U.M.F.

CAROL DAVILA

FACULTATEA DE MEDICIN GENERAL

ASPECTE CLINIC EVOLUTIVE N

HEPATITA CU VIRUS C

COORDONATOR : SPITALUL V. BABE

DR. CRISTIANA OPREA

-1998-
CLINICA DE BOLI

INFECIOASE ABSOLVENT :
DANA GHEORGHIU
 Aspecte clinic evolutive in

hepatita viral C

n momentul actual, hepatita C este, probabil cea mai frecvent

cauz de hepatit cronic, ciroz i carcinom hepatocelular n lume.

 n ultimi ani au aprut noi date privind epidemiologia i

patogenia acestei boli. De asemenea, s-au descoperit noi tehnici de

diagnostic i s-au nregistrat progrese n tratamentul acestei boli.

De aceea este necesar ca informaiile actuale despre hepatita C s

fie permanent reactualizate n dorina de a mbunti controlul,

recunoaterea i tratamentul acestei boli.

I. Istoric

HCV este singurul virus identificat i caracterizat numai prin metode

biologice moleculare.
HCV a fost descoperit n 1988 de Bradley i Haughton prin

sinteza de AND complementar (c DNA) la ARN viral izolat prin

ultracentrifugarea extins a plasmei unui cimpanzeu infectat. C DNA a

fost clonat n Escherichia coli i fragmente ale genomului izolat au fost

secvenionate i, apoi, inserate laolalt.

n 1970, hepatita non A non B a fost recunoscut ca entitate

pentru prima dat. Hepatita acut posttransfuzional prea o afeciune

benign. n cursul aceluiai an s-a observat cu ngrijorare c cca. 50 %

din cazuri evoluau spre cronicizare.

n 1980, au nceput s apar cazurile de carcinom hepatic

descrise la pacienii cu hepatita cronic non A non B. n cursul acestei

decade, pacienii asimptomatici i cu nivele aproape normale de

transferaze au evoluat spre ciroz simptomatic, encefalopatie, varice

esofagiene.

Rata progresiei spre ciroz prea s fie (i nc se menine ) cca.

20%
Dac se ia n considerare faptul c aproape un sfert din pacienii cu
hepatit cronic din Statele Unite i Europa au hepatit C i c aproape un
sfert din acetia au decompensare hepatic necesitnd transplant hepatic, se
impune concluzia ca hepatita cronic C este o afeciune progresiv, a crei
severitate crete n timp.
 Este nc neclar dac infecia HCV este progresiv la toi

pacienii. Se pune problema dac progresia apare doar la o minoritate

sau toi pacienii progreseaz dac sunt urmrii o perioad suficient de

lung.

Riscul de malignizare reprezint un alt aspect ce confer

gravitate acestei boli.

Datele retrospective arat c, n medie, hepatita cronic apare

dup 10 ani de la infecie, ciroza dup 20 ani, iar carcinomul

hepatocelular dup 30 ani.

Rata progresiei de la hepatita cronic spre ciroz i cancer este

dramatic de mare n hepatita C fa de hepatita B.

Cu ct pacienii sunt urmrii pe o perioad mai mare de timp,

cu att rata de malignizare este mai nalt.

Exist o corelaie ntre nivelul viremiei i severitatea afectrii

hepatice. Pacienii cu nivele ridicate ale viremiei prezint mai frecvent

leziuni histologice la biopsia hepatic fa de cei cu nivele reduse ale

viremiei.
ntr-un studiu de Gretch i colaboratorii, donatorii de snge infectai cu
HCV dar cu nivele normale de amino transferaze au prezentat nivele ale
viremiei semnificativ mai reduse fa de cei cu nivele crescute de transferaze.
Pacienii cu hepatit cronic activ, ciroz postnecrotic i de

compensare hepatic au prezentat nivele ale viremiei ce au crescut

progresiv n timp.
Posibilitatea evolutiv este legat i de genotipul HCV. Genotipul 1b este
regsit n 30 % din cazurile cu forme benigne ale bolii, n 50 % din cei cu
hepatit cronic activ, 60% din cei cu ciroz i 75% din cei cu carcinom
hepatocelular.
Evoluia progresiv sever este observat n cazul asocierii la

infecia cu HCV a infeciei cu HBV, a consumului de alcool, a deficitului

de 1 antitripsina sau a hemocromatozei.

ntr-un studiu efectuat asupra efectelor consumului de alcool la

pacienii cu infecie cronic cu HCV, s-a constatat c activitatea bolii

hepatice este semnificativ mai mare la cei ce consum peste 10 grame

de alcool zilnic.5 Reducerea consumului de alcool la aceti pacieni

determin att diminuarea activitii bolii hepatice ct i a nivelului

viremiei.

Aceste date susin ipoteza c la pacienii cu hepatit cronic C,

consumul de alcool agraveaz injuria hepatic, crete nivelul viremiei i

determin o evoluie nefavorabil a bolii.

 II. Structura HCV

1. Structur genetic

Virusul hepatitic C aparine familiei Flaviviridae. Este un virus

mic, cu diametrul de 55 65 nm, ncapsulat.

Dei HCV nu a fost niciodat izolat, secvena genomic este

complet identificat i descris cu ajutorul metodelor biomoleculare.

Genomul este reprezentat de o molecula de ARN monocatenar de

polaritate pozitiv cu 9379 9481 nucleotide. La captul 5 sunt

codificate 3 proteine structurale, iar la captul 3 proteinele

nonstructurale n care sunt incluse proteaza ( NS3 ), helicaza ( NS3 ) i

ARN polimeraza ARN dependent (NS5 ).

HCV prezint omologii structurale cu Flavivirusurile n regiunea

3 (NS3 i NS5). Regiunea 5 e complet diferit.

FIGURA NR. 1

E1 E2
5
N
C NS2 NS3 NS4 NS5
N

C C 3
NS1
R R
 Miezul Invelisul Proteaza
Polimeraza
Helicaza

NCR : regiune noncodant C : miezul; E : montana

NS : regiuni non structurale

Structura genomic a HCV i testele folosite pentru depistarea

anticorpilor anti HCV
TABEL Nr. 2 Codificarea genomic a glicoproteinelor HCV i funcia acestora (Van der
Poel, 1994)
GENA FUNCIA POZIIA AMINOACIZILOR GLICOPROTEIN

A
C MIEZ 1 191 P21
E1 NVELI 192 383 gp 31
E2 / NS1 NVELI 384 809 gp 70
NS2 PROTEAZ 810 1009 p23
NS3 PROTEAZ 1010 1619 p70

HELICAZ
NS4 REPLICAZ 1620 2016 p8

p 27
NS5 POLIMERAZ 2017 3003 p 58

p 68

2. Replicarea

Nu a fost detectat nici un AND intermediar de replicare susceptibil s se

integreze n genomul celulei gazd. Mecanismele de replicare sunt nc
neclare.

Strategia de replicare a HCV ( ca i n cazul altor virusuri ARN) este

lipsit de fidelitate. HCV are o rat nalt de substituire a nucleotidelor i, ca
rezultat, este extrem de variabil din punct de vedere genetic.

3. Clasificarea

Clasificarea HCV se face pe baza nrudirii genetice, determinndu se

astfel genotipul viral. S-au identificat 6 genotipuri majore, iar n cadrul fiecrui
tip s-au descris mai multe subtipuri.
 Grupul Intervenional de Tratament HCV a studiat prevalena

genotipurilor HCV n 10 centre din Statele Unite. Distribuia

genotipurilor s-a dovedit a fi uniform n aceste 10 centre.

Tipul 1 a fost cel mai frecvent tip (72%). Tipul 2 apare n 14% din

cazuri, tipul 3 n 6%, tipul 4 n 1%. 4% din cazuri au fost genotipuri

mixte, cteva au fost inclasificabile.

Genotipurile 1,2 i 3 sunt regsite n majoritatea rilor, genotipul

1b predominnd n Japonia i Europa de Est. Genotipurile 4 i 5 se

regsesc, n principal, n Africa i, izolat, n Europa. Genotipul 6 a fost

raportat n Hong Kong

n ceea ce privete semnificaia clinic a diferitelor genotipuri

HCV sunt importante cteva observaii:

- pacienii infectai cu genotipuri 3 i 4 sunt de obicei mai tineri

dect cei infectai cu tipul 1.

- 50 % din pacienii infectai cu tipul 1 au istoric de transfuzie

fa de numai 25 % din cei infectai cu alte genotipuri 6.

- Nu exist diferene n nivelul viremiei la pacienii infectai cu

tipurile 1,2 i 3, n timp ce la un numr mic de pacieni

infectai cu tipul 4 viremia poate avea un nivel mai redus.

- Unii autori susin c nu exist corelaii ntre genotip i

activitatea bolii (exprimat prin nivelul transferazelor i

activitatea histologic).
 Alte studii, n principal din Japonia i Europa au artat c pacienii
infectai cu tipul 1 pot avea un nivel mai mare al viremiei comparativ cu
pacienii infectai cu tipul 2 sau 3.

Un numr de studii din Japonia i Europa au demonstrat c pacienii

infectai cu tipul 2 sau 3 rspund mai bine la terapia cu interferon dect cei
infectai cu tipul 1.

4. Quasispecii

Chiar i la acelai pacient, HCV exist ca un spectru de genomuri foarte

apropiat nrudite numite quasispecii.

Complexitatea crescut a quasispeciilor a fost corelat cu :

durata mai mare a portajului HCV

nivelul mai ridicat al viremiei

infecia cu genotip 1

rspunsul mai srac la terapia cu interferon.

Recent, s-a constatat c terapia cu interferon poate exercita influene

selective asupra spectrului quasispeciilor HCV.

Un studiu japonez a apreciat relaia dintre complexitatea quasispeciilor i

activitatea bolii hepatice exprimat prin nivelul transferazelor 7. S - au studiat 2
grupuri : grupul 1 (de 121 pacieni) cu nivele normale de transferaze i grupul 2
(58 pacieni ) cu nivele crescute de transferaze. La pacienii din grupul 2 a fost
gsit un spectru mai larg de quasispecii fa de pacienii din grupul 1 (s-a
comparat secvena de nucleotide din regiunea de miez a genomului viral ).
III. Epidemiologie
n ultima decad, n Statele Unite, incidena hepatitei acute C din totalul
hepatitelor acute virale a fost estimat a fi de cca. 16%. Datele programului
naional de supraveghere nu reflect ns incidena real a hepatitei acute C.

Hepatita non A non B se raporteaz CDC din 1982, iar ntre 1982

1990 (cnd testarea a devenit disponibil), incidena n populaia

general a fost subevaluat.

n 1990 s-a nregistrat o cretere brusc a numrului de cazuri

de hepatit non A non B i C.

Acest artefact s-a datorat raportrii tuturor cazurilor pozitive anti

HCV, cu sau fr form acut de boal.

Programul actual de supraveghere din Statele Unite ofer date

exacte despre incidena hepatitei acute C. Astfel, n decada 1980

1990, incidena medie a hepatitei acute C a fost de 15 / 100.000.

Din 1989, incidena medie a sczut cu 80% datorit mai multor

factori :

reducerea numrului de cazuri de hepatit C

posttransfuzional dup 1985;

excluderea donatorilor HIV

excluderea persoanelor cu risc crescut de a dobndi HIV;

mbuntirea practicilor de transfuzie.

 Grafic Nr. 3

INCIDENA HEPATITEI ACUTE C

STATELE UNITE, 1982 1993
20
Numr cazuri la 100000

15

10

0
82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93
AN
SURS : Sentinel Counties, Centers for Disease Control and Prevention

Pn n 1989, a crescut progresiv numrul cazurilor de hepatit

C printre utilizatorii de medicamente intravenoase, dup care incidena

hepatitei C la acest grup a sczut cu 80% datorit schimbrii modului

de administrare a medicamentului, saturaia n populaia susceptibil

sau moduri mai sigure de utilizare a acelor.

n momentul actual, doar 4% din cazurile de hepatit acut C

prezentau n istoric o transfuzie efectuat cu 6 sptmni pn la 6

luni nainte de apariia manifestrilor clinice.

