PARASIMPATOMOMETICE INDIRECTE

Clasificare:
Anticolinesterazice reversibile:
uşor reversibile ;
moderat reversibile .

Anticolinesterazice ireversibile spontan sau greu reversibile

Reactivatori de colinesteraza
Anticolinesterazice reversibile

BROMURA DE NEOSTIGMINĂ
NEOSTIGMINI BROMIDUM (FR X)
CH3
H3C N+ CH3
bromurã de 3-(dimetil-carbamoil-
Br- oxi)-fenil-trimetilamoniu
CH3
O C N
CH3
Sinteza: O
CH3
H3C CH3 H3C CH3
N N H3C N+ CH3 Br-
O
KOH + CH3Br
+ Cl C N(CH3)2
- HCl
OH O C N CH3 O C N CH3
O CH3 O CH3
Descriere
Se pãstreazã la Venena.
Proprietãţi farmacologice
Indicaţii terapeutice
Produse farmaceutice:
Miostin: sol. inj.
Miostin: cp. 15 mg .
 BROMURA DE PIRIDOSTIGMINĂ
PYRIDOSTIGMINE BROMIDE (DCI)
CH3
N+ Br- bromurãde 3-(dimetilcarbamoil-
CH3 oxi)-1-metil-piridiniu
O C N
Sintezã: CH3
O
CH3
N N N+
CH3 Br-
+ KOH + CH3Br
Cl C N
CH3 - KCl; CH3 CH3
OH O - H2O O C N O C N
CH3 CH3
O O
Proprietãţi farmacologice
Indicaţii terapeutice
Produse farmaceutice:
Dostirav: cp. 30 mg;
Kalimin: dj. 60 mg;
Kalimin forte: sol. inj.;
Mestinon: dj. 60 mg ;
Mestinon: dj. 60 mg;
 CLORURA DE AMBENONIU
AMBENONIUM CHLORIDE (DCI)
C2H5 + + C2H5
N (CH2)2 NH C C NH (CH2)2 N . 2Cl-
C2H5 C2H5
CH2 O O CH2

Cl Cl

diclorurã de [oxalil-bis(iminoetilen)]bis[o-clorbenzil)dietil-amoniu

Indicaţii terapeutice

Avantaje

Mod de administrare.

Produse farmaceutice:
Mytelase.
 TACRIN DONEZEPIL
TACRINE HYDROCHLORIDE (DCI) DONEZEPIL HYDROCHLORIDE (DCI)
NH2 O
H3CO
+
- CH2 N CH2 Cl-
Cl H
+ H3CO
N
H
clorhidrat de 1,2,3,4-tetrahidro-9- clorhidrat de (±)-2,3-dihidro-5,6-dimetoxi-2-
aminoacridina [[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]metil]-1H-inden-1-onã

a fost introdus în terapeuticã pentru Proprietăți farmacologice

tratamentul bolii Alzheimer în 1993 (SUA) Proprietăți farmacocinetice
Proprietăți farmacologice Indicaţii terapeutice

Produse farmaceutice:
Indicaţii terapeutice Aricept
Aldemiz
Produse farmaceutice: Davia
Cognex Denemar
 RIVASTIGMINA
RIVASTIGMINE HYDROGENTARTRATE (DCI)
O
CH3
H3C H2C N C O CH N . C4H6O6
CH3 CH3 CH3

hidrogenotartrat de (S)-N-etill-N-metil-3-[1-(dimetilamino)etil]-fenil-carbamat

introdusã în terapeuticã în aprile 2000 (Exelon, firma Novartis);

Proprietăți farmacologice

Indicaţii terapeutice:

Produse farmaceutice:
Exelon: cps., sol. oralã, plasture transdermic
Rivastigmina Teva
Evertas
 Anticolinesterazice ireversibile spontan
sau greu reversibile

compuşi organofosforici, care se fixeazã de centrul activ al enzimei, pe care îl blocheazã

practic ireversibil.
R1O O- (S) R1= radical alchil, alcooxi;
P R2= radical alchil, alcooxi, dialchil-amino;
R2 X X= F-, CN-, aril-fosfat, pirofosfat, etc.;

Caracteristici farmacologice și farmacotoxicologice

Utilizari
 REACTIVATORI DE COLINESTERAZÃ

complexul compus oraganofosforic – acetilcolinesterazã poate fi descompus sub acţiunea

unor agenţi nucleofili (cu structurã de oximã), care intrã în competiţie cu enzima pentru
compusul organofosforic.

