ANALGEZICE. ANTIPIRETICE.

ANTIINFLAMATORII NESTEROIDIENE

Conf. Dr. Lorena Dima

- grup heterogen de compuşi cu structura chimica diferita, dar cu efecte farmacologice şi

reactii adverse asemanatoare
- prototip: acid acetilsalicilic
- toate medicamentele din grupa au, in proportie variabila, fiecare dintre actiunile analgezica,
antipiretica si antiinflamatorie
- utilizate ca tratament simptomatic in algii (dureri) sau febra, sau pentru actiunea
antiinflamatoare (ex. in boli reumatice)

Mecanism de actiune: inhiba ciclooxigenaza, enzima care catalizeaza transformarea

acidului arahidonic in eicosanoizi (prostaglandine, tromboxani şi prostacilina), deci inhiba
sinteza de prostaglandine, tromboxani şi prostacilina

 Prostaglandinele:
- tract gastro-intestinal:
- mentin integritatea microvasculaturii
- ↑ fluxul sg. la nivelul mucoasei
- protejeaza mucoasa gatrica prin:
- stimularea productiei de mucus
- stimularea secretiei de fosfolipide si surfactant
- ↓ secretiei acide si ↑ secretiei de lichid intestinal
- endoteliul vascular:
- vasodilatatie
- inhiba agregarea plachetara
- rinichi:
- stimuleaza eliberarea de renina
- ↓ reabsorbtia de sodiu si clor
 Ciclooxigenaza (COX)– 3 izoforme:
- COX-1 – constitutivă, exprimată în mod normal în organism

Analgezice. Antipiretice. Antiinflamatorii nesteroidiene - note de curs– Conf. Dr. Lorena Dima
 - roluri fiziologice
- inhibarea ei → efecte adverse (iritatie gastrica)
- COX-2 – nu este exprimata in mod normal in organism
– indusă de inflamaţie (TNFalfa, IL1)
- - inhibarea ei → efect antiinflamator
- COX-3 – varianta a COX-1
 AINS clasice inhiba atat COX-1 cat si COX-2
→ reactii adverse gastrice
- risc maxim: fenilbutazona, indometacin, naproxen, piroxicam
- cel mai puternic inhibitor COX: Indometacin
 AINS mai noi – selective COX-2 – incidenta redusa a reactiilor adverse gastrice DAR
- posibil risc crescut de accidente ischemice cardiace,
accident vascular cerebral (AVC) si tromboza
Efecte farmacologice:
1. Analgezic
- prostaglandinele induse de inflamatie stimuleaza terminatii nervoase dureroase si ↑
sensibilitatea acestora la alti mediatori ai durerii
- efectul analgezic are intensitate slaba-medie (comparativ cu opioidele)
- eficace in special in dureri de natura inflamatorie (boli reumatice, cefalee, dismenoree,
postoperatorii)
- utilizate ca analgezice: in special acidul acetil salicilic si paracetamolul

2. Antipiretic
- febra ← formare crescuta de prostaglandine (in special PGE2) (in vecinatea
hipotalamusului – centru termoreglator) sub influenta pirogenilor endogeni sau exogeni si a
citokinelor
- utilizate ca antipiretice: in special acidul acetil salicilic si paracetamolul

3. Antiinflamator
- intensitate moderata (comparativ cu glucocorticoizii)
- potenta efectului antiinflamator difera de la o substanta la alta; potenta mare: diclofenac,
indometacin, naproxen, fenibutazona. Acidul acetilsalicilic are potenta mica a efectului
antiinflamator
- datorat scaderii sintezei de PG induse de inflamatie si care sunt responsabile de efectele
congestiv-exudative din inflamatie
- alte actiuni care contribuie la efectul antiinflamator
- ↓ procesului de activare a neutrofilelor
- ↓ formarii de radicali liberi
- interferarea activitatii unor molecule de adeziune
- AINS tind sa se acumuleze in tesuturile inflamate
- indicate in boli reumatice
- efect protector fata de arsurile solare si prin UV

