Colvetia PSIHOLOGIE Redactor: Gheorghe Tovan Tehmoredactor: Ameluta Vigan Coperta: Angelica Mal Editurd recunoseuta de Consilial National al Cereetirl Stinfifce (CN.CS.) Deserieren CIP a Bibliotectt Nationale a Rominiei CRETU, ROMEO ZENO Cereetiri aetuale in psibologia person: Romeo Zeno Crotu.- Bucuresti: Eaitara Universitari, 2012 Bibliogr. ISBN 978.606-591-580-0 159.923 DOL: (Digital Object Identifier: 10,56829786065919800 © Toate dreprurite asupra seestei lucrari sunt rezervate, nieio parte din stceast uerare nu poate fl copiatd fara acordul Editueii Universtare Copyright © 2012 aitara Universita Dirvetur: Vasile Museal B-dul, N, Bileeseu ar. 27-33, Sector |, Bucuresti Tel: O21 ~ 31$.32.47 /319.67.27 ‘soe edsturaumiversitara.t3 e-mail: redactia@editurcuniversivaa.ro Distrito: tel: (21-315,32.47 /319.67.27 / 0744 EDITOR / (17217 CARTE ‘comenzi(aualturaunyversitara.ro 0.15, C.P. 35, Bucuresti Sao araeESGAE TS Cuvant inainte In prezent, psihologia personalitéfii se afld intr-un proces de rescriere si reorganizare a continuturilor sale. Acest proces « fost ocazionat de avansul fara precedent luat de tehnologiile de investigafie strict specifice domeniului, dar mai ales de cele din domeniul interdisciplinar al neurostiintelor. Astfel, avansul din geneticd si biochimie a condus la dezvoltarea geneticii comportamentale si a neurabiologiei, cel din medicina non-invazivé bazaié pe tehnici imagistice (fMRI, Magnetoencefalografie etc.) a condus ta dezvoltarea neuropsihologiei, tn timp ce avansul tn tehnicile de programare $i modelarea artificiala (Neural Networks) a permis degvoltarea paradigmei neoconexioniste in psihologia cognitiva. In ultimii ani s-a descoperit c& sinteza proteicd programatéi genetic, este de fapt amendata de o serie de factori externi care pot modifica radical rezultatul final. Studiul acestor interacgiuni a dus la apurifia epigeneticii. Toate aceste dezvoltdri au permis proiectarea nor investigatii specifice saw interdisciplinare avansate in domeniul personaliteitit. in lumina rezultaielor aduse de cerceiare, nulte din asumpjiile modelelor clasice cu privire la structura gi dinamica personativasit au fost readuse in discutie. De exeniplu in psihometrie, paradigma nomotetica de investigafie a fost dublata de cea idiograficd, mult mai adecvaté in raport cu demersurile predictive care cautd legitai valide la nivel individual. Cartea de fata se constituie ca un ghid minimal de aeces in acest nou univers de cercetare. AutorulIII. CONSISTENTA $} COPRENTA PERSONALITATIL..71 1. Consisntenta si parudoxul consistenfei 2. Accepfiuni asupra consistentei 3. Forme de consistent adil 4, Perspective de analiza a consistemtei .cesnennnnn BS 5, Rezullate empirice in verificarea consistenfeie.. rn 88 6. Clarificari de ordin formal: consistent, stabilitate, coerenta 89 IV, TEORIA SISTEMULUI COGNITIV-AFECTIV 0102 AL PERSONALITII (CAPS) 102 1. Introducere. 102 2. Asumptii CAPS: 0103 3. Organizarea elementelor. 105 4, Particularitafi de funetionare sen OB 5. Tipuri posibile de unitati cognitiv-afeetive nnn 109 6. Specificul idiografic al CAPS.. 109 7. Modelarea neuronala a personalitaii sso 8. Concluzii. 122 Bibliogratie... oA24 L Abordarea biologica a personalitat 1. Introducere velul biologic aleatuit din gene, proteine, structuri corticale si subcorticale, neurotransmifétori si neuro- ‘modulator’ reprezinta infrastructura personalitafii. Acest nivel fundamenteaz aparitia patternurilor comporta- mentale general-umane, dar si a celor specifie-indi- viduale. Daca un individ poate fi prezis suby aspectul evolutiei sale comportamentale (ca variabila dependenti), inseamn& c& anumifi factori (variabile independente) intrefin rela}ii non-aleatoare cu comportamentul respec- tiv. Biologicul reprezint& un set consistent de astfel de factori, iar genele unul din putinit factorii pentru care se poate asuma a priori o relafie cauzalé cu comportamentul Cu toate acestea de putine ori comportamentul poate fi explicat doar prin acfiunea directa gi singulara a genelor. Existé un gir lung de medieri de la gene la expresia final a unui comportament stabil gi definitoriu penta un individ dat. Astfel, environmentul (mediul fizic, social gi psihologic), poate interveni in sensu! blocérii sau facilitarii expresiei genetice. Unele polimorfisme eu care se naste individul pot s& fie precum ceasul ce va declansa explozia unei bombe, dac& acest fapt se va produce mai devreme, mai trziu, sau niciodat& st& de multe ori sub controlul environmentului. De exemplu, in polimorfismul caracteristic bolti Tay Sachs — in care o proteina cc metabolizeara 9 ——_—_—_——————————————————EE——grasimile de la nivelul creierului nu-gi exercit’ functia, creierul fiind literalmente sufocat de grasimi ~ cu toate modificdrile de mediu (scoaterea grasimilor din alirnen- tatia copilului) destinul va 4i unul tragic si implacabil. Nu acelagi lueru se intimpla ins in cazul altor polimorfisme care conduc de exemplu la obezitate sau la fenilketonurie sau_chiar la anumite forme de cancer, intrucdt modi- ficirile environmentale pot impiedica expresia genclor care natural ar conduce la acelasi destin tragic-impla- abil injelegerea si explicarea modului de functionare a personalitafii, desi departe de solutii ultime, este tot mai mult sustinutd de rezultatele de genetic’ comporta- mentala gi biochimic. Genetica comportamentala pleaca de la asumptia ci variagia ADN-ului se reflecta in variafia comportamentului, indiferent de mérimea efectului, de aceea scopul acesteia este de a identifica atat genele ce intrejin anumite comportamente dar si mecanismele multiple care conduc la comportamentul final. Geaomica funcjionala presupune un demers de analizi de tip buttom-up (vezi Figura 1), ce ascensioneaza de la nivelul genelor gi al transcriptomului, la cel al protenomului gi 1a cel al neuromului (creierul), pentru ca in final s@ ajunga Ja explicarea fenomului (comportamentul). Legdturile dintre toate aceste nivehuri de analizé se asuma c& sunt corelationale (pana Ia proba contrarie), Doar corelatiile dintre variajia ADN gi variatia comporta- mentalé se considera c& sunt indicatori cawzali intrucat comportamentul nu poate modifica secventa de nucleo- tide din ADN (Plomin et al., 2008), ADN-ul ar fi singura clasa a priori cauzala. 10 c : S - Bon <> aaa > Pe gy Cole > Amey Compete ‘mmm malay Prerom——_San rave Figura I. Niveluri de organizare a personalitagit ‘lor et a 2008) 2. Genomul uman Watson gi Crick (1953) sunt cercetitorii care au descoperit si descris structura molecular& dublu helix a ADN-ului, compus& din cele 4 haze nucelotidice: A- adenina, T-timina, C-citozina si G-guanina, In cadrul ADN-ului, 0 baz& A de pe un lant ADN se va lega exclusiv de o bazi T de pe lanful paralel, dupa cum o baz C se va lega exchusiv cu alta G de pe lanjul paralel (A-T; C-G). Aceasti structuré permite att auto- replicarea in timpul diviziunii celulare, cAt si procesul de sintez8 a aminoaeizilor esenjiali penta compunerea proteinelor care asigurd structura gi funeyionarea corpului uman (Rutter, 2006). La nivel molecular esenja vietii const in procesul de replicate a ADN-ului (vezi Figura 2). ‘ADN-ul confine intreaga informatie necesara pentru encodarea celor 20 de aminoacizi esenfiali ai corpului uman. Din acestia, sunt constituite mii de enzime si proteine care formeaz& structura corpului uman,Figura 2, Reprezentarea structurii ADN-ului ‘Plomin et al, 208) 1. Sinteza proteica Procesul de sinte7& proteicd, denumit si dogma centrale fa geneticii moleculare”, presupune transcriptarea infor- | mafiilor din ADN la nivelul ARNm (ARN mesager) si translatarea ARNI (ARN transfer) in proteinele specifice. ‘Aga cum se poate observa in Figura 3, In procesul de | transcriptie un lant al ADN-ului (secventa de baze) este copia