Infectia HIV-SIDA

Cristiana Oprea MD, PhD

Spitalul Clinic de Boli Infectioase si Tropicale Victor Babes
Bucuresti

SUMAR
Etiologia si originea virusului HIV

Structura HIV si ciclul de viata

Epidemiologia infectiei HIV

Clasificarea clinico-imunologica on infectia HIV (CDC)

Evolutia naturala a infectiei HIV
Imunopatogenia infectiei HIV
Diagnosticul de laborator HIV

Manifestari clinice in infectia HIV/SIDA

Tratamentul antiretroviral

Etiologia infectiei HIV

familia retrovirus - datorita replicarii sale prin activitatea unei

enzime RT care transcrie ARN-ul viral in ADNdc

subfamilia lentivirusuri - produce o infectie cronica persistenta,

efectul patogenic se dezvolta lent

implicate in patologia umana sunt virusurile : HIV-1, HIV-2

izolat in 1984 in SUA R Gallo - HTLV 3

(Human T cell lymphotrophic virus)

descris in 1983 in Franta - L. Montagnier

(F Barre - Sinousii in Science) - premiul Nobel 2008
denumit Lymphadenopathy associated virus)

primele cazuri raportate in iunie 1981 in Los Angeles la

homosexualii cu PCP (Gottlieb et al) si SK

Istoricul infectiei HIV

prima secventa HIV-1( ZR 59) izolata dintr-o proba de sange

stocata provenita de la un adult originar din Congo (Zhu TF Nature 1998)

June 5, 1981: 5

Primele raportari
cazuri de PCP la homosexuali

3 iulie , 1981:

(MMWR)1

inca 26 de cazuri

10 decembrie , 1981: 3 articole publicate in NEJM care

descriu aceste cazuri

MMWR, Morbidity and Mortality Weekly Report; NEJM, New England Journal of Medicine
1. MMWR, June 5, 1981;30(21);1-3, 2. amfAR, Thirty Years of HIV/AIDS: Snapshots of an Epidemic
3. Gottleib MS, et al. N Engl J Med 1981;305:142531, 4. Masur H, et al. N Engl J Med 1981;305:14318,
5. Siegal F, et al. N Engl J Med 1981;305:143944

Sindrom de imunodepresie caracterizat prin multiple

infectii oportuniste

In 1982 sunt recunoscute si alte cai de

transmitere

Freddie

1997

HIV Home Study Module

HIV-2 ipredomina in Africa de Vest

HIV-1 prezent in toata lumea

2 specii
de virusandpot
provoca infectia la om HIV-1 si HIV-2
HIV Pathophysiology
Epidemiology

Africa de Vest

Originea HIV

Similaritate intre virusul HIV si virusurile simiene SIV

HIV -1 pare sa provina de la un cimpanzeu din Africa Centrala

- Pan troglodytes troglodytes

HIV-2 provine de la maimuta Cercebus atys din Africa de Vest

similaritatea genetica intre HIV-1 si HIV-2 este de 40-60%

Romania - subtip F (Apetrei C ,1998)

Europa, SUA, America latina - subtip B
Africa S, Asia S, Ethiopia - subtip C
Asia - subtip E, C, B
Africa de E - subtip D

Distributia geografica a subtipurilor HIV-1

J Acq Imm Def Syndr 2002 ; 29 : 184

Structura virusului HIV

1. Anvelopa alcatuita din proteinele virale si prot celulei gazda

incluse intr-un bistrat lipidic gp 120 (structuri in buton) = ag
viral major gp 41 (transmembranara) = factor fuzogen
2. Membrana interna (matrix) - proteina p17
3. Miez viral

- proteina p24 - proteina majora a nucleocaps

- enzime necesare replicarii si integrarii ARN
RT, integraza, proteaza
- genomul viral - 2 molecule de ARN mc
- proteine virale - p7, p9 legate de genomul viral cu rol
in reglarea expresiei genelor

Virionul HIV - reprezentare schematica

Genomul HIV (9 gene)

Secventele codante ale genomului HIV sunt reprezentate de :

3 gene structurale majore - gag, pol, env
gag - precursor proteic al core ( p24, p7,p9 )
pol - codifica RT, integraza, proteaza
env - codifica proteinele anvelopei
6 gene reglatoare tat, rev, nef, vif, vpr,vpu
(HIV- 2 contine gena vpx in loc de vpu)
rol in desfasurarea ciclului replicativ HIV , responsabile
de anumite efecte patogene
Secventele necodante sunt situate la fiecare extremitate a ADNului proviral =secvente repetitive - LTR (long terminal repeat)permit integrarea prov in genomul cel gazda

Structura virusului HIV si genele virale

Replicarea HIV (1)

patrundere in celula

eliberare ARN viral

1. ATASAREA si FUZIUNEA HIV cu celula tinta - legarea GP 120 de R

CD4 si de Co-R, apoi interactiunea Gp 41 cu mb celulara)
2. INTERNALIZAREA virusului in celula tinta - eliberarea ARN viral,
RT si integrazei in citoplasma cel.

