LEUCEMIA CRONIC

Leucemiile reprezint forme de cancer al celulelor sanguine, ale cror cauze de apariie nu sunt
inc clar cunoscute.
CLASIFICARE
Leucemiile sunt grupate n cronice, crora le ia de obicei mult timp s progreseze i n care se
produc, n continuare, celule sanguine mature i funcionale, i acute, care de obicei progreseaz
rapid i n care maturarea celulelor sanguine n mduva osoas este ineficient. De asemenea,
leucemiile sunt grupate n funcie de tipul celulelor pe care le afecteaz:
Leucemiile limfocitare afecteaz limfocitele

Leucemiile mielocitare afecteaz mielocitele

Exist patru tipuri principale de leucemie:

Leucemia limfocitar acut (LLA)

Leucemia mielocitar acut (LMA)

Leucemia mieloid cronic (LMC)

Leucemia limfocitar cronic (LLC)

LEUCEMIA MIELOID CRONIC (LMC)

Este cunoscut i sub denumirea de leucemie mielocitar cronic sau leucemie mielogen
cronic, pentru a sublinia faptul c afecteaz celulele care provin din mduva osoas sau sunt
produse de aceasta (mielom). Ocazional, LMC este denumit i leucemie granulocitar cronic
deoarece afecteaz celule sanguine albe care prezint granule n interiorul lor.
SIMPTOME
Leucemia mieloid cronic avanseaz, de obicei, foarte ncet i, adeseori, este stabil o lung
perioad de timp (2-3 ani fr tratament). Pot aprea simptome n cursul acestei faze dar
majoritatea persoanelor nu au simptome i duc o via normal.
Toate persoanele care au LMC, indiferent dac prezint sau nu simptome, au un numr anormal
de celule sanguine. Cele mai frecvente simptome pe care le pot avea persoanele cu LMC sunt:
Fatigabilitate (epuizare)

Dispnee

Scdere anormal n greutate

 Apariia inexplicabil de echimoze

Transpiraie excesiv

Senzaie de tensiune n abdomen sau durere abdominal

DIAGNOSTIC
Un diagnostic iniial de leucemie mieloid cronic poate implica 3 tipuri de teste:
Teste hematologice

Teste citogenetice

Teste moleculare

Fiecare din aceste trei teste este important pentru confirmarea i perfecionarea diagnosticului
LMC.
Testarea hematologic const in efectuarea unei hemoleucograme complete si examinarea unui
frotiu de snge. Hemoleucograma complet este un test de rutin prin care se determin numrul
de celule sanguine albe, celule sanguine roii i plachete sanguine dintr-o prob de snge. n
cazul leucemiei mieloide cronice (LMC), este de ateptat ca, la momentul punerii diagnosticului,
s se constate:
Un numr mare de celule sanguine albe, cu prezena celulelor imature n snge

Un numr mic de celule sanguine roii

Posibil, un numr anormal (de obicei, mare) de plachete sanguine

Testele citogenetice indic prezena cromozomului Philadelphia n celulele albe specifice

leucemiei mieloide cronice. Testele citogenetice se efectueaz, de obicei, pe celule provenite din
mduva osoas, care sunt prelevate printr-o aspiraie/puncie de mduv osoas. Aspiratul de
mduv osoas se obine cu ajutorul unui ac lung, din cavitatea aflat n interiorul anumitor
oase. Adeseori, prelevarea probei se face din osul oldului. Se poate face anestezia zonei
pentru a reduce durerea pe care o implic procedura. Unele persoane afirm c au simit o
durere surd sau ascuit n momentul prelevrii probei, dar aceasta a durat doar cteva
secunde. Dup aceea, poate rmne o sensibilitate a zonei. Prin examinarea cromozomilor
separai din celule provenite din mduva osoas, de ctre un tehnician de citogenetic,
prezena cromozomului Philadelphia confirm, de cele mai multe ori, diagnosticul de LMC
Ph+. De obicei, rezultatul indic procentul de cromozomi Philadelphia n proba analizat. La
momentul punerii diagnosticului de LMC este de ateptat s se constate un procentaj mare al
cromozomilor Philadelphia.
Teste moleculare msoar producia de proteine bcr-abl anormale, care la rndul lor cauzeaz
producia necontrolat de celule caracteristice leucemiei mieloide cronice. Deoarece testul
molecular este cel mai sensibil test disponibil, este adeseori utilizat pentru confirmarea final a
diagnosticului de Philadelphia+ caracteristic LMC i pentru monitorizarea rspunsului la
tratament atunci cnd boala este inut sub control. Testul molecular este efectuat cel mai adesea
pe o prob de snge i mai rar pe probe ce celule provenite din mduva osoas. Cea mai frecvent
utilizat metod este PCR (Polymerase Chain Reaction, reacia n lan a polimerazei): PCR este
un test de snge care poate numra semnalele moleculare (numite transcriptori BCR-ABL) care
caracterizeaz celulele leucemice.
Testarea PCR se face cu ocazia punerii diagnosticului iar ulterior se fac, de obicei, la fiecare 3
luni dup nceperea tratamentului, pentru a vedea dac producia de proteine bcr-abl a sczut ca
urmare a tratamentului i a rmas la un nivel sczut, ca o modalitate de a urmri dac LMC
rspunde la tratament.
TRATAMENT
Obiectivele tratamentului
Tratamentul funcioneaz n mod diferit la fiecare persoan cu LMC. Stabilirea unor obiective
de catre medicul hematolog sau oncolog ajuta la urmrirea tratamentului. Obiectivele
tratamentului pot include:
Minimizarea simptomelor LMC

