Chimioterapice cu acțiune la nivel

ribozomal

• Aminoglicozide
• Tetraciclinele
• Cloramfenicolul
• Macrolidele
• Lincosamidele
 Aminoglicozidele
- grup de antibiotice bactericide obţinute, la
origine, din variate specii de Streptomyces

- 4 familii
- familia streptomicinei - streptomicina
- familia neomicinei – neomicina
- familia kanamicinei - kanamicina, amikacina, tobramicina
- familia gentamicinei - gentamicina

- sunt înrudite din punct de vedere chimic, fiind

formate din două sau mai multe zaharuri
(glicozide) aminate = aminoglicozide.
 Aminoglicozide

• Administrare sistemică:
– gentamicina, tobramicina şi amikacina

• Administrare locală / orală:

- Neomicina şi kanamicina
Aminoglicozide – spectru antimicrobian
Bacili Gram
negativi M. tuberculosis
E. coli,
Klebsiella,
Salmonella
Shigella
Yersinia Unii coci și bacili
Proteus Gram pozitivi
H. Influenzae
Pseudomonas

Nu sunt active pe germeni anaerobi

 Aminoglicozide – mecanism de acțiune

• inhibă ireversibil sinteza proteică bacteriană -

acţiune de tip bactericid absolut.

• După difuziunea prin canalele membranei externe, sunt

transportate activ transmembranar printr-un proces dependent
de oxigen. Acest transport activ este inhibat în condiţii de
scădere a pH-ului intracelular sau de anaerobioză şi crescut de
către antibioticele care inhibă formarea peretelui celular, aşa
=> sinergism între peniciline/cefalosporinele
/vancomicina şi aminoglicozid.

• Intracelular, aminoglicozidele se fixează ireversibil

pe subunitatea ribozomală 30S, cu inhibarea
sintezei proteinei bacteriene şi moarte celulară.
 Rezistența la aminoglicozide (AG)

• Rezistenţa este încrucişată între

aminoglicozidele din aceeaşi familie, dar de
regulă, nu este încrucişată între familii.

• Mecanismele principale prin care bacteriile dezvoltă

rezistenţă la AG sunt:
– producţia de enzime care inactivează AG
– reducerea capacităţii de pătrundere intracelulară a
antibioticului prin modificări genetice ale proteinelor
implicate în transportul acestuia precum şi în menţinerea
gradientului electrochimic
– alterarea proteinei receptoare de pe subunitatea
ribozomală 30S.
 Farmacocinetica aminoglicozidelor

• MOLECULE POLARE => nu se absorb.

• Admin. inj. – efect sistemic
• Admin. intratecală / intraventriculară - meningite
• Admin. orală - diareea infecțioasă
• Admin. topică - tegumente și mucoase

• Se concentrează în cortexul renal=> eficacitate

crescută în pielonefrite cu germeni sensibili +
nefrotoxicitate ridicată.
• Aminoglicozidele se elimină relativ greu din
organism => se administrează din 12 în 12 ore.
• IR – ajustarea dozelor
 Reacții adverse ale AG
OTOTOXICITATE

NEFROTOXICITATE

BLOC NEUROMUSCULAR
 Reacții adverse ale AG
A. OTOTOXICITATE
• Riscul este proporțional cu dozele admin
• Crește în IR sau în otite preexistente
– Crește în asociere cu alte medicamente ototoxice
(furosemid)
• Ramura acustică - neomicina, kanamicina şi amikacina
• Tinitus, modificări de percepție a sunetelor, surditate
• Ramura vestibulară - streptomicina şi gentamicina
• Cefalee (1-2 zile), labirintită acută (greţuri, vărsături, ameţeli)
care persistă 1-2 săptămâni
• tulburări ale mersului, ale echilibrului, ale mişcărilor în general.
Manifestările acestea se instalează în aproximativ 2 luni şi sunt
greu reversibile. La oprirea tratamentului funcţiile se refac în
12-18 luni, dar nu complet; pot persista ameţelile, mai ales cu
ochii închişi şi dificultăţi în efectuarea unor mişcări.
 Reacții adverse ale AG
B. NEFROTOXICITATE

