INFLAMATIA SI GLUCOCORTICOIZII

Inflamatia apare in :
Boli pulmonare
Boli cardiovasculare
Boli neurologice
Boli autoimmune
Artrite
Cancer
Diabet zaharat tip II
Alzheimer

Definitie:
Inflamatia = reacie a esuturilor vascularizate faa de o agresiune (fizica,chimica,
infectioasa)
-Asigura o protecie a organismului
-Se incheie cu neutralizarea factorilor agresori si reparaie tisulara

Cauzele inflamatiei:
Agenti fizici (arsuri, radiatii, traumatisme)
Agenti chimici (substante caustice)
Agenti infectiosi
Agenti imunologici (reactii de hipersensibilizare)

Dupa durata , inflamatia poate fi : 1. ACUTA

2. CRONICA

1. INFLAMATIA ACUTA
- Durata scurta (maxim 2,3 zile)
- Vasodilataie - exudat interstiial si extravazare leucocitara (in special PMN)
- Semnele clinice cardinale: edem, eritem, caldura, durere, impotena
funcionala.

2. INFLAMATIA CRONICA
- Durata lunga (saptamani luni)
- Cauze: infectii persistente, expunere prelungita la agenti toxici exogeni /
endogeni (boli autoimune)
- Infiltrare cu mononucleare c educe la distrugere si reparare tisulara
(angiogeneza si fibroza).
- Caracter cronic autointretinut in bolile inflamatorii articulare (PR, LES)
- Ateroscleroza proces inflamator cronic
Etapele inflamatiei :
A. Etapa vasomotorie concentrarea agentului agresor intr-o arie tisulara
(vasoconstrictie locala si vasodilatatie adiacenta)
1. SNV simpatico duce la vasoconstrictie imediata
2. degranularea mastocitelor=>eliberare de mediatori=>vasodilatatie
3. contractia celulelor endoteliale =>permeabilitate vasculara crescuta
=>transudarea plasmei in spatial interstitial
4. degranularea mastocitelor =>eliberarea de substante cu rol
chemotactic pentru neutrofile =>migrarea neurtofilelor si a limfocitelor

B. Etapa celulara- acumulare de cellule la locul inflamatiei (fagocite)

1. Spre deosebire de eritrocite, neutrofilele nu sunt purtate de fluxul sangvin cu

viteze mari, ele deplasandu-se printr-o miscare de rolling.
2. Selectinele P si E de pe suprafata celulelor endoteliale interactioneaza cu
proteinele inalt glicozilate (PSGL-1) de pe membrana neutrofilelor la niv.
microvililor
3. La nivelul celulelor endoteliale inflamate selectina P va fi mai abundenta
(prin up-regulation), fapt care va duce la scaderea vitezei de rolling a
neutrofilelor.
4. In zonele de inflamatie celulele endoteliale secreta molecule de IL-8 care
raman la periferia acestor celule prin legarea de heparan sulfat.
5. Legarea IL-8 de receptorii chemokinici ai neutrofilelor duce la stimularea
acestora si declanseaza o cascada intracelulara de reactii de semnalizare
declansate de activarea proteinelor G asociate receptorilor chemokinici.
6. Modificarile conformationale produse la nivelul receptorilor de integrina
permit formarea de legaturi cu afinitate mare cu moleculele ICAM de pe
membrana celulelor endoteliale inflamate; astfel, neutrofilele adera ferm la
suprafata acestora
7. Semnalizarea prin intermediul integrinei si expunerea la chemokine
determina reorganizarea citoscheletului urmata de o schimbare importanta a
morfologiei neutrofilului.
8. Lamelipodiul sustinut de o retea de actina constituie portiunea din neutrofil care
patrunde printre celulele endoteliale
9. Neutrofilele nu sunt singurele ce pot migra dincolo de endoteliu, limfocitele si
monocitele raspund si ele la inflamatia locala, migrand spre tesuturi.

