Fiziopatologia insuficienţei cardiace (III)

Mecanisme compensatoare în insuficienţa cardiacă și Remodelarea cardiacă

Mecanisme compensatoare în IC

Din punct de vedere al eficienței mecanismelor compensatoare, IC poate fi:

1. IC compensată - mecanismele compensatoare mențin DC la valori adecvate necesităților

metabolice tisulare (cel puțin în condiții de repaus) - există rezerva funcțională cardiacă la care se
apelează în condiții de suprasolicitare

2. IC decompensată

- mecanismele compensatoare nu reușesc să realizeze un DC adecvat necesităților metabolice

tisulare, nici în condiții de repaus

- rezerva funcțională cardiacă este epuizată

* Dilataţia ventriculară

* Hipertrofia ventriculară

* Creşterea activităţii simpatoadrenergice

* Hipervolemia

* Creşterea extracţiei tisulare de oxigen

Mecanisme compensatoare în IC

* Mecanisme compensatoare neuroumorale

* activitatea simpatoadrenergică

* sistemul renină–angiotensină–aldosteron

* hormonul antidiuretic (ADH)

* peptidele natriuretice (PN)

* endotelinele

* mediatorii proinflamatori
Mecanisme compensatoare în IC

Mecanisme compensatoare în IC Dilataţia ventriculară

Dilataţia ventriculară (mecanismul Frank – Starling) sau mecanismul diastolic este un mecanism
compensator cardiac de urgenţă.

Mecanism compensator eficient în supraîncărcări acute

- cord pulmonar acut (supraîncărcare de rezistenţă)

- insuficienţa mitrală/tricuspidiană acută, insuficienţa aortică acută (supraîncărcare de volum)

# Efectul favorabil (compensator) al dilatației

1. La nivel microscopic, prin alungirea diastolică a sarcomerului → utilizarea rezervelor de presarcină

şi creşterea forţei de contracţie a fibrelor miocardice → debit sistolic normal sau chiar crescut

2. La nivel macroscopic, creşterea VTD → efect geometric: un ventricul dilatat se contractă mai puţin
pentru a ejecta acelaşi volum de sânge (DS) → DS poate fi menţinut la un nivel corespunzător
necesităţilor metabolice tisulare, cu o scurtare mai redusă a fibrelor miocardice (cu un travaliu relativ
mai redus) → creșterea DC prin creșterea VTD (presarcină) → mecanism Frank- Starling

Mecanisme compensatoare în IC Dilataţia ventriculară

# La nivel miocardic, efectele nefavorabile ale dilatației ventriculare sunt:

1. Creşterea razei cavităţii ventriculare → creşte TIM (postsarcină) → travaliu crescut al fibrelor
miocardice → creşterea necesarului de ATP în condițiile scăderii ofertei de oxigen, deoarece: -
reţeaua coronariană nu se dezvoltă proporţional cu gradul dilataţiei; - creşterea TIM induce
scăderea perfuziei coronariene (scade gradientul diastolic al presiunii de perfuzie coronariană). →
hipoxie miocardică

2. Alungirea excesivă a sarcomerului, > 2,2 µm → epuizarea rezervei de presarcină → scăderea forţei
de contracţie a miocardului.

3. Insuficienţele valvulare funcţionale apar prin dilatarea inelului fibros pe care se inseră valvele
atrio-ventriculare.

Mecanisme compensatoare în IC Dilataţia ventriculară

Mecanisme compensatoare în IC Hipertrofia ventriculară

Suprasolicitările hemodinamice (de presiune/volum) cu evoluţie îndelungată (cronică) induc

hipertrofie miocardică, mecanism compensator ce caracterizează IC cronică.

Hipertrofia ventriculară (HV) reprezintă creşterea masei miocardice (creșterea grosimii peretelui
ventricular) prin:

- creșterea dimensiunilor miocitului

 - creșterea dimensiunilor sarcomerului (crește sinteza de proteine contractile)

- creșterea numărului de sarcomere (sinteză de noi unităţi contractile care se adaugă la cele
preexistente)

- creșterea numărului celulelor interstițiale (fibroblaști)

* Prin creşterea sintezei de proteine contractile şi a numărului de sarcomere, creşte forţa de

contracţie ventriculară.

