Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Disciplina FIZIOPATOLOGIE
Spl. Tudor Vladimirescu, nr. 14
300173 Timioara,
Tel/Fax: +40 256 493085
CURS 2
I. FIZIOPATOLOGIA ANEMIILOR
Definiie: Anemia se definete prin scderea concentraiei de hemoglobin (Hb) i/sau a numrului
de hematii (nr. H)):
- la brbai : Hb < 14 g/dl i nr. H < 4,4 milioane / mm3
- la femei : Hb < 12 g/dl nr. H < 3,8 milioane / mm3
Consecine:
Pe termen scurt modificri compensatorii:
1. Cardio-vasculare i respiratorii:
- frecvenei cardiace i a debitului sistolic DC
- vitezei de circulaie a sg. stare hiperdinamic datorit vscozitii sg.
- vasodilataie arteriolar i capilar fluxului sanguin perferic perfuziei tisulare
absena simptomelor n repaus
- tahipnee reflex pt. a crete aportul de O2 n organism
2. Biochimice:
- coninutului eritrocitar de 2,3-difosfoglicerat cu: i) afinitii Hb pentru O2
i ii) eliberrii de O2 la nivel tisular
3. Hematologice:
- hiperplazie medular compensatorie pe seria roie
Pe termen lung complicaii:
1. Agravarea sdr. hiperdinamic suprancrcare de volum, dilatare cardiac i n absena
corectrii anemiei insuficien valvular i IC cu debit crescut
2. Semne/simptome clinice:
a) Modificri cutaneo-mucoase:
- paloarea tegumentelor/conjunctivei i a patului unghial (n anemiile cu Hb sczut)
- icter (n anemiile prin caren de vit. B12 i cele hemolitice prin hemoliz exagerat)
- elasticitii tegumentelor i vindecare ntrziat a plgilor
- fisuri/ragade ale comisurilor bucale, stomatit, glosit, disfagie
- alterarea proceselor de cicatrizare
1
b) Manifestrile hipoxiei tisulare:
- astenie/fatigabilitate, cefalee, vertij, lipotimie, uneori angin
c) Modificri ale fanerelor:
- unghii modificate cu striaiuni (koilonichie)
- pr subire, friabil, alopecie, ncrunire precoce
d) Tulburri gastro-intestinale:
- dureri abdominale, greuri, vrsturi, anorexie.
Clasificarea anemiilor
A. Clasificarea morfologic (dup aspectul eritrocitelor pe frotiul de snge periferic):
1. Anemii microcitare i hipocrome
2. Anemii megaloblastice/macrocitare i normocrome
3. Anemii normocitare i normocrome
B. Clasificarea etiopatogenic (dup cauza i mecanismul producerii anemiei):
1. Anemii prin deficit al eritropoiezei ( produciei medulare a eritrocitelor)
2. Anemii hemolitice ( distruciei periferice a eritrocitelor)
! Obs. Anemiile din primele dou grupuri aparin categoriei de anemii numite prin deficite nutriionale.
2
- fier feros (Fe2+) heminic - n produsele animale
- fier feric (Fe3+) - n vegetale
Pierderile de Fe n condiii fiziologice sunt minime:
- la brbai: 1 mg/zi prin descuamarea mucoasei tubului digestiv i a tegumentelor
- la femei: 1,5 - 2 mg/zi datorit asocierii pierderilor menstruale
Absorbia Fe:
- reprezint 10% din aportul zilnic (1-2 mg/zi)
- se face la nivelul duodenului unde:
= Fe2+ (heminic) este transportat la nivelul celulelor mucoasei duodenale cu ajutorul unui
transportor heminic
= Fe3+ este convertit la suprafaa mucoasei luminale n Fe2+ (sub aciunea unei
reductaze) i va fi transportat la nivelul celulelor mucoasei duodenale cu ajutorul unui co-
transportor Fe2+- H+. Absorbia este crescut de prezena agenilor reductori n alimente
(acid ascorbic i citric) i sczut prin formarea de complexe insolubile ale fierului cu
tanai, carbonai, oxalai i fosfai.