Factorii inflamatiei:

A. CELULE : B. MEDIATORI CHIMICI

- miocitul precapilar Plasmatici
- -celula endoteliala Celulari
- -mastocitul
- -fibroblastul
- -trombocitul
- -PMN
- -macrofagul
- -eozinofilul,Lf,
- celula NK
 CELULELE INFLAMATORII:
1. Miocitul precapilar
- influenteaza tonusul vascular
-mediatori (PGI2, NO, TXA2, endotelina, AGII)

2. Celula endoteliala postcapilara:

-Influenteaza tonusul vascular prin mediatori (PG,NO)
-Creste permeabilitatea vasculara - mediatori (PG, IL1, TNF,IFN, histamina).
-infiltrarea celulara (adeziune si transvazare)

Molecule de adeziune ale celulei endoteliale:

a. Preformate afisate pe suprafaa celulei endoteliale - mediatori (histamina,
trombina, PAF)
b. Nou sintetizate exprimate pe suprafaa celulei endoteliale- mediatori (IL1, IFN)

3. Mastocitul perivascular:
=>mediatori prin degranulare :
sursa de histamina, PAF, LTC4
sursa de proteoglicani faza de vindecare
sursa de TGF- si FGF activarea fibroblastilor
4. Fibroblastul
- intervine in faza precoce a inflamaiei (mediatori: IL1, IL6) si in procesul de
vindecare (colagen, MMP)

5. Trombocitul
- perpetuarea reactiei inflamatorii prin eliberarea constituentilor granulari (mediatori)
Histamina
Serotonina
PAF
PDGF si TGF- (proliferare celule musculare netede, fibroblasti,
sinteza colagen angiogeneza si reparare tisulara)

6.PMN-uri
-dupa 2-3h realizeaza fagocitoza prin protease

7.Monocitele -dupa 24-48h, migreaza in esuturi si devin macrofage active:

-sursa de mediatori (fagocitoza)
-sursa de FGF, TGF-, VEGF (reparatie tisulara)
 Mediatorii chimici ai inflamatiei
De origine plasmatica (sistemul complementului, sistemul
coagularii/fibrinolizei, kininele)
De origine celulara :
- Preformati (histamina, serotonina, NO, PAF, derivatii acidului
arahidonic)
- nou sintetizati (citokinele)

1. Mediatorii chimici de origine plasmatica

Sistemul complementului intervine in inflamatie prin:
- Fragmentele C3a si C5a (chemotactice)
- Fragmentele C3b (opsonina)
- Complexul de atac al membranei (C5-9)
- Fragmentele C3a, C5a (anafilatoxine)
=>Se formeaza infiltrat inflamator

Sistemul Kininelor
factorul XII Hageman activat

Prekalicreina plasmatica kalicreina

Kininogen Bradikinina

Roluri:- kalicreina (chemotactism pentru PMN si monocite, converteste

plasminogenul in plasmina, amplifica autocatalitic fact.Hageman); neutralizata de
C1-INH
 2. Mediatori chimici de origine celulara

2.Citokine
Mesageri ai comunicrii intercelulare
Proteine/Glicoproteine cu GM mic (8-50kDa)
Origini celulare multiple (Mo/Ma, T, CD, CE )
Acioneaz pe celula int prin R specifici
Aciune pleiotropic, redundant, sinergic/ antagonic
Efect pe celula int autocrin, paracrin, endocrin.
 3. TNF
Agentii agresori (virusi, paraziti, bacterii, endotoxine, autoantigene) sunt preluati de
monocite si macrofage care elibereaza TNF si actioneaza asupra membranelor
celuleor tinta (cellule endoteliale, macrofage, limfocite, fibroblasi, cellule epitelialte
altele)