4. Antiagregant plachetar
- unele AINS (acid acetilsalicilic, indometacin, fenilbutazona) inhiba COX plachetara →
inhiba sinteza de TxA2
→ inhibarea functiilor plachetare → efect antiagregant plachetar -
util in profilaxia trombozelor arteriale
→ prelungirea timpului de sangerare → hemoragii

Analgezice. Antipiretice. Antiinflamatorii nesteroidiene - note de curs– Conf. Dr. Lorena Dima
- La nivelul trombocitelor nu se exprima COX-2 → inhibitorii selectivi COX-2 nu au efect
antiagregant plachetar
5. Iritatie gastrica si tulburari dispeptice
- datorita inhibarii formarii de PG ( in special de tip E) – efect sistemic + (partial) iritatiei
locale → formele enterosolubile, injectabile, supozitoare NU elimina riscul, il diminueaza
- tratament prelungit → gastrita difuza +/- sangerari superficiale
- eroziuni ale mucoasei gastrice → ulcer
- risc maxim: fenilbutazona
- AINS - contraindicate in ulcer; daca tratamentul cu AINS este strict necesar – asociere cu
antisecretorii gastrice/ misoprostol (PGE1)

6. Efecte la nivel renal

- Retentia hidro-salina
- apare la inceputul tratamentului, ulterior este compensata
- nesemnificativa clinic la persoane sanatoase; DAR la persoane cu debit cardiac
scazut vasodilatatia produsa la nivel renal de PG este esentiala pentru
mentinerea fluxului sangvin renal in conditiile vasoconstrictiei produse de
hiperstimularea simpatica → scaderea nivelului de PG poate duce la insuficienta
renala
- risc maxim: fenilbutazona
- datorata deficitului local de PG cu efect vasodilatator
- mai rar, pot provoca un sindrom caracterizat prin hiporeninemie, hipoaldosteronism si
hiperpotasemie
- Nefrotoxicitate
- initial eozinofilurie → nefrita interstitiala asociata frecvent cu sd. nefrotic →
ischemie si necroza papilara
- probabil datorata deficitului local de PG cu efect vasodilatator +/- mecanisme
imunologice/alergice
- denumire improprie „nefropatie fenacetinica”

7. Inhiba contractiile uterine

- util: dismenoree, uneori impotriva nasterii premature
- advers: administrate in doze mari in ultimele saptamani de sarcina prelungesc gestatia si
durata travaliului

8. Alte efecte
- protector impotriva cancerului de colon (?in studiu)
- posibil protector B. Alzheimer
- hepatotoxicitate
- reactii de tip anafilactoid
- uricozuric
- protector faţă de raze UV

Clasificare in functie de structura chimica:

- salicilati: acid acetilsalicilic, salicilat de sodiu, diflunisal
- derivati de para-amino-fenol: fenacetina, paracetamol
- derivati de pirazolona: fenazona, aminofenazona, metamizol sodic
- derivati de pirazolidindiona: fenilbutazona, oxifenbutazona
- acizi indolacetici si analogi: indometacina, sulindac
- acizi arilalifatici: diclofenac, ibuprofen, ketoprofen, naproxen

Analgezice. Antipiretice. Antiinflamatorii nesteroidiene - note de curs– Conf. Dr. Lorena Dima
 - fenamati: acid flufenamic
- oxicami: piroxicam, tenoxicam

ACIDUL ACETILSALICILIC
(Aspirina®, Europirin®, Upsarin®, s.a.)
Efecte:
- antipiretic, analgezic – oral, (300-500) mg x 3-4/zi – durata (3-6) ore
- antiinflamator – doze > de 3g
- antiagregant – (75-100) mg/zi sau la doua zile
– suficient pentru inactivarea COX plachetare
- la doze mai mari este inactivata si COX din celule endoteliale →
dezavantaj (vezi figura)
- efect de durata – cateva zile dupa o doza unica

TROM-BOCIT
CELULA
ENDOTEL.