atasare si fuziune

Atasarea si fuziunea particulei HIV

Replicarea HIV (2)

Integrarea ADNdc in genomul cel

3. REVERS-TRANSCRIEREA - transformarea ARN viral in ADNdc

sub actiunea RT
4. INTEGRAREA ADNdc in genomul celulei gazda sub actiunea
integrazei ADN proviral activare

reverstranscriere

Replicarea HIV (3)

5 TRANSCRIEREA ADN proviral, integrat in ARNm viral sub

actiunea ARN polimerazei (controlat de proteinele reglatoare
codifcate de genele tat si rev)
6 TRANSLATIA
ARN m tradus in proteine

transcrierea

Replicarea HIV (4)

maturare si inmugurire

7. ASAMBLAREA proteinelor virale cu ARN genomic viral virioni

imaturi clivarea precursorilor gag-pol de catre proteaza
virala particule virale mature
8. INMUGURIREA din membrana celulei gazda a particulelor virale
si infectarea altor celule

asamblarea

Epidemiologia infectiei
HIV-SIDA

Numar estimat de adulti si copii cu infectie HIV

in anul 2015

Numar estimat de cazuri

noi de infectie HIV in 2015

Numar de decese prin

SIDA in anul 2015

36,7 (34 - 39,8) milioane

34,9 (32,4 - 37,9) milioane
17,8 (16,4-19,4) milioane
1,8 (1,5 - 2,0) milioane
2,1 ( 1,8 - 2,4) milioane
1,9 (1,7 - 2,2) milioane
150.000 (110.000-190.000)
1,1 (0,9 - 1,3) milioane

Epidemiologia infectiei HIV pe plan global

UNAIDS 2015
Numar total de cazuri de infectie HIV
Numar cazuri HIV la adulti
Numar de femei cu infectie HIV
Numar de copii (<15 ani) cu HIV
Cazuri noi de infectie HIV in 2015
la adulti
la copii
Numar de decese prin SIDA

Moldova

Tajikistan

Kazakhstan

Belarus

Ucraina

Federatia Rusa

Cazuri noi de infectie HIV in Europa de

Est si Asia centrala in 20143

Cazuri noi in Europa de Est si Asia centrala

Federatia rusa si Ucraina

>85% din cazurile
inregistrate in regiune1
Majoritatea cazurilor noi
se asociaza cu utilizarea
de droguri injectabile2

Remaining

PIWID, people who inject drugs

1. UNAIDS. The Gap report. 2014.
http://www.unaids.org/sites/default/files/media_asset/UNAIDS_Gap_report_en.pdf
2. UNAIDS. On the fast-track to end AIDS by 2030. Focus on location and population.
2015.

698 cazuri noi

in 2015

10.551
in cART

13.766
in viata

6.822 decese
cu SIDA

21.263 HIV+
(19852015)

Compartment for Monitoring and Evaluation of HIV/AIDS in Romania - Matei Bals

National Institute for Infectious Diseases, Romanian Ministry of Health

168 decese

5.802
femei

7.964 barbati

9.990
copii

11.273
adulti

Infectia HIV/SIDA in Romania date generale

31 decembrie 2015 (perioada 1985- 2015)

cART, combination antiretroviral therapy

Particularitati ale epidemiei HIV in Romania (1)

existenta unui grup mare si omogen de adulti tineri (unica in

Europa), infectati pe cale parenterala (anii 1987-1990) cu subtipul
viral F1 ( de origine angoleza) [1,2,3]
in decembrie 1990 numarul cumulativ de cazuri pediatrice in
Romania > numarul de cazuri raportate in toate celelalte tari
europene[4]
Incidenta mai mare la copiii institutionalizati si polispitalizati (ace si
seringi contaminate, transfuzii, ??)

cresterea numarului de cazuri de utilizatori de droguri injectabile

tip CRF14-BG recombinant, co-infectate cu VHC, TB sau alte infectii
bacteriene

Apetrei C, Necula A, Hol-Hansen C, et al; HIV-1 diversity in Romania; AIDS: September 1998; Volume 12- Issue 9; p1079-1085
Guimaraes ML, Vicente AC, Otsuki K, et al; Close phylogenetic relationship between Angolan and Romanian HIV-1 subtype F1
isolates; Retrovirology; 2009 Apr 22;6:39. doi: 10.1186/1742-4690-6-39
Mbisa et al. AIDS Res Human Retrovir, 2012
Hersh et al. Lancet 1991; WHO Report Wkly Epidemiol Rec 1991

primul caz raportat in 1985 (pacient adult, MSM)

1.
2.
3.
4

Particularitati ale epidemiei HIV in Romania (2)