la nivelul ARNm. ARNm este format dintr-un singur lan} de baze, identice cu cele care compun fiecare lant al ADN-ului, Exist o singuri deosebire, si anume, timina (T) din ADN este inlocuita cu uracilul (U) la nivelul ARN Cod! genetic continut de ADN este structurat pe unittyi de cate tei baze (simbolizaic prin literele corespunzStoare), numite codoni, Genele care codea7i | proteine sunt secvenfe lineare de baze ADN care varia de la c&leva mii Ja citeva milioanc (Plomin et al., 2008). ‘Avind in vedere ca in ARNm uracilul (U) inlocuieste 12 timina (T) din ADN si c& fiecare bazi din ADN tinde natural si se cupleze cu o baz complementara, rezulté c& © seevenfa precum ACC (cunoseuta ca triptofan) din 'ADN va fi codata UGG in ARNm. os RET “were oe TAT TT 1 Tal SL ‘awe 1 7 fa Bef ‘kum DoE ewaa Figura 3. Pasii procesulul de sintezi proteic ‘Piovnin et aL, 2008) Hz Translatarea ARNi in proteine: ‘Al doilea proces molecular celular presupune translatarea ARNm in proteine, La acest nivel ARNt transferd ‘minoacizii in ribozomi. Exist cite un ARN pentr fiecare din cei 20 de aminoacizi. Moleculele ARNt cu aminoacizii lor specifici sunt imperecheati cu ARNm jnir-o secventa dictati de bazele din secvenfa ARNm. ‘Astfel, secventele de codoni din ARNm dictea7a 13=e asocierile complementare din ARN, in finalul procesului de traducere ribozomala, acesta din urma. transferaind aminoacidul specific pe care-1 codeaza gi atagdinducl la structura moleculara a proteinet ce urmeaza a fi sinteti- zat in final. Procesul de integrare a aminoacizilor esentiali in structura proteinelor se desfagoarai cu 0 viteza considerabil&, de aproximativ 100 aminoacizi pe secunda, Protcinele sunt macro-seevenge variind de la 100 la 1000 de aminoacizi: felul specific in care sunt legati aminoacizii determina atat forma eat si functia indeplinita de protein& in organismul uman, Funetiile proteinclor sunt afectate ins si de modificati necontrolate genetic care se produc post translajiec. Aga cum se stie, doar 2% din totalul ADN-ului participa la sinteza proteic& prin derularea acestor procese de transcriptie gi translatie, Genomul uman, ca generalitate, a fost cartat in intregime (Gregory et al., 2006), dar cauzcle genetice ale aptitudinilor sau tulburdrilor de peisonalitate gi ale bolilor psihice constau tocmai in variajiile genomului. Acestea fac obiectul geneticii comportamentale, Mulla vreme s-a considerat c& restul de 98% din genele care nu participa la sinteza proteica ar fi un balast adunat de-a lungul filogenezei. Studiile recente au rat CA aceastA ipotezd este falsd, ardtind c& acest ADN este de fapt transeris in ARN-ul noncodant, Degi acest tip de ARN on participa la sinteza proteica (precum ARNm sau ARNO, el arc un rol extrem de important ia mecanismele de reglare a expresiei genetice. Expresia genetica se refera la schimbarile ratei de transcriptare a ARNm care, in continuare, regleaz freeventa cu re genele produc proteinele specifice. u O specie de ARN noncodant este micro ARN-ul (acesta avand peste 500 de subtipuri) despre care se crede ca intervine in reglarea genelor care controleazi dezyoltarea sistemului nervos (Kosik, 2006). Micro ARNaul regleazd expresia a peste % din intregul ARNm.* ARN-ul noncodant este o structura paralclé genomului, fiind denumit transcriptom, Unele reglaje care actioneaz& asupra genelor sunt pe termen scurt si sensibile la solicitirile environmentale in timp ce altele duc la modificari durabile ale procesului de deavoltare a organismului, ARN-ul reglea7A trans- cripfia geneticd ca rspuns atat la solicititile interne cat gi la cele din mediul extern (Plomin et al., 2008). Aproximativ 3 milioane din cele 3 miliarde de baze perechi diferd de ta un individ la altul. Ele sunt rezultatnl unor mutajii adaptative (abilitafi cognitive superioare) gi al unofa dezadaptative (boli/ tulburéri) si explica de ce oamenii sunt tizie $i comportamental diferifi. Mutatiile Pot s& apara in timpul replicarii ADN-ului, conducdnd la aparitia polimorfismelor cum ar fi de exemplu boala Huntington si Fenil-ketonuria (PKU). Mutatiile ADN pot fi extrem de complexe, o singura gena avind mutatii la mai multe locafii (de exemplu in cazul PKU peste 60 de locafii). Mutajia unei singure baze poate avea efecie cu intensitafi aproape imperceptibile sau dimpotriva, 1h alte cazuri, poate fi letald (exemplu boala Tay-Sachs), 3. Transcriptomul Transcriptomu! reprezint& expresia genctica a genomului. Expresia genetic presupune transcriptarea ADN-ului in 15ARNin gi apoi translatia in proteine. Dar nu toate genele vor fi codate in proteine. O mare parte a ADN-ului este transeriptata intr-o forma de ARN care nu participa direct la codarea proteinclor (ARN noncodant), dar care regleaz& activitatea genelor prin diverse mecanisme. Tocmai de aceea ARN-ul a fost considerat materia neagri” a genomului (Johnson et al., 2005). Expresia genetic este prima conditie necesar’ pentru a putea trece ulterior la explicarea nivelului comportamental intrucit, de exemplu, un polimerfism al ADN-ului are efect doar dac& genele se exprima. Astazi se cunoaste faptul c& nu toate genele se exprima in mod permanent fn activitatea organismului. Doar © parte dintre acestea dispun de © expresie permanent. O alti parte din gene se exprima doar atunei end produsul lor este solicitat de anumite condiii de mediu, ‘Transcriptomul poate fii misurat folosind micro- matrici ARN care permit objinerea profilurilor de expres- sie a genelor (Yuferov et al., 2005). Studiile realizate Ia nivelul transeriptomului au identificat c& expresia genetic a aceloragi gene nu este idemtica pentru tof indivizii, ci este diferita de la un individ la altul. Astfel, a apSrut o noud ramurd de cercetare: geno- mica genetick. Aceasta consider c& diferenjele inter individuale in modul de expresie al genelor constituie 0 tAs2turi fenotipic’ (Morley et al., 2004). Genomica geneticd este interesat& de cauzele acestor diferenje in transcriptom si de consecinfele in plana comportamental (Rockman si Kruglyak, 2006) Muli cercetitori asum& c& variabilitatea inter- individual a expresiei genetice nu este inalt eritabila, intrucit expresia genelor este sensibila la mediul intra gi 16 extra celular. Astfel, variabilitatea interindividuala a patternurilor de expresie genetic a fost pusd in legatura cu factorii environmentali.Transcriptomul este unul din planurile biologice care ar putea ajuta Ta infelegerea interactiunii factorilor genetici si environmentali_ in ecuatia finala a comportamentalui. 4. Epigenomul: factor de control al jonctiunii genotip- fenotip in ultimele doua decenii descoperirile realizate in dome- niul stiintelor medicale au oferit noi insight-uri asupra constituirii si funcfionarii personalitijii a nivelurile ei infrastructurale. Multa vreme s-a considerat c& gencle acfioneaza direct, fara alte constringeri situationale, asu- pra sintezei_ de proteine care ar da infrastructura biochimica si neurofiziologia specifica fiecirei persoane. Initial asumat c& exist o relatic de cauzalitate directa intre codul genetic si sinteza proteica. Marea surpriza a aparut atunci cfnd cercetatorii au descoperit c& inclusiv Ia acest nivel de organizare pot interveni variabilele situationale la care organismul este expus, acestea producind, in timp, amprente biochimice care vor controla traiectoria diferita pe care, de pilda, doi gemeni monozigofi vor evolua. Biologia dezvoltarii atest in prezent faptul ca fenotipul apare secvential printr-un program definit de genom dar influenfat de enviroamentul in care se afl individul. © noua disciplin& - epigenetica — studiaz& modificarile ADN-ului si ale protcinclor asociate (altele decdt variafia secvenfei ADN), care transfera un 7 a | LTcontinutul informational in timpul diviziunii celulare (Feinberg