38% din cazuri apar la utilizatorii de medicamente injectabile, 1%

la pacienii dializai, 2% la personalul de sntate cu expunere

profesional la snge i 10% la persoane cu contact (sexual sau

intrafamilial) cu hepatit sau multipli parteneri sexuali. 8

 45 % din pacieni neag existena unui factor de risc pentru

hepatita C, majoritatea acestor pacieni prezentnd un nivel sczut

socio economic9.

Mai mult de jumtate din pacienii acestui grup au n istoric

comportamente sau contacte cu risc nalt ce includ :

- nchisoarea;

- utilizarea de droguri neinjectabile;

- contact sexual sau intrafamilial cu o persoan ce folosete

medicamente injectabile;

- una sau mai multe boli transmisibile pe cale sexual;

- utilizarea de medicamente injectabile dar nu n ultimele 6 luni;

Cca. 16% din pacienii raportai cu hepatit acut C au fost spitalizai.

80% din pacienii spitalizai au fost icterici i 75% au prezentat nivele de
aminotransferaze crescute de peste 15 ori fa de valorile normale.

Rata de pozitivitate anti HCV este mai mare la celelalte rase dect

la rasa alb, mai mare la brbai dect la femei.10

Prevalena are cel mai ridicat nivel la grupul de vrsta 30 39

ani.

Anual, n Statele Unite se descoper n medie 150000 noi infectai

(hepatita C acut sau cronic).

IV. Transmiterea

1. Grupe de risc

Posibilitatea de infectare cu HCV

este crescut n anumite grupuri de

risc bine definite :

- utilizatorii de medicamente intravenoase;

- persoanele care au primit transfuzii de snge;

- hemofilici;

- pacienii supui hemodializei;

- personalul medical cu expunere profesional la snge

n mod clar, transmiterea HCV pentru aceste categorii se face

prin expunere parenteral la virus.

La un grup de 961 de subieci aparinnd personalului medical s-

a aplicat un test RIBA de generaia a II a i sa obinut seroprevalena

anticorpilor anti HCV de 2,5 %. Comparativ cu celelalte specialiti

chirurgii au avut prevalena mai ridicat (4,3%).11

Riscul transmiterii pe cale sexual a HCV poate fi apreciat

examinnd populaii cu diferite comportamente sexuale. La

homosexuali, riscul de contaminare a fost asociat cu creterea

numrului de parteneri. La prostituate, riscul de a dobndi infecia

HCV a fost asociat cu numrul crescut de parteneri, antecedente de alte

boli transmisibile pe cale sexual, neutilizarea prezervativului i

activiti sexuale ce implic traumatisme.

Infecia HCV la grupurile cu diferite comportamente

sexuale
Grupul Prevalena Factorii de risc

medie anti HCV

1. Brbai 3% (1% - Numrul de parteneri

homosexuali 18%)

2. Brbai 4% (1% - 10%) Numrul de

heterosexuali cu STD* parteneri

Neutilizarea de

prezervativ

3. Prostituate 6% (1% - 19%) Numrul de

parteneri

Alte STD*

Durata

Neutilizarea de
 prezervativ

Practici sexuale

traumatice

STD = boli transmisibile sexual

De asemenea, cei expui unei convieuiri de lung durat cu un

membru al familiei infectat sau care utilizeaz medicamente injectabile,

constituie un grup cu risc crescut de infecie HCV. 12

2. Transmiterea vertical

n ceea ce privete transmiterea vertical, rata transmiterii

infeciei de la mam la copil variaz n funcie de studiu cu limite ntre

0% 13
i 10%14. Coinfecia HCV HIV la o gravid se pare c nu

determin o cretere a ratei de transmitere a infeciei HCV la copil.

Titrul ridicat de virus la mama se poate corela cu posibilitatea

mai mare de transmitere a infeciei cu HVC de la mam la copil.

Ca i n cazul altor infecii virale, transmiterea este afect de :

tipul i dimensiunea inoculului, calea de transmitere, ncrctura

viral.

Nu s-a descoperit nc o relaie ntre genotipul viral i calea de

transmitere a infeciei HCV.

3. Prevenirea transmiterii infeciei HCV

Prevenirea transmiterii hepatitei C ridic probleme.

 Folosirea testelor screening la donatorii de snge, esuturi i

organe, previne transmiterea infeciei HCV pentru aceste tipuri de

expunere.15 n momentul actual ns, aceste moduri de transmitere

sunt responsabile pentru un numr mic de mbolnviri.

Modificarea comportamentului la risc poate contribui la reducerea

numrului de mbolnviri, aa cum a fost recent observat n cazul utilizatorilor
de medicamente injectabile.

Profilaxia pre i post expunere nu este n mod curent disponibil,

astfel nct aceasta idee a fost prsit.

Dac se consider c toi indivizii pozitivi anti HCV sunt potenial

infectai, ei nu vor dona snge sau organe i vor fi sftuii ca obiectele

personale ca periua de dini sau aparatul de ras s fie folosite doar de

ei.

n ceea ce privete riscul transmiterii sexuale, nu exist date

certe care s permit sftuirea individului de a evita transmiterea

infeciei pe aceast cale. Totui, e necesar ca ei s fie informai asupra

potenialului de transmitere pe cale sexual.

Institutul de Sntate Public din Statele Unite afirm c, pentru

subiecii cu partener sexual constant nu exist date suficiente i

convingtoare pentru a recomand schimbri n practica sexual

curent.
 n cazul persoanelor cu parteneri sexuali multipli, se recomand

folosirea prezervativului, scderea numrului de parteneri, informarea

partenerilor asupra riscului de infecie.

Se practic testarea pentru HCV a partenerilor sexuali expui i,

dac sunt pozitivi, evaluarea lor clinic, biochimic i histologic.

De asemenea, datele actuale nu permit sftuirea unei femei de a

evita sarcina doar pe baza statutului pozitiv anti HCV.

Totui femeia trebuie informat asupra riscului redus, dar

precizat de infectare a copilului.

Nu exist suficiente informaii pentru a recomanda tratamente

speciale sau precauii pentru gravidele pozitive anti HCV sau pentru

copii lor.

Nu exist recomandri n ceea ce privete alptarea la sn,

neexistnd nici date pro, nici contra.

Lipsa informaiilor ne determin s facem recomandri

individuale.
V. Aspecte morfopatologice n hepatita cronic C

1. Examenul histopatologic n hepatita cronic C

Aprecierea severitii hepatitei cronice C se face pe baza

examenului histopatologic. Se urmresc 2 aspecte: activitatea

inflamatorie i extensia fibrozei.

Activitatea necroinflamatorie se poate cuantifica n grade de la 1

la 3.

Gradul 1 nseamn necroza inflamatorie localizat la spaiile

porte. Extinderea necrozei inflamatorii la ariile periportale, aa numita

piecemeal necrosis, semnific activitate inflamatorie moderat ( gradul

2 ). n formele severe sunt afectai lobulii; frecvent centrele de necroz

conflueaz aprnd aspecte de bridges necrosis sau multilobular

necrosis ( gradul 3 ).

Extensia fibrozei indic progresia bolii i, eventual, dezvoltarea

cirozei. Se apreciaz n stadii de la 1 la 3.

Fibroza limitat la spaiile porte apare n formele uoare de

hepatit cronic C ( stadiul 1 ). Dac fibroza se extinde n parenhim

sub form de septuri este vorba de o form moderat ( stadiul 2 ).

Extinderea pn la vena centrolobular sau pn la spaiile porte vecine

semnific o fibroz sever (stadiul 3).

Fr acces la capilarul sinusoid, hepatocitul nu i mai pstreaz

dispunerea spre polul vascular, disprnd arhitectura canaliculului

biliar intralobular fr perei proprii.

 Astfel, clasificarea hepatitei cronice pe baza examenului

histopatologic n forme uoare, moderate i severe este util pentru

aprecierea gradului de progresie i a severitii bolii.

n hepatita cronic C, la examenul histopatologic se descrie o

triad format din: agregate limfocitare n spaiul port, leziuni de ducte

biliare i steatoz hepatocitar.

Agregatul limfocitar prezint un centru germinativ format din

limfocite B i celule prezentatoare de antigen, centrul fiind nconjurat de

limfocite T.

Dispunerea agregatului limfocitar lng ductul biliar explic

infiltratul limfocitar de la nivelul celulelor ce mrginesc ductul biliar.

Steatoza a fost observat n mai mult de jumtate din biopsiile

pacienilor cu hepatit cronic C.

n 2/3 din cazuri a fost observat prezena a cel puin 2 din

aceste 3 caracteristici morfopatologice.

Aceste modificri histopatologice apar frecvent n hepatita cronic

C, dar nu sunt patognomonice. Agregatele limfocitare sau leziunile

ductelor biliare pot apare i n hepatita autoimun sau hepatita cronic

B.

2. Diagnosticul diferenial

Pe baza examenului histopatologic (la care se adaug criterii

clinice i paraclinice) se face diagnosticul diferenial al hepatitei cronice

C cu colangit sclerozant primitiv (PSC), ciroza biliar primitiv

(PBC), rejetul de alogref.

Diferenierea hepatitei cronice C de PSC e posibil la examenul

histopatogic pentru c n PSC fibroza periductal este mai sever, iar

inflamaia este mai redus. De asemenea, piecemeal necrosis i

intralobular necrosis apar destul de rar n PSC. n plus, n PSC se

observ atrofii, dilatri, cicatrici sau pierderi de ducte biliare.

Diagnosticul diferenial cu PBC este dificil uneori datorit unei

afectri relativ similare a ductelor biliare (dei pierderea ductelor biliare

nu e frecvent observat n hepatita cronic C). n PBC apar frecvent

infiltrate cu eozinofile i celulele granulomatoase tipice.

Rejedul de alogref prezint, la examenul histopatologic, infiltrat

inflamator portal alctuit predominant din imunoblati i eozinofile. n

plus, modificrile tipice de endotelit nu sunt observate n hepatita C.

3. Depozite hepatice de fier:

Examenul histopatologic al pacienilor cu hepatit cronic C a

evideniat n unele cazuri depozite de fier n cantitate variabil. Aceste

depozite se pot cuantifica cu un scor de la 1 la 4, analiznd depunerile

de fier din spaiul port, celulele sinusoidale i hepatocit separat,

rezultnd un scor compus.

 Scorul 4 apare n cazuri de hepatit cronic C asociat cu alte

boli ca hemofilia sau siclemia.

n majoritatea cazurilor de hepatit cronic C apar depozite de

fier n hepatocite i celulele sinusoidale ( scor 1 ), iar n unele cazuri se

descriu depozite n celulele sinusoidale i spaiile porte ( scor 2 ).

ntr-un studiu efectuat pe 38 de pacieni cu hepatit cronic C,

cca. 30% nu au avut depuneri de fier la biopsia hepatic. Coninutul de

fier nu s-a corelat cu activitatea inflamatorie ci, mai degrab, cu gradul

de extensie al fibrozei.i6
VI. FIZIOPATOLOGIA INFECIILOR PERSISTENTE
CU HCV

HCV produce leziuni hepatice direct (mecanism citopatic) i

indirect (mecanism mediat imunologic). Studiile efectuate n ultimii ani

au artat c HCV evit cu succes tentativele de eliminare ale sistemului

imun, astfel nct rata cronicizrii infeciei HCV este mare (60 70%).

Persistena infeciei HCV este determinat de factori virali

(genotip, quasispecii, nivelul viremiei, masa viral infectant) i factori

ai gazdei (rspuns imun umoral i celular, interferon, coinfecie HBV i

HIV, etilism ).