Incidenta mai mare a infectiei in Bucuresti si anumite judete

(Constanta, Giurgiu, Calarasi, Teleorman, SAI, Iasi, Suceava,
Bacau, Piatra-Neamt, Vaslui)
la adulti - transmiterea infectiei predominant pe cale heterosexuala (57,4% in 2015)
dupa anul 2009 a crescut incidenta la utilizatorii de droguri
injectabile ( legale etnobotanice)
Incidenta la homosexuali este in crestere

Subtip F1 predominant, unic in Europa

Thomson and Najera, JID, 2007; Stanojevic et al. AIDS Rev 2011; www.cnlas.ro

Distributia in functie de varsta si

sex la momentul diagnosticului

Distributia in functie de varsta si sex in Romania

2014
Distributia in functie de varsta
si sex la pacientii aflati in viata

Source: Compartment for Monitoring and Evaluation of HIV/AIDS in Romania - INBI Prof. Matei Bal

Distributia in functie de varsta si sex la

momentul diagnosticului (cumulativ 1992-2015)

Source: Compartment for Monitoring and Evaluation of HIV/AIDS in Romania - INBI Prof. Matei Bal

354

4
14

2007

23

MSM
27

IDUs

448

22

511

27

175

522

17

140

401

16

Vertical

261

112
97

135
91

2015

2013

2014

2012

266

447

21

Heterosexual

Moduri de contactare a infectiei HIV

Dinamica epidemiei HIV in Romania

13

409

100

393

61

405

8
45

2010

143
3
40

2009

15

2008

CNLAS Romania 1st December 2015 http://www.cnlas.ro/images/doc/01122015_rom.pdf

2011
Year
IDU, injection drug users; MSM, men who have sex with men

2008

2009

IDUs

2010
MSM

IDUs

2011

heterosexual

2012

2013

unknown

2014

2015

heterosexual

Tendinte in modul de transmitere a infectiei HIV in Romania

(2007 - 2015)
600

500
400
300
200
100
0

2007

MTCT

Source: Compartment for Monitoring and Evaluation of HIV/AIDS Infection in Romania INBI Matei Bal, 2015

Droguri legale etnobotanice utilizate in Romania

2008

117

2009

119

106

2010

18

118

2011

99

250

312

156

351

175

2013

142

2014

HIV-infected IDUs

2012

279

2015

117

293

Numar de utilizatori de droguri injectabile din numarul total

de cazuri noi diagnosticate cu infectie HIV in spitalul
Victor Babes in perioada 2007-2015
400
350
300
250
200

150
100
50
0

2007

Newly HIV-infected patients

Data source: Department of Statistics Victor Babes Clinical Hospital for Infectious and Tropical Diseases, Bucharest

Cai de transmitere a infectiei HIV

Calea sexuala homosexuala, heterosexuala
cofactori: ulcere genitale, STD
Calea parenterala sange, produse de sange,
droguri iv

Calea materno-fetala 15 - 30% - sarcina, in timpul

travaliului, postpartum alaptare
Transmitere ocupationala
Importanta este cantitatea de virus (ARN-HIV) in
momentul expunerii

Risc de transmitere HIV

Contact homosexual pasiv 1- 2%

activ 0,06%
Contact heterosexual 0,08 0,2%
Sex oral 0,06%
Folosire de ace contaminate 0.003% riscul creste in
cazul punctiei venoase 0,67%
Factori exogeni
STD factor de risc major (HSV 2, sifilis), leziuni ulcerate
locale
Circumcizia - reduce riscul de transmitere la barbati

Transmiterea ocupationala a infectiei HIV

Risc de transmitere a infectiei HIV:

0,3% (0,2-0,5%) dupa expunere la sange contaminat pe cale
percutana
0,09% dupa contactul intre mucoase si sange contaminat
risc existent dar necuantificat pentru contactul intre un
tegument cu leziuni minime si sange si pentru expunerea la
alte fluide contaminate cu HIV
Risc major:
Cantitate mare de sange (seringa cu sange contaminat)
Contaminare directa cu sange arterial sau venos
Leziune profunda
Pacientul sursa in stadiu avansat de boala, cu incarcatura
virala HIV crescuta

Transmiterea materno-fetala poate sa se produca in

timpul sarcinii, la nastere si in perioada de alaptare

Cand apare mai frecvent infectia intrauterina?

Rouzioux et al Am J Epidemiol 1995;

142:13307

Imunopatogenia infectiei HIV

Tropismul HIV (1)

HIV are tropism pentru celulele care exprima la suprafata lor

molecula CD4 si o alta molecula cu functie de Co R
Molecula CD4 se gaseste pe:
Lf T CD4+ ( helper)
monocite/macrofage
celule foliculare dendritice circulante
celule Langerhans epidermale
celule microgliale din creier

Tropismul HIV (2)