Readucerea numrului de celule sanguine la valori normale

Reducerea numrului de celule leucemice care sunt purttoare ale cromozomilor

Philadelphia
intirea obiectivului de a nu mai avea cromozomi Philadelphia detectabili, cunoscut sub
numele de rspuns citogenetic complet (RCyC)
Reducerea semnalelor moleculare (transcripilor BCR-ABL)

Medicul hematolog sau oncolog va stabili scopurile tratamentului n funcie de procentul de

celule blastice, stadiul LMC, numrul altor celule sanguine, dimensiunea splinei la momentul
punerii diagnosticului, vrst i stare de sntate general. Unii pacienti ajung ntr-un stadiu
numit remisiune. Acesta reprezint situaia n care boala este controlat prin tratament. Boala nu
dispare dar numrul de celule leucemice care sunt n continuare produse este suficient de mic
nct s nu cauzeze simptome. n cursul remisiunii, aceste celule ajung s aib niveluri att de
sczute nct pot trece nedetectate de testele hematologice, citogenetice i moleculare.
Rspunsurile citogenetic i molecular sunt de dorit deoarece acestea semnific, n general, faptul
c boala este stabil i se afl sub control. Chiar dac obiectivele tratamentului sunt atinse,
tratamentele intite nu pot fi oprite din cauz c celulele stem leucemice sunt, n continuare,
prezente n mduva osoas.
Asadar scopul tratamentului pentru LMC este s se obin remisiunea molecular: Boala este
inut sub control de tratament, chiar dac nu dispare complet. Aceasta nseamn c numrul de
celule leucemice care sunt, n continuare, produse, este suficient de mic nct s nu cauzeze
simptome.
n cursul remisiunii, aceste celule ajung s aib niveluri att de sczute nct pot trece nedetectate
de teste.
Pentru a crete calitatea rspunsului, remisiunea poate nsemna obinerea urmtoarelor rezultate
la teste:
Rspuns hematologic complet (RHC): numrul celulelor albe sanguine i al plachetelor

sanguine revine la normal. Splina revine la dimensiuni normale.