Rata eliminrii HCV este de cca. 15% i este mai bun la subiecii

cu nivel redus al viremiei, genotip 1,2a sau 3, la tineri, nedeprimai

imun i este sczut la subiecii cu nivel ridicat al viremiei, genotip 2b,

cu deficite imune, vrstnici, alcoolici.

Exist o relaie invers ntre intensitatea rspunsului imun

contra virusului i nivelul viremiei.

Subiecii ce au avut cele mai ridicate nivele de limfocite T CD 4

contra antigenelor HCV tind s prezinte cele mai sczute nivele ale

viremiei i sunt cei ce rspund cel mai bine la terapia cu interferon

 1. Mecanismul lezional direct

Mecanismul lezional direct este susinut de urmtoarele

observaii:

1. HCV e nrudit cu familia Flavivirusurilor ce prezint

importante proprieti citotoxice;

2. Legtura dintre gravitatea leziunilor hepatice i masa viral

infectant;

3. Absena infiltratului limfocitar din zonele de necroz

hepatocitar;

4. Distribuia focal a zonelor de necroz;

5. Relaia dintre replicarea HCV i nivelul transferazelor;

6. Scderea ARN-HCV i a nivelului de transferaze la 4-6

sptmni de la nceputul terapiei cu interferon.

Efectul citopatic direct este susinut de unele date provenite din domeniul
transplantului hepatic. Genotipul 1b pare s fie asociat cu forme severe de
infecie cronic, aceast observaie putnd fi explicat de efectul citopatic direct
al acestui subtip. Grupul de pacieni infectai cu subtipul 1b, dup transplantul
hepatic, a evoluat rapid spre ciroz fa de grupul celor infectai cu alte subtipuri

2. Mecanismul lezional indirect este susinut de:

1. n cadrul infeciei cu HCV s-au identificat autoanticorpi: anti

GOR , antinucleari, i antimitocondriali i s-a observat asocierea

infeciei HCV cu diverse afeciuni cu mecanism patogenic autoimun. 17

 2. n hepatita cronic C s-au evideniat agregate limfoide dense

cu centri germinativi, celule dendritice i limfocite B activate

nconjurate de limfocite T helper i T citotoxice sau supresoare activate.

3.Rspunsul imun umoral:

Se cunoate faptul c exist rspuns imun umoral antiproteine de

anvelop, proteine ce variaz rapid n timp. Astfel, variaia proteinelor

de anvelop reprezint un proces de evitare imun. 18

Selecia variantelor antigenice poate afecta ptrunderea virusului n
celul i poate altera tropismul virusului.
n momentul actual se accept ipoteza c exist replicare viral n

celulele limfoide ceea ce ar explica de ce pacienii tratai cu interferon n

stadii precoce ale infeciei au o rat mai mare de rspuns dect cei

tratai tardiv.

Infecia celulelor limfoide poate fi o manifestare tardiv sau poate

indica generarea de noi mutani sub presiunea de selecie imun

determinat de terapia cu interferon.

Datele privind alte infecii virale susin c, teoretic, infeciile virale

persistente reprezint infecii ale sistemului imun, acesta putnd fi i

cazul infeciei HCV.

4. Rspunsul imun celular

Nu sunt pe deplin elucidate motivele pentru care limfocitele T

CD4 i CD8 eueaz n ncercarea de a distruge o celul hepatic

infectat.
 Faptul c infecia persist sugereaz faptul c celulele CD 4 nu

pot elimina celulele hepatice infectate nici prin proces litic direct, nici

prin sinteza de citokine litice.

Se susine ipoteza c peptidele virale se ataeaz pe suprafaa

limfocitelor CD4 (la nivelul MHC II) mpiedicnd activarea receptorilor

limfocitari.

Asemenea peptide inhibitorii pot asigura continuarea replicrii

virale i exprimarea pe suprafaa hepatocitului de proteine virale fr ca

celula s fie detectat i distrus de ctre limfocite.

Aceeai posibilitate exist i pentru limfocitele CD 8 (ataarea

producndu-se la nivelul MHC I).

Exist date n literatur despre rspunsuri imune ce

neutralizeaz virusul. Exist studii despre cimpanzei infectai cu HCV,

ce au prezentat rspuns imun contra proteinelor variabile ale anvelopei.

Dac n momentul de vrf al rspunsului imun, cimpanzeii veneau n

contact cu alt tulpin de HCV, erau protejai de infecia cu aceast

nou tulpin sau, cel mult, fceau o infecie de scurt durat. Mai

trziu ns, cimpanzeii pot fi infectai cu aceast nou tulpin.

Un caz similar este acela al pacienilor hemofilici ce prezint

frecvent multiple infecii cu diferite tulpini virale. 19

Dei rspunsul imun celular limiteaz temporar efectul citopatic

al HCV, n majoritatea cazurilor se constat progresia leziunilor

hepatice datorit persistenei virusului.

Persistena HCV este rezultatul eludrii sistemului imun prin

intermediul mutanilor genomici, a particulelor virale defective, a

localizrilor extrahepatice virale. Rata crescut a replicrii virale

favorizeaz apariia mutanilor genomici i a particulelor virale

defective. Mutanii genomici prezint configuraii antigenice inedite

ignorate de sistemul imun.

Astfel, modificarea continu a structurii antigenice asigur

supravieuirea virusului n condiii imunologice ostile.

Studiile experimentale arat c antigenele virale sunt procesate

de celulele Kuppfer i prezentate limfocitelor T helper 1. Acestea se

activeaz i stimuleaz, n continuare, limfocitele T supresoare /

citotoxice i limfocitele B.

Limfocitele T helper activate produc IL2, IL4 i Inf . IL2 i Inf

activeaz limfocitele T supresoare / citotoxice a cror inta o constituie

hepatocitele infectate purttoare a antigenelor HCV.

IL4 este secretat de limfocitul T helper 2, prezena ei exprimnd

activarea sistemului autoreglator al citokinelor.

Deoarece nivelul IL5 i IL6 este redus se presupune c, n hepatita

cronic C, rspunsul imun umoral joac un rol secundar.

Anticorpii anticapsid tip IgG apar la 4 6 sptmni de la debutul
infeciei HCV i reprezint un marker sensibil al infeciei, n timp ce anticorpii
de tip IgM se coreleaz cu stadiul replicrii HCV.
n concluzie cronicizarea infeciei HCV se produce frecvent i este

determinat de un complex de factori legai de virus i gazd.

VII. Manifestrile extrahepatice n infecia HCV

Studiile clinice i anatomopatologice au atras atenia asupra

importanei manifestrilor extrahepatice ale hepatitei virale C. Dintre

acestea, majoritatea sunt afeciuni mediate imunologic.

Tabelul Nr. 5

Manifestri extrahepatice n hepatita C

Mecanism autoimun sau formare de complexe imune

1. Crioglobulenemia mixt esenial

2. Hepatita autoimun

3. Glomerulonefrita

4. Tiroidita

5. Sindrom Sjogren

Afeciuni dermatologice

1. Porfiria cutanat tardiv

2. Lichenul plan

Alte posibile asocieri

1. Fibroza pulmonar idiopatic

2. Deficiena de IgA

3. Ulcer cornean Mooren

4. Sindrom Behcet

5. Poliartrita

6. Sindrom Guilliain-Barre

7. Purpura trombocitopenic idiopatic

 1. Crioglobulinemia

Studiile efectuate n ultimii ani au demonstrat relaia strns

dintre crioglobulinemia mixt i hepatita viral C.

Exist trei tipuri de crioglobulinemie. Tipul 1 se caracterizeaz prin
prezena de anticorpi monoclonali de tip IgM. Tipul 2 prezint anticorpi
monoclonali de tip IgM, factor reumatoid pozitiv i anticorpi policlonali de tip
IgG. Tipul 3 prezint anticorpi policlonali de tip IgM i IgG i factor reumatoid
pozitiv .
Tipurile 2 i 3 se numesc crioglobulinemii mixte.

Tipul 2 se poate ntlni la pacienii cu hepatit cronic C.

n Crioglobulenemia mixt apar depozitate de complement i

complexe imune circulante, n principal crioglobuline. Aceste depozite

afecteaz predominant vasele mici i sunt responsabile de manifestrile

clinice.

Cele mai frecvente manifestri clinice sunt: slbiciune, artralgii i

purpur. Acestea alctuiesc triada clasic ce apare n crioglobulinemia

mixt. Mai rar, pot apare i: fenomene Raynaud, glomerulonefrit,

neuropatie periferic, sindrom Sicca, vasculit.

 Tabel 7

Manifestrile clinice de crioglobulinemie mixt la pacieni cu

hepatita cronic C

Prevalena
Asimptomatici 80%
Paucismptomatici 18%

Slbiciune

Artralgii

Prurit
Simptomatici 2%

Purpura

Neuropatie

Glomerulonefrit

Crioglobulinemia mixt este frecvent asociat cu hepatita cronic.

Aceast observaie a determinat cercetarea posibilitii etiologiei virale a acestei
afeciuni.
O dat cu apariia posibilitii determinrii markerilor de infecie

cu HCV, a devenit evident c exist o relaie ntre crioglobulinemia

mixt i HCV.

Studiile publicate n ultimii ani au artat c prevalena

pozitivitii antiHCV este crescut la pacienii cu crioglobulinemie

mixt, cu limite cuprinse ntre 30-90%. n aceste studii, infecia cu HCV

a fost confirmat prin detectarea n ser a HCV-ARN. 20

 Tabel nr. 6

Prevalena (%) AC antiHCV i a ARN-HCV seric la pacieni cu

crioglobulinemie mixt

AntiHC ARN-HCV

V seric
Pascual 1990 30
Ferri 1991 90 86
Casato 1991 48
Disdier 1991 70
Agnello 1992 42 84
Dammaco 1992 42
Galli 1992 80
Pechere- 1992 87 71

Bertschi
Misiani 1992 66 81
Monti 1995 80

Un studiu de Agnello i colaboratorii a artat c dup separarea

serului i a IgG de crioprecipitate, anticorpii antiHCV au fost gsii

concentrai n crioprecipitate.

De asemenea, n crioprecipitate s-a concentrat aproape tot ARN

viral i doar o cantitate foarte mic a fost gsit n ser.

Aceast observaie susine c HCV are un rol direct n formarea
crioglobulinelor, dei nu s-a dovedit c HCV este cauza apariiei acestor
crioglobuline.
Prevalena crioglobulinemiei la pacienii cu hepatit cronic C este
21
crescut. n dou studii, prevalena s-a situat ntre valorile 36% i 51%22
 Prevalena crioglobulemiei este mai mare la pacienii cu hepatit cronic
C dect la cei cu hepatit cronic B, dar ea este relativ crescut n toate
afeciunile cronice hepatice.
Comparnd dou grupuri de pacieni cu hepatit cronic C cu i fr
crioglobulinemie gsim multe caracteristici comune. Totui, cei cu
crioglobulinemie au o durat mai mare a infeciei cu HCV, nivele mai mari de
- globuline i afectare hepatic mai sever.
Pacienii cu crioglobulinemie asociat hepatitei C sunt n majoritatea
cazurilor asimptomatici. Nu exist diferene semnificative n nivelul viremiei,
22
distribuia genotipului HCV nul este diferit , iar rspunsul la interferon nu
difer la pacieni cu sau fr simptome de crioglobulinemie.
ntr-un studiu de Maddrey i colaboratorii, pe 500 de pacieni cu hepatit
cronic C, s-a constatat c puini aveau manifestri clinice de crioglobulinemie.
80% i au fost asimptomatici. Circa 20% aveau simptome posibil asociate cu
crioglobulinemia (ca slbiciune, artralgii sau prurit). Vasculit tipic cu purpur,
neuropatie sau glomerulonefrit au fost observate n 2% din cazuri.
S-a cercetat efectul tratamentului cu interferon n infecia HCV asociat
cu crioglobulinemie i vasculit. Misiani i colaboratorii au gsit c majoritatea
pacienilor tratai cu interferon (15 din 27) a prezentat scderea nivelului de
HCV-ARN n ser i ameliorarea vasculitei, n timp ce n grupul de control nu a
existat nici o remisiune spontan a bolii. Totui, la 6 luni dup tratament, doar 3
pacieni mai prezentau aceast ameliorare, iar la un an s-a constatat c nici un
pacient nu a meninut rspunsul favorabil. Aceast experien arat c aproape
toi pacienii evolueaz spre recdere dup ntreruperea tratamentului.
Studiul Misiani confirm c - interferonul are efecte imunologice i c
determin ameliorarea crioglobulinemiei.
 Avantajele tratamentului cu interferon n crioglobulinemia mixt asociat
hepatitei C sunt: reducerea nivelului viremiei i a crioglobulinemiei, ameliorarea
vasculitei, efecte observate la aproape jumtate din pacieni 21.
Nu exist date suficiente despre efectele tratamentului combinat
- interferon i ribavirin n crioglobulinemia mixt. De asemenea, terapia
imunosupresoare ar putea fi folosit, dar numai combinat cu terapia antiviral.
Monoterapia imunosupresoare ar putea favoriza replicarea viral i ar nrutii
afectarea hepatic i vasculita.