Mecanismul hipertrofiei miocardice

Stres-ul tensional parietal al miocitelor → activarea unor factori transcripţionali → stimularea

transcrierii genelor implicate în sinteza factorilor de creştere (PDGF, FGF, TGF, EGF, ILGF).
Suprasolicitarea ventriculară prin presiune este însoţită de creşterea ARNm ce conţine codul de
sinteză a proteinelor contractile miocardice.

Mecanisme compensatoare în IC Hipertrofia ventriculară

Tipuri de hipertrofie ventriculară (HV)

- HV primară, asociată cu scăderea primară a contractilităţii

- HV secundară, apărută în condiţiile suprasolicitărilor hemodinamice cronice de volum sau de

presiune

- HV excentrică

- HV concentrică

Mecanisme compensatoare în IC Hipertrofia ventriculară

HV excentrică apare în suprasolicitări cronice de volum (crește raza cavității ventriculare): - ale VS
(insuficienţă mitrală, insuficienţă aortică); - ale VD (defect septal ventricular);

- prin creșterea întoarcerii venoase. → mecanism Frank-Starling Caracteristicile HV excentrice

sunt:

- grosimea peretelui ventricular moderat crescută; - masa totală ventriculară moderat crescută;

- diametrul cavităţii ventriculare crescut. Mecanism de producere: - suprasolicitarea ventriculară

are loc predominant în diastolă (suprasolicitare de volum) → crește tensiunea parietală diastolică
(presarcina) → se formează noi sarcomere dispuse în serie cu cele existente

- se producere o întindere a benzilor de miofibrile → dilatația ventriculară se accentuează

 - complianța ventriculară este normală/crescută → crește performanța diastolică → presiunea end-
diastolică se poate menține în limite acceptabile → este de așteptat ca fenomenele de stază
retrogradă să apară mai tardiv în evoluția IC

Mecanisme compensatoare în IC Hipertrofia ventriculară

HV concentrică apare în suprasolicitări cronice de presiune ale: - VS (HTA sistolică, stenoza aortică);
- VD (hipertensiune pulmonară).

Caracteristicile HV concentrice sunt:

- grosimea peretelui ventricular este crescută;

- diametrul cavităţii ventriculare este scăzut;

- masa totală ventriculară este crescută.

Mecanism de producere:

- suprasolicitarea ventriculară de presiune are loc predominant în sistolă (suprasolicitare de

presiune) → crește tensiunea parietală sistolică (postsarcina) → se adăugă noi sarcomere dispuse în
paralel cu cele existente

- complianța ventriculară scade → scade performanța diastolică (perete ventricular rigid) →

fenomenele de stază retrogradă (edeme) pot apărea relative precoce în evoluția IC

Mecanisme compensatoare în IC Hipertrofia ventriculară

# Efecte favorabile (compensatorii) ale HV

1. Prin creşterea sintezei de proteine contractile și a numărului de sarcomere, crește forța de

contracție miocardică.

2. Creşterea GPV (grosimea peretelui ventricular) determină scăderea TIM (postsarcină), în

conformitate cu legea Laplace: TIM = (PIV x R) / GPV

Mecanisme compensatoare în IC Hipertrofia ventriculară

# Efectele nefavorabile ale HV (apar în evoluția hipertrofiei)

1. Scăderea forței de contracție a miocardului hipertrofiat poate fi explicată prin mai multe
mecanisme

- crește necesarul și scade oferta de oxigen → hipoxie miocardică → scăderea forței de contracție *
în hipertrofie (în special în forma concentrică), creşterea masei musculare nu este însoţită de o
dezvoltare proporţională a reţelei coronariene → hipoxie miocardică relativă.

- hipertrofia miocardică nu interesează proporţional componentele celulare:

 - se dezvoltă predominant compartimentul contractil actomiozinic → creşterea necesarului de ATP;
- componenta mitocondrială nu se dezvoltă echivalent cu cea contractilă → necesarul crescut de
ATP nu poate fi asigurat.

