LIMFOAMELE MALIGNE

Limfoproliferari de linie B Limfoproliferari de linie T/NK Limfomul Hodgkin

(LH)
Neoplasme de celule B Neoplasme cu celule T precursoare: LH nodular cu
precursoare: - limfomul limfoblastic T/leucemia predominenta
- limfomul limfoblastic/leucemia acuta limfoblastica T limfocitara
acuta limfoblastica B
Neoplasme cu celule T mature (post-timice, LH clasic:
Neoplasme de celule B mature: periferice): - LH tip scleroza
- LLC B/limfomul limfocitic B - leucemia prolimfocitara T nodulara
- leucemia prolimfocitara B - leucemia cu celule mari granulare T - LH clasic bogat in
- macroglobulinemia - limfomul/leucemia cu celule T adulte limfocite
Waldenstrom/limfomul (ATLL) HTLV1-related - LH tip celularitate
limfoplasmocitic - limfomul cu celule NK/T de tip nasal mixta
- limfomul splenic de zona - limfomul cu celule T de tip enteropatie - LH tip depletie
marginala ( limfocite viloase) - limfomul hepatosplenic cu celule T limfocitara
- leucemia cu celule paroase - limfomul subcutan panniculitis-like
- mielomul - mycosis fungoides/sd. Sezary
multiplu/plasmocitomul solitar - limfomul anaplazic T de tip cutanat
- limfoamele extranodale de zona - limfomul T periferic, not otherwise
marginala de tip MALT specified (NOS)
- limfomul zonei de manta - limfomul angioimunoblastic T
- limfomul folicular - limfomul anaplazic T sistemic
- limfomul difuz cu celule mari B
- limfomul Burkitt/LAL tip Burkitt
(LAL3)
Clasificare OMS (cu bold, entitatile mai frecvent intalnite)

LIMFOMUL HODGKIN (LH)

Definitie:
- neoplazie a tesutului limfoid caracterizata prin prezenta celulelor maligne Reed-Sternberg si
Hodgkin
- aceste celule sunt inconjurate de o populatie reactiva formata din LT, LB, neutrofile, eozinofile,
histiocite, plasmocite
- celulele maligne provin probabil din transformarea unui LB din centrul germinativ folicular

Epidemiologie:
-boala rara
-incidenta 2-5 cazuri/100.000 loc/an
-poate aparea la orice varsta (mediana: 38 ani cu doua varfuri de incidenta: 1) adultii tineri (15-35 ani)
- M:F = 1:1 2) >60 ani (mai
putin pronuntat)
 Etiopatogeneza:
-necunoscuta
-factori risc:
a) infectia cu Epstein-Barr (EBV) patogeneza multi-step( alte evenimente celulare pt. transformarea
maligna )
- nu e capabil per se sa induca aparitia fenotipului LH
b) factorul ereditar - situatii f. rare
- sunt familii unde exista mai multe cazuri de LH in aceeasi generatie/generatii diferite
- nu se cunosc caracterele mostenite care pot predispune la aparitia bolii
c) defect imun intrinsec precede aparitia bolii
- susceptibilitate crescuta la infectii la unii pacienti vindecati de LH

- la >1/2 pac.
- 1/>simpt.B
Manifestari
prognosticclinice:
negativ
- in special supradiafragmatice cel mai frecvent:
-
reg. laterocervicale/supraclaviculare
adenopatii -ggl. >2 cm, consistenta ferma, nedurerosi, de
obicei mobili pe planurile subiacente
- ggl. >10 cm (adenopatii bulky), se pot fixa pe
planurile subiacente cazuri avansate
- pacienti: adenopatii mediastinale tuse seaca,
disfonie, edem compresiv (edem in pelerina)
- mai rar subdiafragmatic
greutate - semnificativa = >10% din greutatea initiala in ultimele 3 luni

febra - in lipsa altor cauze (ex. infectii), caracter tipic ondulator (tip Pel Ebstein) pe parcursul a
simptom saptamani/luni

transpiratii - profuze (in special nocturne)

debut clinic insidios (luni/ani)

- cazuri avansate: splenomegalie, hepatomegalie, infiltrate extraggl. (perete toracic, gl. mamare, leziuni
osoase, pleurezie, etc.)
- alte semne (mai putin specifice): prurit, durere la ingestie alcool, tulb. neurologice