2. Glomerulonefrita
Glomerulonefrita membranoproliferativ tip I a fost observat la

unii pacieni cu crioglobulinemie mixt asociat infeciei cu HCV.

La aceti pacieni se gsesc n ser crioglobuline, iar ARN-ul viral se

concentreaz n crioprecipitate.

Leziunile glomerulare observate sunt: infiltrat inflamator

glomerular, dublu contur al membranei bazale glomerulare, prezena de

trombi hialini intraluminali datorit depunerii de crioglobuline

circulante.

Nefrotoxicitatea pare s se datoreze afinitii crescute a

anticorpilor monoclonali de tip IgM pentru fibronectina din mezangiu.

Progresia afectrii renale e variabil: 1/3 din cazuri evolueaz cu

remisiune, 20% prezint episoade de sindrom nefrotic / nefritic n

evoluie, 10% ajung n stadiul de uremie dup 10 ani de evoluie, iar

50% decedeaz pe parcursul acestor 10 ani, prin afeciuni cardio

vasculare, insuficiena hepatic, neoplazii. 23

 Terapia cu interferon la aceti pacieni are efecte similare cu cele

obinute la pacienii cu crioglobulinemie mixt. n timpul tratamentului

scade nivelul viremiei, al crioglobulinelor i se amelioreaz

glomerulonefrit la o proporie asemntoare de pacieni. Dup 6 luni

1 an de la oprirea tratamentului, majoritatea pacienilor fac recderi 24

.

3.Sialoadenita

n dou studii se arat c, dup examenul histopatologic,

sialoadenita a fost observat n 57% i 77% din pacienii cu infecie

HCV.
 Totui, nu exist nici o dovad c HCV este cauza principal a

sindromului Sjogren, iar ali autori afirm c nu exist o relaie cauzal

ntre cele dou afeciuni, sialoadenita fiind secundar bolii hepatice

cronice. S-a semnalat frecvena crescut a testului ELISA fals pozitiv n

sindromul Sjogren datorit hipergamaglobulinemiei.

4. Tiroidita
n cteva studii s-a gsit c prevalena anticorpilor antitiroidieni

la pacienii cu hepatit cronic C este de cca. 10%. Aceast proporie

nu este semnificativ diferit de cea observat n populaia general.

Nu exist nc nici o dovad clar a asocierii ntre tiroidit i

infecia cu HCV.

Terapia cu interferon poate determina apariia disfunciei

tiroidiene la 5,5-12.9% dintre pacieni (n special la cei ce au prezentat

disfuncii tiroidiene subclinice preexistente tratamentului) 25

5. Porfiria cutanat tardiv

Porfiria cutanat tardiv (PCT) este o afeciune metabolic

produs prin scderea activitii uroporfirinogen decarboxilazei hepatice

ceea ce determin reducerea conversiei uroporfirinogenului n

coproporfirinogen. Consecina este o acumulare de uroporfirinogen n

ficat i n piele.

Pacienii cu PCT pot dezvolta leziuni cutanate la expunerea la

raze ultraviolete.
 Factorii extrinseci ca alcoolul, suprancrcarea cu fier i infecia

cronic cu HCV favorizeaz apariia acestei boli.

Un studiu a artat ca 82% din pacienii cu PCT erau pozitiv

antiHCV, din care 62% au fost confirmai prin detectarea n ser a HCV-

ARN 25.

6. Concluzii
Concluzionnd, HCV este o cauz important de crioglobulinemie mixt.
n majoritatea cazurilor, afeciunea este asimptomatic, iar manifestrile clinice
precum purpura, neuropatie sau glomerulonefrita sunt rare, dar pot fi severe.
Ameliorarea crioglobulinemiei mixte dup terapia cu interferon

este temporar i se datoreaz efectului antiviral al interferonului.

Relaia dintre HCV i sindromul Sjogren sau tiroidit rmne nc

neclar.

Hepatita cronic C poate contribui la apariia porfiriei cutanate

tardive.
VIII. Diagnosticul serologic n infecia HCV

1. Diagnosticul serologic al hepatitei implic detectarea:

a) Anticorpilor antiHCV, contra antigenelor specifice structurale sau

nonstructurale ale HCV. Aceti anticorpi apar trziu, n medie la 15

sptmni de la debutul bolii. Asociai cu un titru nalt al

transaminazelor serice sugereaz infecie acut (mai ales cnd

hepatita survine recent posttransfuzional). Persistena, luni de zile, a

anticorpilor mpreun cu transaminaze cu valori ondulante, aproape

normale, atest infecia cronic.

b) ARN-HCV ce apare precoce n hepatita acut C. Persistena ARN-HCV

indic cronicizarea.

2. Teste ELISA
Tehnicile de evideniere a Ac antiHCV sunt folosite ca teste

screening la donatorii de snge i organe i rmn prima alegere pentru

diagnosticul infeciei HCV.

Testele se adreseaz unuia sau mai multor antigene din diverse

regiuni ale genomului viral.

Astfel:

Testele de generaia I antigen recombinat corespunznd

regiunii NS4;

Testele de generaia a II-a antigen de miez i antigen

recombinat din poriunea de NS3 (C100)

Testele de generaia a III-a antigene recombinate

corespunznd regiunii NS5

 Utilizarea testelor de generaia a II a n locul celor din generaia

l - a la pacieni cu hepatit acut C posttransfuzional a permis

detectarea seroconversiei la o proporie mai mare de pacieni.

n studiul unui grup de donatori de snge s-au folosit ca teste

screening teste ELISA de generaia I i a II-a. Incidena infeciei HCV a

fost de cca. 10%. Proporia de fali negativi pentru testele de generaia I

a fost de 1.5%, iar pentru cele de generaia a II-a a fost de 0.48%.

Ac anti NS4 i NS3 apar mai devreme i persist n ser, n timp ce

Ac antiC100 tind s scad n timp.

Testele ELISA de generaia a III-a au sensibilitate crescut i sunt

indicate pentru:

Testarea pacienilor imunodeficieni

Confirmarea testelor RIBA-2 indeterminate

Detectarea seroconversiei la cei ce au primit interferon n timpul fazei

acute.

3. Teste RIBA
Cel mai bun test suplimentar este RIBA 3 ce se adreseaz

antigenelor recombinate din poriunea NS3, peptida C100 i proteine

recombinate din poriunea NS5.

RIBA 3 nu este un test screening. La majoritatea pacienilor sunt

suficiente pentru diagnosticul infeciei HCV test screening ELISA pozitiv,

prezena factorilor de risc i nivele crescute de transaminaze.

Testul suplimentar este indicat pentru:

 Confirmarea testului ELISA pozitiv la donatorii de snge cu nivele

normale de transaminaze i fr factori de risc

Diagnosticul diferenial cu hepatite autoimune

Confirmarea seroconversiei

La donatorii de snge cu teste ELISA 2 n mod repetat pozitive, se

aplic un test RIBA 2 pentru confirmarea pozitivitii. Circa 60% sunt

confirmai pozitivi, circa 13% sunt negativi. Exist o proporie de

pacieni cu reacii indeterminate i cu reactivitate izolat pentru

antigenele C22, C33 sau C100.

La evaluarea acestor pacieni, se constat c prezint istoric de

expunere parenteral (transfuzii), la fel ca cei RIBA 2 pozitivi.

Testarea PCR (de trei ori n ase luni) la pacienii cu teste RIBA

indeterminate a fost la circa 75% intermitent pozitiv. Majoritatea au

nivele normale persistente de transferaze i biopsia hepatic cu

histologie normal sau modificri minime.

Prevalena pozitivitii la testarea ELISA la donatorii de snge din

Barcelona a sczut de cnd s-au introdus testele ELISA 3. Doar 21% au

fost confirmai ca pozitivi de RIBA 3, circa 50% fiind negativi.

Majoritatea indeterminailor erau doar reactivi anti NS5 i nici unul nu

era infectat cu HCV.

4. PCR
Efectuarea unui test PCR pentru detectarea HCV-ARN este

dificil. Colectarea probei, centrifugarea ei, evitarea ngherii i a

dezgherii sunt momente critice. Exist un risc crescut de contaminare

datorit sensibilitii nalte a tehnicii PCR.

Testul Amplicot este relativ uor de realizat. n circa 6 ore un

tehnician poate procesa ntre 16-24 de probe. Avantajele acestui test

includ: standardizarea, reproductibilitatea i sensibilitatea. Indicaiile

testului PCR includ:

Detectarea HCV-ARN la cei de la RIBA indeterminat

Diagnosticul infeciei HCV la imunodeficieni

Diagnosticul de hepatit acut seronegativ

Diagnosticul infeciei HCV la nou-nscui din mame infectate

Monitorizarea tratamentului antiviral

Diagnosticul infeciei HCV la persoanele seronegative la risc

(hemodializai, transplantai)

Confirmarea diagnosticului de hepatit cronic C la cei cu boli

autoimune (precum crioglobulinemia ) negativi la testarea ELISA sau

RIBA.

Standardizarea cantitativ a nivelelor de HCV-ARN se poate face

printr-un test Quantiplex.

Acest test este indicat la :

Gravide pozitive anti-HCV pentru a aprecia riscul transmiterii

verticale

Monitorizarea terapiei cu interferon

Diagnosticul recurenei hepatitei C la pacienii cu transplant hepatic

n practica clinic, indicaia terapiei cu interferon se face pe baza

examenului histopatologic.
 Aceste tehnici nu sunt eseniale pentru urmrirea pacienilor n

timpul tratamentului, pentru c exist o bun corelare ntre rspunsul

biochimic, normalizarea transferazelor, rspunsul histologic i

rspunsul virologic.

Pot fi utile pentru determinarea HCV-ARN la ase luni i un an

dup tratament la pacieni cu rspund biochimic complet pentru a fi

siguri c i rspunsul virologic e complet.

IX. HCV i alte afeciuni

Asocierea hepatitei cronice C cu alte afeciuni modific

manifestrile clinice, evoluia natural a bolii i rspunsul la tratament.

Unele din cele mai importante boli asociate cu hepatita C sunt:

Coinfecii cu alte virusuri sau microorganisme

Hepatopatie cronic alcoolic

Hepatit autoimun

Hepatopatie postmedicamentoas

Hemocromatoze etc.

1, Coinfecia HCV-HBV-HDV
Infecia combinat HCV-HBV se ntlnete destul de frecvent

datorit surselor comune de infecie i modurilor comune de

transmitere pentru ambele virusuri n populaia cu expunere

parenteral.

Coinfecia HBV HCV are importante implicaii asupra replicrii

celor dou virusuri. Mai frecvent HCV suprim replicarea HBV (70%)

dect invers (30%).

