BOLILE GENETICE

STANCIU BOGDAN

TARGOVISTE

-2017-
 BOLILE GENETICE: definitie, frecventa, clasificare, caractere
generale
Bolile genetice sunt determinate de modificari (mutatii) ale structurii sau functiei moleculelor de
ADN - organizate in gene si cromozomi - care contin informatiile despre alcatuirea si
functionarea organismului.

Bolile genetice prezinta o serie de caracteristici generale, care permit deseori definirea unei
afectiuni ca fiind genetica. Ele sunt produse de mutatii ale genelor sau cromozomilor; de aceea
este firesc sa fie ereditare (in sensul transmiterii lor in succesiunea generatiilor). Dar cei doi
termeni nu sunt echivalenti. Multe boli cromozomiale sau monogenice sunt genetice dar
neereditare, fie pentru ca sunt letale inainte de perioada de reproducere, fie pentru ca determina o
incapacitate de procreare. De asemenea, trebuie subliniat ca prezenta unei afectiunii la bolnavi
din generatii diferite poate fi determinata si de factori de mediu; astfel, nu se poate vorbi
de tuberculoza ereditara si nici de sifilis ereditar, ambele bolifiind produse de infectii cu
microroganisme. Termenul de boala genetica este deci mai general si nu se suprapune
obligatoriu cu cel de boala ereditara.

Bolile genetice sunt deseori familiale regasindu-se si la alti membri ai familiei bolnavilor.
Aceasta nu este o regula absoluta deoarece exista destule boli genetice sporadice, in care
bolnavul (ce a suferit o mutatie noua) este singurul membru afectat al familiei, sau exista boli
negenetice familiale prezente la mai multe persoane dintr-o familie care au acelasi mediu de
viata (de exemplu, hipotiroidia prin carenta de iod in alimentatie sau alcoolismul).

Bolile genetice sunt determinate inainte de nastere si deci sunt congenitale, prezente la nastere.
Totusi unele dintre ele se pot manifesta mai tarziu in alte perioade de viata, inclusiv la adult. De
asemenea este important sa punem semnul egalitatii intre congenital si genetic, deoarece exista
anomalii congenitale negenetice, produse de agresiuni embrio-fetale exercitate de unii agenti
externi (virusul rubeolei, alcoolismul matern sau unele medicamente).

Nu este intotdeauna usor de raspuns cu 'DA' sau 'NU' la intrebarea: 'boala pacientului este
determinata genetic?'. In principiu, orice afectiune care nu este cert si evident cauzata de factori
externi poate fi considerata genetica dar aceasta este doar o generalizare.

Frecventa si gravitatea bolilor genetice in populatie

5-8% din persoanele sub 25 de ani au o boala determinata sau conditionata genetic.
Bolile genetice sunt numeroase, afectind orice organ, la orice virsta.
Ele sunt boli cronice ('de o viata') si deseori grave, producind un handicap fizic, motor, senzorial
sau mental
Datorita frecventei ridicate (cel putin 1:20 nn) si a caracterului invalidant ce implica cheltuieli
mari, bolile genetice sunt considerate probleme majore de sanatate publica.

PRINCIPALELE TIPURI DE BOLI GENETICE

In functie de cantitatea de ADN afectat, de celulele unde se gaseste acesta si de influenta
factorilor de mediu la producerea bolii se deosebesc urmatoarele categorii:
 1. Boli cromozomiale

produse de anoamalii ale numarului cromozomilor, aflati in plus sau in minus fata de numarul
normal (46 la om) sa 919f57j u structurii lor: excesul, lipsa sau aranjamentul anormal al unor
fragmente de cromosomi.
Sunt relativ rare: 4 la mie sau 1 la 250 de nou-nascuti vii.
De obicei riscul pentru rude este destul de mic, dar aceasta nu este o regula generala.
Cele mai frecvente sunt: sindromul Down (pacientii prezinta un cromosom 21 in plus),
sindromul Turner (femei ce au un cromosom X in minus), sindromul Klinefelter (barbati cu un
cromozom X in plus - 47,XXY), sindromul velo-cardio-facial (lipsa unui fragment din
cromosomul 22)