Investigatii paraclinice:
Biopsia ganglionara chirurgicala /de organ
- cea mai importanta analiza in stabilirea diagnosticului
- punctia biopsie cu ac fin orientare dg., nu are sensibilitate si specificitate suficiente pt. un dg. de
certitudine
- histopatologic: granulom Hodgkin cel. Reed-Sternbern si Hodgkin inconjurate de o populatie reactiva
benigna de limfocite T, B, granulocite neutrofile si eozinofile, monocite
! celulele reactive sunt normale, fiind doar mobilizate in ggl. de citokinele secretate de CRS si CH
paradoxal: ggl. patologici cu celule maligne in minoritate, principala componenta a celularitatii e
reprezentata de populatia reactiva

Celula Reed-Sternberg (CRS) - celula maligna tipica pt. LH

 - giganta (diam. 20-25 m)
- tipic binucleata, nucleoli proeminenti intens bazofili (aspect de cap de
bufnita)

Celula Hodgkin (CH) varianta uninucleata a CRS

CRS si CH limfocite B transformate, provenite probabil din centrul germinativ al foliculului limfatic
In LH clasic: - CRS si CH au expresie slaba/absenta a antigenilor B tipici (CD19, CD20, CD79a) dar au
expresie puternica a antigenilor de activare CD30, CD15, CD25
Subtip LH nodular cu predominenta limfocitara: CRS au aspect tipic de nucleu unic lobulat (cel. popcorn)
cu expresie puternica a CD20 si negative pt. CD15 si CD30

Histopatologic 2 categorii (OMS):

1) LH nodular cu predominenta limfocitara (atipic, rar)
2) LH clasic (tipic, frecvent)
LH nodular cu predominenta limfocitara - celule maligne rare
- nucleu unic, lobulat (celule popcorn)
CD20+
CD15- , CD30-
- adenopatii localizate, deseori unice
- evolutie lenta, indolenta, prognostic favorabil
LH clasic
4 subtipuri
a) LH clasic, bogat in LB - putine CRS si CH
- populatie reactiva abundenta in special LT
- prognostic favorabil

b) scleroza nodulara (SN) - cel mai frecvent subtip de LH (60-70%)

- noduli limfoizi cu CRS si CH in cantitati variabile, inconjurati
de benzi de fibroza
- asociat frecvent cu prezenta de mase ggl. mediastinale
- prognostic relativ favorabil

c) celularitate mixta (CM) - numar crescut de CRS si CH

- deseori stadii avansate la diagnostic (III, IV)
- prognostic nefavorabil

d) depletie limfocitara (DL) -numar CRS si CH

- putine celule reactive de acompaniament
- deseori in stadii avansate de diagnostic
- prognostic nefavorabil

- alte modificari de laborator: - VSH (prognostic nefavorabil)

- leucocitoza cu neutrofilie, eozinofilie
- limfopenie
- anemie moderata (mai rar)
- trombocitopenie (f. rar)
- alterare teste functionale hepatice (mai ales pt. colestaza:
fosfataza alcalina serica,
gama- glutamil-transpeptidaza, bilirubina directa) suspiciune
infiltrare hepatica
-LDH (prognostic nefavorabil)
- fier seric cu feritina normala/ (aspect de anemie cronica simpla
- alte investigatii:
- biopsia osteo-medulara necesara pt. stadializare
 - infiltrare cu CRS si CH = stadiu avansat (IV)
- biopsie organe suspectate de infiltrare (ex. ficat); infiltrat tip granulom Hodgkin = st. IV
- radiografia toracica largire mediastin (in special mediastin anterior, cu contur policiclic)
>1/3 din diam.
toracicboala bulky (factor de prognostic nefavorabil)
- ecografia mase ggl. abdominale
- infiltrate circumscrise hepatic, splenic
- CT explorarea de electie
- toraco-abdomino-pelvin la prima evaluare
- + craniu rar, in suspiciunea de determinare cerebrala
- se repeta dupa 3-4 cure de chimio pt. apreciere raspuns, la final TT si oricand
exista suspiciune de
raspuns nesatisfacator/recidiva
- PET-CT metoda de electie din ultimul timp pt. aprecierea raspunsului la TT
- avantaj: aprecierea gradului de activitate metabolia a leziunilor descrise la CT
- important mai ales la pacientii care au mase ggl. restante vizibile la CT care pot fi
inactive metabolic
(tesut fibros, cicatriceal restant)
- IRM nu e indicat de rutina in LH
- util la pacientii cu tulb. neurologice (IRM are sensibilitate > decat CT pt. SNC)