gi Tycko, 2004). Analogia software-hardware a fost utilizata si pentru a facilita infelegerea diferenfelor dintre epigenom si genom. Epigenomul este considerat un fel de software pe baza ciruia se activeazd functiile hardware. Toate celulele organismului nostra dispun de acelasi cod ADN, dar epigenomul este cel care comanda specializarea lor in celule cu funcyii specifice (musculare, hepatice, nervoase etc). Epigenomul spune genelor ce sa facd, cand si fact si unde si fucd cea ce au de facut. Studiile de epigenetic’ au reusit sd identifice edteva ‘mecanisme care pot explica modul diferenfiat in care genotipul individual se activeazi’ dezactiveaz’ la interacfiunea cu variabilele din mediul extern. Patternul de activare/ dezactivare controlat epigenetic se va reflecta nu doar in biologia persoanei ci si in psihocompor- tamentul acesteia, frecvent gi in variante patologice, 1) Metilarea ADN-ului este un mecanism epige- netic clar elucidat. Acesta se referd Ja faptul e8, in impul liviziunii celulare, un grup covalent metil (CH3) este atasat exclusiv citozine’ (C) din structura ADN-ului, ca urmare a actiunii enzimei ADN metil transferaza I (vezi figura nr4). In replicarea semiconservativa a ADN, 0 bard nucleotidicd citozind-guanina (C-G) metilata din lanjul ADN al celulei mama este imperecheatd cu alta, nou sintetizata, dar nemetilaté din celula fiicd (vezi Figura 4). Metil-transferaza I identified aceasta portiune gi atageaz& un grup metil la buza C-G din celula fiica, in acest proces, metionina (aminoacid esential) este sursa donur a suetilului 18 OD ceca Figura 4. Mecanisme epigenetice (einhers, 200%) 2) Modificarea cromatinei, structur& care confine moleculele de ADN alituri de proteine (Van De Graal 2000), este un alt mecanism epigenetic. Acesta se refera la modificdri covalente ale proteinelor histonei, jntre care 19se includ: metilarea lizinei, fosforilarea serinei, acetilarea lizinei si ubicuitinilarea lizinei. Mecanismele epigenetice mai complexe presupun modificari ale cromatinei, Modificarile proteinelor histonelor provoaca alterarea structurilor 3D ale cromatinei (inchise sau deschise), ceca ce va face ca secventele de ADN s& fie mai mult sau mai pufin accesibile procesului de transcriptie enzimatica, fapt ce favorizeaz in continuare mai mult sau mai putin expresia genelor (Brutlag, 2000). Intrucét nu s-a identificat o enzima care sé recunoasc& moditicarea cromatinei ce trece de la celula mama Ja celula fica, mecanismul ramane, pentru moment, incomplet explicat. Se consider’ c& aceste mecanisme epigenetice sunt legate intre cle Jaenisch si Bird, 2003), expresia genelor fiind reglata prin intermediul ambelor. in mod generic, tulburirile epigenetice produc o distrugere a plasticitatii fenotipice normale reflectatd in personalitate. Se considera ci imbatranirea la nivel celular esie identificabild prin schimbarile patternului epigenetic survenite de-a lungul viejii individului. Imba- tranirea organismului corespunde asadar pierderii treptate a plasticitatii fenotipice pe parcursul viefii individului. Cercetirile empirice de epigenetica au probat faptul c& genele sunt susceptibile de a fi activate sau dezactivate sub actiunea condifiilor de mediu exten. De exemplu, studiile pe sobolani care au produs experimental modificari in alimentafia administrata, cum ar fi carenja de metionina (Waterland gi Jirtle, 2003; Wilson et al., 1984), au demonstrat c& un astfel de factor extern provoaci modificari somatice (de exemplu: colorarca 20 blanii, aparifia cancerului de ficat) datorita hipometiliri ADN-ului. 5. Proteinomul . Proteinomul este un alt nivel de analiza care se interpune ‘intre genele gi comportamentul individului. Proteinele sunt formate din una sau mai multe polipeptide, iar acestea din urma din mai mulfi aminoacizi (monomer. Peptidele sunt molecule cu un numar mai mic de 45 de aminoacizi in componenfé. Tofi aminoacizié au trei parti componente: o grupare amino (NH2), 0 grupare carboxil (COOH) si o grupare R care di identitatea fiecdrui aminoacid in parte (vezi Figura 5). Ficcare din cei 20 de aminoacizi esenjiali ai corpuhui uman se distinge de tofi ceilalfi prin intermediul grupului R, care poate fi foarte simplu (de exemplu un singur atom de hidrogen in cazul glicinei) sau foarte complex (de exemplu in cazul fenilalaninei). Aceasta diferent de structura explica si functia diferita pe care o indeplinese in organism. Grupul R este partea activa a proteinei, el nefiind modificat de legdturile dintre aminoacizi, Proteinele, in forma lor primard (ca languri polipep- tidice), reulté prin legarea covalenti a mai multor aminoacizi (intotdeauna grupul amino se leaga de grupul carboxil al aminoacidului urmitor). ins majoritatea proteinelor sunt formate prin legarea a sute, uneori chiar mii de aminoacizi. De aici rezulté enorma vastitate a proteinomului uman. Daca pleciim de la o secventi ipotetic de trei aminoacizi, aceasta ar putea genera 8000de proteine distincte, intrucit pe fiecare pozifie se poate afla oricare din cei 20 de aminoacizi (20x20x20=8000).. Fiecare proteind deserveste o functie specifica, aceasta find constrinsa de forma sau structura tip 3D a proteine:. Forma particulard pe care proteina o are expune gruparea R la interactiunea cu alte substante chimice, respectiv la functia particulard. Variabilele externe (exemplu: exce- sele termice) sau cele interne (exemplu: mediu hiperacid) pot influenfa si modifica structura proteie’, respectiv pot anula functia normala pe care proteina o indeplineste in organism, forma goela xis mins Figura 5. Tipuri de aminoacizi (Iterntein & Mernstln, 1997) 22 Enzimele sunt proteine greu degradabile, care catalizeaza reacfiile celulare specifice. De reguld acestea sunt actiate doar atunei end sunt atagate unui cofactor (ioni ai diverselor minerale sau molecule ale vitami nelor). Enzimele au un rol important in accelerarea reacjiilor chimice, favorizind astfel formarea rapida a unor legituri sau dimpotrivl mperen acestora. Meca- nismul se bazeaz§ pe reducerea energiei necesare pentru ‘inceperea unei reactii biochimice. Enzimele sunt inalt specializate, ele deservind doar un anumit proces. Proteinomul uman dispune de o complexitate mult mai mare decat transcriptomul, sustinuta de urmatoarele trei aspecte: - numarul de proteine sintetizate este mai mare decat numarul de gene codoare din ADN; ~ aminoacizii care au fost translatai din ARNm suport alte modificari posttranslationale, ceea ce schimba atat structura cat si functia: = proteinele acfioneaza in complexe proteice si nu ca structuri izolate. Configuratia proteinomului e data atit de factorii genetici, edt gi de cei envitonmentali, Fountoulakis gi Kosida (2006), studiind lichidul cefalorahidian 1a pacienti cu mai multe tipuri de tulburari psibiatrice, au identificat peste de 300 de modific&ri de structura si de diferente in nivelul proteic al a Protcinomul uman constituie astézi una din cele mai mari provocari stiintifice, rezultatele preliminare obtinute cel putin pe animale pan’ acum aducdnd noi insight-uri usupra felului in care genomul si proteinomul se manifesta Ia nivelul creierului gi comportamentului 23 OS TTImpactul genclor in planul comportamentului a fost studiat in cadrul proceselor de invatare gi memorie, Primele cercetari realizate pe soareci au recurs 1a mutafii fintite in fesutul hipocampului (structura subcortical implicaté in memoria pe termen scurt si Jung). Silva et al. (1992) au anulat gena a-CaMK II care codeaz& proteina a- almodulin kinaze Il. $oarecii homozigoji la care gena a fost anulaté au inregistrat performanfe mult mai slabe in sarcinile spatiale in raport cu grupul de control, desi sub alte aspecte comporta mentul lor a fost in limite normale. Exist un acord asupra faptului cé din punet de vedere neurochimic memoria este rezultatal unei potenfializ&ri pe termen lung (Lynch, 2004). Se pare ci aceasté mutatie produce schimbari in puterea conexiunilor sinaptice, Gena a-CaMK Il activeaz factorul CRE care ufecteazd memoria pe termen scurt, dar nu gi pe cea pe termen lung. Mecanismul de potenfializare sinaptic& este ins mult mai complex, la el participfind simultan mii de proteine. Astfel, Tang et al. (1999) au descoperit impli- carea receptorului pentru N-metil-D-aspartat (NMDA) in formarea memoriei de lung& durata. Receptorul dete texzA desedrcirile concomitente ale unor neuroni diferiti gi realizeaz& conectarea lor. La persoancle adulte aceastii gend isi diminueazS activitatea, fapt evidentiat in plan comportamental prin sciderea capacititii de memorare. Alterarea genei s-a facut In sensul supra-exprimarii, la sta adulta fiind observatd 0 crestere a capacitatii de memorare si de invatare. Gena NMDA este doar 0 parte dintr-un complex de 185 de proteine, multe alte mutapii la nivelul acestui complex fiind insojite de modificari in planul memoriei gi invaqarii. 