2. Bolile monogenice (mendeliene)

Determinate de mutatia unei singure gene (fragment de cromosom ce determina formarea

unei proteine sau caracter).
Se transmit ereditar dupa niste criterii foarte precise (stabilite de catre Mendel) care pot fi
recunoscute usor daca se analizeaza familia afectata.
Pricipalele tipuri sunt: boli autosomal dominante (AD), autosomal recesive (AR) sau boli legate
de cromosomul X (LX) dominante si recesive. In aceasta categorie se pot include si bolile
mitocondriale, in care genele afectate sunt situate pe ADN-ul din mitocondrii.
Riscul de reaparitie a bolii la una din rudele pacientului este de obicei mare.
Exista foarte multe boli monogenice (peste 5000), descrise in catalogul McKusick (OMIM)
unele foarte cunoscute precum hemofilia, albinismul, fenilcetonuria, mucoviscidoza, deficienta
in G6PD etc
Frecventa globala a bolilor monogenice este de 10 la mie - nn, din care 7 la mie AD, 2.5 la mie
AR si 0.5 la mie LX. Dar daca le consideram separat, frecventa fiecarei boli in parte este destul
de mica.

3. Bolile multifactoriale

Produse prin interactiunea dintre mai multe gene (poligenie) si mai multi factori de mediu.
Factorii genici determina numai o predispozitie genetica la boala iar factorii de mediu prin
orezenta lor pot declansa manifestarea propriu-zisa a bolii
Au un caracter familial dar nu se transmit la urmasi ca si bolile monogenice, dupa niste criterii
clare
Includ doua mari categorii: malformatiile congenitale izolate (luxatia congenital de sold,
anencefalia, defectele septale cardiace etc) si majoritatea bolilor comune ale adultului
(hipertensiunea arteriala, diabetul zaharat, ulcerul duodenal etc)
Se intalnesc cu frecventa mare: 47 la mie
Riscul ca ele sa reapara la rudele persoanelor afectate este variabil dar se considera a fi totusi mic
3-5%.

4. Bolile produse prin mutatii somatice

Sunt produse de modificari ale ADN-ului aparute numai in unele celule ale organismului, dupa
nastere.
 Determina producerea unor tipuri de cancer sau boli degenerative

Limitele dintre aceste categorii de boli nu sunt nete. Producerea si gravitatea unor boli
monogenice pot fi influientate de factori de mediu sau invers, in unele boli multifactoriale
aspectul clinic este determinat de doar cateva gene mai importante (majore).

2. ANOMALIILE CONGENITALE: definitie, frecventa, clasificare, cauze, profilaxie.

Urmarim in aceasta prezentare sa ne referim in termeni simpli la situatii care intereseaza

familiile in care copilul prezinta 'defecte din nastere' (anomalii congenitale).

Cele mai importante intrebari care apar atunci sunt:

Ce este respectivul defect?

Din ce cauza a aparut?
Cum influenteaza viitorul copilului?
Daca poate sa apara din nou la urmatorii copii?

Definitie
AC sunt defecte structurale produse in timpul dezvoltarii sarcinii in uter si prezente
la nastere (congenitale), indiferent daca ele sunt vizibile/pot fi puse in evidenta imediat
dupa nastere sau mai tirziu in cursul vietii.

Prezentare generala

Ramura geneticii care se ocupa cu studiul AC se numeste dismorfologie (studiul structurii sau
functiei anormal formate in timpul sarcinii).
Se aproximeaza ca 2-4% dintre copii nascuti vii si 15-20 % din cei nascuti morti prezinta cel
putin o AC importanta (majora).
Partile anormal dezvoltate sau care nu functioneaza normal ale organismului pot fi observate
chiar imediat dupa nastere iar unii copii prezinta numeroase astfel de defecte (anomalii
congenitale multiple - ACM) fiind necesara multa experienta pentru a le recunoaste corect si a
pune diagnosticul.
Cauzele sunt numeroase si pot fi 'interioare' corpului mamei sau al fatului sau exterioare, asa zise
de mediu (factori teratogeni). La unele AC se cunosc cu exactitate cauzele si astfel se pot face
teste care sa puna un diagnostic sigur si sa se stabileasca prognosticul si tratamentul pentru copil
sau prevenirea recurentei lor la sarcinile urmatoare.