- absorbia fierului este controlat de ctre un peptid de origine hepatic numit hepcidin
eliberat n circulaie ca rspuns la creterea depozitelor intrahepatice de feritin.
Transferul fierului de ctre celulele mucoasei duodenale (dar i de ctre hepatocite i
macrofage) la nivel plasmatic se face la nivelul unei proteine-canal transmembranar
numit feroportin. Hepcidina se leag de feroportin determinnd internalizarea i
degradarea acesteia cu reducerea consecutiv a nivelului fierului seric (sideremiei). Ca
atare, un nivel seric crescut al hepcidinei este asociat cu scderea sideremiei n timp ce
deficitul acesteia conduce la creterea sideremiei i depozitarea patologic de fier n
esuturi (hemocromatoz).
Transportul Fe n plasm:
- se face legat de transferin
- transferina circulant este denumit i capacitatea total de legare a fierului (CTLF)
V.N. = 250 450 g/dl
- concentraia Fe n plasm realizeaz sideremia
V.N. = 59 158 g/dl la brbai i 37 145 g/dl la femei
- raportul sideremie x 100 / CTLF reprezint saturaia transferinei
V.N. = 16 45 %
Transferina circulant elibereaz fierul pentru a fi: i) utilizat la nivel medular n sinteza hemoglobinei
i ii) depozitat n hepatocite i macrofagele medulare i splenice (n principal sub form de
feritin).
Nivelul feritinei serice reflect fidel rezervele de fier ale organismului (primele care se reduc n
cazul carenei de fier din organism).
V.N. = 15 400 ng/ml la brbai i 10 200 ng/ml la femei.
1. Anemia feripriv
Definiie: anemie microcitar i hipocrom cu depozitele de fier epuizate (cea mai frecvent
form de anemie de pe glob)
Etiologie:: Deficitul de fier al organismului apare prin:
- Pierderi crescute (principala cauz n rile dezvoltate!) n:
hemoragiile oculte digestive cronice (gastrite erozive, ulcere peptice, tratamentul
prelungit cu aspirin i anti-inflamatoare nesteroidiene i neoplasmele digestive, mai
ales de colon!) la brbai i femei postmenopauz
hemoragiile prelungite din sfera genital la femei pre/postmenopauz
3
- Scderea aportului/creterea necesarului (principala cauz n rile n curs de dezvoltare!) n:
sarcinile multiple n condiii socio-economice defavorabile
dietele deficitare la btrni (edentaie, status socio-economic precar) i sugari
(alptare prelungit i lipsa diversificrii)
perioadele de cretere rapid la adolesceni asociat cu consumul sistematic de junk
food (la nivel global)
- scderea absorbiei:
malabsorbie post-gastrectomie i din gastritele atrofice (reducerea secreiei de HCl)
sdr. de malabsorbie cu diaree cronic (reducerea timpului de tranzit duodenal)
2. Anemia sideroblastic
4
- creterea nr. sideroblatilor cu apariia sideroblatilor inelari (eritroblati cu dispoziie
perinuclear, n inel, a granulelor de fier la coloraia Pearls)
- hiperplazie medular pe seria roie cu eritropoiez inefectiv (formarea eritrocitelor este
nsoit de scderea eliberrii lor n periferie)
n sngele periferic:
- feritina seric
- sideremia > 170 g%
- saturaia transferinei = 50 - 80%
La nivel tisular:
- apar depozite patologice de fier (hemosideroz) n organe (ficat, pancreas, cord, tegumente)
cu disfuncia acestora
Consecine:
- deficitul sintezei de ADN cu ncetinirea diviziunii celulare
- maturarea citoplasmei i sinteza Hb decurg normal (normocromie) asincronism de maturaie
nucleo-citoplasmatic, cu apariia celulelor mari (megaloblati n mduv, macrocite/megalocite n
sngele periferic) cu raport ARN/ADN crescut
- afectarea celulelor cu rat mare de multiplicare (mduva hematogen i cele ale mucoasei
tractului digestiv)
5
a) Metil-cobalamina
- este coenzim a metionin-sintetazei n reacia de sintez a metioninei din homocistein cu
demetilarea N5-metil-tetrahidrofolatului (N5-metil THF) cu formarea N5-metil THF, n urma donrii
gruprii metil, devine tetrahidrofolat (THF). Acesta va accepta o grupare metilen i sub form de
N5,10- metilen THF va participa n reacia de sintez a deoxitimidin-monofosfatului (dTMP),
precursorul timidinei din structura ADN (Fig. 1).