*În plus, ischemia miocardică induce leziuni structurale mitocondriale (scăderea numărului de
cripte) → scăderea producţiei de ATP → dezechilibru cerere/ofertă de ATP.

Mecanisme compensatoare în IC Hipertrofia ventriculară

- HV presupune sinteza unor forme particulare de miozină, cu afinitate mai mică pentru ATP →
incapacitatea conversiei energiei chimice în energie mecanică → scăderea inotropismului

2. Scăderea complianței ventriculare

Proliferarea excesivă a fibroblaștilor → sinteză crescută de colagen → fibroză miocardică → efecte:

- scăderea complianței ventriculare → scade VTD → scade forţa de contracţie.

- afectarea conductibilității → asincronisme contractile → scăderea eficienței contracţiei.

Mecanisme compensatoare în IC Hipertrofia ventriculară

Mecanisme compensatoare în IC - Creşterea activităţii simpatoadrenergice -

Stimularea sistemului nervos vegetativ simpatic (SNVS)

- mecanism de adaptare a cordului normal la efort * eliberare NE de la nivelul terminațiilor

nervoase simpatice → activare receptori ß1 adrenergici → efecte inotrop și cronotrop pozitive →
crește DC

- un important mecanism de compensare în IC

– apare rapid după debutul IC

Stimularea simpatică, prin:

- baro-receptori vasculari, stimulați prin scăderea DC și a TA

- chemoreceptori arteriali, stimulați prin hipoxia tisulară * stimularea simpatică este mecanism
adaptativ pentru condiţii de hipoxie, prin “ centralizarea circulaţiei ” .

Mecanisme compensatoare în IC - Creşterea activităţii simpatoadrenergice -

Stimularea simpatică induce eliberarea de catecolamine de la nivelul

- terminațiilor nervoase simpatice

- noradrenalină (NA)

- suprarenalelor

- adrenalină (A)

Catecolaminele exercită efecte asupra:

 - receptorilor α vasculari → vasoconstricție (arteriolo- și venoconstricție)

- receptorilor β (artere coronare) → vasodilatație

- receptorilor β de la nivel renal (aparat juxtaglomerular) → activare SRAA → angiotensină II

Circulaţia coronariană este bogat inervată simpato-adrenergic, cu predominanța receptorilor β →

efect vasodilatator:

- direct (stimularea receptorilor β-2);

- indirect (activarea receptorilor β-1) → efect inotrop pozitiv → efecte: → creşte consumul
miocardic de oxigen → apariţia în circulaţia coronariană de metaboliţi cu efect vasodilatator

Mecanisme compensatoare în IC - Creşterea activităţii simpatoadrenergice

- E = epinefrina;

NE = norepinefrina,

Ach – acetilcolina Sursa: Braunwald ’s Heart Disease, 8th ed. 2007

Mecanisme compensatoare în IC

- Creşterea activităţii simpatoadrenergice

# Efecte favorabile ale stimulării SNVS → creşte inotropismul cardiac → creşte DS şi DC. →
arterioloconstricţia periferică selectivă, în zone în care există receptori adrenergici (ţesut muscular,
ţesut adipos, tegumente, rinichi, viscere abdominale)

* prin acest mecanism (și prin vasodilatația cerebrală și coronariană) → centralizarea circulaţiei →
DC este dirijat spre organe vitale (creier și miocard)

* arterioloconstricție → creșterea rezistenței vasculare periferice (RVP) → crește tensiunea

arterială (efect favorabil) → crește postsarcina (efect defavorabil)

Mecanisme compensatoare în IC

- Creşterea activităţii simpatoadrenergice -

# Efecte favorabile ale stimulării SNVS

→ venoconstricția → mobilizarea sângelui din depozite → crește întoarcerea venoasă → crește VTD
→ crește DS și DC → activarea SRAA → - angiotensină II → efect vasoconstrictor - hipersecreție
aldosteron → retenție hidrosalină → hipervolemie → crește întoarcerea venoasă → crește VTD →
crește DS și DC → Tahicardia poate determina creşterea DC, chiar în condiţiile unui DS scăzut. DC =
frecvenţa cardiacă x debitul sistolic (DS)
Mecanisme compensatoare în IC