24 6. Neuromul: creier si neurotransmititori Faptul c& diferentele interindividuale de ordin tempera mental au un substrat biologic a fost intuit ined din antichitate de c&tre Gallenus gi Hipocrate care separau patru tipologii umane (Sangvinic, coleric, flegmatic si, melancolic). Chiar dac& explicatiile lor bazate pe combi- narea umorilor nu au fost validate, idea a fost reluatd gi probata cu relativ succes, o data cu descoperirea neuro transmijatorilor. Neurotransmifitorii sunt substanje chimice locali- zate in regiuni specifice ale neuronilor, Acestia sunt cliberati in condifii specifice de stimulare si actioneaza asupra unui set specific de receptori, Neurotransmifate induc schimbari scurte in potentialul membranar, avand astfel rol in transmiterea neuronal, ‘Aga cum yom vedea, mule studi adue dovezi ct diferenfele in productia gi metabolismul neurotransmi- {atorilor variazd paralel cu anumite caracteristici defi- nitorii de personalitate, m special cu cele de ordin temperamental, dar la fel de bine gi cu aspecte diferen- jiale de ordin cognitiv. Exista sute de neurotransmitatori identificati, de la structuri foarte simple (oxid nitric, monoxid de carbon) pana la molecule compuse din sute de atomi (amine, aminoacizi, peptide) Tipuri de neurotransmigétori Dopamina (DA), norepinefrina (NE) gi cpinefrina (EPI) sunt numite generic catecolamine, intrucdt sunt molecule cu un nucleu catecol si grupiiri aminice NH2. Dopamina relationeaz cu NE si EPI, fiind precursor imediat pentru NE, in neuronii in care NE este neuro~ 25transmigitor. Zuckerman (1991) propunea o schemi a pagilor de sintez& si catabolizare a principalilor neuro- transmifiteri (veri Figura 6) TROZINA ‘TRIPTOFAN DOPAMINA -—- SEROTONINA Mao | mao com NoreeinerRina | —I—> MHF L MAO. ‘igura 6. Pasi de sintezai ai principalilor neurotransmitatori ‘Lockerman, 1991) Dopamina (DA) joacd un rol modulator asupra comportamentului. in coriexul prefrontal DA este esen- fiala pentru memoria de lucru, aceasta find necesard Pentru ghidarea actiunilor in conformitate cu scopurile sau planurile comportamentale, peniru focusarea atenfiei e obiectele din mediu, relevante pentru scop si pentru Protejarea comportamentului de atingere a scopului impotriva altor tendinte comportamentale. Un deficit in memoria de lucru apare atunci cand secretia DA este sub sau supra normalé (asa cum se intimpla in cazul antagonistilor si agonistilor DA). 26 Activarea DA in coretexul prefrontal i nucleii accumbens este critic pentru recompensa natural (hrand, sex), cat $i pentru cea indus de droguri (cocainé, amfetaming, alcool), Sistemul dopaminergic fost legat de comporta mentul de abordare gi de senzitivitatea fafa de recom- pense (Gray, 1982). comportamentele de explorare i predispozitia de a manifesta emotii pozitive precum veselia, speranta, dorin{a (Zuckerman, 1991), cautarea senzafiilor sau a noului (Zuckerman, 1984; Harrington, 1996). Reactivitatea sistemului dopaminergic a fost legata si de manifestarea agresivititii si a sexualitatii, motiv pentru care unii autori au considerat c& neurotransmi- (Btorul controleazd variajiile comportamentale ale psiho- tismului (in special socializarea scazuta) si cele specifice schizofreniei (Gray, 1999). S-a descoperit cé un sistem dopaminergic suprareactiy (receptori prea senzitivi, prea multi receptori, prea mult DA eliberat sau prea pujin DA recupetal) este legat de multe cazuri de schizofrenie. In boala Parkinson se produce distrugerea unui subset de neuoni DA; acestia sunt legati de ticuri si tulburiri de miscare, sindrom Tourrette, tulburari de afectivitate si hiperactivitate Norepinefrina/ noradrenalina (NE) aetiveaza: zone in sistemul nervos central gi periferic. in sistemul nervos periferic determina depolatizari excitatorii, in timp ce in sistemul nervos central are predominant un rol inhibitor, in special cAnd organismul se aff intr-un mediu linigti. Cand organismal se confrunté cu modificari bruste (zgomote) NE si ncuronii fintd sunt activafi fiziologic. Desi continual de NE al creierului este foarte mic, 27OWS SSSCCSS C C CSS :*“*a, aceasta joacd un rol important in arousalul cortical gi dispozitia afectiva. Sciderea NE determina un arousal seizut si depresia activitajii, in timp ce cresterea N determina excitafie yi activare/ agitalie psihomotor stresul acut gi in excitatie, NE este eliberata de excitatiile nervoase posiganglionare ale sistemului nervos periferic. Epinefrina/ adrenalina (EPL) este stx’ms legaté de NE sub aspectul structurii $i funcjionarii in sistemul nervos periferic. Similaritatea structurala este data de faptl ci NE este un precursor imediat al EPI. Similaritatea functionala este dari de faptul c& in sties acut, in stari de fricd sau situatii de tipul ., luptd sau fugi” EPI este eliberata din glinda adrenala in sage si este preluat4 de siturile NE de acfiune din sistemul nerves periferic, EPI este mai degraba un neurohormon, contro- land functiile neuroendocrine si presiunea sangyind. La nivelul sistemului nervos central functiile EPI sunt pufin cunoscute. Serotonina (SHT) este un ncurotranmifivor eu 0 structuré similara cu cea a catecolaminelor intrucat con- fine un grup aminic (NH2). Exist peste 12 subtipuri de serotonina. in sistemul nervos central aceasta moduleazA numeroase procese psihologice precum dispozitia emo- fionala, agresivitatea, senzitivitatea la durere, activitatea sexual, somnul, tulburarile mintale. Medicamentele antidepresive gi cocaina influenteazi direct activitatea serotoninei prin faptul cl impiedic& metabolizarea. si inhiba recuperarea acesteia. Serotonina joac& un rol vital in procesul de invajare intarind sinapsele dintre neuroni. Nivelurile sczute pentru metabolitul serotoninei (S-HIAA) descoperit cd sunt corelate cu o sociabilitate sedzuti. Constantino si Murphy (1996) au 28 putut constitu o ccuafic de predictie pentru sociabilitatea copiilor in ti de 9 luni, plecdnd de la nivelul fabolitului S-HIAA, masurat Ta nasterea _acestora. Metabolitul a inregistrat o fidelitate foarte mare (r =.94) de-a lungul celor 9 luni. Monoaminooxidaza (MAO), in special MAO de tip B este 0 enzima care catabolizeaz’ puternic dopamina si mai putin notepinetiina si serotonina, MAO. plachetar (prelevat din singe) dispune de o bund fidelitate de-a lungul mésurdtorilor si este foarte putin dependent de variafiile arousalului cortical, motiv pentru care a fost considerat un foarte bun indicator biologic ce poate fi studiat in Tegitura cu alte variatii comportamentale ale personalitatii. Nivelurile inalte de MAO au fost corelate cu somnul si pasivitatea generala, La maimufele obser- vate in cadrul lor social natural, nivelul MAO a corelat negatiy ctl aspecte ale