O C N O (H)
O P R O P R
R1 R1
colinesteraza oxima fosforilata
fosforilata

Dupã structura chimicã oximele cu funcţie de reactivator de colinesterazã se clasificã în:

Oxo-oxime (cele mai puţin reactive)
Monopiridinaldoxime cuaternare
Bispiridinaldoxime cuaternare (cele mai reactive)
 CLORURA DE OBIDOXIMĂ
OBIDOXIME CHLORIDE (DCI)

CH2 O CH2
+ +
N N
. diclorurã de 4-hidroxi-imino-
2Cl-
metin-piridin-metilen-eter

HO N CH HC N OH
Sinteza:
CH2 O CH2
N + +
N N N
2 + ClCH2 O CH2Cl
+ 2 NH2 OH
- 2 H2O
2 . 2Cl-

O CH
HO N CH HO N CH HC N OH

Indicaţii terapeutice

Produse farmaceutice:
Toxogonin;
 PARASIMPATOLITICE
Parasimpatoliticele (colinolitice, antiacetilcolinice, antimuscarinice, spasmolitice, vagolitice, anticolinergice
periferice) sunt substanţe care antagonizeazã efectele muscarinice ale acetilcolinei şi
parasimpatomimeticelor, prin blocarea receptorilor muscarinici din sinapsele neuroefectoare
parasimpatice (de la nivelul glandelor exocrine, miocardului şi muşchilor netezi).

Clasificare:
Dupã origine:
Parasimpatolitice naturale ;
Derivaţi de semisintezã şi sintezã ai alcaloizilor naturali;

Dupã acţiunea terapeuticã:

Midriatice;
Antispastice digestive;
Antispastice urinare;
Hiposecretoare gastrice;
Antiastmatice bronhodilatatoare;
Parasimpatolitice utilizate în preanestezie.
Spasmoliticele musculotrope (miotrope)
PARASIMPATOLITICE NATURALE

ATROPINA
ATROPINI SULFAS (FR X, DCI)

H +
H3C N O CO CH CH2 OH SO 2-
4 . H2O
C6H5 2
sulfat de bis[3-(2’-fenil-3’-hidroxipropionil-oxi)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1.]octan

esterul acidului tropic cu tropina sau tropanolul

Sintezã:

2H3C N OH + 2 C6H5 CH COOH 2 H3C N O CO CH CH2 OH

- 2H2O
CH2 OH C6H5

H +
+ H2SO4
H3C N O CO CH CH2 OH SO 2-
4 . H2O
C6H5 2
Tropanolul:
O
COOH COOH
H C H C
H CH2 2
H3C N + [H+]
H + C O - 2H O H3C N O H3C N O H3C N OH
CH2 2 - 2CO2
H C H2C
COOH
O COOH

Acidul tropic
Zn + H2O
C6H5 CH COOC2H5 + CH2O C6H5 CH COOC2H5
Br CH2O Zn Br
+ H2O C6H5 CH COOH + C2H5OH
C6H5 CH COOC2H5
CH2OH CH2OH

Descriere Produse farmaceutice:

Atropinã sulfuricã: sol. inj. 1‰; 0,5‰;
se pãstreazã în vase bine închide, ferit de Apitropin: sol. oft. 1%;
luminã, la Venena; Morfinã – atropinã: sol. inj.;
FR X prevede doze maxime: 2 mg pentru Lizadon:
o datã şi 4 mg pentru 24 de ore. • cp.;
Proprietãţi farmacologice • supoz.;
Lizadon P: cps.;
Indicaţii terapeutice Distonocalm: dj.;
Calmogen: cps.;
 PARASIMPATOLITICE DE SEMISINTEZÃ ŞI SINTEZÃ