- Creşterea activităţii simpatoadrenergice -

# Efecte nefavorabile ale creșterii activității simpatoadrenergice

1. scăderea concentraţiei de catecolamine la nivelul miocardului

2. scăderea numărului de receptori adrenergici cardiaci

3. hipoxia miocardică

4. alterarea relaxării miocardice și scurtarea diastolei

5. acidoză lactică în miocard

6. creşterea excitabilităţii miocardice

7. scăderea sintezei de proteine contractile şi moarte celulară

8. creşterea postsarcinii

9. hipoxie tisulară (prin vasoconstricție periferică) → acidoză metabolică lactică

10. hipertrofia musculaturii netede vasculare → HTA

Mecanisme compensatoare în IC

- Creşterea activităţii simpatoadrenergice -

1. În evoluţia IC, scăderea concentraţiei de catecolamine la nivelul miocardului (cu scăderea efectelor
acestora) poate fi explicată prin:

- fenomenul de “diluţie” a terminaţiilor nervoase simpatice în masa musculară hipertrofiată;

- scăderea capacităţii de secreție a terminaţiilor nervoase simpatice intramiocardice (scade

activitatea tirozin

– hidroxilazei miocardice, enzimă implicată în sinteza NA).

Mecanisme compensatoare în IC

- Creşterea activităţii simpatoadrenergice -

2. Scăderea răspunsului cardiac la acţiunea stimulatoare a catecolaminelor poate fi explicată şi prin

scăderea numărului de receptori β1-adrenergici cardiaci

Această scădere poate fi:

- relativă (sinteza receptorilor adrenergici nu este proporţională cu evoluţia hipertrofiei cardiace);

- absolută (scade sinteza receptorilor adrenergici prin down-regulation).

Mecanisme compensatoare în IC
- Creşterea activităţii simpatoadrenergice -

3. Stimularea excesivă cardiacă (prin tahicardie şi creşterea forţei de contracţie), indusă de nivelul
crescut de catecolamine (stimulare simpatică cronică) → creşterea necesarului de oxigen → alterarea
raportului cerere/ofertă de oxigen → hipoxie miocardică

4. Tahicardia indusă de catecolamine poate induce: - scăderea relaxării ventriculare - scurtarea

diastolei → scade VTD → scade DS și DC.

Mecanisme compensatoare în IC - Creşterea activităţii simpatoadrenergice -

5. Cantităţile crescute de NA stimulează glicoliza anaerobă în miocard

* NA creşte contractilitatea → consum crescut de oxigen → ischemie miocardică Efectul

catecolaminic pe metabolismul glucidic este de tip glicoliză anaerobă → creşte acidul lactic →
acidoză lactică → scade contractilitatea cardiacă (scade afinitatea proteinelor contractile pentru Ca )
→ agravarea disfunc ț iei sistolice → scade suplimentar DS

6. Stimulare adrenergică → creşterea excitabilităţii miocardice → tulburări de ritm şi de conducere

(uneori tahicardie ventriculară), cu efecte: - cresc consumul de oxigen - scad eficienţa contracţiei
cardiace 7. Cantităţile crescute de NA produc (prin inducerea fenomenelor de necroză şi apoptoză):
→ scăderea sintezei de proteine contractile → moarte celulară

Mecanisme compensatoare în IC - Creşterea activităţii simpatoadrenergice -

8. Eliberarea sistemică de catecolamine induce vasoconstricţie periferică intensă şi prelungită →

creşterea postsarcinii (supraîncărcarea de presiune a VS) → scade DS și DC

9. Vasoconstricţia periferică intensă şi prelungită induce hipoxie tisulară, cu acidoză metabolică

lactică → efect inotrop negativ

10. Vasoconstricţia periferică prelungită → creşterea tensiunii în pereţii vasculari → stimul pentru
hipertrofia musculaturii netede vasculare → rol în apariţia HTA

! Activarea SNVS în IC: - efecte benefice, pe termen scurt - potenţial de nocivitate, pe termen lung.