extraversiei (sociabilitate, acti- vism, dominan{a, interes sexual si agresivitate). La om exist dovezi multiple cd MAO tip B coreleaz& semni- ficativ negativ cu cutarea de senzajii. MAO coreleaz& negativ si cu alte aspecte ale extraversiei cum ar fi sociabilitatea vs. izolarea (Coursey, Buchsbaum gi Murphy, 1979), dar rezultatele par s4 fie inconsistonte mai. ales cand diferenfele in variatiile comportamentale sunt inregistrate prin self-report (Zuckerman, 1991), Acetiicolina (ACH) apare in diferite parti ale sistemuluinervos.periferic si ale sistemului_nervos central. In sistemmul nervos periferic are proprietaiti excita- torii, depolarizind membrana celulelor tint’. in sistemal nervos central, poate avea rol exeitator sau inhibitor asupra neuronilor, in functie de zona. Prin funcfiile inde- plinite la nivelul sistemului nervos central ACH produce 29diferenfieri importante de ordin cognitiy. Diferenjele interindividuale in capacitatea de memorare sunt un astfel de exemplu. Studiile efectuate pe persoane suferind de Alzheimer (caracterizate clinic prin pierderea progresiva si masiva a memoriei), au identificat distrugerca progre- siv& a ncuronilor ACH, fapt ce explica aceasta deteriorare cognitiva severa. De asemenea, medicamentele blocante ale ACH in creier (anticolinergice) afecteaza negativ memoria, in schimb medicamentele care activeazd neuronii ACH produc un efect invers. 7. Hormonii si temperamentul Testosteronul este un hormon care la barbatii tineri relajioneazd puternic cu c&utarea de senzatii, dezin- hibitiile pulsionare, extraversiunea, dominanta social si experienjele sexuale. La femei, acesta este asociat cu responsivitatea si freevenfa aetelor sexuale, Exist tendinfa de a considera testosteronul ,,umoare negativa” pentru ci provoacd agresivitatea, Totugi_ testosteronul joaca 0 funclic adaptativa, coreland pozitiv cw asertivitatea gi sociabilitatea. Cortizolul este un hormon secretat in exces in stesul fiziologic/ psihologic prelungit. Mecanismul secretarii sale implica’ urmatorii pay - hipotalamusul secreté factorul de eliberare a corticotropinei (Corticotrop Release Factor-CRF); ~ CRF ajuns la nivelul adenohipofizei determina descdrcarea de hormon —_adenocorticotrop (ACTH): 30 ACTH ajunge in suprarenala de unde se secret cortizolul. Cortizonul descéircat in sange are funetia de cliberare a glicogenului din depozitele hepatice. Nivelul su apare insa si ca indicator al tulburarilor dispozitionale depresive, anxioase, fiird a fi o cauz& directa a acestora. De exemplu, injectarea de cortizol fa subiecfi normali nu duce la anxietate, depresie. Cortizolul crescut este un efect al altor factor: cum ar fi reducerea nivelului de noradrenalind in creier. Cortizolul si noradrenalina coreleazd negativ cu: cfuta- rea senzatiilor, hipomania (seala a MMPI) si psihotismul (scala EPI). $i in cazul acestui hormon apare o relafie curbili- near cu. manifestirile comportamentale. Astfel, Ia niveluri inici apare dezinhibitie, cdutare de senazatii, in timp ce fa niveluri mari cortizolul are un rol in inhibigia comportamentului, Valori extrem de scdzute de cortizol conduc la subcontrolul comportamental, asociat clinic cu tulburarea borderline sau cea antisocial’ a personalitatii. Valorile extrem de ridicate conduc ta supracontrol, iar clinic la persoane ce manifesta tulburati evitante, depresive sau obsesiv-compulsive. . Interactiuni intre genetic si mediu Interactiumea genetic-mediu se referd la senzitivitatea sau susceptibilitatea geneticului fats de mediu. Interactiunea dintre fondul genetic gi mediu poate fi conceptnalizata in doud moduri. Pe de-o parte se consider c& efectul 31 LLL TTmediului asupra fenotipului depinde de calitatea geno- tipului (Rutter, 2006), pe de alta parte ins, se afirma ch efectul genotipului asupra fenotipului depinde de calita- tea mediului, Multe studii s-au centrat pe efectele directe, pe care genotipul si mediul ca variabile separate le exercité asupra fenotipului, dar interactiunea dintre aces- tea dou’, atunci cind se manifest’, este mult’ mai important pentru a injelege dezvoltarea gi funcfionarca individului uman, Mediul imbogatit si activarea genetica Diamond, Krech si Rosenzweig (1963) au realizat experimente asupra_dezvoltarii creierului pe _rase selectionate genetic in conditii environmentale diferite. Ei au format doud loturi de sobolani, lowl experimental fiind expus la un mediu de viata inalt stimulatiy. Lotul de control a fost crescut intr-un mediu lipsit de stimuli. Dupa disecjia sobolanilor, ci au examinat creierele, descoperind c& cei care au beneficiat de un mod de viat imbogajit. au avut niveluri crescute de acetileolina (ACH), un cortex cerebral mai gros si conexiuni interneuronale mai dense. Explicatia a fost aceca ca un mediu de vial stimulativ duce la dezvoltarea in termeni calitativi si cantitativi a creierului, aga cum stimularea fizied duce la dezvoltarea musculara superioars. Sobo- Janii care n-au fost stimulafi au fost caracterizati mult mai evident de aparitia semnelor de atrofie cerebralé. Fischer et al. (2007) au realizat un alt experiment pe soareci de laborator (ip25), cu scopul de a modela tulburirile neurologice care apar la persoanelor ufcctate de Alzheimer. La fel ca si persoanele afectate, soarecele 22 p25 prezint& pierderi neuronale masive/ pierderi sinaptice, astroglioza reactiva, un nivel crescut al productiei de plici beta-amiloid-peptide, si patologia Tau, Mai mult, el prezinté o deteriorare a plasticitatii sinaptice, fnsojiti de pierderi severe de memorie. Rezultatele cercetarilor de laborator demonstreazé in mod clar c& producerea unui nivel crescut de p25 reprezint&. probabil un factor important im pierderea masiva de neuroni fa acesti soareci. Placile sunt formate fie prin producerea unui mumar crescut de beta-amiloid peptide, fie prin eliminarea diminuati a acestor peptide din creier, fie, mai rau, printr-un mecanism combinat. Studiind comportamentul acestor soareci, cerce- titorii au descoperit lucruri interesante cu privire la ‘importana deosebiti pe care o poate avea mediul inconjuritor asupra performanjelor cognitive ale goare- cilor. intr-unul din experimente s-a folosit paradigma platformei semiscufundate pe care goarecii trebuie sa invefe si se salveze ct mai rapid atunci cand sunt introdusi fntr-un bazin cu apa. Prin cfteva antrenamente soarecii Sin&togi au fost invaLafi sf gascascd platforma, in ciuda opacit3fii apei, iar odata invajard ,lectia”, acestia au dovedit cA isi amintesc de fiecare data unde se afla locul ce le oferea siguranté. In ctapa urmitoare a experimentului, goarecilor |i s-a administrat 0 proteina loxied ce le-a provocat distrugerea neuronilor din creier, dupa care au fost introdus din now in bazin, Pugi tn apa, soarecii nu si-au mai amintit locul in care se afla platforma, prin urmare, experimentatorii au fost nevoiti sii recupereze. Creierul lor nu a mai funetionat normal ‘in acest stadiu. 