Patologic:
Deficitul metil-cobalaminei este responsabil de:
- alterarea sintezei de ADN (prin reducerea disponibilitii de THF, deoarece N5-metil THF nu are
cui ceda gruparea metil)
- nivel seric crescut de homocistein (factor de risc pentru ATS i tromboz)
- reducerea depozitelor tisulare de folat (prin imposibilitatea generrii poliglutamatului).
i determin tulburrile hematologice i digestive (reversibile) din carena de B12.
Anemia din carena de vitamina B12 rspunde la administrarea de acid folic.
b) Adenozil-cobalamina
- este coenzim a metil-malonil CoA mutazei n reacia de izomerizare a metil-malonil coenzimei
A la succinil coenzim A:
6
1. Anemiile prin deficit de vitamin B12
Etiologie:
- Scderea aportului: alimentaia strict vegetarian
- Scderea absorbiei:
- lipsa FI (din anemia pernicioas, rezecii gastrice)
- afeciuni intestinale:
= localizate, ale ileonului terminal - ileita regional (boala Crohn)
= difuze - limfoame, scleroz multipl
- sdr. de malabsorbie (sprue tropical i non-tropical)
- rezecii intestinale
- competiie pentru vitamina B12 n:
- sindromul de ans oarb (cu staz i proliferare bacterian)
- infestarea teniazic
- botriocefaloz
- Creterea necesarului: hipertiroidism, infecii cronice, cancer generalizat
1. Tulburrile hematologice:
a) Seria eritrocitar:
la nivel medular:
- hiperplazia medular a seriei roii (30-50% din elementele medulare)
- eritropoiez megaloblastic
- eritropoiez inefectiv dovedit de nivelului seric al bilirubinei indirecte
n sngele periferic:
- anemie macrocitar (macrocite cu DEM 8-12 m) i megalocitar (megalocite cu DEM
> 12 m), normocrom
- anizo-poikilocitoz
- eritrocite cu fragmente nucleare (corpi Howell-Jolly i inele Cabot)
- reticulocitopenie ce rspunde la terapia cu B12 (reticulocitoza aprut la 5-7 zile de la
debutul tratamentului confirm diagnosticul)
b) Seria leucocitar:
la nivel medular:
- mitoze atipice i metamielocite gigante
7
n sngele periferic:
- leucopenie i apariia de granulocite hipersegmentate
c) Seria trombocitar:
la nivel medular:
- megacariocite gigante care se divid patologic
n sngele periferic:
- trombocitopenie i trombocite cu forme bizare
2. Tulburrile digestive:
atrofia mucoasei linguale (glosita atrofic) i a celei gastrice
achilie gastric (scderea volumului secreiei gastrice) cu aclorhidrie histamino-rezistent
metaplazia mucoasei gastrice cu inciden crescut a cancerului gastric
! Obs. Deoarece modificrile digestive (gastrita atrofic, achilia i metaplasia) sunt consecina procesului
autoimun i nu carenei de B12, administrarea parenteral a vitaminei va conduce la remiterea modificrilor
megaloblastice, dar nu va influena procesul de atrofie gastric i aclorhidria.
1. Anemia APLASTIC
8
Definiie: deficit medular primar caracterizat prin hipoplazie medular sever, cronic a
tuturor celor trei serii, eritrocitar, mieloid i trombocitar cu pancitopenie (anemie,
leucopenie i trombocitopenie) n sngele periferic.