Co-receptori (identificati in 1996) - mediaza procesul fuziunii si

intrarea virusului in celula :
CCR5 - exprimat de monocite si limfocite
CXCR4 - exprimat doar pe Lf T
Dpdv functional sunt receptori pentru chemokine
Majoritatea virusurilor utilizeaza CCR5 (variante R5) au tropism
macrofagic si sunt nesincitiante (NSI), apar in infectii recente
Virusurile ce utiliz CXCR4 (variante R4) au tropism pentru Lf T si
sunt inductoare de sincitii (SI) apar in stadii mai avansate
[Berger 1998]
Exista virusuri cu tropism dual ce pot utiliza ambii co R R5/X4
(D/M) sau mixte (populatii virale ce contin virusuri R5 si X4)

Patogenia infectiei HIV (1)

Dup ptrunderea virusului HIV n celule se produce migrarea

acestora ctre ganglionii limfatici regionali urmat de diseminarea
hematogen n diferite esuturi limfoide.
Tesuturile limfoide joaca un rol cheie n diseminarea infeciei HIV.
Precoce n evoluia bolii se produce i o depleie masiv a
limfocitelor CD4 de la nivel intestinal.

Infectia HIV initiala si diseminarea virusului in

organism

 Persistena viral se datoreaz rezervoarelor ce conin celule

infectate latent (sanctuare).
La majoritatea pacienilor cu HIV se stabilete o infecie
persistent prin eludarea de ctre virus a rspunsului n
anticorpi al gazdei.

Stevenson M. Scientific American 299, 78 - 83 (2008) adapted by Paruolo

Patogenia infectiei HIV (2)

Efectele nocive n infecia HIV sunt cauzate, pe langa deficitul

imun i de unele fenomene de activare imuna ce favorizeaza
inflamaia cronica.

Activarea imun este favorizat i de translocarea unor produi bacterieni (LPS) ca urmare a
scderii masive de limfocite CD4 i a pierderii integritii la nivelul barierei mucoasei
intestinale. Astfel se produce stimularea sintezei de citokine proinflamatorii de tip IL1, IL6,
TNF alfa, care favorizeaz fenomenele inflamatorii

Diagnosticul de laborator in infectia HIV

Metode indirecte

1. Teste de depistare - detectarea Ac anti HIV prin metode

imunoenzimatice ELISA
teste ELISA - reactie Ag-Ac intre Ac serici ai subiectului
infectat si Ag virale produse in lab
- Sb si Sp de > 98%
- nu detecteaza subtipurile O si N
- rezultate fals negative- in fereastra serologica 3 - 4 sapt 6 luni
- teste de g lll det Ac de tip Ig G si Ig M
Ag = proteine virale recombinante produse
prin inginerie genetica

Teste rapide

Ora Quick, Uni-gold Recombigen HIV test

- rezultate in 20 min
din saliva (OraSure) - Sb si Sp asem cu testele din ser
din urina - Calypte HIV-1 Urine EIA - testele poz verificate prin
teste serologice
din secretiile vaginale

2 Teste de confirmare - Western-blot

permite evidentierea concomitenta a mai multor Ac impotriva Ag

virale, proteice sau glicoprot. dupa Gm

proteinele virale separate prin electroforeza dupa transferul

printr-o membrana de nitroceluloza, se incubeaza cu serul
pacientului. Ac din ser se leaga specific de proteinele virale si sunt
identificati cu controale standard.

prezenta Ac impotriva unei proteine virale este evidentiata printro r. imunoenz care arata pozitia proteinei sub forma unei benzi
colorate

Tehnica WB

Metode directe

3. Detectarea Ag p 24
indicat in suspiciunea de primo-infectie HIV
4. Detectarea ADN sau ARN viral - PCR
permite detectarea ADN proviral integrat in ADN celular
ARN genomic din particula virala
PCR - ADN proviral - util pentru dg infectiei neonatale HIV
PCR - ARN - HIV plasmatic - util in dg infectiei acute HIV,
monitorizarea tratam ARV, rol predictiv pentru
aprecierea ratei de progresie si a probabilitatii de transmitere HIV
5. Izolarea HIV in culturi de celule - din plasma sau din MN din
sangele periferic (PBMC)
- metoda dificila, costisitoare

Clasificarea infectiei HIV adulti

(CDC Atlanta 1993)

1: CD4 >500 (>25%) fara

imunodepresie

A2

A1

A
Infectie acuta
HIV
Infectie HIV
asimptomatica
PGL

B3

B2

B1

B
Infectie HIV
simptomatica

C3

C2

C1

C
SIDA

Categorii clinice

2: CD4 200-500 (15-25%)

imunodepresie moderata

A3

Categorii imunologice
(nr cel CD4 /mmc)

3: CD4 <200 (<15%)

imunodepresie severa

Istoria naturala HIV (la pacientii netratati)

Contact infectant HIV
2-3 sapt

Sindrom retroviral acut

2-3 sapt

Seroconversie
2- 4 sapt

Infectie cronica asimptom

~ 8 ani

~ 1,3 ani

Inf HIV simptom/SIDA

Deces

Istoria naturala a infectiei HIV

(Fauci AS et al, Ann. Intern. Med. 14:684, 1986)