Pacienii cu replicare HBV sunt, de obicei, HCV-ARN negativi n

ser, dar pozitivi n ficat, iar afectarea hepatic este mai sever fa de

pacienii HCV-ARN pozitivi (PCR) i HBV-AND negativi n ser.

Pacienii cu asociere HCV-HBV-HDV sunt frecvent negativi pentru

HCV-ARN.
 Din punct de vedere clinic, infecia simultan HBV-HCV-HDV

crete severitatea hepatitei acute. Pacienii cu aceast asociere

evolueaz mai frecvent spre hepatita fulminant dect cei cu infecii

virale izolate i ajung, probabil , mai rar la stadiul de infecie cronic cu

HCV sau HBV.

Severitatea i evoluia natural a bolii hepatice n infeciile

cronice cu HCV i HBV nu au fost evaluate comparativ cu fiecare

infecie n parte. Probabil, carcinomul hepatocelular apare mai precoce

i mai frecvent dect n infeciile izolate cu HCV sau HBV.

Eficacitatea tratamentului cu interferon este probabil, similar cu

cea din infecia izolat cu HCV, dar acest fapt nu a fost nc bine

studiat. Totui, recderile dup oprirea tratamentului survin mai

frecvent i mai rapid.

2. Coinfecia HCV-HIV
Contrar prerilor anterioare, n coinfecia HCV-HIV severitatea i

progresia afectrii hepatice nu difer substanial fa de infecia izolat

cu HCV.

Mai importante par s fie evoluia i complicaiile infeciei cu HIV,

infecia cu HCV aducnd un aport mai redus la decompensarea

hepatic precoce i deces.

Tratamentul precoce ar putea fi benefic n ambele infecii.

Eficacitatea tratamentului cu interferon a fost studiat n cel puin

dou centre i concluzia este c rezultatele sunt la fel de bune ca i n

infecia HCV izolat.26

 3. Alcoolul i HCV
Datele din literatur despre prevalena infeciei HCV la pacienii

cu hepatopatii cronice alcoolice (steatoz hepatic, hepatit cronic sau

ciroz) arat c, cu ct afectarea hepatic este mai sever, cu att este

mai mare riscul de a asocia o infecie HCV.

Examenul histopatologic pe proba bioptic hepatic relev leziuni

datorate HCV suprapuse peste leziunile cauzate de consumul de alcool.

Tabloul histologic al infeciei HCV se caracterizeaz prin prezena
infiltratului inflamator limfocitar localizat n spaiu port, bridging necrosis i
piecemeal necrosis. Leziunile hepatice de cauz alcoolic include: steatoza,
corpi Mallory, degenerescen balonizant a hepatocitelor, infiltrat inflamator
polimorf etc.
Infecia HCV agraveaz leziunile hepatice alcoolice preexistente i

amplific riscul de ciroz hepatic i carcinom hepatocelular.

n opinia unor autori consumul de alcool favorizeaz replicarea

HCV, dar acest efect nu este corelat neaprat cu o evoluie grab i un

Prevalenta infectiei HCV la alcoolici

80
60
40
20
0
1 2 3 4

1.Fara hepatopatie alcoolica

2. Steatoza hepatica si hepatita alcoolica
3. Hepatita cronica
4. Ciroza
pronostic rezervat. Oprirea consumului de alcool produce frecvent

ameliorarea funciei hepatice27

4. Autoimunitatea i HCV
Particularitile rspunsului n infecia HCV, precum i relaia cu

hepatita autoimun au fost amplu investigate n ultimii ani.

Prevalena autoanticorpilor i markerilor de boal autoimun la

pacienii cu hepatit cronic C este crescut fa de populaia general.

Prezena autoanticorpilor n infecia HCV i relaia cu hepatita

autoimun au implicaii terapeutice deosebite deoarece bolile

autoimune beneficiaz de tratament imunosupresiv i sunt agravate de

terapia cu interferon, n timp ce infecia HCV este agravat de

imunosupresive i beneficiaz de interferon.

n hepatita cronic C s-a observat prezena autoanticorpilor

antimitocondriali, anti-LKM, antinucleari, antiactin, antitiroidieni i s-

au semnalat afectri extrahepatice cu patogenez autoimun:

crioglobulinemie, tiroidit Hashimoto, sindrom Sjogren,

glomerulonefrit.
Pacienii cu hepatit cronic C i autoanticorpi sub tratament rspund la
fel de bine ca i cei fr autoanticorpi.
Infecia HCV se poate asocia cu una din cele dou tipuri majore

de hepatit autoimun:

Hepatita autoimun tip 1 (ANA , SMA )

 Este rar asociat cu infecia HCV, cu excepia zonelor n care

infecia HCV este endemic.

Pozitivitatea pentru ANA sau pentru ali autoanticorpi nu este

sinonim cu hepatita autoimun tip 1 sau 2 i nu contraindic terapia

de interferon.

Hepatita autoimun de tip 2 (anti LKM1 )

Prevalena anticorpilor antiHCV este crescut, cu variaii funcie

de localizarea geografic.

Prevalena anticorpilor antiLKM1 n infecia cronic cu HCV este

sczut.

Pacienii cu anticorpi anti LKM1 pozitivi i infecie cronic cu

HCV sunt de obicei brbai, cu titru sczut de anticorpi antiLKM 1 i

care reacioneaz diferit la epitopii microzomali fa de pacienii pozitivi

antiLKM1 i negativi anti HCV.

Pozitivitatea antiLKM1 nu este sinonim cu hepatita autoimun i

nu contraindic tratamentul cu interferon la pacienii pozitivi antiHCV.

X. Factorii predictivi ai succesului terapiei
Datorit dimensiunilor reduse ale multor studii i datorit lipsei

de consens privind definiia rspunsului la tratament este dificil de

formulat o concluzie asupra importanei fiecrui factor predictiv al

succesului terapiei.

Diverse studii s-au axat pe anumite aspecte ale rspunsului la

tratament (ca definiie a rspunsului) normalizarea nivelelor

transferazelor, dispariia n ser a HCV-ARN, ameliorarea histologic.

Factorii predictivi ai succesului terapiei se grupeaz n 4 categorii

1. Factori ai gazdei

2. Factori virali

3. Factori hepatici

4. Ali factori

Tabel Nr. 9
Terapia cu interferon n hepatita cronic C
Factori predictivi ai succesului
 Factori ai gazdei Factori virali
Sex Nivel seric HCV-ARN

Vrsta Genotip HCV

Greutate Diversitate mare n HVR1

Ali factori
Factori hepatici
Depozite hepatice de fier
Ciroza
Imunosupresia
Hepatita cronic persistent

Durata bolii
 1. Factorii gazdei
Deoarece aceti factori sunt interrelaionai este important

analiza lor concomitent ntr-un studiu, pentru a evita apariia

rezultatelor eronate.

Trei factori ai gazdei au fost identificai ca posibili factori

predictivi ai succesului: sex, greutate i vrst. Dintre acetia, factorul

vrst se remarc n analize complexe, n timp ce factorii sex i greutate

par s fie importani doar dac sunt analizai separat.

De ce femeile rspund mai bine la terapia cu interferon dect

brbaii?

Aceast concluzie este posibil, probabil, datorit taliei mai mici a

majoritii pacientelor, de vreme ce greutatea mai mic a fost

identificat ca un factor predictiv separat. De aceea, sexul nu este,

probabil, un factor predictiv independent.

Studiile comparnd efectele dozelor de 3 MU contra celor de 1

MU, au demonstrat c pacienii primind doze mai mari rspund n

proporie mai mare dect aceia primind doze de 1 MU. Se sugereaz c

doza crescut de interferon e necesar pentru un rspuns mai bun 28

.

Dar este posibil ca pacienii cu greutate mare s primeasc doze

necorespunztoare pentru greutatea lor corporal.

Vrsta este cel mai important factor predictiv al succesului dintre factorii
gazdei. Nu este clar dac vrsta este un factor independent sau este efectul
diferenelor n durata bolii sau al prezenei / absenei cirozei.
Exist o relaie ntre vrsta i genotipul HCV. n unele ri

genotipul 1b este identificat de obicei la subiecii n vrst de peste 40

de ani, n timp ce subiecii sub 40 de ani sunt mai frecvent infectai cu

genotipuri 2 sau 3 (asociate cu o evoluie favorabil a bolii) 29

 2. Factorii hepatici
n ceea ce privete factorii legai de boala hepatic propriu-zis,

este clar c, att n analizele separate ct i cele ce asociaz aceti

factori, pacienii fr ciroz ct i cei cu un scor redus de fibroz

rspund mult mai bine la tratament dect pacienii cu ciroz sau scor

nalt de fibroz 30
.

Studiile recente n care au fost analizai factori ca nivelul seric al

HCV-ARN i genotipul viral sugereaz c prezena cirozei se poate s nu

fie un factor predictiv independent. Este posibil ca pacienii cu ciroz s

nu rspund la fel de bine la terapia cu interferon pentru c au nivele

serice de HCV-ARN mai ridicate i sunt mai frecvent infectai cu

genotipul 1b.

Sunt necesare studii suplimentare pentru a determina dac

ciroza este un factor predictiv independent.

Un studiu de dr. Antonio Craxi si colaboratorii a analizat efectele

prezenei cirozei, fibrozei i duratei bolii hepatice asupra rspunsului la

tratament.

Se ine cont de faptul c durata real a infeciei nu este reflectat

n mod necesar de durata creterii nivelului de transferaze.

S-a observat o diferen marcat n rata de rspuns la terapia cu

interferon ntre pacienii fr fibroz i durata sub doi ani a creterii

nivelului de transferaze i pacienii cu ciroz i durat mai lung a

afectrii hepatice.
 Rata de rspuns iniial a fost de mai mult de 75% n primul grup

i sub 20% n al doilea grup. Aceeai diferen a fost, de asemenea,

observat cnd a fost analizat rata de rspuns susinut. Rata de

rspuns susinut pentru primul grup a fost de peste 40%, iar pentru al

doilea grup a fost de mai puin de 5%.

Enumernd, absena cirozei i un scor mic al fibrozei hepatice

sunt factori predictivi importani ai succesului terapiei n cele mai

multe analize.

Dac ciroza este un factor predictiv independent rmne a fi

stabilit pentru c n unele analize complexe ce includ nivelul seric de

HCV-ARN i genotipul, acest factor i pierde din importan.

3. Factori virali
Att nivelul seric de HCV-ARN pretratament ct i genotipul au

fost identificai ca factori predictivi importani. Dac n unele studii,

aceti 2 factori au fost singurii factori independeni, n alte studii au

fost identificai factori predictivi suplimentari ca vrsta, scorul fibrozei

i prezena cirozei.

Exist o relaie ntre nivelul seric de HCV-ARN i genotip, fiind

necesar a se stabili care din aceti factori este mai important.

n majoritatea studiilor, genotipul HCV este un factor predictiv

mai important dect nivelul seric de HCV-ARN.

Aceast concluzie s-a bazat pe observaia c pacienii cu nivele

sczute de HCV-ARN, n majoritatea studiilor rspund bine la tratament

indiferent de genotip.
 Pacienii cu genotip 1b i nivele serice ridicate de HCV-ARN

prezint un rspuns srac la tratament.

Pacienii cu genotip 2a, indiferent de nivelul seric al HCV-ARN

rspund satisfctor.

Majoritatea pacienilor cu nivele pretratament de HCV-ARN

reduse rspund bine la tratament indiferent de genotip. 31

Pacienii cu nivele intermediare de HCV-ARN i cei de genotip 2a

rspund mai bine la tratament dect aceia cu genotip 1b.

La pacienii cu nivele foarte mari de HCV-ARN rspunsul este, n

mod constant, srac.

Rspunsul la pacienii cu genotip 1a este similar cu rspunsul

celor cu genotip 1b i semnificativ, mai redus dect aceia cu genotip 2b.