Mecanisme compensatoare în IC

- Creşterea activităţii simpatoadrenergice

Mecanisme compensatoare în IC Hipervolemia

Hipervolemia induce creșterea performanţelor contractile cardiace prin utilizarea rezervei de

presarcină (mecanism Frank-Starling).

Hipervolemia determină o umplere diastolică ventriculară mai bună şi se realizează prin retenţie
hidrosalină la nivel renal.
În IC, scăderea DC → hipoperfuzie tisulară → efecte:

- stimulare simpatoadrenergică → centralizarea circulației

- vasoconstricție periferică (viscere: tegument, rinichi etc.)

- vasodilatație coronariană - scăderea perfuziei renale (prin vasoconstricție și hipoperfuzie renală)

→ activarea sistemului renină – angiotensină – aldosteron (SRAA) → retenție hidrosalină

* angiotensina II → - vasoconstricție arteriolă eferentă → crește reabsorbția de apă în TCP -

vasoconstricție sistemică * aldosteronul → reabsorbție crescută de Na și apă în TCD și TC

Retenție hidrosalină → hipervolemie → crește întoarcerea venoasă → crește VTD → crește DC

Mecanisme compensatoare în IC Hipervolemia

Retenţia hidrosalină este rezultatul reducerii eliminărilor renale de apă şi sare, in care pot avea un
rol:

a. modificările hemodinamice intrarenale;

b. sistemul renină – angiotensină - aldosteron;

c. hormonul antidiuretic (ADH);

d. peptidele natriuretice (PN).

Mecanisme compensatoare în IC Hipervolemia

a. Modificările hemodinamice intrarenale

Vasoconstricţia selectivă → centralizarea circulaţiei → scade fluxul sanguin renal sub valoarea
normală * Vasoconstricţia renală este mai accentuată în arteriola eferentă (densitatea receptorilor
angiotensinei II este mai mare la acest nivel) → crește fracția filtrată (FF), cu efecte:

- cantitatea de urină primară se poate menţine în limite normale, în condițiile scăderii perfuziei
renale;

- creşterea concentraţiei proteinelor în capilare peritubulare → crește presiunea coloidosmotică →

creşte reabsorbţia de apă din nefroni .

* Vasoconstricţia renală are loc predominant în zona corticală (există densitate mai mare de
receptori α1 adrenergici, cu efect vasoconstrictor) → sângele este deviat dinspre corticală spre
nefronii juxta-medulari, cu ansă Henle lungă şi capacitate mare de reabsorbţie a apei şi a Na.

Mecanisme compensatoare în IC Hipervolemia

ECA = enzima de conversie a Angiotensinei Adaptat dupa Weber KT: Aldosterone in congestive heart
failure, N. Engl. Med, 345: 1689, 2001

Aldosteron

b. Sistemul renină – angiotensină - aldosteron Scăderea fluxului sanguin în arteriola aferentă

glomerulară și vasoconstricția renală → stimularea aparatului juxtaglomerular → eliberare de renină

Mecanisme compensatoare în IC Hipervolemia

ECA = enzima de conversie a Angiotensinei Adaptat dupa Weber KT: Aldosterone in congestive heart
failure, N. Engl. Med, 345: 1689, 2001

Aldosteron

Renina transformă angiotensinogenul (sintetizat în ficat) în angiotensină I. Angiotensina I este

transformată de către enzima de conversie în angiotensina II → secreție de aldosteron → stimulează
reabsorbţia sodiului şi secundar a apei la nivelul tubilor renali.

Mecanisme compensatoare în IC Hipervolemia

# Efecte favorabile (compensatoare) ale activării SRAA

- retenția hidrosalină, efect al

- angiotensinei II care crește reabsorbția de apă la nivelul TCP

- aldosteronului care crește reabsorbţia sodiului şi secundar a apei

- stimulării centrului setei - stimulării secreției de ADH * consecința: hipervolemie → creșterea

presarcinii → creșterea DC (prin mecanism Frank-Starling)

- vasoconstricția sistemică, efect al:

- angiotensinei II - ADH (vasopresina) * consecința: creșterea rezistenței vasculare periferice →

crește tensiunea arterială (efect favorabil) → crește postsarcina (efect nefavorabil)