RECUNOASTEREA SI CLASIFICAREA AC
Se face folosind examinarea clinica atenta a pacientului precum si examene de specialitate,
explorari imagistice, teste functionale, analize de laborator.

Cunoasterea mecanismelor normale de dezvoltare din timpul sarcinii (cand, cum , unde au loc)
precum si a factorilor care le pot influenta negativ ne ajuta sa identificam urmatoarele tipuri de
AC:

1. Embriopatiile, care apar precoce, chiar in prima parte a sarcinii (primele doua luni) cand
viitorul copil se afla in uter sub forma de embrion. Sunt si ele de doua tipuri : malformatii si
displazii.

1.1 Malformatiile congenitale = defecte de formare a unui organ sau regiuni care apar chiar de
la inceput, printr-un proces primar si intrinsec de dezvoltare anormala.

Exemple frecvent intalnite sunt : unele defecte cardiace congenitale (mai ales ale
peretilor?septurilor ce separa cavitatile inimii), despicaturile labiale (buza de iepure) sau labio-
palatine (gura de lup), defectele de 'tub neural' din care se formeaza sistemul nervos central
(spina bifida, anencefalia), polidactilia (prezenta unuia sau mai multor degete in plus), stenoza
pilorica (ingustarea pasajului dintre stomac si intestin ce determina varsaturi frecvente la nou-
nascuti) s.a.

Pot fi izolate /unice (afectand un singur organ/regiune) sau multiple, majore sau minore.

Nu se vindeca spontan dar de multe ori interventiile chirurgicale de 'reparare' dau rezultate bune.

Au cauze diferite: anomalii cromozomiale sau gene anormale, factori teratogeni sau combinatii
de factori genetici si de mediu ('multifactoriale').

Malformatiile izolate/unice au deobicei un determinism multifactorial si un risc mic de recurenta

(2-5%).

1.2. Displaziile = organizarea sau functionarea anormala a celulelor in tesuturi; afecteaza toate
structurile corpului care poseda tesutul respectiv

Exemple frecvente: displaziile scheletice, hemangiomul, erori inascute de metabolism (boli de

stocaj).

Majoritatea sunt boli determinate de mutatii ale unei gene sau a unei perechi de gene anormale
care se transmit ereditar, de la parinti la descendenti. Ca urmare au risc crescut de reaparitie la
urmatorii copii.

Spre deosebire de celelalte AC, se pot agrava in timp (au un caracter progresiv) si deterioreaza si
mai mult functia respectivului tesut.

2. Fetopatiile, care apar in ultima parte a sarcinii, cand deja fatul s-a format normal dar sufera
modificari ulterioare. Sunt doua categorii: disruptii si deformatii.

2.1 Disruptiile = distrugeri ale unor structuri formate normal dar care intr-un anumit moment
sunt alterate deobicei prin blocarea fluxului sanguin spre regiunea respectiva, urmata de
necroza.

Exemple frecvente: boala benzilor amniotice (benzi amniotice ce pot duce la amputarea unor
segmente ale fatului, de obicei mainile, picioarele sau chiar capul), atrezia intestinala (blocarea
vaselor de sange ce alimenteza intestinul fetal duce la disparitia unui segment al acestuia cu
intreruperea sa)

Sunt ireversibile si gravitatea depinde de zona care a fost afecta (unde este si cat de intinsa)

Produse de factori exteriori (teratogeni) care nu tin de ereditate .

Riscul de reaparitie este mic si depinde de factorii teratogeni

CAUZELE ANOMALIILOR CONGENITALE
Identificarea etiologiei anomaliilor congenitale este un obiectiv important pentru profilaxie si
sfat genetic. Problema nu este de loc simpla deoarece o anumita malformatie congenitala poate
avea cauze diferite si in circa 50% dintre anomalii congenitale nu se cunoaste, inca,
determinismul cauzal.