• Necroză tubulară acută

• Reversibilă la oprirea tratamentului
• Cele mai nefrotoxice: gentamicina, tobramicina

• Mai frecventa la vârstnici

• Agravată de asocierea cu alte clase de medicamente
cu potențial nefrotoxic:
– Vancomicina
– Amfotericina B
 Reacții adverse ale AG
C. Bloc neuromuscular

• La doze mari aminoglicozidele pot provoca bloc

neuromuscular (efect de tip curarizant) cu risc de
paralizie respiratorie (apnee).

• Accidentul apare în special după aplicarea pe

peritoneu, în timpul intervenţiilor chirurgicale.
 Tetraciclinele (TC)
- Antibiotice cu spectru larg

- antibiotice cu o structură de bază comună,

reprezentată de un nucleu
naftacencarboxamidic cu patru cicluri care
prezintă diferiţi radicali

- Gen I: clortetraciclina, oxitetraciclina,

tetraciclina
- Gen II: doxiciclina, minociclina, metaciclina
Tetraciclinele (TC) – spectru antimicrobian

Bacterii Gram pozitive și negative

aerobe și anaerobe

Germeni de tranziție:
Chlamydii
Mycoplasme
Rickettsii
Spirochete
 Tetraciclinele (TC) – Indicații
- infecţiile cu bacterii intracelulare (Chlamydia, Mycoplasma,
Rickettsia)
- bruceloză (Brucella)
- febră recurentă (Borelia recurrentis)
- holeră (Vibrio cholerae)
- tularemie (Francisella tularensis)
- pneumoniile atipice produse de Chlamydia, Coxiella, Francisella,
Mycoplasma, Legionella
- Acnee
- episoadele acute ale bronşitelor cronice
- sifilis (ca alternativă a penicilinelor la bolnavii alergici la acestea),
actinomicoză
- Antrax
- infecţii cu Yersinina, Listeria, în nocardioză, dizenterie
- H. pylori
Tetraciclinele (TC) – Mecanism de acțiune
- Bacteriostatice
- inhibă sinteza proteinelor bacteriene prin legare
reversibilă de subunitatea ribozomală 30S a
bacteriilor.

- Tetraciclinele pot inhiba sinteza proteică şi la nivelul

celulelor organismului gazdă, dar existenţa unui
mecanism de eflux activ al antibioticului previne
acumularea sa intracelulară.

- Rezistenţa la tetracicline este încrucişată – un microb

rezistent la o tetraciclină este rezistent şi la celelalte,
chiar din generaţia a II-a.
 Rezistența la Tetraciclinele (TC)

- Rezistenţa la tetracicline este încrucişată – un microb

rezistent la o tetraciclină este rezistent şi la celelalte,
chiar din generaţia a II-a.
- Rezistenţa bacteriană la tetracicline se instalează lent
şi este mediată plasmidic.
- Mecanismul cel mai important de apariţie a rezistenţei
este creşterea activităţii unei pompe care transportă
activ tetraciclină în exteriorul celulei bacteriene, cu
reducerea astfel a concentraţiei sale intracelulare.
- Pompa proteică este codificată la nivelul unei plasmide
şi se transmite interbacterian prin transducţie sau
conjugare.
Farmacocinetica Tetraciclinelor (TC)
- ABSORBȚIA
- tetraciclinele clasice (tetraciclină, oxitetraciclină) se absorb în
proporţie de 70% în stomac, duoden şi în prima parte a intestinului
subţire.
- scade în caz de hipoaciditate gastrică, în prezenţa alimentelor
(mai ales a produselor lactate), precum şi a medicamentelor ce
conţin cationi bivalenţi şi trivalenţi (calciu, magneziu, fier,
aluminiu). Cu aceste substanţe tetraciclinele formează chelați
neabsorbabili.
- O parte din cantitatea de tetraciclină administrată oral rămâne în
lumenul intestinal şi modifică flora bacteriană saprofită, fapt ce
poate determina frecvent dismicrobisme intestinale.