3Curiozitatea majora in aceasta etapa a fost dacd, in conditiile in care a fost distrus un numar mare de neuroni, capacitatea mnezicd a goarecilor mai putea fi restabilitd la valori apropiate de cele initiale, Raspunsul a venit o data cu imbogafirea mediului (enrichment environment”), care in acest caz a presupus introducerea rozatoarelor intr-un spatiu stimulativ, special amenajat, un fel de »Disney Land” al goarceilor. Anterior 5-8 observat ci dac& rozBtoarele sunt jinute intr-un astfel de spafiu foarte bogat in stimulari, cu multe jucarii, si daci pot sa interacfioneze cu alti semeni, ele, intr-un fel, devin mai agile. in cadrul experimentului soarecii au beneficiat atat de un mediu fizic imbogajit eft gi de unul social. Dupa cfteva sptimini petrecute experimental in acest mediur imbogafit, soarecii au fost pugi inapoi in bazin si spre surpriza cercetatorilor ei au inotat direct spre platform, Cumva, soarecii si-au recuperat memoriile. Pentru explicajie, cercetatorii au apelat la analogia cu fenomenul de "“memorie fluctuanta foarte comun la pacienjii cu Alzheimer. In mod natural functia neuronilor este aceea de a intrejine comunicarea in sistemele cerebral. Un aspect critic pentru aceasta functie este, in mod evident, realizarea punctelor de contact numite sinapse, La pacientii cu Alzheimer aceste structuri sinaptice sunt masiv reduse, la fel si celulele creierului, Prin urmare comunicarea dintre neuroni esie afectata, intensitatea mergind de la caracterul tranzitoriu 1a cel definitiv al afectarii, Cu toate acestea, cel pufia in cazurile mai pufin deteriorate, urme de memorie pot fi fn continuare stocate in neuronii ramagi si in circuitele neuronale. Tratamentul de imbogatire utilizat in experi- mentele de genul celui ilustrat, ar intdri comunicarea intre 34 neuronii rimagi prin stimularea productiei unui numar mai mare de sinapse. Dac& mediul imbogatit stimuleaz® recuperarca sinapselor, s-a pus intrebarea fireasca prin ce mecanisme biochimice este sustinuta aceasta. Fischer et al. (2007) au constatat ci imbogatirea mediului a corelat la nivel cromozomial cu modificari ale cromatinei, in sensul unei actiuni sustinute a inbibitorilor _histon-diacetilazei (HDACis) si respectiv a acetilarii creseute a part nale a histonelor. Acest mecanism a indus ramificarea cendtitied, a crescut numdrul de sinapse, permitind in consecinta restabilirea in anumite limite a capacitdjii de invalare si accesul la memoriilepe termen lung. Guan et al. (2009) au continuat cercetirile pe soareci cu procese dementiale induse, replicand rezul- tatele anterioare. Autorii au confirmat acfiunea recupe- ratorie pe gare inhibitorii histon acetilazei o indeplinese in procesele de memorie si invatare. Totugi, acegtia au dclimitat actiunile diferite a dowd tipuri de histon- deacetilaz (HDAC). Astfel doar supra-expresia neuronal specifica a HDAC2, nu ins& si cea a HDAC, conduce la deseresterea densitftii _dendritelor, a numarului de sinapse, a plasticitatii sinaptice si a formarii memorici. Atunci cand prin administrarea prelungita de HDAC produs 0 deficient in supra-expresia HDAC2, cere tatorii au observat o ameliorare a tuturor acestor procese, care apterior au fost perturbate. Pentru HDAC2 s-a observat © asociere cu promotorul genelor implicate in plasticitatea sinaptica gi in formarea memoriei. Aceste procese sunt modalate negativ de HDAC2, motiv pentru care in watamentul biochimic s-au c&utat inhibitori selectivi pentru HDAC2. 35,Mediul ostil yi activarea geneticat Roth et al. (2009) au realizat un experiment pe rozatoare in care au demonstrat impactul mediului ostil post-natal asupra mecanisimelor neuronale ce deservese cognifiile gi emofiile. Ipoteza echipei de cercetare a fost aceea cA maltratarea si traumele din perioada infantil timpurie las urme persistente in substratul biochimic, astfel incdt acestea vor fi vizibile de-a lungul vietii si mai mult, se ‘or transite transgenerationa Autorii au format doud grupe, in grupul de cerce- tare puii de goareci fiind expusi la comportamentele abusive si maltratare din partea mamei, cAreia experi-~ mental i-a fost indus& o stare de stres, Mai multe comportamente au fost observate, asife] Tnedt si se pout delimita in mod cantitativ diferenjele dintre puii care an beneficiat de grija maternd (grupul de control) si cei crescuti de mame abuzive. De exemplu puii de soureci din grupul maltratat au vocalizat scmnificativ mai mult decat cei ingrijiti normal (76% versus .07%) si au supt mai putin timp (8.7% versus 22.6%) pe purcursul perioadei experimentale (prima siiptimana post-natalii). Cervetatorii au colectat fesut cerebral din coretexul prefrontal si din hipocampus, care a fost utilizat pentru a determina patternul de metilare al ADN-ului, Rezultatele objinute arat& c& la maturitate, cortexul prefrontal al puilor maltratati in copilarie, se caracterizeazA printr-o pierdere a factorului neuronal derivat al creierului (BDNF mRNA) in comparatie cu puii care au beneficiat de ingrijire materna adecvata. Maltratarea a redus expresia geneticd a BDNF in coretexul prefrontal, Patter nul de metilare s-a transmis si la generatia urmatoare de pui, Cu toate acestea intervenfia medicamentoasd a permis ca markerii alterafi epigenetic si expresia genetic& in cazul goarecilor care au fost maliratafi s& fie reeu- perate, Transmisia aspectelor pozitive ale compor mentului matern si modurile de rispuns ale adultului 1a stres au fost atribuite statusului metilarii promotorului genet receptorului glucocorticoid de la nivelul hipocam- pusului mamei, dar gi a promotorului receptorului « pentru estrogeni din zona mediala preoptica. Studiul furnizeaz@ una din primele evidenfe cu privire a perpetuarea metilirii ADN induse prin maltratare spre generafiile urm&toare, Schimbarile epigenetice contribuie ta ciclul maltratarilor de-a fungul generafiilor dar si la perpetuarea comportamentelor de ocrotire. in urma cercet&rii Roth et al. (2009) conelu- zionau: ;Este clar c experientele sociale timputii si schimbatrile induse de aceste experienfe la nivelul crela- telor neuronale ale cognitiei gi emotici joacA un rol pivotal in transmisia transgenerationali a fenotipului gi in particular a comportamentului matern”. Rezultate simi- lare au fost raportate gi de alfi autori (Weaver et al..2004; Champagne et al., 2006). © prima implicatie practici, adusi de studiile realizate in aceste paradigme de cercetare, ar fi aceea utilizarea HDACis poate fi o cale de preventie si interventie in cazul bolilor degenerative asociate cu perturbari majore ale proceselor mmezice gi cognitive, precum este demenja, care determina 0 destructurare major a personalitajii celor afectafi. Pe aceasta baz’ au fost create medicamente care produc inhibitia proceselor de histon-diacetilaza. 37O implicafie si mai profunda este aceea cA modifi- carile ce au loc la nivel environmental — cum este o expunere prelungit a persoanei la un mediu social- stimulativ sau dimpotriva la factori de sires agresiv — alccteaz& biochimia care sustine pervaziv comporta~ mentele definitorii ale indivizilor. Mai mul, aceste modificari de mediu se perpetueaz transgenerafional, Toate aceste cercetiri probeuzA faptul ci factorii environmentali la care indivizii sunt expusi imprima acestora traiectorii stabile dar diferite, Environmentul gi activarea geneticd in cazul oameniler Fraga et al. (2005), au plecat de la observatia c& gemenii monozogoti (prevalenja lor in populajie este de 1/250 hasteri) desi au un genotip comun, diferd sub multe alte aspecte fenotipice, incluzdnd un spectru larg ce se intinde de Ia caracteristicile fizice pan la susceptibilitatea de a dezvolta anumite boli, De-a lungul timpului au fost avansate mai multe cauze care s& explice aceste diferente, fns& autorii sau focatizat pe diferenjele de ordin epigenetic. Echipa condusé de Fraga a recurs la examinarea global si locus-specified a diferenfelor én metilarea ADN-ului si acetilarea histonelor peatru 0 larga cohort de gemeni monozgoii Cercetatorii au colectat ADN de la 80 de perchi de gemeni monozigofi, aflati ta diferite vi cronologice pe 0 plaji de la 3 la 74 de ani. Testul genetic inifial bazat pe concordanta a cinci markeri a confirmat cu 0 certitudine de 99% faptul c& fiecare pereche de gemeni inclusi in cereetare a fost formata din monozigoti. O serie de informatii cu privire la sdndtae, 38 nutriie, activitagi fizice, consum de alcool, tutun droguri ete. au fost culese de cercetatori pentru fiecare participant. iat | Monorigotivarsta 3 ani Figura 7. Patternuri de metilare Ia gemeni monozigoti aflagi la Aiferite varste Frags ott, 2005) Patternurile de