4. Ali factori
n ultimii ani, efectul depozitelor hepatice de fier asupra

rspunsului la tratament a fost intens analizat. Studiile iniiale au gsit

c non-respondenii la tratament au concentraii hepatice de fier

semnificativ mai mari dect respondenii.

Nivelele serice de fier se coreleaz ns foarte puin cu rspunsul

la tratament.

Nu este clar dac mrimea concentraiei hepatice de fier este un

factor independent sau este un simplu efect al vrstei, inflamaiei,

prezenei cirozei sau a consumului simultan de alcool.

 5. Concluzii
Concluzionnd, cei mai importani factori predictivi ai succesului

sunt vrsta, gradul afectrii hepatice (prezena sau absena cirozei),

nivelul viremiei i genotipul.

Dac ar fi s limitm tratamentul la pacieni ideali: tineri,

greutate normal, fr ciroz, cu genotip 2 sau 3 i nivele serice

pretratament de HCV-ARN reduse rata de rspuns la tratament ar fi,

probabil, foarte mare.

Din pcate, pacienii ideali reprezint doar un mic procent din

pacienii cu hepatit cronic C ntlnii n practic.

XI. Tratamentul cu interferon
Pentru a aprecia eficacitatea terapiei s-au examinat diversele

posibiliti evolutive ale pacienilor cu hepatit cronic C urmnd

diferite scheme de tratament ( ca durat i doz).

n acest scop, dr. Thierry Poinard i colaboratorii au analizat

datele unui studiu multicentric.

n acest studiu, toi pacienii au fost iniial tratai cu 3 MU de

interferon -2b de trei ori pe sptmn, 6 luni. La sfritul acestei

etape, pacienii au fost mprii n 3 grupuri de cte 100 de pacieni:

Grupul 1 a primit n continuare 12 luni de tratament cu aceeai

doz.

Grupul 2 a urmat nc 12 luni de tratament dar cu 1 MU de 3 ori pe

sptmn.

Grupul 3 nu a urmat tratament dect n cazul recderii (definit ca o

cretere a nivelelor transferazelor pentru 3 luni consecutiv). Pacienii

cu recderi au primit 3 MU interferon de 3 ori pe sptmn 18 luni.

Analiznd valorile transferazelor n cele trei grupuri s-a observat o
diferen semnificativ n favoarea grupului 1: 45% au prezentat normalizarea
nivelelor transferazelor timp de 18 luni fa de numai 20% n grupul 2.
n timpul celui de-al doilea an de urmrire de la sfritul terapiei, nc
exista o diferen semnificativ n favoarea grupului 1.
Ameliorarea histologic posttratament a fost observat ntr-o proporie
semnificativ mai mare n grupul 1.
Eficacitatea terapiei pe termen lung cu interferon a fost clar pentru
pacienii cu leziuni histologice de piecemeal necrosis i inflamaie n spaiul
port.
 Ameliorarea semnificativ s-a observat i la pacienii cu aspecte
histologice de necroz lobular.

Urmrind, incidena cirozei n cele trei grupuri, n al doilea an de urmrire

s-au obinut rezultatele : 7% pacieni cu ciroza n grupul 1, 14 % n grupul 2 i
16% n grupul 3.

Grafic Nr10: Efectul duratei terapiei cu

3 MU

100
55 45
50 33
16
0
1 2

1- Rspuns biochimic complet

2- Rspuns biochimic susinut
S-a determinat nivelul seric de HCV-ARN prin tehnica PCR la aceti
pacieni. Procentul de pacieni negativ PCR a fost mai mare n grupul 1 fa de
grupurile 2 i 3.

Grafic nr. 11 Studierea nivelului

viremiei

100
Grupul 1
50
Grupul 2
0 Grupul 3
1 2
 1- Test PCR negativ 2. - b DNA
Acelai grup de cercettori a analizat efectul modulrii dozei i duratei
terapiei cu interferon n hepatita cronic C.
S-au studiat 20 grupuri n terapie cu interferon i un grup de control
(circa 1000 pacieni). Schema de tratament folosit a fost: 3 MU de trei ori pe
sptmn pentru 6 luni. S-au urmrit trei parametrii:
1) rspuns complet biochimic (nivel transferaze)
2) rspuns susinut biochimic (nivel transferaze)
3) rspuns histologic
Grafic nr. 12
Tratamentul cu interferon rspuns biochimic i histologic

60
50
40
30 3 MU 6 luni
20 Control
10
0
1 2 3

1) Rspuns biochimic complet

2) Rspuns biochimic susinut
3) Rspuns histologic
Rezultatele au fost:50% au prezentat rspuns biochimic complet i 20%
rspuns biochimic susinut.
 Pentru schema de tratament 3MU de trei ori pe sptmn s-a
observat c rspunsul biochimic susinut se obine la o proporie mai mare de
pacieni tratai 12/18 luni, fa de cei tratai doar 6 luni (33% contra 16%)

Grafic nr. 13
Rezultatele histologice
Incidena cirozei n anul 2 de urmrire

20 16
14
15
Grupul 1
10 7 Grupul 2
Grupul 3
5

0
1

Nu se constat ameliorarea rspunsului biochimic complet o dat cu

creterea dozei la 5-6 MU (fa de 3 MU)
Totui, pacienii primind doze maxime pe termen lung prezint rspuns
susinut ntr-o proporie semnificativ mai mare.
Concluzionnd, cele mai mari beneficii le aduce schema : 3MU de 3 ori
pe sptmn pt. 12 luni.
XII.Tratamentul hepatitei cronice C la copii
Exist cteva particulariti ale infeciei cu HCV n populaia

pediatric.

Istoria natural a hepatitei cronice C la copii nu e pe deplin

cunoscut. Riscul pe termen lung de a dezvolta complicaii redutabile

precum ciroza sau carcinomul hepatocelular este analog hepatitei

cronice B.

Copii reprezint candidai ideali pentru studierea diverselor

scheme de tratament datorit prezenei factorilor predictivi pentru o

evoluie bun: tineree, durat scurt a bolii, leziuni histologice minore.

n majoritatea cazurilor, copii cu hepatita C sunt asimptomatici,

dei pot prezenta leziuni histologice severe la examenul histopatologic.

Simptomatologia se coreleaz puin att cu activitatea biochimic

i histologic ct i cu severitatea bolii.

O alt problem o reprezint epidemiologia hepatitei C n

populaia pedriatic. Modul de transmitere al infeciei este frecvent

necunoscut, un numr mare de cazuri fiind sporadice. Se evideniaz i

modurile cunoscute de transmitere:

Posttransfuzional (n scdere)

Copii cu tratamente anterioare pentru maligniti

Transmiterea materno-fetal

Copii dializai
Studiile recente au artat c cronicizarea se produce la un numr mare
de copii infectai cu HCV.
 Terapia cu interferon la copii
Datele actuale privind tratamentul hepatitei cronice C la copii

arat c, n general, sunt valabile aceleai principii de tratament ca i la

aduli.

S-au analizat 6 studii asupra efectelor terapiei cu interferon la

copii cu hepatit C.

Criteriile de includere au fost aceleai:

Vrsta ntre 1.5 i 6 ani

Infecia HCV demonstrat prin metode standard (inclusiv HCV-ARN

pozitiv la PCR)

Cronicizarea infeciei sugerat de nivele crescute de transferaze

pentru mai mult de 6 luni i diagnosticat cu certitudine prin

examen histopatologic dup biopsie hepatic.

Nu au existat cazuri de asociere cu alte boli hepatice.
Nici un pacient nu a prezentat autoanticorpi.
Schema de tratament urmat a fost de la 3 MU/m 2 de trei ori pe
sptmn pentru 6 luni pn la 5 MU /m 2 de trei ori pe sptmn pentru 12
luni.
Figura nr. 14 prezint concluziile celor 6 studii:
Rspunsul la tratamentul cu interferon (normalizarea transferazelor)
Sfritul Dup un an de Aspect Autori
terapiei urmrire histologic
36% 45% Ameliorat Ruiz-Moreno
92% 67% - Fujisawa
41% 37% Ameliorat la Clemente
respondeni
45% 45% Ameliorat Vegnente
78% 54% Ameliorat Bortolotti
71% 71% - Heller

La sfritul terapiei, rspunsul la tratament a fost observat la o proporie

de pacieni variind ntre 36% n studiul Ruiz-Moreno i 92% n studiul Fujisawa.
Dup 1 an de urmrire, 45% respectiv 67% au prezentat normalizarea nivelelor
de transferaze.
Ameliorarea aspectului histologic dup biopsia hepatic a fost semnalat
n 3 studii.
O proporie variind ntre 36% i 92% au fost negativi la testarea PCR
pentru detectarea HCV-ARN la sfritul tratamentului cu interferon.
Prezena genotipului 1b a fost asociat cu lipsa de rspuns la terapie.
Au fost analizate efectele secundare ale terapiei cu interferon la copii.
n multe cazuri a fost semnalat prezena sindromului pseudogripal.
Supresia medular a fost semnalat la 3 copii, n fiecare din aceste
cazuri fiind afectat o singur linie celular.
Au existat i cazuri de erupii alergice dup tratamentul cu interferon.
Efectele secundare ale terapiei cu interferon nu au reprezentat o
problem major.
Nu s-au studiat nc posibilele diferene ale rspunsului la interferon n
funcie de vrst.
Pentru a identifica cea mai bun strategie terapeutic n infecia
pediatric cu HCV este necesar studierea alternativelor de tratament. n
Statele Unite, tratamentul cu interferon nu este aprobat pentru pacienii sub 18
ani.
XIII. Transplantul hepatic
Transplantul hepatic este n prezent singura metod de tratament

a afeciunilor hepatice n faz terminal.

Hepatita C dup transplant hepatic a fost recunoscut n ultimii

ani ca o problem de importan crescnd.

Infecia cu HCV a ficatului transplantat a fost observat la circa

25% din pacieni.

nainte ca tehnicile virusologice de detectare a HCV s fie

disponibile, diagnosticul, n aceste cazuri, era de hepatit non A non B.

Dup ce tehnica PCR a devenit disponibil, s-a cercetat asocierea

ntre hepatita C i hepatita non A non B i cel puin 90% din pacienii

cu leziuni histologice de hepatit non A non B aveau HCV detectabil.

Sursa virusului nu a fost imediat aparent, dar s-a presupus c

sunt infecii pretransplant cu HCV. Aceast ipotez a fost dovedit prin

analiza secvenelor virale pre i posttransplant. Majoritatea pacienilor

ce au dezvoltat hepatit C pre transplant (spre deosebire de cei cu

hepatit B) au o evoluie blnd.

Dei nivelul viremiei pretransplant este relativ sczut, acesta

crete de peste 15 ori posttransplant.

Nu s-a evideniat o asociere ntre nivelul viremiei i gradul

afectrii hepatice. Pacienii cu titruri virale nalte pot avea sau nu

afectare hepatic sever.

Hepatita C este unul din cele mai frecvente diagnostice (25-40%)

la pacienii ce au suferit transplant hepatic.

Partea special
XIV. Obiectivele lucrrii

nc insuficient cunoscut, hepatita cu virus C reprezint o

problem major de sntate public datorit evoluiei adesea severe i

a implicaiilor socioeconomice.

Lucrarea de fa i propune s analizeze incidena hepatitei C,

manifestrile clinice i modalitile evolutive prin observarea cazurilor

de hepatit C internate n spitalul Victor Babe n perioada ianuarie

1994 iulie 1997.

n prima parte a lucrrii s-au expus semnele clinice ale infeciei,

evoluia, diagnosticul i tratamentul bolii.

S-au subliniat aspectele clinic evolutive, n perspectiva

eventualei evoluii spre cronicizare.

A doua parte a lucrrii reprezint studiul cazurilor diagnosticate

cu hepatita C i internate n spital n perioada menionat.