EFECTE

3.Oxid nitric- din arginina (NOS) -actiune bactericida, vasodilatator

4.Serotonina- vasoconstrictor, activator de PMN si celula endoteliala
5.Radicalii de oxigen- citotoxic, apoptoza celulara
6.PAF din fosfolipidele membranare- vasodilatatie, cresterea aderentei leucocitare

CONSECINTELE INFLAMATIEI

1. vindecare
2. fibroza celule implicate :
- macrofag elibereaza TGF- cu rol de mediator si FGF, VEGF
cu rol de mediator si rol in angiogeneza
- fibroblast (colagen,MMP)
3.granulomul
TIPURI DE GRANULOM
Imun (factori biologici) ex: Mycobacterium tuberculosis
Corp strain (factori fizici) ex: Siliciu, material de sutura

STRUCTURA GRANULOMULUI
-miez (macrofage si celule epitelioide)
-coroana de limfocite
-fibroblasti si esut conjunctiv (granuloamele vechi)

Rolul TNF in inflamatia cronica . ETAPE:

1. Fagocitoza M. Tuberculosis
2. Eliberarea de IL-1, TNF prin produsi microbacterieni si recrutarea celulelor T
sensibilizate
3. Raspunsul TH1(IL-2, IFN, TNF ) si cresterea productiei de NO
4. Formarea si persistenta granulomului

Efectele sistemiceale inflamaiei

Febra, anorexie, scadereponderala, hipotensiune
Leucocitoza
- Neutrofilie (infecii bacteriene)
- Eozinofilie (infecii parazitare)
- Limfocitoza (infecii virale)
Reactani de faza acuta(VSH, CRP= mediatori proinflamatori)

Terapia glucocorticoida
Glucocorticoizii sunt secretati din zona fasciculata a CS
Hormoni esentiali in homeostazia bazala si de stres
Subiect controversat: efect anti-inflamator versusevecte adverse

REGLAREA SECREIEI DE CORTIZOL

Ax hipotalamo hipofizo suprarenalian CRH ACTH CS
Secreie bazal: 10-20 mg/24h (5-25 g/ml)
Ritm circadian
Secreie stimulat de frig, efort, fizic, infecii, intervenii chirurgicale
Feed-back negativ
TNF-, IL-1, IL-6 CRH

Mecanisme de actiune
Actiunea glucocorticoizilor se realizeaza prin doua tipuri de receptori:
Tip1:receptori mineralocorticoizi in rinichi si SNC
Tip2:receptori glucocorticoizi (citoplasmatici)
in toate celulele, inclusiv Lf, Mo, Ne
mediaza actiunile anti-inflamatorii si metabolice
-3 domenii:
o C-terminal -steroid-binding (+ 2Hsp90)
o DNA binding
o N-terminal
Mecanisme de actiune
Mec. genomiceR de tip 2 (izoforme si)
- se exercita prinR citosolicide tip 2 (doze terapeutice)
- legareaGC HSP disociazade Rcomplex R-GC nucleu
Mec. non-genomice
specifice
-mediate prin R membranari selectivi
-efectul apare in minute
nespecifice
-actiune directa pe membrane celulara
-efectul apare in secunde
-dozele mari de GC

EFECTELE TERAPIEI CU GC

1. Efectul antiinflamator
2. Efectul imunosupresor
Scade nr. si functia celulelor participante la r. imun
Nf: scade migrarea si apoptoza
o creste eliberarea din MO creste nr. circulant
o fagocitoza nu este afectata leucocitoza cu neutrofilie
Mf: scade nr., traficul (scade migrarea), fagocitoza, inhiba mec. de
prezentare a Ag catre Lf
Eo: scade nr. niv. Eo. Circulante (creste apoptoza)
Ba: scade eliberarea mediatorilor
Lf T: intrerupe colaborarea cu APC
o scade nr. si migrarea afectat RIC>RIU
Lf B: scade nr, nu influenteaza productia de anticorpi