Relaţii structurã chimicã – acţiune farmacologicã

cuaternizarea azotului heterociclic

Obţinerea eucatropinei prin modificarea profundã a atropinei (îndepãrtarea nucleului de

pirolidinã din structura tropanolului) dar cu pãstrarea proprietãţilor anticolinergice ale acesteia a
deschis seria unor noi compuşi cu structurã mai simplã

H 3C

H3C N O CO CH CH2 OH ; H3C N O CO CH CH2 OH

C6H5 C6H5
H3C
Atropina CH3 Eucatropina

Tropanolul (aminoalcoolul heterociclic) –aspecte farmacologice; modificări structurale.

Acidul tropic (acid α-fenil-β-hidroxi-propionic) – aspecte farmacologice; modificări structurale.

Structura generalã a unui anticolinergic poate fi redatã schematic astfel:

R, R1 = fenil, cicloalchil, heterociclu, etc.;

R R2 = H, OH, carboxamido;
R3
R1 C X N R3, R4 = radicali alchil cu volum mic;
R4 atomul de azot poate face parte dintr-un heterociclu:
R2 pirolidinic, piperidinic, piperazinic, etc;
X = ester, eter, amido, carboxamido, alchil.

Dupã structura chimicã parasimpatoliticele de semisintezã şi sintezã se clasificã în:

Esteri bazici;
Eteri bazici;
Aminoalcooli;
Aminoamide;
Compuşi cu structuri diverse.
Esteri bazici
compuşi de semisintezã şi sintezã obţinuţi prin esterificarea acidului tropic (acid α-fenil-β-
hidroxi-propionic), acetic sau formic substituit, etc. cu diferiţi aminoalcooli:

Esteri bazici ai acidului tropic

Esteri bazici ai acidului hidroxi-acetic (acid glicolic) disubstituit:
Esteri bazici ai acidului mandelic (acid α-hidroxi-α α-fenil-acetic) mono-substituit
Esteri bazici ai acidului formic
Esteri bazici ai acidului 4-amino- benzoic
Esteri bazici ai acidului xanten-9-carboxilic
 BROMURĂ DE N-BUTIL-SCOPOLAMINĂ
BUTYLSCOPOLAMINI BROMIDUM (FR X)

H3C +
N O O CO CH CH2 OH . Br-
C4H9
C6H5

bromurã de [3-(2’-fenil-3’-hidroxipropionil-oxi)-6,7-epoxi-
8-metil-8-butil-8-azabiciclo[3.2.1.]octan
Descriere
se conservã în recipiente bine închise, ferit de luminã, la Separanda;
FR X prevede doze maxime: 50 mg pentru o datã, 100 mg pentru 24 ore.

Proprietãţi farmacologice

Indicaţii terapeutice

Produse farmaceutice:
Buscorem: cp.; Scopantil: cp.; supoz.;
Scobutil: cp., sol. inj.; Uscosin: cp.;
Scobunord; Buscopan: dj, sol. inj.;
Scobusal; Farcorelaxin: sol. inj.;
Scobutil compus: sol. inj.
supoz.
 BROMURĂ DE IPRATROPIUM BROMURĂ DE TIOTROPIUM
IPRATROPIUM BROMIDE (DCI) TIOTROPIUM BROMIDE (DCI)
OH
H3 C + H3C +
N O CO CH CH2OH . Br- N O O CO C Br-
H3C CH H3C
C6H5 S
CH3 S

bromurã de 3-(2’,2’-di-tien-2-il-2’-hidroxi-acetil-
bromurã de 3-(2’-fenil-3’-hidroxipropionil- oxi)-6,7-epoxi-8,8-dimetil-8-azabiciclo[3.2.1.]-
oxi)-8-metil-8-izopropil-8-azabiciclo[3.2.1.] octan
octan