Cauzele cunoscute sunt genetice (~45%) si negenetice (~5%). Rezulta ca in mod contrar cu ceea
ce se crede public factorii mediului ambiant au la om o contributie mica la producerea
anomaliilor congenitale. Totusi, cunoasterea si identificarea lor are consecinte practice
importante pentru profilaxie.

Cauzele negenetice
Agentii externi care produc anomalii congenitale sunt numiti teratogeni. Efectele lor depind de
doza, de timpul cand a actionat in cursul sarcinii si de susceptibilitatea (reactivitatea) genetica a
mamei si/sau fatului, fapt care explica de ce nu se produc intotdeauna malformatii dupa o
expunere teratogena.

Agentii biologici sunt reprezentati in special de: virusurile rubeolic, citomegalic, herpetic,
varicela; parazitul Toxoplasma gondii si spirocheta Treponema pallidum. Se apreciaza ca,
global, infectiile sunt responsabile de circa 2% din anomaliile congenitale. Interventia unor
posibili agenti infectiosi in geneza malformatiilor congenitale se poate explora prin testul
TORCH (de la Toxoplamosis; Other - de ex., sifilis; Rubella; Cytomegalovirus; Herpes).

Agentii chimici care sunt cert teratogeni la om sunt putini si produc circa 2% din toate
anomaliile congenitale. Dintre acestia citam: alcoolul, anticonvulsivantele (fenitoina,
carbamazepina), citostaticele, unele anticoagulante (warfarina), androgenii si progestinele
sintetice, retinoizii, litiul, talidomida etc. Am plasat pe primul loc alcoolul deoarece alcoolismul
cronic matern este inca una din cauzele majore ale retardului mintal si ale tulburarilor de
comportament. Mai subliniem faptul ca deseori parintii unui copil cu anomalii congenitale
invoca in producerea defectului expuneri din mediul inconjurator dar ei pot fi asigurati ca numai
un singur agent chimic - mercurul metilic - s-a dovedit a fi teratogen.

Agentii fizici - radiatiile ionizante, hipertermia prelungita si conformatia anormala a uterului -

pot avea efecte teratogene.
Starea mamei - fiziologica (varsta peste 35 ani, starea de nutritie, deficitul in folati, echilibrul
hormonal) sau patologica (diabet zaharat, fenilcetonurie, lupus eritematos sistemic,
boala Graves) - este implicata in circa 1% din anomaliile congenitale.

Desi numarul agentilor cert teratogeni la om este redus iar contributia lor la producerea unor
anomalii congenitale este mica (circa 5%) se recomanda ca orice gravida sa cunoasca si sa evite
in primele 2-3 luni de sarcina orice factor de mediu ? biologic, chimic sau fizic ? care ar putea
interfera morfogeneza normala.

Cauzele genetice
Cauzele genetice ale anomaliilor congenitale sunt mult mai numeroase (circa 45%) decat cele
ecologice si progresele cunoasterii mecanismelor de control genetic al embriogenezei vor duce
cu certitudine la amplificarea cunostintelor in acest domeniu.

Anomaliile cromozomiale se intalnesc la circa 6% din anomaliile congenitale dar foarte probabil
aceasta este o subevaluare a fenomenului real determinata de nivelul tehnicilor folosite.
Mutatiile monogenice sunt responsabile de aproximativ 7,5% dintre anomaliile congenitale
izolate si aun un risc de recurenta mare.