Etiologie:
I. Anemii aplastice secundare (dobndite) - sunt majoritatea, din care:
a) Idiopatice: n 2/3 cazuri nu se poate identifica un factor declanator
b) Secundare: n 1/3 cazuri, fiind determinate de:
o medicamente:
citostatice (agenti alchilani, ex. ciclofosfamid; antimetaboliti, ex.,
metrotrexat) - efect dependent de doz
cloramfenicol, fenilbutazon, sruri de aur - efect independent de doz (prin
mecanism idiosincrazic)
o intoxicaii cronice cu benzen, pesticide (compui organoclorurai)
o expunerea la radiaii ionizante (terapeutic sau accidente nucleare)
o afeciuni autoimune (lupus eritematos sistemic, tiroidit Hashimoto)
o infecii virale (hepatite, v. citomegalic, v. Epstein-Barr, HIV)
II. Anemii aplastice primare (nnscute) - rare, sunt ntlnite n:
a) Anemia Fanconi (mutaia unei enzime implicate n repararea ADN-ului care conduce la aplazie
medular asociat cu anomalii congenitale multiple: hipoplazia renal/splenic i defecte osoase).
Patogenez:
Dou defecte majore la nivelul celulelor stem pluripotente contribuie la apariia bolii:
i) un defect extrinsec, prin care celulele stem alterate prin expunerea la medicamente,
toxice, virusuri vor deveni antigenice cu declanarea unui rspuns imun celular
anormal cu apariia limfocitelor T care secret citokine de tipul factorului de
necroz tumoral alfa (TNF- ) i interferonului gamma (IFN-) responsabile de
distrugerea precursorilor hematopoietici i suprimarea direct a hematopoiezei.
Deoarece leucocitele i trombocitele au o durat de via mai redus comparativ cu
eritrocitele, deficitul acestora i simptomatologia aferent (infecii bacteriene i
respectiv, tendin la sngerare) apar, de regul, naintea instalrii anemiei.
ii) un defect intrinsec al celulelor stem care vor da natere unor clone cu capacitate
redus de proliferare i difereniere.
Consecine:
- hipocelularitate medular i substituirea progresiv a mduvei hematogene cu esut adipos
- pancitopenie (scderea tuturor seriilor) n sngele periferic cu:
o leucopenie (granulocitopenie i monocitopenie) risc crescut de infecii
o trombocitopenie sindrom hemoragipar cu purpur, peteii, hemoragii gingivale, epistaxis,
hemoragii gastro-intestinale
o anemie
Dg. diferenial se face cu alte cauze de pancitopenie din sindroamele mielodisplazice i leucemiile
aleucemice(vezi. Leucemii) unde mduva este hipercelular ca urmare a infiltrrii cu precursori
maligni (si nu hipocelulara).
! Obs. O form particular de aplazie pur a liniei eritrocitare este asociat infeciei cu parvovirusul B19 care
infecteaz i distruge preferenial eritroblatii cu apariia unei aplazii tranzitorii, inaparente clinic, cu durata de
1-2 sptmni (timpul necesar eradicrii infeciei). La pacienii cu anemii hemolitice preexistente, infeciile
virale pot declana aa-numite crize aplastice, cu agravarea sindromului anemic de ctre asocierea
eritropoiez deficitar & hemoliz exagerat i necesitatea temporar de transfuzii.