Proprietãţi farmacologice Proprietăți farmacologice

Indicaţii terapeutice Indicaţii terapeutice

Produse farmaceutice: Produse farmaceutice:

Atrovent Spiriva
Ipravent 20
 CLORHIDRAT DE OXIBUTININ BROMURA DE CLIDINIU
OXYBUTININE HYDROCHLORIDE (DCI) CLIDINIUM BROMIDE (DCI)

O O
+ C2H5 C O
C O CH2 C C CH2 N Cl- C
C H C2H5 + Br-
OH N
OH
CH3
clorhidrat de α-ciclohexil-α-hidroxi-fenil- bromurã de α-hidroxi-α,α-difenil-
acetil-oxi-butin-2-il-N,N-dietil-amoniu acetil-oxi-1-metil-3-chinuclidiniu

Proprietãţi farmacologice Proprietãţi farmacologice

Indicaţii terapeutice Indicaţii terapeutice

Produse farmaceutice: Produse farmaceutice:

Driptane Epirax
Oxybutinin Librax
 BROMURĂ DE OTILONIU BROMURA DE PROPANTELINĂ
OTILONIUM BROMIDE (DCI) PROPANTHELINI BROMIDUM (FR X, DCI)
O C2H5
+ -
C O CH2 CH2 N CH3 Br O
C2H5
CH3
HC CH3
+
O C O CH2 CH2 N CH3 Br-
NH C O CH CH3
CH3
C8H17O

bromurã de N,N-dietil-N-metil-2- bromurã de N-metil-N-(1-metiletil)-N-[2-

[4-[2-(octiloxi)-benzoil-amino]- [(9H-xanten-9-il-carbonil)-oxi]-etil]-2-
benzoil-oxi]-etil-amoniu propil-amoniu

Proprietãţi farmacologice Proprietãţi farmacologice

Produse farmaceutice: Indicaţii terapeutice

Spasmomem
Produse farmaceutice:
Propantelinã
Eteri bazici, Aminoalcooli - se utilizeazã în principal ca antiparkinsoniene;
Aminoamide (Amide bazice): iodura de izopropamida, tropicamida, clorhidrat de fenpipramida.

TROPICAMIDA
TROPICAMIDE (DCI)

O C2H5
C N CH2 N
C
H CH2OH

N-etil-2-fenil-N-(4-piridilmetil)hidracrilamida

Proprietãţi farmacologice

Indicaţii terapeutice

Produse farmaceutice:
Tropicamida;
Mydriacyl;
Mydrum;
Tropixal;
Tropacacyl.
 CLORHIDRAT DE FENPIPRAMIDÃ
FENPIPRAMIDE HYDROCHLORIDE (DCI)

+
CH2 CH2 N Cl-
C H
C NH2
O

clorhidrat de α,α-difenil-1-piperidinil-butiramidã

Proprietãţi farmacologice

Produse farmaceutice:
Piafen: cp.;sol. inj.; supoz.
 Compuşi cu structuri diverse
Derivaţi de benzodiazepinã

PIRENZEPINA
PIRENZEPINE (DCI)
H O
N
5,11-dihidro-11[(4-metil-1-piperazinil)-acetil]-
6H-pirido-[2,3-b][1,4]-benzodiazepin-6-ona
N N
C CH2 N N CH3
O
Proprietãţi farmacologice

Indicaţii terapeutice

Produse farmaceutice:
Pirehexal
Gastrozepin
Gastrizin
 ANTISPASTICE MUSCULOTROPE
(MIOTROPE)

relaxeazã musculatura netedã, în special atunci când este contractatã spastic, acţionând direct
asupra fibrei musculare.

Dupã origine antispasticele musculotrope se clasificã în:

Naturale
De sintezã.