Infectia acuta HIV

Studiile arata ca 50% din cazurile de infectie HIV se transmit in

faza de infectie acuta
Factorii care contribuie la riscul crescut in aceasta perioada
sunt:
nivelurile foarte inalte ale incarcaturii virale HIV
comportamentul la risc persoana nu isi cunoaste statusul
serologic
manifestarile clinice nespecifice flu-like sau
mononucleosis- like care nu sunt de cele mai multe ori
interpretate in relatie cu infectia HIV

Semne si simptome asociate sindromului

retroviral acut- frecventa

Febra
Astenie
Artralgii
Cefalee
Inapetenta
Rash
Transpiratii
Mialgii
Greata
Diaree

80%
78%
54%
54%
54%
51%
51%
49%
49%
46%

Febra si rash
46%
Faringita
44%
Ulceratii bucale
37%
Redoare de ceafa
34%
Scadere ponderala
32%
Confuzie
25%
Fotofobie
24%
Ulceratii anale si genitale 5%

Tablou polimorf, apare la 50-70% din pacientii care au contactat HIV

debut dupa 2-4 sapt. (max 6s)

Remisiune spontana dupa 2-4 saptamani

Eruptie cutanata

Manifestari clinice in infectia acuta HIV

Aspect clinic polimorf

Perioada simptomatica
candidoza oro-faringiana
leucoplakia paroasa a limbii
herpes zoster
neuropatie periferica
anemie, leucopenie, trombocitopenie
cardiomiopatie, nefropatie HIV, LIP
febra, diaree, G, transpiratii

Leziuni la nivelul cavitatii bucale (1) candidoza

orala

Leucoplachia paroasa a limbii

Leziuni la nivelul cavitatii bucale (3)

Stomatita micotica

Molluscum contagiosum

Leziuni de tip impetigo

Herpes Zoster varicelizat

Manifestari clinice definitorii SIDA (1)

Candidoza esofagiana sau traheo-bronsica

Cryptococcoza extrapulmonara
Cryptosporidioza intestinala cu durata >1 luna
Boala CMV
Retinita cu CMV
Encefalopatie HIV
Herpes simplex ulcer cronic cu durata > 1 luna
Isosporidiaza intestinala cu durata > 1 luna
Sarcom Kaposi
Limfom Burkitt
Limfom imunoblastic
Limfom primar cerebral

Manifestari clinice definitorii SIDA (2)

Infectie cu Mycobacterium tuberculosis pulmonara sau

extrapulmonara
Infectie cu MAC (Mycobacterium avium complex)
Pneumonia cu Pneumocystis jiroveci
Pneumonii bacteriene recurente
Sepsis recurent cu salmonella
Toxoplasmoza cerebrala
Leucoencefalopatia multifocala progresiva
Wasting syndrome ( sd de emaciere HIV)
Cancer invaziv de col uterin

Sarcom Kaposi leziuni cutanate la un tanar de

27 de ani

Sarcom Kaposi leziuni la nivelul mucoasei

oculare si bucale

Leziuni multiple de sarcom Kaposi la o femeie

de 66 de ani

Leziuni de SK la o fetita de 9 ani forma diseminata

Leziuni de SK la un tanar de 26 de ani , utilizator

de droguri injectabile

Manifestari cutanate in infectia cu

Cryptococcus neoformans

Leziuni de toxoplasmoza cerebrala la o adolescent de 15 ani

RMN cerebral la un copil de 8 ani cu leziuni multiple

de toxoplasmoza cerebrala

Leziuni de PML la o tanara de 18 ani neaderenta la

terapia ARV

40

60

80

100

120

140

160

180

Compartment for Monitoring and Evaluation of HIV/AIDS in Romania - INBI Prof. Matei Bal, 2016

20

Distributia afectiunilor indicatoare de SIDA in

Romania
Tumours other
Disseminated tuberculosis
Pulmonary tuberculosis
Extrapulmonary tuberculosis
Toxoplasmosis
Wasting syndrome
Recurrent sepsis
Recurrent pneumonia
Kaposis Sarcoma
Pneumocystis carinii pneumonia
Unspecified lymphoma
Burkitt lymphoma
Progressive multifocal leukoencephalopathy
Recurrent bacterial infectious
Herpes simplex virus infection
HIV encephalopathy
Cryptosporidiosis
Cryptococcosis
Candidiasis of bronchi, trachea or lungs
Oesophageal candidiasis
Invasive cervical cancer
CMV disease or CMV retinitis

CMV, Cytomegalovirus

Terapia antiretrovirala

 1994:

Primul mare success:

ACTG 076 AZT reduce
transmiterea perinatala
HIV

TasP, treatment as prevention

Connor EM et al. N Eng J Med 1994;331:117380

Terapia ARV in 2016

Se initiaza la toti pacientii indiferent de statusul immunologic

Exista 29 de medicamente aprobate cu 5 mecanisme de
actiune : inhibitori nucleozidici de RT (INRT), Inhibitori nonnucleozidici de RT (INNRT), inhibitori de proteaza (IP),
inhibitori de integraza ( INSTI) si inhibitori de intrare (de
coreceptori CCR5, de atasare )