4. ANALIZELE GENETICE: cromozomiale si moleculare (ADN).

Principalele tipuri de analize genetice

1. ANALIZELE CITOGENETICE.

Cromatina sexuala
este o metoda de simpla, rapida (cateva ore), accesibila oricarui laborator
se analizeaza in mod obsnuit celule din mucoasa bucala
da informatii despe numarul cromosomilor X ai persoanei
utila pentru precizarea sexul genetic al pacientului (XX - femeie sau XY - barbat) mai ales in
diagnosticul starilor intersexuale (hermafroditism, pseudohermafroditisme) si disgeneziilor
gonadale (sindromul Turner, Klinefelter etc)

Analiza cromosomilor (cariotip)

tesutul folosit de obicei este sangele periferic dar se mai realizeaza si din celule ale pielii,
lichidului amniotic, maduvei osoase etc; celulele recoltate sunt cultivat (ramin vii) citeva zile si
apoi prelucrate special pentru a obtine celule in diviziune, in care se pot analiza cromozomii.
este o metoda complexa, de durata (cateva zile), costisitoare (~750$ in SUA) necesita laborator
utilat dar care se face doar o singura data in viata si este decisiva in diagnosticul bolilor
cromozomiale (~1% nn) si stabilirea corecta a riscului de reaparitie a bolii (de exemplu pentru
sindromul Down).

FISH (hibridarea cu fluorescenta in situ)

Presupune analiza cromosomilor folosind o proba fluorescenta (sau mai multe) care se ataseaza
prin hibridizare intr-o anume parte a cromosomilor
Poate fi facuta si cu celule in interfaza si rezultatele sunt obtinute mult mai rapid (de exemplu
in diagnosticul sindromului Down)
Necesita microscop cu fluorescenta si substantele (probele fluorescente) specifice pentru
fiecare afectiune.

Exemple de situatii clinice care necesita analize citogenetice

l. Postnatal:
Nou nascuti cu anomalii congenitale multiple
Copii cu trasaturi fizice dismorfice
Copii cu intarziere in dezvoltarea psihomotorie
Adolescenti cu tulburari de dezvoltare pubertara
Infertilitate
Avorturi spontane, precoce si repetate
Unele forme de cancer
Prenatal
Risc crescut pentru sindrom Down (varsta avansata a mamei sau rezultat pozitiv la screening
prenatal)
Daca exista deja in familie un copil cu anomalii cromozomice
Daca unul din parinti este purtator al unei anomalii cromozomice de structura
Anomalii fetale observate la ecografie

2. Analize moleculare
Permit identificarea genei mutante prin examinarea moleculei de ADN din celulele pacientului
(celule nucleate din sange, celule epiteliale din mucoasa bucala etc) la care s-a stabilit un
diagnostic clinic sau biochimic precis sau probabil. Analizele moleculare sunt foarte complexe,
costisitoare dar de o mare valoare diagnostica.

Sunt folosite pentru:

confirmarea diagnosticului clinic initial
stabilirea prognosticului
precizarea diagnosticului clinic in cazurile incerte (de ex. sindromul X fragil)
luarea unei decizii terapeutice importante (de ex in deficienta in alfa-l-antitripsina, fibroza
chistica, hipercolesterolemie familiala)
diagnostic prenatal sau presimptomatic la persoanele cu risc genetic crescut
depistarea persoanelor purtatoare de gena anormala (heterozigoti)

Exemple de situatii clinice care necesita analize moleculare: Fibroza chistica (mucoviscidoza),
Hemoglobinopatii (ex. Talazemii), Distrofii musculare (Becker si Duchenne), Distrofia
miotonica, Boala Huntington, Sindromul X fragil, Atrofia musculara spinala, Ataxia cerebro-
spinala, Neuropatia ereditara (boala Charcot-Marie-Tooth), Cancerul de san familial (BRCA1 si
2), Polipoza familiala adenomatoasa

5. SFATUL GENETIC: indicatii, etape, categorii de risc genetic

Este un act medical specific prin care medicul genetician comunica bolnavului si/sau rudelor sale
care sunt consecintele si problemele umane ce decurg ca urmare a bolii genetice diagnosticate:
evolutie, prognostic, posibilitati terapeutice, riscul de recurenta (de reaparitie a bolii) si metodele
de prevenire (profilaxie) sau reducere a riscurilor.