Mecanisme compensatoare în IC Hipervolemia

# Efecte nefavorabile ale activării SRAA - retenția hidrosalină induce, în timp, creșterea excesivă a
VTD → → scade forța de contracție (la o alungire a sarcomerului peste 2,2 µm) → crește raza
ventriculară → crește TIM (postsarcină) → crește necesarul de oxigen → hipoxie miocardică →
scăderea contractilității → scade DC - vasoconstricția sistemică intensă și persistentă → efecte: -
crește postsarcina → crește necesarul de oxigen → hipoxie miocardică → scăderea contractilității →
scade DC - hipoperfuzie tisulară → hipoxie tisulară și acidoză metabolică → scade contractilitatea
miocardică
 - stimulare persistentă prin angiotensina II, aldosteron, endotelina-1 etc. (sistemic şi la nivel
miocardic) → remodelare cardiacă (hipertrofie, apoptoză, fibroză cardiacă)

Mecanisme compensatoare în IC Hipervolemia

c. Hormonul antidiuretic (ADH)

În condiţii normale:

- ADH eliberat din hipofiza posterioară stimulează reabsorbţia renală a apei.

- Stimularea receptorilor sinocarotidieni, prin hipervolemie, inhibă secreţia de ADH.

Adaptat dupa: Schrier RW, Abraham WT: Hormones and hemodynamics in heart failure, N. Engl.
Med., 341:577, 1999

Mecanisme compensatoare în IC Hipervolemia

În insuficienţa cardiacă, stimularea îndelungată (prin hipervolemie) a receptorilor sino-carotidieni

poate induce pierderea sensibilităţii acestora → hipersecreţie de ADH.

d. Peptidele natriuretice (PN)

-  Atrial Natriuretic Peptide (ANP), sintetizat de celulele cardiace atriale

-  Brain Natriuretic Peptide (BNP), sintetizat de celulele cardiace ventriculare În IC, peptidele
natriuretice sunt crescute, efect al stimulării prin:

- distensia atrială și ventriculară (creșterea stresului parietal)

- stimularea simpatică (prin receptorii α1);

- endotelinele;

- ADH.

Mecanisme compensatoare în IC Hipervolemia

Peptidele natriuretice (inhibă efectele NE, angiotensinei II, ADH și endotelină) induc:

- creşterea excreţiei renale de Na prin:

- creşterea ratei de filtrare glomerulară;

- scăderea reabsorbţiei sodiului și apei la nivelul tubilor proximali;

- inhibarea acţiunii aldosteronului la nivelul tubilor renali;

- inhibarea secreţiei de renină, aldosteron şi ADH;

- vasodilataţie arteriolară (prin blocarea efectului vasoconstrictor al NE, angiotensinei II, ADH și
endotelinei) → scade TA.
Mecanisme compensatoare în IC Hipervolemia

În IC cronică, în care atriile sunt destinse datorită stazei retrograde, uneori poate apărea secreţia
insuficientă de PN sau scăderea efectelor acestora→ ipoteze: - scăderea sensibilității receptorilor
din pereţii atriali (în condiţiile distensiei cronice);

- producţie de molecule PN cu structură modificată, inactive;

- scade sensibilitatea tubilor renali la acțiunea PN. → în aceste condiții, este favorizată retenția
hidrosalină → hipervolemie

Mecanisme compensatoare în IC Hipervolemia

# Efectele nefavorabile ale hipervolemiei

- Hipervolemia poate induce suprasolicitare ventriculară de volum → scade DS * dacă valoarea VTD
corespunde alungirii sarcomerului peste 2,2µm, este anulat efectul de creştere a DS printr-o
umplere diastolică mai bună (prin utilizarea rezervei de presarcină)