Scopul terapiei ARV

Supresia maximala si durabila a incarcaturii virale (ARN-HIV)

Refacerea si/sau conservarea functiei immune (limfocite T
helper-CD4 +)
Reducerea transmiterii infectiei HIV
Reducerea morbiditatii si mortalitatii prin HIV, prelungirea
duratei de viata dar si a calitatii vietii

Obiective UNAIDS

Statusul infectiei HIV in 2016

36,7 milioane infectati HIV

UN SINGUR PACIENT VINDECAT
PACIENTUL BERLIN

Numar de persoane cu infectie HIV aflate sub

terapie antiretrovirala

Acoperirea cu terapie ARV raportat la numarul

de decese ( 2000 - 2015)

www.unaids.org

14000

12000
10000
8000

6000
4000
2000

13766
(98,3%)
12096
87,7%)

10551
(87,2%)

PACIENI CU
TARV (in baza
nationala de
date)

5386
(51%)

CD4 > 500

VL <50 copii/ml
cel/mmc din
din pacientii
pacientii aflati in aflati in TARV
TARV

6014
(57%)

Cascada de ingrijiri in Romania

31 Decembrie 2015
14000

ESTIMAT
UNAIDS 2014

PACIENI AFLAI PACIENI N

N VIA (in
EVIDEN
baza nationala ACTIV (in baza
de date)
nationala de
date)**

Sursa: Compartimentul pentru Monitorizarea i Evaluarea Infeciei HIV/SIDA n Romnia INBI Prof.Dr.M.Bal

Clase de antiretrovirale ( ARV)

1. Inhibitori nucleozidici de revers-transcriptaza: Zidovudin,

Lamivudin, Stavudin, Didanozin, Abacavir, Tenofovir,
Emtricitabin
2. Inhibitori non-nucleozidici de revers-transcriptaza:
Efavirenz, Nevirapin, Etravirin, Rilpivirin
3. Inhibitori de proteaz: Atazanavir, Darunavir, Lopinavir,
Ritonavir, Saquinavir, Fosamprenavir
4. Inhibitori de integraz: Raltegravir, Elvitegravir, Dolutegravir
5. Inhibitori de fuziune: Enfuvirtide
6. Antagonisti de coreceptori: Maraviroc

T20
ARN
RT

ADN

ARN

RT

ADN
ADN

ARN

Proteine

Provirus

ARN

Inhibitori de
fuziune

RAL

SQV
RTV
IDV
NFV
LPV
TLZ
ATV
TPV
DRV

Proteaza virala

Tinte ale tratamentului ARV

Reverstranscriptaza

ZDV, ddI,
ddC, d4T,
3TC, ABC,
TDF, FTC
DLV, NVP,
EFV, ETR
RPV

2004

2004

2003

2001

2000

1998

1995
1997

1992
1994

Aprobat FDA
1987
1991

Tenofovir alafenide/FTC

Tenofovir/emtricitabina

Lamivudina/Abacavir

Emtricitabina

Lamiv/Zidovudine/
Abacavir
Tenofovir

Abacavir

Lamivudina
Lamiv/Zidov

Zalcitabine
Stavudine

DCI
Zidovudine
Didanosine

Descovy

Truvada

Kivexa

Emtriva

Viread

Trizivir

Ziagen

Epivir
Combivir

Hivid
Zerit

DC
Retrovir
Videx

KVX

FTC

TDF

TZV

ABC

3TC
CBV

ddC
d4T

Prescurtare
AZT, ZDV
ddI

1. INRT- analogi nucleozidici de RT

2016

2010

2008

2006

1998

1997

1996

Aprobat FDA

Rilpivirina + FTC/TDF

Rilpivirine

Etravirine

Efavirenz/FTC/TDF

Efavirenz

Delavirdine

Nevirapine

DCI

Edurant

Intelence

Atripla

Stocrin

Rescriptor

Viramune

DC

RPV

ETR

EFV

DLV

NVP

Prescurtare

2. INNRT - inhibitori non-nucleozidici de RT

2011

Complera
Elviplera

Inhibitori de reverstranscriptaza - mecanism de

actiune de

RT Inhibitors

INRT si INNRT blocheaza replicarea virala la nivelul etapei de reverstranscriere

inhiband formarea lantului dublu spiralat ADN din ARN.
INRT sunt analogi nucleozidici si actioneaza in mod competitiv cu nucleotidele
ADN pentru incorporarea in ADN-ul viral
INNRT se leaga direct de RT si ii modifica conformatia