Complexitatea si importanta sfatului genetic implica obligator ca acest act medical sa fie realizat
numai de catre un medic, specializat in patologia genetica

OBIECTIVELE SFATULUI GENETIC

1. Sa ajute pacientul sau familia acestuia sa inteleaga cat mai clar:

diagnosticul , prognosticul si ce se poate face in situatia respectiva
cum se explica din punct de vedere genetic aparitia bolii si ce sanse sunt sa reapara la alte
persoane din familie
ce teste si posibilitati de tratament sunt disponibile

2. Sa ajute pacientul sau familia sa aleaga cea mai buna conduita pentru situatia specifica
lor

3. Sa ajute pacientul sau familia sa se adapteze cat mai bine si sa faca fata din punct de
vedere psiho-social acestei situatii

ETAPELE SFATULUI GENETIC

1. Stabilirea diagnosticului precis clinic si paraclinic (date biochimice, radiografii, echografie,
EKG, EEG etc); acuratetea diagnosticului clinic si etiologic este elementul esential al unui sfat
genetic corect.

2. Stabilirea autenticitatii filiatiei si a caracterului genetic al bolii (prin ancheta familiala,

explorari genetice).

3. Cunoasterea datelor din literatura de specialitate, mai ales frecventa de aparitie a bolii in
populatia respectiva.

4. Calcularea riscului de recurenta presupune folosirea unor notiuni de calcul al probabilitatilor.

5. Comunicarea riscului si optiunilor pe care le are cuplul sau pacientul

Cat de mare este riscul ?

In general riscul poate fi apreciat ca fiind:

Total (100%) in:

Boli monogenice: Ambii parinti bolnavi de o boala recesiva;
Boli cromozomiale: Translocatii reciproce echilibrate intre cromosomi omologi la unul din
parinti

Foarte mare (50-75%) in:

Boli monogenice: Parintii: unul bolnav si celalalt sanatos dar heterozigot (boli recesive)
bolnavi de o boala dominanta autosomala cu penetranta puternica (75%);
Parintii: unul bolnav si celalalt sanatos (boli dominante autosomale cu penetranta puternica -
50%);

Mare (25%) in:

Boli monogenice: Ambii parinti heterozigoti (in anomalii recesive)

Moderat (10 - 25%) in:

Boli monogenice: Dominante cu penetranta redusa
Boli poligenice: Cand exista mai multe persoane afectate in familie
Boli cromosomice: Translocatii intre cromosomi diferiti;

Mic (mai putin de 5%) in:

Boli poligenice: Cand exista un singur caz afectat in familie. Pentru malformatii.

Se considera ca nu exista risc genetic 0%. Orice gravida tinara, sanatoasa si fara antecedente
familiale are un risc minim de circa 3% de a naste un copil cu un defect congenital sau o boala
genetica

Optiuni posibile pentru cuplurile care au solicitat un sfat genetic

1. Sarcina decurge obisnuit, fara diagnostic prenatal

? Pentru un risc calculat care este mic
? Cand parintii isi asuma riscul respectiv

2. Contraceptia
? Cand riscul de recurenta este considerat prea mare
? Cand se asteapta aparitia unor noi posibilitati de diagnostic si tratament

3. Diagnosticul prenatal daca boala poate fi detectata prenatal

4. Donarea de gameti
? Daca riscul este mare dar parintii doresc un copil
? Se va recurge la inseminare artificiala (pentru situatia cand tatal e afectat) sau la donarea de
ovule (daca mama e afectata).

5. Adoptia unui copil.

Sfatul genetic va permite pacientului sau familiei sale sa ia o optiune/ decizie informata in
functie de situatia familiala si convingerile sale, respectand libertatea lor de decizie ? informata,
independenta, fara nici o constrangere ? si protejarea confidentialitatii. Hotararea finala trebuie
sa apartina numai a individului / cuplului, fara nici o recomandare din partea consilierului.

Medicul va sprijini neconditionat optiunile pacientilor, nu va judeca alegerea lor si va respecta

decizia reproductiva pe care au luat-o pe baza credintelor, traditiilor culturale si valorilor morale
ale individului implicat.