CLORHIDRAT DE PAPAVERINÃ
PAPAVERINI HYDROCHLORIDUM (FR X, DCI)
5 4
H3CO 6 3
+ 2
7
NH Cl-
H3CO 1
2'
1' OCH3
3'

4' OCH3

clorhidrat de 1-(3’,4’-dimetoxibenzil)-6,7-dimetoxiizochinolinã

izolatã din opiu de cãtre E. Merck în 1848.

 Sinteza (A. Pictet, E. Spath, C. Mannich):
Cl C O
O CH2 O H OH
H3CO C H3CO C H3CO C
CH2 CH2 [H+] CH2
+ - HCl
NH2 NH NH
H3CO OCH3 H3CO H3CO O C
O C
OCH3 CH2
CH2

H OH OCH3 OCH3
H3CO C OCH3
CH2 OCH3
N 5 4 H3CO
H3CO H3CO 6
HO C P2O5 3
2 + HCl + -
CH2 - 2 H2O 7
N NH Cl
H3CO 1
H3CO
2' OCH3
1' OCH3
3'
OCH3
OCH3 4' OCH3 OCH3

Descriere
se conservã în recipiente
bine închise, ferit de luminã, la Proprietãţi farmacologice Produse farmaceutice:
Separanda; Papaverină: cp., sol. inj.
FR X prevede doze maxime: Indicaţii terapeutice Lizadon: cp., supoz.
200 mg pentru o datã şi 600 Lizadon P: cps
mg pentru 24 ore.
Antispastice musculotrope de sintezã
Papaverina are o utilizare terapeuticã limitatã:
bazã slabã, sãrurile cu acizii minerali sunt uşor hidrolizabile, formând soluţii cu reacţie acidã;
la administrare parenteralã, precipitã papaverina bazã, care este greu resorbabilã, administrarea
devenind dureroasã.

Modificãri chimice simple ce au vizat:

grupele eterice;
nucleul benzilic
nucleul izochinolinic

Nucleul izochinolinic nu este absolut indispensabil pentru acţiunea spasmoliticã. Prin

deschiderea ciclului tetrahidroizochinolinic se obţine bis-(dimetoxifenil-etil)-amina, care mai
pãstreazã slabe proprietãţi spasmolitice.
H3CO

NH
H3CO
OCH3

OCH3
Bis-(dimetoxifeniletil)-amina
 CLORHIDRAT DE ETAVERINÃ DROTAVERINA
ETAVERINE HYDROCHLORIDE (DCI) DROTAVERINE (DCI)
C2H5O
C2 H 5 O
NH
+ C2H5O
NH Cl -
C2 H 5 O OC2H5
OC2H5
OC2H5
OC2H5 1-(3’,4’-dietoxi-benziliden)-6,7-dimetoxi-
clorhidrat de 6,7-dietoxi- 1,2,3,4-tetrahidroizochinolina
[1-(3’,4’-dietoxibenzil]- izochinolinã

analogul tetraetoxilat al papaverinei (de Proprietãţi farmacologice

3-4 ori mai activã şi mai puţin toxicã).
Indicaţii terapeutice
Indicaţii terapeutice
Produse farmaceutice:
Produse farmaceutice: No-Spa
Ethavex No-Spa forte
Ethatab.
 CLORHIDRAT DE MEBEVERINÃ
MEBEVERINE HYDROCHLORIDE (DCI)
O
C2H5
C O (CH2)4 N
CH CH2 OCH3
Proprietãţi farmacologice
CH3

H3CO
Indicatii terapeutice
OCH3
Produse farmaceutice:
3,4-dimetoxi-benzoat de 4-[N-etil-[N-1-(4- Colospasmin;
metoxifenil)-propan-2-il]-amino-butil Duspatalin.

Spasmolitice musculotrope cu structuri diverse

CLORHIDRAT DE PITOFENONĂ
PITOFENONE HYDROCHLORIDUM (DCI)
O
H3CO C O
C
Proprietăți farmacologice
+
O CH2 CH2 N H Cl - Produse farmaceutice:
Piafen
clorhidrat de 2-[4-[2(1-piperidinil)-etoxi]-
benzoil]-benzoat de metil