CCR5
antagonist

Fusion
inhibitor

Integrase
inhibitors

Protease
Inhibitors

2006

2003

2003

1996
1997
1999
2000

Aprobat FDA
1995
1996

Darunavir

Tipranavir

Fosamprenavir

Atazanavir

Indinavir
Nelfinavir
Amprenavir
Lopinavir/r

DCI
Saquinavir
Ritonavir

Prezista

Aptivus

Telzir

Reyataz

Crixivan
Nelfinavir
Agenerase
Kaletra

DC
Invirase
Norvir

DRV

TPV

TLZ

ATV

IDV
NFV
APV
LPV/r

Prescurtare
SQV
RTV

3. IP inhibitori de proteaza

2007

HIV

Inhibitori de proteaza IP- mecanism de actiune

RT Inhibitors

Blocheaza actiunea proteazei virale impiedicand clivarea poliproteinei Gag-Pol

particule proteice mai mici, functionale, necesare asamblarii virale

CCR5
antagonist

Fusion
inhibitor

Integrase
inhibitors

Protease
Inhibitors

4. Inhibitori de integraza
Raltegravir Isentress - 2007
Elvitegravir Vitekta - 2012
Dolutegravir Tivicay - 2013
COFORMULARI
Triumeq - DTG + ABC + 3TC

STRIBILD - Elvitegravir/Cobicistat + TDF (tenofovir disoproxil

fumarate) + FTC
GENVOYA - Elvitegravir/Cobicistat + TAF (tenofovir alafenamide) +
FTC
Nu determina rezist incrucista cu alte clase
S-a observat aparitia de rezist incrucisata intre RAL si ELV

Inhibitori de integraza INSTI mecanism de actiune

RT Inhibitors

Integrase strand transfer inhibitors (INSTI) blocheaza actiunea integrazei HIV

impiedicand integrarea ADN viral in genomul celular

CCR5
antagonist

Fusion
inhibitor

Integrase
inhibitors

Protease
Inhibitors

5. Inhibitori de fuziune: enfuvirtide

6. Inhibitori de coreceptori CCR5

Maraviroc, Vicriviroc
se indica in prezent doar la pacientii cu rezistenta multipla si
tropism viral R5

Inhibitori de intrare mecanism de actiune

RT Inhibitors

Antagonistii de CCR5 blocheaza legarea HIV de co-receptorul CCR5 co-receptor,

prevenind patrunderea formei cu tropism CCR5 in celula
Inhibitorii de fuziune se leaga de gp41 blocand astfel fuziunea cu membrana
celulara coiling upon itself, blocking fusion of the HIV-1 membrane and target cell
membrane

CCR5
antagonist

Fusion
inhibitor

Integrase
inhibitors

Protease
Inhibitors

Evolutia strategiilor terapeutice in infectia HIV

Cand se initiaza terapia ARV?

La orice pacient cu infectie HIV, indiferent de statusul

immunologic (limfocite CD4+)

Studiul START ( N Engl J Med 373;9, 2015 ) a demonstrat faptul ca

la pacientii la care ART a fost initiat precoce (CD4 > 500/mm3), sa constatat o reducere a evenimentelor severe definitorii de SIDA
si de decese, in comparatie cu pacientii la care terapia s-a initiat
la un CD4 < 350/mm3

START: 57% riscul de deces a fost redus cu 57% in

bratul care a initiat ARV imediat

10
8
6

4
2
0

12

18

24

42

48

60
54

ART imediat

ART <350/mmc

30 36
Mo

INSIGHT START Study Group. N Engl J Med. 2015; Lundgren J, et al. IAS 2015

4.1% vs 1.8% in bratul cu tratament temporizat comparativ cu bratul cu

initiere imediata au avut un eveniment nedorit sau deces (HR: 0.43; 95% CI:
0.30-0.62; P<0.001)
Cumulative Percent With Event

ART si evolutia CD4 si ARN-HIV

98% < 200c/mL

INSIGHT START Study Group. N Engl J Med. 2015; Lundgren J, et al. IAS 2015

Este pacientul pregatit pentru inceperea ARV ?

Pacient depresie
droguri
alcoolism
tulburari cognitive
comorbiditati
Suport social

Fehr et al. Infection 2005, EACS Guidelines: www.eacsociety.org

NRTI

NNRTI
Efavirenz (EFV)
Nevirapine (NVP)
Etravirine (ETV)
Rilpivirine (RPV)

2 NRTI + 1 PI

PI

Atazanavir/r (ATV)
Darunavir/r (DRV)

Cu ce se initiaza terapia ARV?