Diagnostic:
- biopsie ggl. chirurgicalaimunofenotipare
Diagnostic diferential (cu afectiuni ce pot evolua cu adenopatii):
- infectii
- LNH (!mai ales LH cu prezentare mediastinala vs. LNH cu cel B mari de tip primar mediastinal)
imunohistochimic cel. maligne din LNH B mediastinal sunt CD20+, CD15-, CD30-/slab +)
- leucemii limfoide
- metastaze ggl. ale tumorilor solide
- sarcoidoza
Stadializare:
- utila in alegerea strategiei terapeutice optime
- probabil cel mai important factor de prognostic

Sistemul de stadializare Ann Arbor

stadiul I 1 singura arie limfatica
stadiul II 2/> arii limfatice, de aceeasi parte a diafragmului (de obicei supradiafragmatic)
stadiul III 2/> arii limfatice, de ambele parti ale diafragmului
stadiul IV afectare difuza a unui organ non-limfatic (ficat, MO, plaman, altele)
-la aceste stadii se iau in considerare si:
1) prezenta/absenta semne generale febra, greutate, transpiratii nocturne
A=absenta; B=prezenta
2) afectarea partiala a unui organ extra-limfatic prin diseminarea localizata, prin contiguitate de la o regiune
ggl. adiacenta
- se noteaza cu E
! a se face diferentiere de afectarea difuza de organ, caracteristica st. IV
3) prezenta de mare tumorale mari (bulky) >10cm diametru/raport mediastin:torace >0,33 (se masoara la
niv. T6-T7)
- se noteaza cu X
Evolutie:
stadii precoce (I, II) 75-90% vindecare
stadii avansate (III, IV) 30-69% vindecare
-in prezent: majoritate pacienti diagnosticati in stadii precoce 70-80% vindecare
-factori de prognostic negativ: 1) stadii Ann Arbor III si IV
2) varsta 40 ani
 3) afectare extralimfatica prin contiguitate
4) VSH >50mm/h
5) prezenta semne generale B (exceptie st. I)
6) >3 arii ganglionare afectate
7) masa tumorala bulky
3 grupe prognostice:
1) LH precoce favorabil: stadiu Ann Arbor I-II, fara alti factori de prognostic negativ
2) LH precoce nefavorabil: stadiu Ann Arbor I-II cu cel putin un factor de prognostic negativ (exceptie
stadiul IB fara alti factori de prognostic nefavorabili, care este incadrat in grupul precedent)
3) LH avansat: stadiu Ann Arbor III-IV cu/fara alti factori de prognostic negativ
Complicatii:
- afectarea mecanica (compresiunea maselor ggl. mari pe diverse structuri adiacente):
staza venoasa si limfatica
edem regional (ex: edem in pelerina in adenopatii mediastinale compresive;
edem de membre in adenopatii axilare, abdominale,
inghinale voluminoase)
tulburari de tranzit, icter mecanic (adenopatii compresive abdominale)
dureri de tip radicular, pareze, paralizii (compresii pe structuri nervoase; mai rar)
- infiltrare neoplazica a unor organe non-limfatice:
afectare respiratorie variabila (dispnee cu tuse iritativainsuf. respiratorie)
infiltrare prin contiguitate
insuficienta de organ (in infiltrarea difuza de organe extra-limfatice st. IV
boala)
hepatica (icter, hipoalbuminemie, tulb. de coagulare)
medulara (anemie, hemoragii, infectii)
- date de tratament
pe termen scurt
chimioterapie greturi, varsaturi
alopecie
neuropatie (alcaloizii de vinca- vincristin, vinblastin)
ef. corticoterapie prelungita (mai ales BEAUCOPP)
toxicitate hematologica: leucopenie, trombocitopenie, anemie

radioterapie greata varsaturi, esofagita, traheita, eritem local, pneumonie, toxicita

hematologica
pe termen lung malignitati secundare (incidenta 3-10% in fct. de schemele folosite)
- LAM (la 3-5 ani de la TT)
- limfoame NH (la 5-15 ani de la TT)
tumori solide (mai rar, la zeci de ani de la TT) carcinoame:
- pulmonare
- digestive
- tiroidiene
- genito-urinare
- cutanate
- sarcoame
incidenta malignitatii secundare a scazut odata cu folosite unor scheme cu m
putini
chimioterapia agenti alkilanti (ex. ABVD) si intensitatii radioterapiei

fibroza pulmonara (in special la bleomicina)

cardiomiopatie (datorita antraciclinelor doxorubicina)
depresie imuna prelungita
radioterapia complicatii osoase (osteoporoza, necroza de cap femural)

fibroza pulmonara
cardiomiopatie, valvulopatii
hipotiroidism
hipogonadism
mielita
 TRATAMENTUL LIMFOMULUI HODGKIN

