10) REACTII ADVERSE LA INTRERUPEREA FARMACOTERAPIEI

La intreruperea brusca a unui tratament de lunga durata pot sa fie

declansate reactii adverse, unele cu manifestari clinice grave.

Reactiile adverse declansate la intreruperea brusca a farmacoterapiei

prelungite sunt de 3 tipuri:

I. efect de ricoseu sau rebound

II. sindrom de retragere

III. insuficienta functionala

I. Efectul rebound

= declansat la intreruperea unui tratament de lunga durata cu blocante ale

receptorilor (anatgonisti farmacologici).

Exemple:

- antihistaminice H2 (antiulceroase)
o cimetidina
o ranitidina
o famotidina
- β – adrenolitice de tip Propranolol
- anticolinergice centrale
o atropina
o trihexifenidil

Efectl rebound sau de revenire se manifesta clinic prin revenirea bolii tratate
exacerbata (agravata) dupa intreruperea brusca a tratamentului indelungat.

Exemple:

- la intreruperea brusca a antiulceroaselor antihistaminice H2 agravarea

ulcerului gastro-duodenal poate merge pana la perforare
- oprirea brusca a antianginoaselor β1 – adrenolitice (metoprolol, atenolo,
betaxolo, bisoprolol, nebivolo) poate declansa crizele de angina pectorala.
-
Mecanism:
- medicamentul antagonist blocheaza receptorii si impiedica stimularea
acestora de catre mediatorul chimic fiziologic (agonist fiziologic) un timp
prea indelungat
- in compensatie sistemul receptor se adapteaza prin cresterea numarului
de receptori disponibili pentru activare si externalizarea lor la suprafata
membranei
- la intreruperea brusca a terapiei cu un medicament anatogonist prelungita
pana la externalizarea receptorilor agonistul fiziologic va reactiona asupra
receptorilor sensibilizati declansand efecte exagerate
-
II. Sindromul de retragere

= declansat la intreruperea unui tratament de lunga durata cu agonisti ai

receptorilor (agonisti farmacologici)

Exemple:

- opiacee si morfinomimetice
- barbiturice si benzodiazepine
Sindromul de retragere se manifesta clinic prin simptome psihice si
somatice, opuse sau asemanatoare actiunii farmacodinamice ale
medicamentului a carui administrare este oprita.

Difera ca simptomatologie, intensitate, durata in functie de grupa

farmacodinamica si clinica de medicamente.

Exemple:

- oprirea administrarii morfinei dupa o terapie indelungata poate declansa

un sindrom asemanator ca simptomatologie sindromului de abstinenta la
morfinomani
- intreruperea unei terapii indelungate cu fenobarbital poate declansa o
criza convulsiva

III. Insuficienta functionala

Insuficienta functionala a unor glande endocrine periferice poate fi

declansata la intreruperea brusca a unui tratament indelungat cu hormonii
naturali sau de sinteza ai glandei respective administrati la doze
farmacologice.
Exemplu:

glucocorticosteroizii administrati in doze farmacologice ca medicatie:

- antiinflamatoare
- antiasmatica
- imunosupresiva
Medicamentele incriminate in reactii adverse la intreruperea farmacoterapiei
se impart in 3 grupe dupa gravitatea efectelor clinice:

medicamente ce declanseaza tulburari la oprirea brusca a tratamentului

(oprirea tratamentului se face prin reducerea treptata a dozelor)
o antiepileptice
o antiparkinsoniene
o antihipertensive de tip clonidina, α-metildopa
o antiasmatice
o antianginoase β-blocante
o antihistaminice H2
o morfinomimetice
o corticosteroizi
- medicamente ce pot provoca ocazional tulburari la oprirea brusca a
tratamentului (oprirea tratamentului se face prin reducerea treptata a
dozelor)
o neuroleptice
o tranchilizante de tip meprobamat
o hipnotice
o sedative
o decongestive nazale
- medicamente presupuse a produce tulburari la oprirea brusca
o anticoagulante orale
o anorexigne

1.13.1.1. Reacţii adverse rezultate prin întreruperea tratamentului

cu antagonişti farmacologici[9]

Acest tip de reacţii se dezvoltă pe fondul receptorilor antagonizaţi de anumite

substanţe medicamentoase, sensibilizare produsă în urma unui proces de
externalizare a receptorilor respectivi.