3. Efectele metabolice
M. glucidic
creste glicemia si la doze mici de GC
-stimuleaza gluconeogeneza din protein si lipide
induc rezistenta la insulina
DZ 2 necesita insulin pe durata adm GC
DZ cortizoniceste reversibil in luni
M lipidic
GC inducdislipidemierapid
-nivelsericcrescutde Ct, LDLc, TGL
-tratament cu statine!!
M proteic
Creste catabolismul(atrofii musculare)
Echilibrul ionic
retentie de Na si apa
pierdere renala de K, alcaloza hipokaliemica
trat: regim desodat, aport K, diuretice antialdosteronice
Influentata de:
-tipul GC
-doza
-timp de injumatatire
-particularitati pacient
CONSIDERATII FARMACOLOGICE
T plasmatic
- Cortizol: 90 min
- Prednison: 3-4 h
- Prednisolon i metilprednisolon: 2-3 h
- Dexametazon: 2-5 h.
Putere antiinflamatoare
Durata activitii biologice
Durat scurt (8-12 h): cortizol i cortizon
Durat intermediar (12-36 h): prednison, prednisolon, metilprednisolon,
triamcinolon
Durat lung (36-72 h): dexametazon, betametazon

CONSENSUL PRIVIND DOZELE CONVENTIONALE DE GC

Doza mica7,5 mg prednison(sau doza echivalenta din alt preparat)/zi
Doza medie: 7,5-30 mg prednison(sau doza echivalenta din alt preparat)/zi
Doza mare: >30 mg prednison(sau doza echivalenta din alt preparat)/zi
Doza foarte mare> 100 mg prednison(sau doza echivalenta din alt preparat)/zi
Pulse-terapie250 mg prednison(sau doza echivalenta din alt preparat)/zi
timp de 1 sau mai multe zile.

Nivel scazut de distructie< 5mg/zi( cu exceptia pacientilor cu risc crescut de boala

cardiovasculara)
>10mg/zi, risculde distructieestecrescut
Peste5mg/zisi< 10mg/zi, risc dependent de caracteristicile specific pacientului ce necesita
estimarea riscului individual de distructie

EFICIENTA G.C IN P.R.

o CELE MAI EFICIENTE SUBSTANTE ANTIFLOGISTICE SI
IMUNOSUPRESOARE CUNOSCUTE
o IN PR EXISTA O SECRETIE INADECVATA DE CORTISOL (INSUFICIENTA
ADRENALA RELATIVA)
o EFECT IMEDIAT:GC REDUC SEMNELE SI SIMPTOMELE DE INFLAMATIE
IN PR
o EFECT TARDIV:REDUC PROGRESIA EROZIUNILOR ARTIC. (POATE
PERSISTA SI DUPA INTRERUPEREA CORTICOTERAPIEI!)
CHRONOTERAPIA in P.R.

Intre orele 6-8 a.m pare a nu fi timpul optim pentru optimizarea efectelor GC exogeni
Timpul optim pentru optimizarea efectelor GC exogeni este intre orele2-3 am
Chronoterapia cu doze mici de prednisone cu eliberare modificata la cca. 3h pentru
modularea ritmului cronobiologic al inflamatiei
(cu optimizarea profilului therapeutic si minimizarea reactiilor adverse)

INDICAIILE CORTICOTERAPIEI INTRAARTICULARE

PR
ARTROPATII MICROCRISTALINE (GUT, PSEUDOGUT)
LES, BMTC
ARTRITE ACUTE POSTTRAUMATICE
ARTROZ
SINOVITA GENUNCHIULUI IPSILATERAL DUP PROTEZAREA OLDULUI
ALTE BOLI CU AFECTARE ARTICULAR (SA, SINDROM REITER, BOLI
INFLAMATORII INTESTINALE, ARTRITA PSORIAZIC .A.
PERIARTRITA UMRULUI (CAPSULITA ADEZIV, UMRUL NGHEAT)
SINDROMUL TIETZE
Efecte adverse cardiovasculare:
hipertensiunea arteriala
retentia hidro-salina
inducerea responsivitatii vasculare anormale la agentii vasomotori
insuficienta cardiaca
retentia hidro-salina
remodelare cardiaca cu fibroza ventriculara
ateroscleroza rapida