9
I. Anemiile prin deficit medular SECUNDAR
10
Clasificare:
I. Prin defecte intracorpusculare:
A. Anemii hemolitice prin defecte ale membranei eritrocitare:
1. Sferocitoza ereditar
B. Anemii hemolitice prin defecte enzimatice:
1. In calea glicolizei anaerobe
2. In untul pentozo-fosfailor
C. Anemii hemolitice prin defecte ale Hb (hemoglobinopatii/hemoglobinoze):
1. Calitative
2. Cantitative
II. Prin defecte extracorpusculare:
1. Anemii hemolitice imune (imunohemolitice)
2. Anemii hemolitice mecanice traumatice
1. Sferocitoza ereditar
Cauze: afeciune cu transmitere autosomal dominant, prevalent n nordul Europei
Patogenez:
- mutaii ale genelor responsabile de sinteza proteinelor citoscheletului membranei
eritrocitare: spectrina i ankirina, cu rol de:
o stabilizare a formei de disc biconcav a eritrocitului
o asigurare a elasticitii i capacitii de deformare a eritrocitelor la nivelul
capilarelor sinusoide splenice
apariia de sferocite (n locul formei de disc biconcav)
- hemoliza este extravascular (splenic) fiind favorizat de: rigiditatea sferocitelor,
circulaia ncetinit la nivel splenic (eritrostaz) i de modificrile metabolice la nivel
eritrocitar (depleia de glucoz, scderea pH-ului) fagocitarea precoce de ctre macrofage
- rezistena osmotic a sferocitelor este redus i hemoliza este declanat de
incubarea acestora n soluii hipotone
- durata de via a eritrocitelor este redus la 10-20 zile
Complicaii: criza aplastic declanat de infecii virale
Tratament: splenectomia
11
- formarea de legturi ntre gruprile SH- (sulfhidril) ale lanurilor adiacente de globin
conduce la precipitarea hemoglobinei sub forma unor incluzii intraeritrocitare numite
corpii Heinz (care pot leza membrana eritrocitar) cu declanarea hemolizei
- hemoliza este intra- i extravascular, dar de regul auto-limitativ
1. Hemoglobinopatii calitative
Patogenez: alterarea secvenei de aminoacizi la nivelul lanurilor globinice (prin
substituirea unui aminoacid cu altul)
2. Hemoglobinopatii cantitative
Patogenez: deficit parial sau total de sintez a lanurilor sau globinice
Consecine:
- scderea sintezei lanului afectat produciei de Hb anemie hipocrom microcitar
- sinteza normal & acumularea lanului neafectat apariia de precipitate de Hb cu:
12
= afectarea maturrii precursorilor eritrocitari & distrucia hematiilor la nivel medular
(eritropoiez inefectiv)
= alterarea membranei eritrocitare & hemoliza extravascular (splenic)
a) Alfa talasemia
Mecanism: deleia genelor ce codific sinteza lanurilor (cr. 16)
Normal: exist 2 gene ce codific sinteza lanurilor pe fiecare cr. 16 ( / )
Patologic: mutaia genetic const n deleia:
1 gena: - / rezultnd:
o talasemia 2 silenioas
o starea de purttor asimptomatic (carrier)
2 gene: - /- sau - - / , rezultnd:
o talasemia 1 specific (trait)
o anemie uoar, microcitar
3 gene: - - / - , rezultnd:
o hemoglobina H (4) care are afinitate crescut pentru oxigen cu hipoxie
tisular i se oxideaz uor i precipit i.c. cu formarea de agregate
insolubile (corpii Heinz) lezarea membranei eritrocitare i hemoliz
extravascular
o anemie sever, hipocrom microcitar
o splenomegalie
4 gene: - - / - - rezultnd:
hemoglobina Barts (4) cu afinitate pentru O2 i imposibilitatea cedrii
acestuia la nivel tisular cu anoxie sever ce conduce la hidrops fetalis
(acumularea de lichid la nivelul a minimum 2 compartimente fetale: cavitate
peritoneal, pleural, pericardic, subcutanat). n trecut decesul in utero era
regula, astzi nasterea si supravieuirea fatului sunt posibile dar acesta este
dependent de transfuzii.