S-a folosit metoda studiului retrospectiv, utilizndu se date de

epidemiologie clinic, paraclinic i de tratament extrase din foile de

observaie.
XV. Material i metod

n vederea realizrii obiectivelor propuse, am folosit metoda

retrospectiv pe un lot de 40 de pacieni internai n secia boli

infecioase a spitalului Victor Babe cu diagnosticul de hepatit cu

virus C n perioada ianuarie 1994 iulie 1997.

Examenul virusologic pentru confirmarea diagnosticului a fost

efectuat n laboratorul de virusologie al spitalului i s-a bazat pe

detectarea anticorpilor antiHCV n snge.

S-a analizat evoluia bolii prin aprecierea manifestrilor clinice i

a datelor paraclinice.

S au urmrit :

- valorile transaminazelor hepatice, bilirubinemiei.

- eventuala detectare concomitent n ser a AgHBs

- evidenierea bolilor asociate cu hepatita C

- relaia consum de alcool hepatita C

- factorii favorizani ai cronicizrii.

XVI. Rezultate i discuii

n perioada ianuarie 1994 iulie 1997, numrul total de cazuri de

hepatit viral internate n spitalul Victor Babe a fost de 4351 , din care:

Tip hepatit Nr. Cazuri Procent

Hepatit A 3112 71,5 %
Hepatit B 1177 27 %
Hepatit C 62 1,4 %

T = 4351

Nr.. Cazuri
Hepatit A
72%

Hepatit C
1% Hepatit B
27%
 Reapariia pe ani a cazurilor de hepatit C (internate i studiate) se
prezint astfel :
Anul Nr. Cazuri internate
1994 16
1995 15
1996 4
1997 (ian iul) 5

Au fost diagnosticate 40 de cazuri cu hepatit acut C. n perioada

Nr.. Cazurilor internate
studiat 4 pacieni au prezentat recderi soldate cu reinternri.

16

14

12

10

16
8 15

5
4
2

0
1994 1995 1996 1997 (ian-iul)
 Analiznd structura pe sexe a cazurilor de hepatit C s-au obinut
urmtoarele date :

Sex masculin 18 cazuri 45 %

Sex feminin 22 cazuri 55 %

Se observ o frecven uor mai ridicat a bolii la sexul feminin.

La 11 din cele 22 de femei (50%), momentul infectant este legat de o
intervenie chirurgical pe sfera genital (operaii cezariene, histerectomii totale
sau subtotale, chiste ovariene, sarcini extrauterine, neoplasme de sfer genital
etc.)

Repartitia pe sexe

25
20
15
10
5
0
Cazuri
Femei
Brbai
 Repartiia pe grupe de vrst

Grupa Nr. de cazuri

0 14 ani 0
14 21 ani 2
22 35 ani 9
36 50 ani 14
51 70 ani 14
> 70 ani 1

Total = 40 cazuri

REPARTITIA PE GRUPE DE VARSTA

14

12

10

NR. DE CAZURI

0
0 - 14 ani 14 - 21 ani 22 - 35 ani 36 - 50 ani 51 - 70 ani > 70 ani

Analiznd distributia cazurilor pe grupe de vrst se constat c

majoritatea cazurilor (70%) sunt cuprinse n grupele 36 50 ani i 51

70 ani.
 Media de vrst pentru mbolnvire a fost de 49 ani. Vrstele

extreme sunt n mic msur afectate de boal.

Ancheta epidemiologic i modaliti de infectare

Cauze Nr. Cazuri Procent

1. Cazuri aparent izolate 7 17,5%
2. Mod de transmitere

cunoscut
transfuzii de snge 26 65 %
hemofilie 1 2,5 %
hemodializ 1 2,5 %
tratament injectabil 1 2,5 %

cronic
personal medical 4 10 %

MOD DE TRANSMITERE

2,50%
10,00% 17,50%
CAZURI APARENT IZOLATE
2,50%

HEMOFILIE
3%

TRANFUZII DE SNGE

HEMODIALIZA

PERSONAL MEDICAL

TRATAMENT INJECTABIL
CRONIC

65%
 Din totalul cazurilor studiate, 67,5% au prezentat n antecedente
intervenii chirurgicale i transfuzii.
Patologia ginecologic i obstetrical este frecvent implicat n
transmiterea infeciei la femei.

MOD DE TRANSMITERE

CAZURI APARENT
IZOLATE
PARENTERAL

Distribuia cazurilor pe medii sociale este urmtoarea :

- nivel social modest + nivel redus de 13

pregtire
- studii medii i nalte 19
- pensionari 8

DISTRIBUTIA CAZURILOR PE MEDII SOCIALE

STATUT SOCIA L
MODEST
STUDII MEDII SI INALTE

PENSIONARI
 Din cei cu studii medii i nalte 4 aparin personalului medical,

subliniind riscul mai crescut de infecie n rndul acestora.

Numrul de zile de la debut pn la spitalizare a fost

variabil, cuprins ntre 2 zile (minim) i 90 zile (maxim).
Majoritatea cazurilor (21 din 40) se ncadreaz n limitele 7 14

zile pn la prezentarea la medic. Durata variabil a acestui parametru

se explic prin simptomatologia nespecific de debut, suportabil

pentru bolnav.
n general, apariia icterului a determinat pacientul s se adreseze
medicului.
Nr. zile Nr. Cazuri Procent
< 7 zile 2 5%
7 14 zile 21 52,5 %
> 14 zile 17 42,5 %

Debutul a fost, n majoritatea

PERIOADA DEBUT -cazurilor,
INTERNARE lent, insidios.

Din punct de vedere al formei de debut situaia este urmtoarea :

25

20

15

10

0
< 1 SAPT 1 - 2 SAPT >2 SAPT
Debut digestiv 23 57,5 %
Debut icteric 29 72,5 %
Debut pseudogripal 5 12,5 %
Debut eruptiv 2 5%
Debut asimptomatic 6 15 %

FORMA DE DEBUT

30

25

20 DIGESTIV
ICTERIC
PSEUDOGRIPAL
15 ERUPTIV
ASIMPTOMATIC

10

Cele mai frecvente simptome i semne care au determinat

internarea au fost : icterul sclerotegumentar, grea i / sau vrsturi,

dureri abdominale.
 Manifestari clinice n perioada de debut

Grea +vrsturi 23 57,5%

Dureri abdominale 20 50 %
Icter 29 72,5 %
Urini hipercrome / scaun 20 50 %

decolorat
Prurit 21 52,5 %
Febr 14 35 %
Astenie fizic 15 37,5 %

MANIFESTARI CLINICE LA DEBUT

30

25

20

15

10

0
GR. DUR. ABD ICTER UR. HIPCR PRURIT FEBRA AST. FIZ.
VARS.
 Manifestri clinice n perioada de stare. Semne clinice
obiective

Icter sclero 38 95 %

tegumentar
Urini hipercrome 34 85 %
Scaune acolice 28 70 %
Hepatomegalie 35 87,5 %
Febr 12 30 %
Splenomegalie 15 37,5 %
 SEMNE CLINICE OBIECTIVE

40

35

30

25

20

15

10

0
ICTER UR. HIPCR SC ACOL H.MEG. FEBRA S.MEG
 Semne clinice subiective
Semne digestive 31
Dureri abdominale 26
Prurit 15
n perioada de stare, cele mai frecvente manifestri au fost :

icterul (95%), hepatomegalia (87,5%), urini hipercrome (85 %).

SEMNE CLINICE SUBIECTIVE

35

30

25

DIGESTIV
20 DUR. ABD.
PRURIT
15

10

0
 Hepatomegalia
n momentul internrii, doar 5 pacieni au prezentat dimensiuni

normale ale ficatului, restul prezentnd hepatomegalie de diverse

grade :

Dimensiuni ficat (diametrul Nr. cazuri Procent

prehepatic)
Ficat la rebord 5 12,5%
2 cm sub rebord 24 60 %
2 4 cm sub rebord 10 25 %
> 4 cm sub rebord 1 2,5 %

Se constat c 60 % din pacieni au prezentat la internare

hepatomegalie moderat ( la 1 sau 2 cm sub rebord)

HEPATOMEGALIA

>4 CM SUB FICAT LA

REBORD REBORD
3% 13%
2-4 CM SUB
REBORD
25%

< 2 CM SUB
REBORD
59%
 Ca form de boal :

funcie de prezena sau absena icterului :

Icrterigen 38 cazuri 95 %
Anicterigen 2 cazuri 5%

funcie de evoluia bolii

PREZENTA SAU: ABSENTA ICTERULUI

ICTERIGENA
95%

ANICTERIGENA
5%

Favorabil 16
Tendina de cronicizare (evoluie 24

ondulant, forme icterigene prelungite,

EVOLUIE

FAVORABILA
42%

TENDINA CRONICIZARE
58%

recderi)
 n ceea ce privete durata spitalizrii : durata minim a fost de 1

zi i durata maxim a fost de 37 zile.

N MEDIE TIMPUL DE SPITALIZARE A FOST DE : 18

ZILE

Durata spitalizrii Nr. cazuri.

Sub 10 zile 8
10 20 zile 19
20 30 zile 11
Peste 30 zile 2

DURATA SPITALIZARII

20

18

16

14

12

10

0
< 10 ZILE < 20 ZILE < 30 ZILE > 30 ZILE
ZILE SPITALIZARE
 Dintre pacienii ce au evoluat spre cronicizare (22), 15 s-au

prezentat la spital dup 14 zile de la debutul simptomelor; 15 au fost

internai 10 30 zile.

Confirmarea virusologic a diagnosticului a fost fcut pe baza

datelor specifice de laborator, prin evidenierea Ac anti HCV. n unele

cazuri, a fost evideniat i AgHBs.

Astfel au fost 40 pacieni cu Ac anti HCV reprezentnd 100 %.

Confecie cu virus hepatic B i C a fost evideniat la 6 pacieni.

Evoluia acestor 6 pacieni pe parcursul internrii a fost :

- mediosever 2
- tendina la cronicizare 3
- favorabil 1
Teste de laborator modificate
TGP 37 92,5 %
BT 31 77,5 %
BD 31 77,5 %
TGP este cel mai uor de dozat i totodat, cel mai sensibil n evaluarea
TESTE DE LABORATOR MODIFICATE
leziunilor celulare hepatice.

Transaminazele n evoluia clinic a bolnavilor

37
36
Valori TGP
35 > 100 UK.
34
33
32
31
30
29
28
TGP BT BD

La debut 36 90 %
7 zile de la internare 26 65 %
20 zile de la internare 10 25 %
Peste 6 sptmni 5 12,5 %
 VALORILE TRANSAMINAZEI IN EVOLUTIE

40

35

30

25
NR. CAZ

20

15

10

0
0 2 4 6
DURATA
0 = DEBUT 2 = 7 ZILE
4 = 20 ZILE 6 = 6 SAPT

Se constat c majoritatea pacienilor (75%) prezentau dup 20

zile de internare valori ale TGP < 100 UK.

n general, valorile TGP pe parcursul bolii au fost descresctoare

(25 cazuri = 62,5 %). n 6 cazuri valoarea TGP a crescut iniial, n prima

parte a evoluiei, apoi a sczut.

La 2 pacieni a existat o determinare unic a TGP; iar la 7

pacieni valoarea TGP a fost ondulant.

 TGP descresctor 25
TGP crescut iniial 6
Determinare unic a TGP 2
TGP ondulant 7

Valori modificate TGP la debut

TGP
ONDULANT
18%
TGP UNIC
5%

TGP CRESC.
TGP DESC.
INIT.
62%
15%

TGP (UK) NR. CAZURI PROCENT

50 200 8 20 %
200 500 14 35 %
500 1000 12 30 %
> 1000 2 5%
Valorile maxime (>1000UK) au fost decelate la : 1 pacient ce

prezenta confecie HBV HCV i o pacient cu o form medie de boal

ce a evoluat ulterior favorabil.