- Retenţia hidrosalină favorizează edemele periferice şi edemul pulmonar acut. * creșterea

excesivă a VTD → creșterea PED ce se transmite retrograd → efecte

- în atriul stâng → circulația pulmonară → edem pulmonar acut → IC stângă

- în atriul drept → circulația sistemică → edeme periferice → IC dreaptă

Mecanisme compensatoare în IC Hipervolemia

Mecanisme compensatoare în IC

Mecanisme compensatoare în IC Creşterea extracţiei tisulare de oxigen

Creșterea extracției tisulare de oxigen reprezintă un mecanism compensator tisular apărut ca

adaptare la hipoperfuzia tisulară. În condiții de hipoperfuzie tisulară, aceeaşi cantitate de oxi-
hemoglobină cedează ţesuturilor mai mult oxigen decât în condiții de oxigenare tisulară normală →
creşterea diferenţei arterio-venoase de oxigen. În condiţii fiziologice și de repaus, ţesuturile absorb
oxigen → de la un procent de 18% oxigen în sângele arterial se ajunge la aproximativ 12% în sângele
venos → diferenţa arterio-venoasă = 6 ml oxigen la 100 ml sânge Hipoxia stimulează glicoliza în
hematie → producere în exces de 2,3-difosfoglicerat (2,3 DPG) care scade afinitatea Hb pentru
oxigen (devierea la dreapta a curbei de disociere a oxiHb) → Hb cedează mai ușor oxigenul
țesuturilor

Curba de disociere a oxihemoglobinei

Sursa: The Merck Manual, 18th. ed, 2008

Mecanismele neurohormonale descrise induc în timp fenomenele de remodelare cardiacă.

Modelul neurohormonal compensator în IC nu poate explica în întregime progresia bolii.
Remodelarea VS poate induce agravarea IC, indiferent de status-ul neurohormonal al pacientului.

Remodelarea progresivă a VS este legată în mod direct de deteriorarea performanţelor VS şi

determină o evoluţie clinică nefavorabilă la pacienţii cu IC.

Remodelarea ventriculară

Remodelarea cardiacă este un proces complex care cuprinde modificări la nivel genetic, molecular şi
celular, în diferite compartimente miocardice (miocite şi interstiţiu).

Aceste modificari se exprimă prin alterări structurale şi funcţionale ce pot conduce la:

- dilatare cardiacă;

- hipertrofie cardiacă;

- fibroză interstiţială;

- scăderea funcţiilor inotropă şi lusitropă.

Remodelarea cardiacă:

I. alterările miocitare;
II. II. alterările miocardice - pierderea miocitară - modificări de volum și de compoziție ale
matricei extracelulare;
III. III. alterarea geometriei ventriculare.

Remodelarea ventriculară

I. Alterări miocitare

- alterări ale cuplării excitaţiei cu contracţia

- alterări în expresia genică a lanţurilor miozinei (programul genelor fetale)

- desensibilizare β-adrenergică

- hipertrofie

- miocitoliză

- alterări ale proteinelor citoscheletale

Remodelarea ventriculară

Alterarea mecanismelor de cuplare excitaţie

– contracţie

Stadiul final al IC se caracterizează prin:

- scăderea forţei de contracţie;

- alterarea relaxării miocardice. → incapacitatea miocitului de a controla [Ca2+]IC în timpul sistolei și

diastolei

* Reticulul sarcoplasmic (RS) în IC

* Activitatea SERCA 2a este inhibată în IC → scăderea preluării Ca2+ în RE → scăderea Ca 2+ în

depozitele RE → afectarea contracției miocardice

* Receptorii ryanodinici (RyR) sunt hiperfosforilaţi de către PKA → deschiderea RyR → eflux
persistent al Ca2+ din RE → afectarea relaxării miocardice

Remodelarea ventriculară

Alterări în expresia genică a lanțurilor miozinei

Hipertrofia miocitelor determină modificări în fenotipul miocitar, secundare reactivării unor gene
care, în mod normal, nu sunt exprimate postnatal (programul genelor fetale)

– exemplu: lanţurile miozinei (reversie la izoforma fetală)

Activarea “programului genelor fetale” determină disfuncţii contractile.

Stimulii pentru reprogramarea genetică miocitară sunt:

- întinderea mecanică;

- neurohormonii eliberați în exces (NA, AT II);

- citokinele inflamatorii (TNF1, IL6);

- factorii de creştere;

- radicalii liberi de oxigen, RLO.