COX-1
COX-1 COX-2
Doza mica Doza mare
ASPIRINA

TxA2 PGI
-Inhiba agregarea T
- Agregare plachetara
- Vasoconstrictie 2
- Vasodilatatie

Farmacocinetica:
- Bd buna, crescuta prin alcalinizarea continutului gastric (efectul nu depinde de gradul de
ionizare, ci de o mai buna solubilitate – cristalizarea moleculei)
- Bd este variabila in functie de forma farmaceutica
- c% plasmatica maxima – la ½ ora pentru comprimate efervescente, la 1h ½ pentru
comprimate obisnuite
- legare de P plasmatice 50%
- metabolizat prin hidroliza la forma de salicilat; hidroliza incepe la nivelul mucoasei
intestinale, continua in plasma si este incheiata in ficat → in plasma predomina forma de
salicilat
- salicilatul – metabolizat in ficat prin conjugare → acid saliciluric si acid gentisic
- epurarea – dupa o cinetica intermediara, dependenta de doza
- eliminarea – renala, predominant sub forma metabolizatam – influentata de pH urinar
- filtrare G, reabsorbtie si secretie tubulara – inhibata de probenecid
- acumulare in tesuturi inflamate

Reactii adverse
- la nivel gastric
- nefrotoxicitate, hepatotoxicitate – reversibile

Analgezice. Antipiretice. Antiinflamatorii nesteroidiene - note de curs– Conf. Dr. Lorena Dima
- alergice – frecventa mai mare la astmatici
- de tip anafilactoid
- retentia hidro-salina
- inhibarea contractiilor uterine
- uricozuric
- Sd. Reye – la copii, citoliza hepatica si encefalopatie, posibil fatal
- toxicitate
 Salicilism (la doze mari, sau timp indelungat) – fenomene toxice reversibile dupa
intreruperea tratamentului
- ameteli, cefalee, tinitus si surditate partiala, tulburari de vedere
- greata, voma, hipertermie
- somnolenta sau excitatie cu stare confuziva
 Intoxicatie acuta (la doze toxice, mai mari de 10 g)
I. Faza de excitatie centrala
II. Faza acidocetozica → coma
Tratament: - combaterea hipertermiei – impachetari reci, clorpromazina
- corectare dezechilibru hidro-electrolitic si acido-bazic
- alcalinizarea urinii (bicarbonat de sodiu) - favorizeaza eliminarea
- corectare cetoza si hipoglicemie: glucoza

Contraindicatii:
- alergie la salicilati sau hipersensibilitate la inhibitori COX
- ulcer G/Dd in evolutie
- boli hemoragice
- guta
- prudenta: primele luni si ultimele saptamani de sarcina, antecedente ulceroase, IR; IH, astm,
copii mici

Interactiuni medicamentoase:
- anticoagulante orale
- sulfamide antiDZ – risc hipoglicemie

DERIVATI DE PARA-AMINO-FENOL: fenacetina, paracetamol

- analgezice si antipiretice moderate
- efect antiinflamator nesemnificativ!!

FENACETINA
- intra in compozitia unor preparate antinevralgice
- metabolizare hepatica → principalul metabolit: paracetamol
→ p- fenetidina → actiune methemoglobinizanta → reactii toxice
- reactii adverse:
- eruptii cutanate, leucopenie alergica
- doze mari/administrare cronica:
- methemoglobinemie
- anemie hemolitica – favor. de deficit de G6PDH
- nefrita interstitiala
- la sugar: cianoza, anemie hemolitica, insuficienta circulatorie, tulburari
nervoase

Analgezice. Antipiretice. Antiinflamatorii nesteroidiene - note de curs– Conf. Dr. Lorena Dima
PARACETAMOL (ACETAMINOFEN) (Adol®, Eferalgan®, Panadol®, Paramol®
- cel mai frecvent utilizat analgezic, antipiretic – de ales la copii
- NU este incadrat in grupa AINS!!