 VALORI MODIFICATE ALE TGP LA DEBUT

> 1000
50 - 200
6%
22%
500 - 1000
33%

200 - 500
39%

Valorile transaminazei s-au situat uneori la nivele foarte nalte n

perioada de debut a bolii (500 1000 UK). Ulterior, dup 20 zile de

internare n majoritatea cazurilor, transaminazele au sczut pn la

valori normale.

La 4 bolnavi a putut fi urmrit evoluia valorilor TGP pe

parcursul mai multor internri (2,3 sau chiar 4). Evoluia ondulant a

acestor pacieni sugereaz tendina la cronicizare.

Nu s-a evideniat existena unor manifestri extrahepatice

(crioglobulinemie, globerulonefrita, sialoadenita, tiroidita, porfiria

cutanant).

Referitor la valorile bilirubinemiei prin determinarea

bilirulinemiei totale (BT), precum i a bilirubirubinemiei directe i

indirecte, la internare s-au gsit valori ridicate ale BT cu predominana

bilirubirubinemiei directe, ca semn al colestazei la 29 pacieni.

Valorile maxime ale BT atinse pe parcursul evoluiei bolii au fost

n general cele determinate la internarea bolnavilor.

Evoluia cresctoare sau descresctoare a BT, a fost direct

proporional cu cea a TGP.

Valori maxime BT

BT (mg%) Nr. cazuri Procent

01 11 27,5 %
15 15 37,5 %
5 10 12 30 %
> 10 2 5%

Procentul cel mai mare de 37,5% este reprezentat de valorile

VALORI MAXIME BT
bilirubinemiei cuprinse ntre 1 5 mg %.

Valorile maxime,
16 de peste 10 mg % (11,6 mg % i 12,01 mg %)

14
corespund unor forme prelungite de boal cu recdere n evoluia
12
ulterioar sau forme cu debut sever i evoluie favorabil.
10
La externare, situaia cazurilor privind valoarea bilirubinemiei a
Nr. Cazuri 8
stat astfel
6

0
0-1 1_5 5 _ 10 > 10
BT
 BT (mg %) Nr. cazuri Procent
0 - 1,5 31 77,5 %
1,5 3 5 12,5 %
>3 4 10 %
Se constat ca 5 pacieni au fost externai subicterici, iar 4 pacieni

35

30

25

20
Nr. Cazuri
15

10

0
0 - 1,5 1,5 - 3 >3
BT (mg% )

(aparinnd lotului de pacieni cu tendin la cronicizare) s-au externat

icterici.
 Din acetia :
- 2 pacieni au prezentat valori staionare ale BT pe parcursul

internrii.

- 1 pacient valori descresctoare.

- 1 pacient valori cresctoare.

Valorile electroforezei la pacienii cu tendin la cronicizare (24 pacieni)

s-au prezentat astfel :
- 13 pacieni hipoalbuminemie i hipergamaglobulinemie.

- 6 pacieni valori normale

- 5 pacieni neefectuat / externat nainte de primirea

rezultatelor.

Electroforez Nr. cazuri Procent

Alb + -glob 13 54,1 %
Valori normale 6 25 %
Neefectuat 5 20,8 %
T = 24 cazuri
 S-au constatat, la peste jumtate din aceti pacieni, modificri ale
electroforezei sugestive pentru evoluia spre cronicizare.

VALORILE ELECTROFOREZEI

21%
ALB. SCAZUTE +
GAMAGLOB CRESCUTE
54% VALORI NORMALE
25%
NEEFECTUAT

Testele de coagulare au fost normale sau uor afectate n formele

comune.

Timpul Quick i indicele de protrombin au fost modificate n 11

cazuri, reprezentnd 27,5 %, 5 pacieni (12,5 %) au prezentat

manifestri hemoragipare (gingivoragii, epistaxis).

 Timpul Quick

12

10

0
MODIFICATE MANIFESTARI HEMOGIPARE

3 pacieni au prezentat asocierea infecie cu HCV consum

cronic de alcool. Toi 3 au fost internai pentru mai mult de 20 zile i au

prezentat valori TGP la internare peste 200 UK.

Aceti pacieni au prezentat urmtoarea evoluie :

- 1 pacient evoluie favorabil

- 1 pacient evoluie ondulant, cu tendina la cronicizare.
- 1 pacient evoluie mediosever. Acest pacient prezenta
confecie HBV HCV i consum cronic de alcool.
Tratamentul a fost n majoritatea cazurilor simptomatic (enzime

digestive, colagoge, substane lipotrope, vitamine din grupul B,

vitamina C) i medicaie pentru bolile asociate.

XVII. Concluzii
1) Din punct de vedere al distribuiei pe grupe de vrst se

observ incidena crescut a bolii la grupele de vrst 36 50

ani (35 %) i 51 70 ani (35 %)

2) Din datele prezentate anterior, se constat c hepatita C este

frecvent asociat cu transfuzia de snge sau alte manevre

parenterale (82,5%). Totui exist, un numr de cazuri la care

transmiterea pe cale parenteral nu s-a putut demonstra

(17,5%).

3) Boala afecteaz n mod egal sexul feminin i masculin (55 %,

respectiv 45 %).

4) La femei, patologia gineco obstetrical a fost frecvent

implicat n transmiterea infeciei.

5) S-a depistat, n cadrul acestui studiu, coexistena infeciei cu

virus hepatitic B i C la 6 pacieni, 5 prezentnd evoluie spre

cronicizare.

6) Din cei 40 de pacieni luai n studiu, 16 au avut o evoluie

favorabil, iar 24 au prezentat evoluie prelungit. Ondulant,

sugernd tendina la cronicizare.

7) Manifestrile clinice n perioada de debut au fost : icter,

greuri, vrsturi, dureri abdominale, urini hipercrome, prurit,

febr, astenie fizic.

 8) n perioada de stare, cele mai frecvente manifestri au fost :

icter sclerotegumentar (95%), urini hiprecrome (85%),

hepatomegalie (75%).

9) Nu s-au evideniat manifestri extrahepatice ale hepatitei C.

10) Nici un pacient aparinnd acestui lot nu a decedat pe

perioada studiului.

11) Tratamentul a fost n majoritatea cazurilor simptomatic, la

care s-a adugat medicaia pt. bolile asociate.

Tratamentul cu interferon nu se efectueaz, deocamdat, datorit

preului prohibitiv.
12) Avnd n vedere c, adesea, evoluia hepatitei C este ndelungat,
trenant, precum i faptul c bolnavii au uneori i o patologie
asociat, este necesar supravegherea acestor pacieni, pe durat
lung pentru surprinderea ct mai precoce a hepatitei cronice sau
chiar a carcinomului hepatocelular.
 BIBLIOGRAFIE

1. Harrison, - Principles of internal medicine

2. Cecil, - Textbook of medicine

3. Voiculescu, - M.Gh Boli infecioase , vol.II

4. Voiculescu, - M. Actualiti n hepatologie

5. Cromie-SL, - Jenkins P.J. Hepatitis C

6. Colleoni- N, Bucci R Hepatitis C , virus genotypes

7. Hayashi J, Kishihara Y , Nucleotide sequence and mutation rate of

the H strain of hepatitis C virus

8. Tokars JI, Alter MJ- , Miller E -, National surveillance of dialisys

associated deseases n the United States 1994

9. Tillmann HL - , Manns MP- , Mode of hepatitis C virus infection ,

epidemiology and chronicity rate in the general population and risk

groups

10. Yamakaya- J- , Sata M - , Higher elimination rate of hepatitis C

virus among women

11. De Mercato R, Guarnacio-D- , Hepatitis C virus among health

care workers

12. Diago- M, Zapater-R, -Intrafamily transmission of hepatitis C

virus: sexual and nonsexual contact

13. Fischer-B, Lindh-G, Vertical transmission of hepatitis C infection

14. Sabatino-G, Ramenghi LA Vertical transmission of hepatitis C

virus- an epidemiological study on 2980 pregnant women in Italy

15. Nishioka- K, Hepatitis C virus screening and intravenous

immunoglobuline safety n Japan

16. Beinker-NK, Voigt MD, Threshold effect of liver iron content on

hepatic inflamation and fibrosis in hepatitis B and C

17. Cosserat J, Cacoule P, Immunological disorders in C virus

chronic hepatitis

18. Diepolder-HM, Zachovel R, -The role of hepatitis C virus specific

CD4+ T lymphocytes in acute and chronic hepatitis C

19. Inchauspe- G, Protection and defence mechanisms in HCV

infection

20. Csepregi A, Nemesanszky E- Cryoglobulinemia in chronic liver

diseases : cause or consequence

21. Casaril M , Capra F, Cryoglobulinemia n hepatitis C virus

chronic active hepatitis : effects of interferon - therapy .

22. Frangeul L, Musset-L, Hepatitis C virus genotypes and subtypes

in patients with hepatitis C, with or without cryoglobulinemia

23. Fornasieri-A, DAmico G, Type II mixed cryoglobulinemia ,

hepatitis C virus infection and glomerulonephritis

24. Rostoker-G, Pawlotsky- JM, Type I membranoprolipherative

glomerulonephritis and HCV infection

25. Hadziyannis SJ, Non hepatic manifestations and combined

diseases in HCV infection

26. Zylberberg H, Pol S , Reciprocal interactions between human

immunodeficiency virus and hepatitis C virus infection

27. Katakami- Y, Ohishi H, Alcohol intake increases hepatitis C virus

induces hepatocellular injury

28. Alvarez F, Therapy for chronic viral hepatitis

29. Guido-M, Ryger M, Hepatitis C virus serotypes and liver

pathology

30. Saracco G, Rizzetto-M, Predictors of response to interferon

therapy

31. Tillman HL, Manns MP, Hepatitis C virus infection : diagnosys ,

natural course and therapy

- CUPRINS -

PARTE GENERAL
I.ISTORIC 2

II.STRUCTURA HCV 4

III.EPIDEMIOLOGIE 8

IV.TRANSMITEREA 11

V.ASPECTE MORFOPATOLOGICE N HEPATITA CRONIC C 15

VI.FIZIOPATOLOGIA INFECIILOR PERSISTENTE CU HCV 18

VII.MANIFESTRILE EXTRAHEPATICE N INFECIA HCV 23

VIII.DIAGNOSTICUL SEROLOGIC N INFECIA HCV 31

IX.HCV I ALTE AFECIUNI 35

X.FACTORII PREDICTIVI AI SUCCESULUI TERAPIEI 39

XI.TRATAMENTUL CU INTERFERON 44

XII.TRATAMENTUL HEPATITEI CRONICE C LA COPII 48

XIII.TRANSPLANTUL HEPATIC 51

PARTE SPECIAL
XIV.OBIECTIVELE LUCRRII 52

XV.MATERIAL I METOD 53

XVI.REZULTATE I DISCUII 54

XVII.CONCLUZII 77
 REFERAT

Lucrarea cu titlul Aspecte clinic evolutive n hepatita cu

virus C i propune s studieze incidena, manifestrile clinice i

modalitile evolutive ale hepatitei C.

nc insuficient cunoscut, hepatita cu virus C reprezint o

problem major de sntate clinic datorit evoluiei adesea severe i a

implicaiilor socio economice.

Datorit ratei ridicate de cronicizare i a riscului crescut de

malignizare este necesar supravegherea pe termen lung a acestor

pacieni pentru depistarea ct mai precoce a acestor complicaii severe.

Lucrarea a fost realizat prin studiul retrospectiv al foilor de

observaie din arhiva spitalului Victor Babe.

Pentru efectuarea acestei lucrri, autoarea a reuit s

concentreze i s prelucreze cele mai noi date din literatura de

specialitate. n timpul stagiului a observat i analizat cazurile de

hepatita C internate n spital n perioada respectiv.

Teza este redactat clar i concis, are un aspect plcut, iar

rezultatele i concluziile sunt interesante.

innd cont de aceste caliti consider c aceast lucrare poate fi

prezentat n faa comisiei de examinare i propun nota maxim.

COORDONATOR :
5