Abacavir (ABC)
Emtricitabine (FTC)
Lamivudine (3TC)
Tenofovir (TDF)
TAF

INSTI

Raltegravir (RGV)
Elvitegravir (EVG)
Dolutegravir (DGV)

Regimuri ARV recomandate la pacientii naivi

Ghidul EACS vs 8.1 din 2016

IP
DRV/r (Darunavir/Ritonavir

daca HLAB*5701 negativ

Observatii

TDF/FTC, TAF/FTC
ABC/3TC
TDF/FTC, TAF/FTC

STRIBILD
GENVOYA

TDF/FTC
TAF/FTC

INSTI
RAL (Raltegravir Isentress)
DTG (Dolutegravir) +
EVG/COBICISTAT+

TDF/FTC, TAF/FTC
TDF/FTC, TAF/FTC

ATRIPLA
COMPLERA (la cei cu
ARN-HIV < 100.000
copii/ml)

TDF/FTC
TAF/FTC

DHHS Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1Infected Adults and Adolescents update 07.2016)
Regimuri recomandate la pacientii naivi
Alege 1 ARV din coloana A
si coloana B

Recomandate

Alternative

INNRT - EFV (Stocrin)

- RPV ( Rilpivirina)

TDF/FTC, TAF/FTC
ABC/3TC, TAF/FTC

Comb cu Cobi doar la cei

cu Cl cr > 70 ml/min

IP/r
ATV/r sau ATV/c (COBI)
DRV/r sau DRV/c

Cu ce incepem?
Regimuri recomandate, preferate

2006

Numarul mai mic de tablete pe zi- creste

aderenta la ARV

1995

Regimuri cu INNRT (EFV, NVP, ETR)

Avantaje
usor de administrat
T1/2 lung

Dezavantaje
bariera genetica de
rezistenta joasa, intr-o
treapta
rezistenta incrucisata intre
EFV si NVP
RA severe: rash - sd.
Stevens Johnson,
hepatotoxicitate (NVP)
tulburari neuro-psihice :
cefalee, ameteli, insomnia,
depresie (EFV)
transmiterea rezistentei
mai frecventa decat pt IP

Regimuri cu IP

Dezavantaje
Avantaje
complicatii metabolice
rezistenta in mai multe
(dislipidemie)
trepte bariera genetica
efecte gastro-intestinale (diaree,
inalta
greturi, varsaturi)
inhibarea replicarii virale se
multiple interactiuni
produce la nivelul RT si a
medicamentoase
proteazei
(metabolizare la nivel hepatic,
citocrom P450)
numar mai mare de tablete

Mutatii
necesare
pentru
aparitia
rezistentei

Activitate
antivirala

IP

pierduta

INNRT

Bariera genetica de rezistenta

pastrata

Avantaje

Dezavantaje
bariera genetica de rezistenta
scazuta pt RAL
Bariera genetica de
rezistenta mai inalta pentru
DTG

Regimuri cu INSTI
reducere foarte rapida a
viremiei HIV
lipsa interactiunilor
medicamentoase
Tolerabilitate buna
Administrare simpla 1 sau 2x/zi

Reactii adverse la terapia antiretrovirala

tract G-i

piele

Reactii adverse
(>5%)

nefrolitiaza

tubulopatie proximala, sd
Fanconi

tulburari de somn

depresie, cefalee, ameteli

lipodistrofie

ginecomastie

dislipidemie

demineralizare

icter

hepatita toxica

greata, diaree

eruptii

Manifestare clinica

EVG/c, DTG

ATV/r

TDF

EFV, EVG/c, DTG

EFV, RPV, EVG/c, RAL, ATV/r,

LPV/r, AZT

EFV

EFV, LPV/r, ATV/r, DRV/r, EVG/c

TDF

ATV/r

NVP, EFV, RPV, ATV/r, DRV/r, MVC

IP (LPV/r, DRV/r, ATV/r) DTG, EVG/r

majoritatea (ABC, NVP, EFV, ETR)

Medicament

Reactii adverse la ARV

hepatice

crestere creatinina

RAL

muschi

renale

SNC

metabolice

crestere CPK, miopatie,

rabdomioliza

Lipodistrofia HIV
Lipoatrofie

Lipoatrofie la nivelul mb inferioare

si a regiunii fesiere

Courtesy of D.Cooper

Lipodistrofia HIV
Lipohipertrofie

 Raltegravir, EVG/COBI, Dolutegravir

Rilpivirine

Darunavir/r, Atazanavir/r

Efavirenz

Efect asupra metabolismului lipidic

neutru

Risc mai mare de aparitie a IMA daca exista o expunere prelungita la abacavir,

lopinavir/r. Abacavir sa fie utilizat cu precautie la persoane cu risc CV crescut (studiu

D:A:D Study)

Lennox J, et al. Lancet 2009; Daar ES, et al. Ann Intern Med 2011;Martinez et al.,
HIV Med 2014; Tebas et al., Clin Infect Dis 2014; Molina JM, et al. Lancet 2008;
Ortiz R, et al. AIDS 2008, Westring Worm S et al., JID 2010, Monforte Ad et al. AIDS 2013

Rezistenta
virala/bariera
genetica

ARV

Sarcina

Reactii
adverse

Aderenta

ARN-HIV
>100,000

Consideratii privind alegerea schemei terapeutice

HLA-B*5701

Cost

Interactiuni
medicam

Comorbiditati
Conditii
legate de
alimentatie

Monitorizare
Tratament ARV
Aderenta buna

Both sides of the picture

Negare
Aderenta scazuta
la ARV