Remodelarea ventriculară

Modificat dupa : Braunwald’s Heart Disease, 8th ed, 2007

- creşte expresia kinazei receptorului β-adrenergic (kinaza cuplată cu proteina G), bARK

* GRK (G protein - coupled receptor kinases )

Remodelarea ventriculară

Desensibilizarea β-adrenergică

În IC se constată:

-  scăderea marcată a densitaţii receptorilor β- adrenergici datorită nivelului crescut de NA din

proximitatea acestora (down - regulation);
Modificat dupa : Braunwald’s Heart Disease, 8th ed, 2007

•  bARK fosforilează segmentul citoplasmatic al receptorilor β şi creşte afinitatea acestora pentru

βarestină •  Legarea β-arestină

– β receptor produce decuplarea receptorilor de pe proteina G, internalizarea și apoi transportul

acestora către lizozomi unde sunt degradaţi.

Remodelarea ventriculară

Efectele desensibilizării betaadrenergice:

• scade contractilitatea VS (dezavantaj);

• scade consumul energetic şi protejează miocitul de efectele nefavorabile ale stimulării

adrenergice prelungite (avantaj).

II. Alterările miocardice în IC

- pierderi miocitare

- modificări ale volumului şi compoziţiei matricei extracelulare.

Remodelarea ventriculară

Pierderea miocitară (prin necroză, apoptoză, autofagie) → disfuncţie cardiacă progresivă

Necroza – formă de moarte celulară ce apare în urma unei injurii miocitare extreme

- activarea neurohormonală intensă din IC poate duce la necroza celulară;

- ruperea membranelor celulare → inflamaţie → atragerea macrofagelor → fibroză → alterare

structurală şi funcţională a miocardului.

Apoptoza – moarte celulară programată care permite îndepărtarea selectivă a anumitor celule,
printr-un proces de distrugere celulară mediat de sistemul enzimatic al caspazelor; celulele se
transformă în fragmente mici cu membrană proprie care împiedică eliberarea conţinutului celular →
nu apar fenomene inflamatorii.

Autofagia – proces celular homeostatic în care organitele celulare sunt sechestrate într-o veziculă cu
membrană dublă (autofagozom) de unde conţinutul este transportat către lizozomi, pentru
degradare.

Remodelarea ventriculară

La nivelul matricei extracelulare apar modificări în sinteza şi dispunerea reţelei de colagen.

Fibroblaştii cardiaci controlează secreţia componentelor matricei extracelulare (colagen I, III, IV,
laminină, fibronectină).
Stres mecanic şi/sau activare neurohormonală → o parte dintre fibroblaşti se transformă în
miofibroblaşti (conţin cantități mari de actină şi au și activitate secretorie crescută) → creşte secreţia
colagenică.

În IC există o pierdere progresivă a interconectivităţii fibrelor de colagen, precum şi a conexiunilor

dintre fibrele de colagen şi miocite → modificări semnificative în structura şi funcţia miocardică
(remodelare).

Remodelarea ventriculară

III. Alterări în geometria ventriculară în IC

- Remodelarea cardiacă determină creşterea în dimensiuni a ventriculilor (dilataţia) dar mai ales
transformarea formei acestuia (din “eliptică” în “sferică”) → creşterea stres-ului parietal meridional
al ventriculilor → creşte postsarcina → consum energetic suplimentar pentru cordul insuficient

* Un ventricul de formă sferică se va contracta mai mult decât cel de formă eliptică pentru expulzia
aceleiaşi cantităţi de sânge.

- Subţierea pereţilor ventriculari (datorită creşterii presarcinii la nivel ventricular)

Remodelarea ventriculară

Remodelarea este un proces care se autoamplifică.

Două dintre efectele cele mai importante ale acestui proces sunt:

- creşterea postsarcinii → creşte consumul energetic miocardic → “deprivare” energetică a cordului;

- stimularea creşterilor celulare, prin activarea factorilor de creştere (indusă de întinderea fibrelor
miocardice și creșterea tensiunii intramiocardice) → progresia remodelării → hipertrofie miocitară,
remodelarea matricei extracelulare.

* Activitatea susţinută a factorilor de creştere determină, în evoluția IC, procese de apoptoză,

fibroză miocardică etc. → progresia remodelării cardiace.