Rspuns citogenetic complet (RCyC): nu se detecteaz celule cu cromozom
Philadelphia+ n snge sau n mduva osoas.
Rspuns molecular major (RMM): Testul PCR poate s detecteze, n continuare, genele
sau transcripii BCR-ABL, dar acetia sunt la un nivel foarte sczut.
Rspuns molecular complet (RMC): Testul PCR nu poate s detecteze genele BCR-ABL
n snge.
Rspuns hematologic complet: Pe msur ce tratamentul ncepe s lucreze, numrul de celule
leucemice scade: celulele leucemice nu mai pot fi detectate prin teste hematologice dar pot fi
nc detectate prin teste citogenetice.
Rspuns citogenetic complet: Dup o perioad de timp n care tratamentul a funcionat,
numrul de celule leucemice este minim ceeace determin ca aceste celule sa nu mai poat fi
detectate prin teste hematologice i citogenetice. Acestea mai pot fi detectate numai prin teste
moleculare, de nalt sensibilitate.
Rspuns molecular complet: Tratamentul a funcionat bine i numrul de gene BCR-ABL -
semnalele moleculare care comand producia de proteine bcr-abl - este att de mic nct acestea
nu mai pot fi detectate cu ajutorul testelor moleculare, de nalt sensibilitate.
Cu toate acestea, oamenii reacioneaz diferit la tratament iar obiectivele importante ale
tratamentului nu pot fi atinse pe deplin de toi, n timpul prevzut. Obinerea la teste a unor
rezultate care sunt aproape de valorile prevzute de obiectivele importante indic faptul c
tratamentul este eficient dar trebuie urmrit n mod strict.
Tratamentul medicamentos
Inhibitorii de tirozin-kinaz (TKI) bcr-abl sunt medicamente care au devenit disponibile n
ultimii 10 ani. TKI reprezint cel mai frecvent folosit tratament pentru leucemia mieloid cronic
(LMC) i au mbuntit puternic supravieuirea global i calitatea vieii la pacienii cu
LMC. De la apariia acestor tratamente intite, LMC a devenit controlabil, permind
oamenilor s triasc fr simptomele care le limitau activitile. TKI au ca int proteinele
bcr-abl. Aceasta nseamn c medicamentul gsete numai acele proteine care genereaz
celule leucemice i le mpiedic s prolifereze, astfel nct mduva osoas normal s poat
funciona.
Uneori, TKI de prim generaie nu funcioneaz att de bine pe ct se atepta, la nceputul
tratamentului. La un numr mic de pacieni, celulele leucemice pot ncepe s se multiplice din
nou dup tratamentul cu TKI de prim generaie. Acest lucru este cunoscut sub numele de
rezisten la tratament. TKI de generaia a doua au fost dezvoltate cu scopul de a obine
rezultate acolo unde TKI de prim generaie nu sunt eficiente. Ulterior, studiile clinice care au
comparat cele dou tipuri de medicamente au artat c TKI de generaia a doua au fost mai
eficiente dect cele de prim generaie. TKI de generaia a doua sunt acum aprobate de
ctre autoritatea competent pentru prima linie de tratament a LMC. n prezent, se afl n
curs de dezvoltare generaia a treia de TKI.
Transplantul de celule stem
TKI, s devin disponibile, transplantul de celule stem (TCS) era un tratament obinuit pentru
leucemia mieloid cronic (LMC). Obiectivul TCS este acela de a nlocui celulele leucemice din
mduva osoas cu celule sntoase, care s produc numai celule sanguine noi sntoase n
mduv. Aceasta era singura modalitate de a vindeca boala. Acum, c tratamentele cu TKI sunt
disponibile, TCS este utilizat mai rar n tratamentul LMC.
Transplantul de celule stem poate fi recomandat pacienilor cu LMC care nu rspund bine la
tratamentele intite, dar n prezent este o practic foarte neobinuit s se efectueze un transplant
de celule stem ca tratament iniial.
Transplantul de celule stem este o procedur care se desfoar n dou etape:
 Prima etap a TCS este distrugerea a ct mai multe celule leucemice cu putin prin

chimioterapie n doze mari.