b) Beta talasemia
Mecanism: deleia genelor ce codific sinteza lanurilor (cr. 11)
Normal: exist 1 gen ce codific sinteza lanurilor pe fiecare cr. 11 ( / )
Patologic: mutaia genetic poate fi:
Beta talasemia minor (defectul heterozigot) cu:
- anemie uoar microcitar, asimptomatic
- cantitatea de HbA2
Beta talasemia major sau anemia Cooley (defectul homozigot) cu:
anemie sever, hipocrom microcitar determinat de precipitarea excesului de
lanturi la nivelul precursorilor eritrocitari i a eritrocitelor (corpii Heinz) cu lezarea
acestora
la nivel medular eritropoieza inefectiv & hiperplazie medular pe seria roie
responsabile de invadarea corticalei osoase, tulburri de cretere & osteoporoz
(risc de fracturi pe os patologic)
inhibiia sintezei hepatice de hepcidin creterea excesiv a absorbiei fierului
agravat de transfuziile repetate complicaia major: suprancrcarea cu fier
(hemosideroz i hemocromatoz secundar) la nivelul ficatului, cordului,
pancreasului
apar focare de hematopoiez extramedular la nivel splenic & hiperplazia
sistemului macrofagic splenomegalie
cantitatea de Hb fetal (HbF)
13
II. Anemii hemolitice prin defecte extracorpusculare
1. Anemiile imunohemolitice
14
o se formeaz complexe medicament-protein-Ac care se depun pe
membrana eritrocitelor sau trombocitelor hemoliz intra- sau
extravascular (reacie de hipersensibilitate de tip III)
Definiie: stri patologice caracterizate prin: i) creterea nr. eritrocitelor circulante i ii)
creterea hematocritului (Ht) peste 45% la femei i respectiv, 48% la barbati
Consecinte fiziopatologice ale Ht :
o vscozitii sanguine risc de accidente tromboembolice
o perfuziei tisulare + ofertei tisulare de O2 hipoxie tisular i suprancrcarea inimii
o activitatea medular crescut se nsoeste i de distructie celular crescut
nivelului seric al acidului uric risc de gut
Clasificare:
A. Policitemii (eritrocitoze) relative
B. Policitemii (eritrocitoze) absolute
A. Policitemiile relative
Definiie: creterea Ht pe fondul reducerii volemiei, dar nr. de eritrocite este NORMAL
Etiologie:
o Strile sociate cu depleie de volum
diureza excesiv
arsurile severe
diarei profuze
o Policitemia de stress (sdr. Gaisbck)
apare la brbai de vrst medie, personalitate de tip I
asociaz frecvent cu obezitate i HTA
asimptomatic & nu necesit tratament
B. Policitemiile absolute
POLICITEMIA VERA
Definiie:
o proliferare de tip neoplazic a seriei eritrocitare la nivel medular
o nivelul seric al eritropoietinei este redus
Etiologie: neelucidat
Patogenez:
o afeciune monoclonal a celulei stem pluripotente ce determin:
proliferare medular excesiv a precursorilor seriei roii
leucocitoz i trombocitoz asociate
o este ncadrata n sindromul mieloproliferativ cronic ce cuprinde:
policitemia vera
15
trombocitemia esenial
leucemia mieloid cronic
mielofibroza
Manifestri:
Creterea nr. eritrocite + Ht determin creterea volumului i a vscozitii sngelui cu:
riscului de accidente trombotice i infarcte tisulare (prin blocarea vaselor mici)
HTA
Clinic:
o pletor, cefalee, vertij, tulburri de vedere
o hepato-splenomegalie
Paraclinic:
o nivelului seric al eritropoietinei i a excreiei sale urinare
o concentraiei serice a vitaminei B12 i a transcobalaminei II
o FAL
POLICITEMIILE SECUNDARE
Definiie:
o proliferarea reactiv a seriei eritrocitare la nivel medular
o nivelul seric al eritropoietinei este TOTDEAUNA crescut
Etiologie:
1. Creterea fiziologic a eritropoietinei = compensator, ca rspuns la hipoxie n:
o Viaa la altitudine ( presiunii pariale a O2)
o Fumatul
o Afeciunile cardiopulmonare nsoite de hipoxie cronic:
BPOC cu cord pulmonar cronic
Insuficiena cardiac congestiv
Cardiopatiile congenitale cu unt dr-stg (cianogene), ex. tetralogia Fallot
o Hemoglobinele patologice (methemoglobina, carboxihemoglobina)
16