metilare ADN au fost objinute prin ‘mai multe procedee, in graficul de mai jos de mai jos fiind ilustrate prin culori diferite diferentele inregistrate intre gemenii monozigogi in varst& de 3 ani gi cei de 50 de ani, 1a nivelul cromozomilor 1 i 3. (vezi Figura 7) Fraga et al. (2005) au descoperit c& o treime din gemenii monozigofi au acumulat diferenjieri epigenetice in metilarea ADN-ului si acetilarea histonelor. Acesti markeri epigenetic’ care diferenfiaza gemenii sunt 39distribuiji la nivelul intregului lor genom, afectind replicarea seevenfelor ADN gi expresia genelor Rezultatele objinute demonsireazi ci gemen monozigoti nu se disting in primii ani de viata, dar pe masuri ce avanseazi in varst& apar diferenfieri remar- bile atat sub aspectul confinutului general cAt si sub aspectul distribufici 5-metil-citozinei ADN gi al acetilarii histonelor; acestea altercazd reflectarea patternului de expresie genetic la nivelul fenotipului. Aga cum notau autorii: ... markerii epigenetici au fost mai distinetivi in cazul monozigotilor varsinici, care au raportat un stil de viaga diferit si care de-a lungul vietii au petrecut mai putin timp impreuna, subliniind rolul semnificativ pe care factorii environmentali il au in traducerea unui genotip comun in fenotipuri diferite....diferenfele minore in patternul epigenetic au un impact puternic asupra fenotipului” (Fraga et al., 2005, p.10609). Rezultatele obfinute de cercetdtori pe monozigosi pun sub semnul intrebirii mitul identitéfii absolute a acestui tip de gemeni, multa vreme vehiculat in literatura dedicaté personalitajii. in plus, necesitatea ineluderii factotilor environmentali in explicafia personalitait este tot mai mult evidentiata. O serie de studii au aratat c& gemenii monozigoti au © concordanté mai mare in realizarea suicidului deci gemenii dizigoji (Mann, 2002; Roy et al., 1991). Pe de alt parte exist& si studii care arata c& factori familial non-genetici precum istoricul de abuz si maltratare se asociazi semnificativ cu suicidul (Seguin et al., 2007; Brezo et al, 2007). McGowan et al, (2008) au realizat primul studiu pe subiecfi umani care a dovedit cé factorii environmentali a0 sociali exercit un impact puternie asupra_metil ARNr. Neglijarea, maliratarea si abuzul suportate de oameni in perioada copiliriei modified patternul de metilare ARNr, ceea ce va conduce la aparifia unor aberafii fn mecanismnele de sintezé proteicd la nivelul crcicrului si va susfine semnificativ predispozitiile suicidare, Ipoteza pe care au testat-o autorii a fost aceea ca patiernul de metilare ARNr la nivelul hipocampului persoanelor care s-au sinucis ar fi diferit de cel al persoanelor care au murit din alte cauze decdt suicid Subiectii suicidari de la care s- prelevat post-mortem tesut hipocampie, au fost selectionati pe baza istoricului lor de neglijare si abuz la varsta copii, fi constatat cA este asociat cu scéderea volumului hipocampului gi afectari cognitive Rezultatele objinute in cazul acestor subie indicat c& ARNr a fost hipermetilat semnificativ la nivelul promoterului, fapt consistent cu reducerea expresiei. ARNr Ia nivelul hipocampului. Mai exact, pentru grupul de simucigasi s-a descoperit c& 21 din 26 de situuri CpG au fost semmificativ mai metilate in com- paratic cu grupul de control (deces prin alte cauze decat suicid). in plus, comparafia inversé a aratat ci pentru grupul de control niciunul din siturile CpG evaluate nua fost metilat la un nivel mai mare decdt cel inregistrat pentru sinucigasi. Analiza pantelor de regresie, reprodus& de noi in graficul nr. 9, arat& o interactiune semnificativa intre numarul de situri CpG metilate per clond, pentru grupul de sinucigagi in raport cu cel de contol 4 (SENumar de clone rn ee ee) Numa situtlor CpG metilate / clone Figura 8. Hipermetilarea promotorului ARNr la subiectii sinucigasi linie continua) comparati cu grupul de control (linie diseontinua) (Metiowam et: in interpretarea unor astfel de date, eare surprind probabil cititorul, McGowan et al. (2008) considerau c& fntrucét metilarea ADN este un marker foarte stabil (legdtura chimic& dintre metil si citozina fiind una din cele mai puternice), diferentele in patternul de metilare ‘nut pot fi atribuite conditiilor imediate care au precedat sucicidul si nici unor modificari biochimice survenite post-mortem, Astfel, McGowan et al. (2008) au confir- mat ipoteza c& evenimentele sociale din pericada timpuric pot altera statutul epigenetic al genelor, care mediazé functiile neuronale, inducand astfel diferente de personalitate stabile, in cazul de fata sub aspectul riscului suicidar. Cercetarea autorilor inte in avangarda cerceta- a2 rilor care au reusit si elucideze unul din mecanismele prin care environmentul interactioneaz’ cu persona- Titatea, producand patternuri predictibile si totodata Gramatice in evotutia acestei Corcetarile de epigenetic’ de avest fel aduc dovada cf fiecare persoand dispune de un pattern epigenetic unic. Daca indivizii, inclusiv monozigotii, suport influente diferite gi persistente de mediu (modele familiale/ sociale diferite, stiluri de via{a, alimentafie si munca diferite cic.), conform evidentelor, este expectabila o diferentiere clart sub aspectul activarii genotipului lor de catre mecanismele de control epigenetic, fapt ce va putea altera patternurile de functionare biochimica a acestor persoane. Patternul epigenetic este poate unul din cele mai profunde straturi in care se reflecté interactiunea individ- ‘mediu, care la randul siu coustrange, prin mecanisme complexe gi persistente, gama solufiilor adaptative ce-i sunt deschise real persoanei Ia un anumit moment dat al dezvoltirii sale. Cercetirile epigenetice adue 0 doyada concludenta ci cercetarea personalitatii nu mai poate fi dihotomizatd Intre procentaje alocate geneticului gi procentaje alocate environmentului, intrucat aceste categorii de variabile sunt legate inextricabil prin epigenom (Dolinoy, Huang gi Jirtle.2007). Toate acestea indeamna 1a o aplicare matura a principiului interacjonist in cercetarea si interventia practical asupra personalitafii Provocarea majori va fi aceea de a testa dacd reconfigurarea programata a variabilelor environmentale releyame va putea reinstala configuratia epigenetica care controleaza activare genetic& de care are nevoie expresia optima a personalitatiiII. Biologia temperamentului 1. Introducere incd din antichitate Galenus si Hipocrate au. sesizat existenfa unor diferente stabile intre indivizi. Ei au introdus titulatura celor 4 tipuri_temperamentale (flegmatic, sangvinic, coleric gi melancolie) pleefind de la idea c& acestea ar rezulta din combinarea umorilor corpului. Chiar daca explicafiile lor bazate pe combinarea umorilor corpului nu au fost validate, ideea lor se regiseste astiizi in studiile de biochimic. in acest capitol vom expune cfteva teorii cu privire la mai multe dimensiumi temperamentale, care pot fi analizate atdit la nivel psiho-comportamental cat gi la nivel biochimic. ‘Temperamentul a fost definit ca Taturd dinamico- cnergeticd, reactiva si reglatorie a personalitaji. Din perspectiva energetica temperamentul reflect diferenjele interindividuale fundamentale in cantitatea de energie disponibila la nivelul celulei nervoase. Temperamentul a fost definit si ca masura a éiferenfelor interindividuale in reactivitate si autoreglare. Reactivitatea se refer 1a excitabilitate, arousal sau responsivitate a sistemelor fiziologice si comportamen- tele ale organismului, coneretizate in rspunsuri motorii si emotionale. Autoreglare se refera la procesele neuro- nale (excitafie si inhibitie), atenfionale si comporta- mentale care regleazi sau moduleazé reactivitatea. ‘Aceasta exprima eficienta cu care energia nervoasa este cheliuitd in reactiile individului. 