n a doua etap, pacientul (primitorul) primete celulele stem donate de o persoan
sntoas care are un tip de esut aproape identic (donatorul).
Nu este uor de gsit o persoan sntoas care s fie donator, pentru c celulele donatorului
trebuie s fie aproape identice cu cele ale persoanei care are nevoie de transplant. ntruct tipurile
de celule se motenesc, cel mai probabil donator adecvat este un membru al familiei, un frate sau
o sor. Dac nici un membru al familiei nu are celule potrivite cu cele ale primitorului, exist
posibilitatea de a gsi un donator adecvat nenrudit, prin intermediul unui program naional sau
internaional al donatorilor de mduv osoas. Nu toi pacienii cu LMC pot beneficia de un
transplant de celule stem din cauza reaciilor adverse pe termen scurt i pe termen lung. Trebuie
s discutai cu medicul dvs hematolog sau oncolog pentru a vedea dac transplantul de celule
stem este o opiune util pentru dvs.
Alte opiuni de tratament
1.Imunoterapia cu interferon alfa
Interferonul este o protein produs, n mod normal, de ctre organism, cu scopul de a se apra
mpotriva infeciilor. Aceast capacitate este utilizat n imunoterapia din leucemia mieloid
cronic deoarece interferonul acioneaz prin blocarea creterii celulelor leucemice i stimularea
sistemului imunitar al organismului s lupte mpotriva celulelor leucemice. Imunoterapia cu
interferon alfa este un tratament injectabil care a fost frecvent utilizat la pacienii cu LMC
nainte de apariia TKI. Aceasta poate: reduce numrul celulelor leucemice, mbunti
simptomele i reduce dimensiunile splinei. n prezent, interferonul alfa este utilizat n principal
pentru tratarea simptomelor la persoanele care nu pot tolera tratamentul cu TKI.
2. Chimioterapia
Chimioterapia const n omorrea cu ajutorul unor medicamente a tuturor celulelor care cresc i
se divid cu rapiditate, acestea incluznd celulele leucemice. De obicei, medicamentele se
administreaz n ven sau pe cale oral. Odat ajunse n snge, medicamentele se rspndesc n
tot organismul. Chimioterapia a reprezentat, n trecut, principalul tratament pentru pacienii cu
LMC dar acum, odat cu apariia tratamentelor intite, este utilizat mult mai rar.
Chimioterapia n sine poate fi utilizat mai trziu, n evoluia bolii, dac alte tratamente nu
mai funcioneaz, sau iniial, pentru a minimiza simptomele n timp ce este confirmat
diagnosticul de LMC i este
aleas opiunea de tratament. n plus, chimioterapia poate fi utilizat ca parte a tratamentului n
cursul transplantului de celule stem. Din cauz c celulele leucemice se rspndesc pe o scar
att de larg n mduva osoas i n multe alte organe, chirurgia nu poate vindeca acest tip de
cancer.
PROGNOSTICUL bolii se bazeaz pe civa factori, incluznd:
tipul leucemiei

faza n care se afl leucemia, sau gradul de extindere al acesteia

vrsta pacientului.

LEUCEMIA LIMFOCITAR CRONIC

Leucemia limfocitar cronic (LLC) este cea mai frecvent form de leucemie din lumea
occidental, cu o inciden de 4,2/100 000/an. Incidena crete la >30/100 000/an la vrste >80
de ani. Vrsta median la momentul stabilirii diagnosticului este de 72 de ani. S-a raportat c
aproximativ 10% dintre pacienii cu LLC au vrsta sub 55 de ani.
Diagnosticul de LLC este stabilit pe baza urmtoarelor criterii:
Prezena n sngele periferic a 5000 de limfocite B monoclonale/l pe o perioad de cel
puin 3 luni. Clonalitatea limfocitelor B circulante trebuie s fie determinat prin
citometrie n flux.
Celulele leucemice de pe frotiul de snge sunt, caracteristic, limfocite mici, mature, cu o
band ngust de citoplasm i cu un nucleu dens fr nucleoli delimitai i cu cromatina
parial agregat.
Celulele LLC exprim antigenul CD5 i antigenele de suprafa ale celulei B CD1, CD20 i
CD23. Caracteristic, nivelurile imunoglobulinelor de suprafa, ale CD20 i CD79b sunt reduse
n comparaie cu cele de pe celulele B normale. Fiecare clon a celulelor leucemice exprim n
mod restrictiv fie tipul , fie tipul de lanuri uoare ale imunoglobulinelor.
DIAGNOSTIC
Diagnosticul de SLL necesit prezena limfadenopatiei i/ sau a splenomegaliei, cu un numr de
9
limfocite B n sngele periferic care s nu depeasc 5x10 /l.
Diagnosticul se pune dupa parcurgerea urmatoarelor etape:
Anamnez i examen fizic, inclusiv palparea atent a tuturor regiunilor ganglionare, a

splinei i a ficatului.
 Hemoleucogram complet cu forumul leucocitar.

Biochimie seric, inclusiv lactat dehidrogenaza (LDH), bilirubina, imunoglobulinele

serice, testul direct la antiglobuline (DAT, direct antiglobulin test).
Evaluarea statusului infeciilor relevante [hepatit B i C, citomegalovirus (CMV),

virusul imunodeficienei umane (HIV)] pentru a evita (re)activarea virusului.