Tratament de linia 1 (dupa diagnostic si stadializare)

LH clasic st. I-II favorabil -chimioterapie schema ABVD 4 cicluri

+
-radioterapie in doza de 30 Gy pe masele initiale
LH clasic st. I-II nefavorabil chimioterapie schema ABVD 6 cicluri + RT 30-36 Gy
LH clasic st. III-IV Chimioterapie schema ABVD 8 cicluri SAU
-alegere ABVD-BEAUCOPP subiect controversa Schema BEAUCOPP 8 cicluri
-BEAUCOPP probabil mai eficienta in st. avansate Radioterapie 30-36 Gy daca initial au existat mase
dar si grevata de complicatii mai frecvente, uneori bulky sau daca dupa cele 8 cure persista mase
severe reziduale >1,5 cm
- pacienti >60 ani cure ABVD
- pacienti <60 ani + st. IV
Albumina <4g/dl
Leucocite >15.000/mm 3
Limfocite <6%
Hb <10 g/dl
 Sex masculin
Varsta >50 ani
orientare TT spre BEAUCOPP
LH nodular cu proeminenta limfocitara

st. IA - expectativa, dupa extirparea chirurgicala a ggl.

implicat
celelalte stadii
- atitudine idem LH clasic
+ rituximab 375 mg/m2 in ziua 1 a fiecarui ciclu de
chimio

Tratament de linia 2/3

indicatii de TT de linia 2 - lipsa raspunsului clinic dupa 2-3 cure de chimio

scheme de chimio de linia
2 CS
TT de linia 3
- lipsa raspunsului complet (clinic si imagistic) la bilantul intermediar (dupa 4
cure)
- recidiva <12 luni de la obtinerea raspunsului complet
- recidiva >12 luni, cu st. III-IV sau masa bulky si/sau semne generale
- in caz de recidiva la >12 luni dar cu stadiu recidivei I-II, fara masa bulky, fara
semne generale, se poate folosi schema de chimio initiala (folosita ca TT de
linia 1)
DHAP sau IGEV 4 cicluri, urmate ideal de chimio high-dose + autotransplant de
a 2-a recidiva/boala refractara la 2 linii de TT:
- se foloseste o schema de linia a 2-a care nu a fost folosita in prealabil
- chimio high-dose+autotransplant (daca nu s-a facut in prealabil)
- in cazuri rare se indica transplantul allogenic de CS

Scheme de polichimioterapie folosite mai frecvent in LH:

ABVD:
Doxorubicina 25 mg/m2, zilele 1, 15
Bleomicina 10 mg/m2, zilele 1, 15
Vinblastin 6 mg/m2, zilele 1, 15
Dacarbazin 375 mg/m2, zilele 1, 15

- se repeta la 28 de zile, 4-8 cicluri

BEAUCOPP:
Bleomicina 10 mg/m2, ziua 8
Etoposid 100 mg/m2, zilele 1-3
Doxorubicin 25 mg/m2, ziua 1
Ciclofosfamida 650 mg/m2, ziua 1
Vincristin 1,4 mg/m2 (max. 2 mg), ziua 8
Procarbazina 100 mg/m2, zilele 1-7
Prednison 40 mg/m2, zilele 1-14

- se repeta la 21 zile, 6-8 cicluri

IGEV:
Ifosfamida 2000 mg/m2, zilele 1-4
Mesna 900 mg/m2, dupa Ifosfamida, la orele 0, 2, 4, zilele 1-4
Prednisolon 100 mg sau Dexametazona 16 mg, zilele 1-4
G-CSF, 5g/kg, zilele 7-12
Vinorelbina 20 mg/m2, ziua 1

- se repeta la 21 zile, 4 cicluri

DHAP:
Cisplatin 100 mg/m2, ziua 1
Citozinarabinozida 200 mg/m2, la 12 ore, ziua 2
Dexametazona 40 mg, zilele 1-4

- se repeta la 21 zile, 4 cicluri