Glucocorticoizii si ateroscleroza

- Prevalenta aterosclerozei e in b. inflamatorii reumatologice

- Sursa lezarii endoteliale : cic, virusuri, toxine (homocisteina)
- Glucocorticoizii cresc f. de risc generali: HTA, DZ, dislipidemie
- in afara acestor mecanisme generale

GC-protectie anti-aterosclerotica ?
efect anti-inflamatorreduce migrarea celulelor inf. la niv. Endoteliului
lezatstabilizare placa de aterom
inhibarea proliferarii cel. endoteliale
inhibarea producerii unor specii active de oxigen
GC-ateroscleroza accelerata ?
in PR existastudiiceatestarolulGC in inducereaaterosclerozeica factor de
riscindependent
GC in trat. de lungaduratacrescsintezade endotelina
Controlul activitatii b. de baza, folosirea corecta a GC, statinele, ac.folic

Efecte adverse imunologice

Creterea susceptibilitii la infecii bacteriene, virale, fungice, cu protozoare
Neutrofilie, limfocitopenie
Riscul e conditionat de durata adm.si doza folosita
-doza sub 10 mg/ziechiv. P si doza cumulativA sub 700 mg echiv.=> P risc mic
Controverse: efecte benefice!?
o -TBC cu pericarditaconstrictiva
o -socseptic
o -SIDA cu pneumoniecu P. carinii
Efectul anti-inflamator mascheaza febra si semnele inflamatiei dg. tardiv

Osteoporoza
Mecanisme:
1.abs. intestinala si reabs. renala de Ca
2.hiperparatiroidism sec. hipocalcemiei cu activare OC
3.concentratia h. sexuali
4.dezechilibru intre formarea si rezorbtia osoasa
Scaderea formarii osului
- -proliferarea OB si sinteza de colagen I si osteocalcina si apoptoza
OB
- -sinteza de OPG si expresia RANKL pe OB
Cresterea rezorbtiei osoase
- - nr. precursorilor OC
- -cuplare excesiva RANKL/RANK

*Primul an de tratament: rata cea mai mare de pierdere

*Predomina fracturile vertebrale prin pierdere os trabecular

Tratament: de la inceput cu vit D, calciu, bisfosfonati

! 2,5 mg echiv. P
Factori specifici pacientului care influenteaza pozitiv(beneficiu>
risc) terapia de lunga durata cu GC
Generali:
Diagnostic precoce, LDA , dozacumulativascazutade GC, stil de viata
sanatos(renuntare fumat, consum scazut), monitorizarea si tratamentul factorilor de
risc si al comorbiditatilor
Osteoporoza GC indusa:
Aportde vitamin D sicalciu, exercitiu fizic cu fortificare musculara, folosirea in
functie de indicatie a: bisfosfonatilor, anabolicelor, SERM urilor
Infectiile:
Screening-ul infectiilor, vacinarile( pt influenza, pneumococci, herpes zoster),
utilizarea scorurilor de risc inaintea terapiei, urmarea unor reguli de tratament
precum evitarea persoanelor infectate, masuri de vindecare potrivite, spalarea
mainilor, odihna adecvata
Metabolismulglucidic:
Dieta sanatoasa, exercitiu fizic corect, scaderea in greutate pt persoanele obeze,
folosirea in functie de indicatie a hidroxiclorochinei si diureticelor
Boalacardiovasculara:
Dieta saraca in grasimi saturate si calorii, activitatea fizica, normalizarea greutatii,
restrictia de sare, folosirea ftie de indicatie a statinelor si a inhibitorilor ACE precumsi
a altor medicamente hipertensive