Ca exemple de reacţii adverse rezultate printr-un astfel de meca-nism amintim:

 - reacţii adverse rezultate la întreruperea tratamentului cu antihistaminice H 2
(ranitidină, cimetidină etc.), care pot conduce la agravarea ulcerului gastro-
intestinal până la perforare;
- reacţii adverse rezultate la întreruperea tratamentului cu β-adrenolitice
(propranolol), care pot conduce la hipertensiune arterială sau angină pectorală;
- reacţii adverse rezultate la întreruperea tratamentului cu anticolinesterazice
centrale (atropină, trihexilfenidil etc.), care pot conduce la tulburări
extrapiramidale etc.
Mecanismul implicat în producerea reacţiilor adverse de acest tip este creşterea
numărului de receptori disponibili prin externalizarea lor la suprafaţa membranei în
urma blocării acestor tipuri de receptori timp îndelungat şi fixarea agonistului
fiziologic pe un număr masiv de recep-tori în momentul întreruperii medicaţiei
blocante, rezultând astfel efecte exagerate. Mecanismul producerii este prin
sensibilizarea receptorilor.

1.13.1.2. Reacţii adverse rezultate prin întreruperea tratamentului cu agonişti

farmacologici[9]

Acest tip de sindrom apare ca rezultat al întreruperii administrării (în urma

unui tratament de lungă durată) cu substanţe medicamentoase din categoria agonişti
ai receptorilor farmacologici aparţinând unui sistem modulator sau inhibitor al unei
alte neurotransmisii.

Ca exemple de agonişti din această categorie amintim:

- medicamente morfinomimetice care sunt agonişti ai receptorilor opioizi µ şi k, şi

care modulează neurotransmisia adrenergică;
- medicamente barbiturice sau benzodiazepinice care sunt agonişti ai
neurotransmisiei GABA, neurotransmisie modulatoare pentru neurotransmisia
glutamatergică sau adrenergică.
La întreruperea administrării acestui tip de agonişti apare sindromul de
abstinenţă, de retragere, manifestat prin suprastimularea neurotransmisiilor
modulate de către medicamente.

Mecanismul implicat în acest sindrom este următorul:

medicamentele de tip agonist (morfină etc.) stimulează receptorii din sistemul

modulator sau inhibitor, în cazul morfinei sistemul opioid sau sistemul GABA. În
urma stimulării receptorilor modulatori în sistemele amintite, este deprimată
eliberarea mediatorului la nivelul heterosinapsei în sistemul modulat adrenergic sau
glutamatergic. Compensator, în sistemul modulator are loc externalizarea receptorilor
cu o creştere a câmpului receptorilor prin mecanism hetero “up-regulation”. În
momentul întreruperii medicaţiei agoniste, pe sistemul modulator are loc o exacerbare
a funcţionării sistemului modulator, având consecinţele clinice ale agonizării acestuia
de către neurotransmiţătorul endogen.

1.13.1.3. Reacţii adverse rezultate pe fondul unei insuficienţe funcţionale [9]

Acest tip de reacţii adverse pot apărea pe fondul unor insuficienţe funcţionale
ale unei glande endocrine, rezultate în urma administrării de hormoni pe cale
exogenă. Funcţionarea glandelor endocrine, ca de exemplu corticosuprarenalele, este
coordonată de concentraţia sanguină a produsului final de lanţ metabolic (hormoni
corticosteroizi) prin retrocontrol (feed-back) pozitiv sau negativ, în urma acţiunii
acestora la nivelul chemoreceptorilor din hipotalamus şi hipofiză.

Pe baza concentraţiei sanguine de hormon circulant, hipotalamu-

sul secretă neurohormonul hipotalamic (CRF), hipofiza hormonul (ACTH), care au rol
de control a funcţionării endocrine a corticosuprarenalei.

În urma administrării de corticosteroizi timp îndelungat, se reduce secreţia de

corticosteroizi ai glandei corticosuprarenale, mecanismul fiind dirijat prin feed-back
negativ de lanţul hipotalamo-hipofizar. La întreruperea bruscă a administrării
corticosteroizilor, apare fenomenul de insuficienţă, fenomen manifestat până la
repunerea în funcţie a glandei periferice la un alt nivel, desigur dirijat prin acelaşi
mecanism, de către centrii nervoşi care controlează funcţionarea glandei. Pentru
perioada de timp necesară pentru adaptarea glandei endocrine la noile condiţii, apare
fenomenul de insuficienţă funcţională, caracterizat prin reacţii adverse caracteristice
carenţei hormonale.

Medicamente care declanşează tulburări la oprirea bruscă a administrării lor

Din această categorie putem aminti: medicamente antiepileptice (barbiturice,
benzodiazepine), antiparkinsoniene, antihipertensive (cloni-dina), antiastmatice (β2
adrenomimetice), antianginoase (β2 adrenolitice), antiulceroase prin mecanism
antihistaminice H2, anticolinergice centrale, corticosteroizi, opioide etc.

Medicamentele din această clasă nu se întrerup niciodată brusc, ci întreruperea

tratamentului are loc după reducerea treptată a dozelor administrate.