- Doxiciclina şi minociclina, tetracicline de generaţia a II-a, au o

biodisponibilitate superioară, de aproximativ 95%, după
administrare orală. Ca atare, în comparaţie cu tetraciclinele
clasice, nu perturbă atât de accentuat flora intestinală, dar nici nu
este utilă în diareea infecţioasă, cum este uneori tetraciclina.

Tetraciclinele se admin de obicei oral, mai rar parenteral.

 Farmacocinetica Tetraciclinelor (TC)
- DISTRIBUȚIA

- Tetraciclinele se acumulează în oase şi în dinţi şi realizează

concentraţii mari în lapte, datorită proprietăţii lor de chelare a
calciului.
- realizează în bilă concentraţii de 10 ori mai mari decât cele serice.
- O parte din substanţa activă ajunsă în bilă este reabsorbită
intestinal (circuit entero–hepatic),
- tetraciclinele realizează concentraţii mari în organele genitale
masculine şi feminine, în plamâni, spută şi salivă
- minociclina difuzează bine în lichidul cefalorahidian, fapt ce o
poate face utilă pentru eradicarea statusului de purtător cronic de
meningococ.
 Farmacocinetica Tetraciclinelor (TC)
- ELIMINAREA

- Tetraciclinele clasice se elimină în proporţie de 50% pe cale

renală şi 40% prin fecale.

- Doxiciclina nu se elimină nici pe cale hepatică nici renală, ci se

elimină lent prin retrodifuzie la nivelul colonului sub formă de
chelaţi inactivi, fără să influenţeze semnificativ flora bacteriană
intestinală

- Doxiciclina nu se acumulează semnificativ în insuficienţa hepatică

şi renală.

- Durata de acţiune este relativ scurtă pentru tetraciclinele clasice

(T½ - 8 ore) şi mai lungă pentru doxiciclină şi minociclină (T½ - 18
ore) ceea ce permite administrarea acestora din urmă într-o
singură doză zilnică.
 Interacțiuni medicamentoase ale
tetraciclinelor (TC):

Antiacide ce conțin aluminiu, Reduc absorbția tetraciclinelor

calciu, magneziu

Anticoagulantele Rar, la unii pacienți tetraciclinele

AnB bactericide degenerative
Contraceptive orale
pot impune ajustarea dozelor de
anticoagulant
Nu se asociază cu tetracicline
deoarece acestea sunt
bacteriostatice.
Tetraciclinele pot reduce
eficacitatea contraceptivelor
orale
Reacții adverse ale tetraciclinelor (TC)

- 1. acumularea în dinţi şi în oase

- 2. iritante ale tubului digestiv
- 3. pot favoriza dezvoltarea germenilor
rezistenți la TC - Clostridium difficile -
colită pseudomembranoasă
- 4. hepatotoxice
- 5. sindrom Fanconi (tubulopatie
proximală)
- 6. fototoxicitate
 CLORAMFENICOLUL
- antibiotic produs de Streptomyces venezuelae,
realizat actualmente prin sinteză

- SPECTRUL ANTIMICROBIAN

ASEMANATOR TETRACICLINELOR
germeni Gram-pozitiv,
Germeni Gram-negativ,
Mycoplasme
Rickettsii

NU ESTE ACTIV PE
CHLAMYDII
P. AERUGINOSA
 CLORAMFENICOLUL
MECANISMUL DE ACȚIUNE

- bacteriostastic prin inhibarea sintezei proteinelor

microbiene datorită fixării pe subunitatea 50S a ribozomilor
bacterieni, cu interferarea formării de noi lanţuri peptidice.

- Faţă de H. influenzae, N. meningitidis şi Bacteroides

cloramfenicolul poate avea efect bactericid.