Biopsia mduvei osoase nu este necesar pentru stabilirea diagnosticului, insa efectuarea
acesteia este puternic recomandat nainte de iniierea terapiilor mielosupresoare i
pentru evaluarea n scop diagnostic a citopeniilor incerte.
Detectarea anomaliilor citogenetice, n special a deleiei cromozomilor 17 [del(17p)] i

11 [del(11q)], prin FISH poate avea consecine terapeutice. Prin urmare, este
recomandat o analiz FISH nainte de iniierea terapiei.
Examinrile prin tomografie computerizat (CT) sunt recomandate pentru evaluarea
iniial i final din studiile clinice, si nu ca practic de rutin n afara studiilor clinice.
Stadializarea clinic se face dupa criteriile Binert si Rai..

TRATAMENT
Tratamentul trebuie s le fie administrat numai pacienilor cu boal activ, simptomatic.
Urmtoarele elemente defines boala activ: simptome de tip B semnificative, citopenii care nu
sunt determinate de fenomene autoimune i simptome sau complicaii determinate de
limfadenopatie, splenomegalie sau hepatomegalie, timpul de dublare a numrului de limfocite <6
luni (numai la pacienii cu >30.000 limfocite/l), precum i anemie autoimun i/sau
trombocitopenie cu rspuns slab la terapiile convenionale.

COMPLICAII
Citopenia autoimun, n special anemia hemolitic autoimun (AHAI), apare la 510% dintre
pacienii cu LLC. La aceti pacieni, prognosticul nu este la fel de nefavorabil ca n cazurile n
care citopenia este determinat de infiltrarea masiv a mduvei osoase din cauza bolii.
Majoritatea pacienilor cu citopenie autoimun rspund la corticosteroizi. n cazul pacienilor
care nu rspund la corticosteroizi, splenectomia reprezint o alegere terapeutic rezonabil.
Anticorpii monoclonali i analogii de trombopoietin pot fi utilizai n cazuri selecionate care
nu rspund la corticosteroizi i nainte de splenectomie. n cazul pacienilor cu citopenie
imun rezistent, este recomandat tratamentul LLC subiacente. Deoarece majoritatea
pacienilor cu LLC dezvolt deficite severe ale imunitii pe parcursul bolii, infeciile
reprezint o complicaie frecvent. Utilizarea imunoglobulinelor pe cale intravenoas n scop
profilactic nu are niciun impact asupra supravieuirii globale i, prin urmare, aceasta nu
este recomandat de rutin. Profilaxia antibiotic, antiviral sau antifungic poate fi utilizat
la pacieni selecionai cu infecii recurente i/ sau cu un risc foarte nalt pentru a dezvolta
infecii (de exemplu, tratament cu alemtuzumab, transplant alogenic de celule stem).
Transformarea ntr-un limfom agresiv sau n limfom Hodgkin (BH), n sindromul Richter sau n
leucemie prolimfocitar cu celule B (LPL-
B) are loc la 2 15% dintre pacienii cu LLC pe parcursul bolii. Diagnosticul trebuie s fie
confirmat prin excizia ganglionilor limfatici. Transformarea LLC n BH reprezint o entitate
separat, deoarece chimioterapia pentru BH ofer remisiuni de durat. Pe de alt parte,
prognosticul sindromului Richter i cel al LPL-B este foarte nefavorabil. Pentru inducerea
remisiunii este recomandat un regim care conine rituximab, de exemplu rituximab plus hyper
CVAD (ciclofosfamid, vincristin, doxorubicin, dexametazon alternativ cu metotrexat i
citarabin) sau OFAR (oxaliplatin, fludarabin, citarabin i rituximab) pentru sindromul
Richter i FCR pentru LPL-B. Din cauza duratei scurte de rspuns din sindromul Richter, trebuie
luat n considerare transplantul alogenic de celule stem n cazul pacienilor cu donatori
disponibili i cu o stare fizic suficient de bun.
PROGNOSTIC

mbuntirea supravieuirii a fost datorat n principal unei reduceri a mortalitii atribuite

LLC la pacienii cu vrsta sub 70 de ani i la pacienii cu stadiul Binet B sau C la momentul
stabilirii diagnosticului. n plus, s-a demonstrat c asocierile de chimioimunoterapie plus, s-a
demonstrat c asocierile de chimioimunoterapie prelungesc supravieuirea global n cazul
pacienilor cu o form fizic bun i stadii avansate ale bolii. n pofida acestor combinaii,
pacienii cu del(17p), precum i pacienii primar refractari nc au un prognostic nefavorabil,
cu o supravieuire global median.