Factori specifici pacientului care influenteaza negative (beneficiu <

risc) terapia de lunga durata cu GC
Generali:
HAD, doza cumulativ inalta de GC, stil de viata nesanatos(fumat, consum de
alcool, alimentatie nesanatoasa)
OsteoporozaGC indusa:
Varsta> 60 ani, sexulF, indice BMI scazut, densitate mineral osoasa scazuta, istoric
familial de osteoporoza, fracture prevalente, aport scazut de calciu
Infectiile:
Varsta> 60 ani, sexulM, comorbiditati(boalapulmonaracronica, boala coronariana
ischemica, IC, boala vasculara periferica, DZ, hepatita HCV, boala renala cronica,
leucopenia, boala neurologica), numar mare de tratamente esuate, infectii severe in
antecedente
Metabolismul glucidic:
Varsta inaintata, BMI mare, predispozitie genetica, boala de lunga durata
Boalacardiovasculara:
Varsta inaintata, sex M, manifestari severe extra-articulare, FR pozitiv, ACPA
pozitivi, comorbiditati(HTA, DZ, dislipidemia, obezitatea, sindrom Cushing )
Efecte adverse musculoscheletale
o osteoporoza
o osteonecroza aseptica
o miopatia cortizonica
o ruptura de tendoane
o atrofii musculare
o retard de crestere la copil

Miopatia cortizonica
suferinta nedureroasa a musculaturii centurilor ce apare dupa > 30 mg/zi
echiv. P
mai frecventa dupa GC fluorinati
mecanisme:
catabolismul proteinelor musculare
hipopotasemia
alterarea metabolismului energetic muscular
biologic: enzime musculare normale
tratament:
Reducerea dozelor
Preparat nehalogenat
Calciu, vit D, vit E
Exista o forma clinica supra-acuta dupa puls-terapie !

Alte reactii adverse:

GASTROINTESTINALE
- Ulceraii peptice, mascarea complicaiilor intraabdominale
- Pancreatit(rar)
DERMATOLOGICE
- Echimoze, acnee, vergeturi, hrsutism, fragilitate tegumentar
NEUROPSIHIATRICE
- Indispoziie, labilitate emoional, euforie, insomnie, depresie, psihoze
OFTALMOLOGICE
- Cataract i glaucom
SUPRESIA AXULUI HIPOTALAMO-HIPOFIZO-SUPRARENALIAN
(desupresie prin corticoterapie alterna !)

EFECTE CARE POT FI PREVENITE:

INSUFIC.CARDIACA/RETENTIEHIDROSALINA
DIABET
HTA
OSTEOPOROZA
ULCER PEPTIC (SINERGIE CU AINS!)
PERTURBARI ALE SOMNULUI SI MEMORIEI
SUPRESIA AXULUI HT-HF-CS
MIOPATIA
 EFECTE CARE NU POT FI PREVENITE:

ATEROSCLEROZA ACCELERATA
CATARACTA
OSTEONECROZA
INFECTII SEVERE
ECHIMOZE, ATROFIE CUTANATA
CRESTERE PONDERALA

In concluzieconsideratii clinice
Toi pacienii care iau > 30 mg prednisone sau echivalent mai mult de 3 luni vor
avea reacii adverse semnificative, spre deosebire de cei care iau7,5 mg.
Puls-terapia(250-1000 mg/zi echivalentP 3-5 zileconsecutiv) are rol in tratamentul
exacerbarilor din LES, vasculite, polimiozita, PR, trombocitopenia imuna.
n cazul bolilor inflamatorii reumatice cu afectri viscerale severe, beneficiile
utilizrii GC depesc efectele adverse.
Administrarea alterna a GC permite desupresia axului HT-HF si remiterea
manifestarilor de Cushing iatrogen.
Chronoterapiasolutie de optimizarea efectului GC in bolile inflamatorii.