4a . Dimensiuni temperamentale Temperamentul ca latura dinamico-energeticii a persona- litatit este dimensiunea cea mat ancoratd fn panul biochimic. Cei mai multi autori susjin cd acesta este innascut, diferengierile interindividuale de ordin tempera- mental find vizibile inc& de la nagtere si relativ invariante de-a lungul viefii. Extraversia, nevrotismul, psihotismul si agresivitatea reprevinta aspecte tempera- mentale care incep sf fie (ot mai clar elucidate, inclusiv sub aspectul. biachimiei lor. 2.1, Extraversia Extraversia este 0 caracteristicd diferentiala de prim rang a peisonalitatii, La nivelul expresiei_psihocompor- tamentale aceasta circumscrie aspecte heterogene, in prevent conseusul celor mai multi autori fiind pentru: sociabilitate, voiosie, activism, dominanta (Eysenck $i Eysenck, 1985), cAldurd, gregaritate, emotii pozitive (Costa si McCrae, 1992a) si intolerant& fa solitudine/ izolare (Zukerman et al., 1993). Eysenek (1967) a publicat prima teorie a excitatie’ (arousal) care incerca si lege aspectul temperamental al personalitiiii de o funcjie nespecificd a creicrului. Arousalul cortical se referd la o stare de alerti a organismului. Unele variatii ale arousalului sunt paralele cu variatiile environmentale (de exemphi creste atunci cand suntem int-o infruntare, la o petrecere ete.), se modifica de-a Iungul zilei i este influentat de substante psiho-active. Totusi Bysenck oberva ea, dincolo de aceste 45variafii ale arousalului induse environmental, unii oameni sunt mai excitati cortical decat alti Eysenck a fegat aceste diferenje de arousal de introversie gi extraversie. Teoria stipuleazé o diferent in nivelul de arousal cortical (level of arousal-LOA) cu privire la introversie-extaversie. Nivelul diferit ar fi influentat de seturea naturald a sistemului reticulat activator ascendent (SRAA), care moduleazd nivelul LOA. Doua persoane care au niveluri diferite de arousal cortical vor experimenta acelagi stimul in mod diferit. Oamenii cu un nivel ridicat al arousalului vor experimenta stimuli mult mai intens decat cei cu un nivel sczut. Bysenck a incercat si-gi testeze teoria cu privire la introversie-extraversic. El a m&surat activitatea cerebral (prin EEG) observand c& introvertijit arata schimbari m mari in amplitudinea undelor EEG ca urmare a adm nistrrii unor tonuri sonore de joasd frecventa. Prin Uurmare, Fysenck considera c@ introvertitii au un prag senzorial mai seazut gi deci o activare cerebral mai mare comparativ cu extravertifii. in aceeasi cercetare autorul observa c& in starea de relaxare (somn) nu exist diferente in LOA intre introvertiti si extravertiti, dar acestea apar imediat ce persoanele sunt supuse stimularii Jin stare de veghe. Natural introvertitii ar avea un SRAA setat ka un, LOA erescut. Plecind de la LOA, teoria asuma ca introvertitii ar necesita niveluri mai mici de arousal pentru a deveni suprastimulati fiziologic. Suprastimu- Jarea s-ar traduce prin distres gi tendinfa de retragere din fafa stimulilor. in cazul extravertitilor SRAA in mod natural ar seta un LOA scdzut. Ca atare acestia ar avea 0 46 nevoie implicité de suprastimulare, prin c&utarea activitagilor (de exemplu: petreceri, aventuti) Eysenck considera cA suprastimularile sau substi- mutirile corticale sunt percepute ca neplicute (de exemplu © persoana suprastimulata cortical, care merge la o petrecere unde muzica este prea puternicd s-ar putea SA se simta deranjata), Conceptul de nivel de arousal optimal a fost introdus pentru a desemna acel nivel de activare la care persoana se simte cel mai confortabil, Geen (1984) a testat experimental conceptual de arousal optimal. El a lasat extravertiii gi introvertiii sa-si aleaga nivelul de stimulare de fundal (muzicd redaté de un player) in timp ce trebuiau si rezolve o sarcin& plictisitoare (memorarea unor perechi de cuvinte). Conform expectantelor, extravertitii au ales niveluri mai mari de stimulare fay de introvertifi, Cand experimental s-au schimbat nivelurile de stimulare alese de extravertifi cu cele alese de introvertifi si inyers, extravertitii au devenit plictisiti, nestimulaji i ineficieni. in mod reciproc, introvertitii au devenit suprastimulaji, supraji si neperformangi ‘Un extravertit este de asieptat s& inregisireze performante mai scizute atunci cind realizeaza sarcini monotone, nestimulative, ca de exemplu. monitorizarea unui panou de control cu parametti relativi stabili. Lipsa de stimulace duce la plictiseal’, 1a declinul atengiei si ineficienta. in aceeasi sarcin’, un introvertit s-ar descurea mult mai bine. Acesta ar avea ins o performan{ mai sc&zuta intt-o activitate cu stimulari intense precum cea de pompier (cand alarma, sirena, graba dau impresia de haos). a7Eysenck demonstra ipoteza diferenjei de arousal cortical (deci a unui substrat neuroliziologic) in intro- versie vs extraversie gi prin celebrul experiment al picdturii de amaic, Acesta a observat ca la administrarea unei singure picdturi de lmaie, introvertifii saliveazd semnificativ mai mult decat extravertiti. Rezultatul este in consens cu faptul c& extravertijii sunt substimulagi cortical de aceea ar saliva mai putin la eceeasi cuntitate de suc de k Cu toate acestea Matthews (2008) atrgea atenfia asupra faptului c& Este 0. fictiune convenabila sa tratam extraversia gi introversia in calitate de categorii diserete: trasatura este continua” (p.62). Sistemele BIS-BAS Gray (1987, 1991) si Zuckerman (1991) speculau ci extraversia poate fi influentata de sisteme ale creierului care controleaza reactivitatea emotionala. La nivel cereal ar exist cout sisteme, unul de abordare comportamentala (Behavioral Activating System - BAS) si unul de inhibifie comportamentala (Behavioral Inhibitory System — BIS). BAS determina individul si abordeze stimuli externi, si-gi activeze comportamentele de abordare, si se orienteze cétre anumite scopuri devirabile sau recompense posibile. BAS este un sistem de energizare care activeaza si faciliteaza reacjii rapide, BAS determina cat de senzitiv este individul la semnale de recompensa si non-pedeapsa. BIS determina cét de senzitiv este individul la pedeups& gi non-recompensé. Gray (1991) considera ci BAS ar fii specific extraverttilor, in timp ce BIS ar fi specific introvertitilor. 4B Cu toate acestea, fiecare persoand ar dispune atat de BIS cat si de BAS, dar cu o predominanti a unuia dintre acestea, Larsen si Ketelaar (1991) au testat diferentele de reactivitate fai de stimulii-recompensa la introverti versus extraverfi. Ei au pus subiectii sd-gi imagineze douii situatii pozitive cum ar fi sii cdstige la loterie gi s& facd i fizice plicute, ulterior cerandu-te si-si evalueze ia. A reiegit c& extravertitii au raportal o dispozit dispozitie pozitiva semnificativ mai mare decét intro- vertitii. Intr-o condifie de control, in care subiectilor li s-a ccerut sit igi imagineze c& sunt in magind pe autostrad sau c& merg la supermarket, extravertijii gi introvertitii nu s- au diferentiat sub aspectul dispozifiei _ emofionale. Zuckerman (1991) considera cii extraversia este legati de varia in sistemul dopaminergic, Inhibitia Kagan (1989) considera cA inhibifia este o trasditura temperamentald ce diferentiazd de timpuriu oamenii Kagan, Reznick si Snidman (1988) au masurat o varietate de raspunsuri fiziologice Ia copii in varsté de 5 ani in timp ce acestia raspundeau la teste cognitive. Masura- torile au inclus ritmul cardiac, variabilitatea ritmului cardiac, dilatarca pupilei, tensiunea musculara, nivelul norepinefrinei in urin&, toate acestea find influentate de activarea sistemului nervos vegetativ. Agregand aceste date, au obfinute un index de reactivitate vegetativa care a reiesit a fi inalt corelat cu un alt indice compozit al inhibitiei_masurate la nivel comportamental (reactia 4”