- mecanism de actiune – neelucidat, posibil inhibare COX-3 la nivelul SNC

- in tesuturile inflamate – inactivat de peroxizi
- posologie: oral (0,5-1) g la o administrare, maximum 4 g/zi
- reactii adverse – reduse, comparativ cu fenacetina
-- nu produce anemie hemolitica, risc redus de methemoglobinemie
- posibil nefrotoxicitate
- intoxicatia acuta: caracteristic – citoliza hepatica masiva – posibil fatala!
- tratament doze mari de compusi tiolici (aceticisteina) – sursa de
glutationul, care se conjuga cu si inactiveaza metabolitul toxic pentru ficat

DERIVATI DE PIRAZOLONA: fenazona, aminofenazona, metamizol sodic

- actiune analgezica si antipiretica moderata, slab antiinflamatorie
- utilizare limitata – risc agranulocitoza
FENAZONA – in combinatii antinevralgice
- local - poate opri hemoragii capilare – epistaxis
- hipoestezie mucoase
AMINOFENAZONA (Piramidon, Amidopirina)
- scoasa din uz
- reactii alergice, toxicitate renala, potential cancerigen
METAMIZOL SODIC (Algocalmin®, Algozone®, Analgin®, Nevralgin®, Novalgin®, ş.a.)
- derivat de aminofenazona
- actiuni analgezice, antipiretice mai intense decat aminofenazona
- actiune redusa antiinflamatoare
- oral (0,3-0,5) g de 3 ori pe zi sau inj. i.m. (0,5-1) g; MAX 3g/zi

DERIVATI DE PIRAZOLIDINDIONA: fenilbutazona, oxifenbutazona

FENILBUTAZONA
- actiune in principal antinflamatoare, mai mare decat aspirina
- farmacocinetica:
- absorbtie rapida oral, lenta dupa inj. i.m – legare de proteine tisulare
- legare 90-98 % de proteine plasmatice, deplasare alte medicamente (aco,
antiDZ orale) → interactiuni!!
- inhibitor enzimatic→ interactiuni!!
- metaboliti activi (oxifenbutazona – antiinflamator, gama-
hidroxifenilbutazona- uricozuric)
- tp1/2 mare (56 ore), eliminare renala
- indicatii – boli reumatice severe pentru combaterea episoadelor acute- maximum 10 zile
- inflamatiile din accesul de guta
- tromboflebita
- reactii adverse frecvente, severe
- comune AINS (gastric, retentie H-S, nefrotoxic, hepatotoxicitate)
- agranulocitoza
- „sindrom pulmonar acut”: dispnee, febra, opacitati P, eozinofilie

Analgezice. Antipiretice. Antiinflamatorii nesteroidiene - note de curs– Conf. Dr. Lorena Dima
ACIZI INDOLACETICI ŞI DERIVAŢI: indometacina, ketorolac
MELOXICAM (grup oxicami) – selectivitate relativa COX-2

INHIBITORI SELECTIVI COX-2

- efect analgezic, antipiretic, antiinflamator similar celor clasice
- incidenta redusa a reactiilor adverse gastrice
- NU au efect antitrombotic
- posibil incidenta crescuta a fenomenelor trombotice (crestere relativa a TxA2) si a
toxicitatii renale!!

NIMESULIDA ((Aulin®, Lemesil®, Mesid®)

- toxicitate hepatica (icter, hepatita) – nu este aprobat de catre FDA (in SUA)
- contraindicat la copii < 2 ani

COXIBI
Rofecoxib (Vioxx®)– retras de pe piata in 2004
Celecoxib (Celebrex®), Etoricoxib (Arcoxia®)
Parecoxib (Dynastat®) -forma hidrosolubila, pentru administrare injectabila
- precursor al Valdecoxibului
- aprobat in Uniunea Europeana, NU in SUA
- cp 60mg, 90 mg, 120 mg
Valdecoxib (Bextra®) - SUSPENDAT in 2005

Analgezice. Antipiretice. Antiinflamatorii nesteroidiene - note de curs– Conf. Dr. Lorena Dima
Analgezice. Antipiretice. Antiinflamatorii nesteroidiene - note de curs– Conf. Dr. Lorena Dima