Medicamente care pot provoca tulburări la oprirea bruscă

Din acest grup putem aminti:

- medicamente neuroleptice;
- tranchilizante (benzodiazepine);
- hipnotice (glutetimid);
- simpatomimetice vasoconstrictoare periferice (decongestionante nazale);
- sedative (bromuri) etc.
Şi la acest grup de medicamente este bine ca dozele să se reducă treptat.
Medicamente care se presupune că ar determina tulburări la oprirea bruscă
Din acest grup amintim: anorexigene, anticoagulante orale.

Şi la întreruperea tratamentului cu medicamentele menţionate este important să fie luate

toate măsurile pentru a îndepărta posibilele reacţii adverse de acest tip.

Intoxicaţiile medicamentoase sunt stări patologice rezultate prin administrarea

în mod accidental sau voit a unor substanţe toxice.

Intoxicaţiile pot fi, în funcţie de modul în care apar, împărţite în: intoxicaţii
acute (crime, sinucideri, intoxicaţii accidentale) sau cronice (toxicomanii, dopaj
medicamentos etc.).

Intoxicaţiile acute pot fi clasificate, în funcţie de doza administrată şi evoluţia

clinică a stării pacientului, în:

a.Intoxicaţii supraacute, în cazul în care sunt ingerate doze superioare celor

letale. Evoluţia acestui tip de intoxicaţie este rapidă (minute, ore) spre exitus, dacă nu
se intervine foarte urgent.

b.Intoxicaţii acute propriu-zise, când pacientul a ingerat doze de substanţă

superioare dozelor terapeutice (doze toxice), evoluţia bolnavului depinzând foarte mult
de primul ajutor acordat.

c.Intoxicaţii subacute, rezultă în urma acumulării în organism a unor substanţe

medicamentoase datorită supradozării, atât prin administrare, cât şi datorită unor
probleme la nivelul organelor epuratoare.

1.11.2. Simptomatologia în intoxicaţii acute medicamentoase [24]

În caz de intoxicaţii acute, sunt monitorizaţi următorii parametri care preced o

bună interpretare a rezultatelor investigaţiilor pentru a ajunge la concluzii
corespunzătoare, şi anume:

a) Statusul S.N.C.
Acest parametru este influenţat în mod diferit de anumite clase, şi anume:

- stimulantele S.N.C. – produc efecte ale stimulării, ca: agitaţie, tremor, euforie,
cefalee, delir, convulsii etc.
- blocantele S.N.C produc: astenie, somnolenţă, miastenie, colaps, comă etc.;
- stimulare iniţială urmată de inhibiţie produsă de: anticolinesterazice, atropină,
antidepresive triciclice etc.
b) Tensiunea arterială şi pulsul
Diferitele categorii de medicamente pot influenţa tesiunea arterială

şi ritmul cardiac în diferite moduri, ca de exemplu:

b1) Hipertensiune arterială şi tahicardie (anticolinergice, cocaina, derivaţi de

amfetamină);

b2) Hipotensiune arterială şi tahicardie (neuroleptice fenotiazinice, antidepresive

triciclice, teofilina, antihipertensive cu efect periferic;

b3) Hipotensiune cu bradicardie (β-blocante, blocante ale canalelor de calciu, agonişti

ai receptorilor α2 presinaptici etc.).

c) Frecvenţa respiratorie
Există următoarele modificări ale frecvenţei respiratorii, şi anume:

- tahipnee, care este produsă de medicamente care produc acidoză metabolică

(salicilaţi etc.);
- dispnee, uneori chiar cu scurte perioade apneice, produsă de opioide etc.
d) Temperatura corpului.
Acest parametru este influenţat de multe medicamente care acţionează asupra
S.N.C., ca de exemplu:

- doze toxice de amfetamină, atropină, hormoni tiroidieni pot provoca febră;

- majoritatea deprimantelor S.N.C., ca de exemplu: barbiturice, opioide, alcool
provoacă hipotermie etc.
e) Diametrul pupilei
Acest parametru poate da indicii asupra tipului de intoxicaţie în următoarele
moduri, şi anume:

- mioză (micşorarea diametrului pupilei) este produsă de medicamente ca:

opioide, anticolinesterazice, parasimpatomimeti-ce etc.;
- midriaza, produsă de parasimpatolitice, amfetamină etc.
f) Tranzitul digestiv – poate fi modificat în următoarele moduri:
- tranzit accelerat în intoxicaţii cu colinomimetice, propulsive etc;
- sau tranzit diminuat în intoxicaţii cu parasimpatolitice, opioide etc
g) Aspectul epiteliilor (piele şi mucoase)
Aspectul epiteliilor poate da uneori indicii asupra etiologiei intoxicaţiei, ca de
exemplu:

- cianoza poate sugera o methemoglobinemie;

- icterul poate sugera o hepatită acută;
- uscăciunea gurii, tegumente uscate, pot sugera o intoxicaţie cu
parasimpatolitice etc.;
- hipersecreţia glandelor sudoripare sau a altor glande exocrine, poate sugera o
intoxicaţie cu anticolinesterazice sau parasimpatomimetice.