Rezistenţa la cloramfenicol, care a apărut prin folosire

îndelungată, este mediată plasmidic şi se datorează în principal
producţiei de acetiltransferază, o enzimă bacteriană ce
inactivează antibioticul.
 CLORAMFENICOLUL
Indicații
• Utilizarea clinică este mult limitată în prezent datorită toxicităţii
sale mari şi a faptului că s-au selecţionat multe bacterii
rezistente.

• are avantajul activităţii asupra unor germeni rezistenţi la alte

antibiotice şi al penetraţiei bune în multe ţesuturi, în special în
meninge şi creier.

• Se utilizează în infecţii grave, în care sensibilitatea agentului

cauzal şi/sau localizarea sa nu permit alte opţiuni terapeutice.

• febră tifoidă şi alte salmoneloze

• meningite cu Haemophyllus influenzae

• abcesele cerebrale şi encefalitele bacteriene, în special cu

bacterii anaerobe (pentru că pătrunde foarte bine în LCR)

• Septicemii de origine abdominală sau genitală (în special cu

bacterii anaerobe Gram-negativ).
 CLORAMFENICOLUL
Farmacocinetica
• Se absoarve rapid după administrarea orală, în proporţie de
75-90%.

• trece mai întâi în limfă şi se concentrează foarte mult în vasele

limfatice şi în ganglionii limfatici şi abia după aceea ajunge în
sânge => f util în tratamentul febrei tifoide (S typhi se multiplică
în ganglionii limfatici).

• Distribuţia tisulară este foarte bună datorită liposolubilităţii

moleculei sale.

• Trece uşor în sistemul nervos central şi în lichidul

cefalorahidian (LCR), unde realizează concentraţii comparabile
cu cele plasmatice.

• Este inactivat prin glucuronoconjugare hepatică, cu riscul

creşterii nivelului său plasmatic în afecţiunile hepatice grave
precum şi la bolnavi cu imaturitate hepatică.
 CLORAMFENICOLUL
Farmacocinetica

• Prin urină se elimină în proporţie de 90% sub formă inactivă şi

doar un procent mic sub formă activă => cloramfenicolul este
inactiv în infecţiile urinare chiar dacă acestea sunt produse
de microbi asupra cărora este activ pe antibiogramă.

• Cloramfenicolul se administrează în principal pe cale orală, în

doze fracţionate, pe o durată maximă de 14 zile

• Se poate administra și intravenos sau topic

 CLORAMFENICOLUL
Reacții adverse

• 1. REACȚII ADVERSE HEMATOLOGICE

• anemia aplastică, cu leucopenie şi agranulocitoză, cu

evoluţie frecvent ireversibilă – cauză idiosincrazică,
fenomenele fiind independente de doză şi putându-se dezvolta
chiar după un timp de la terminarea tratamentului.

• Există şi accidente hematopoietice benigne, de natură

toxică, dependente de doză, manifestate prin anemie,
leucopenie şi trombocitopenie, efect datorat probabil inhibării
sintezei proteinelor mitocondriale la nivelul celulelor
hematopoietice.

• 2. la bolnavii cu deficit de glucozo-6-fosfatdehidrogenază

cloramfenicolul poate produce anemie hemolitică severă. Mai
pot apărea complicaţii neuro-psihice de ordin toxic.
 CLORAMFENICOLUL
Reacții adverse

• 3. „sindromul cenuşiu” (anorexie, vomă, diaree,

deshidratare, cianoză, letargie), care apare la nou-născuţi, cel
mai adesea după 4 zile de tratament, în condiţiile administrării
unor doze mari de cloramfenicol.

• Cauza - incapacitatea ficatului nou-născutului de a inactiva

cloramfenicolul prin glururonoconjugare si eliminarea renală
redusă a formei neconjugate.

• 4. reacții adverse la nivel digestiv manifestate prin greaţă,

vomă, diaree.
 MACROLIDELE

• AnB ce conțin un inel lactonic alifatic de dimensiuni mari.

• ERITROMICINA – prototipul clasei

• Macrolide de semisinteză:

– ROXITROMICINA, CLARITROMICINA, JOSAMICINA

• Azalidele – AZITROMICINA – înrudite cu macrolidele

 MACROLIDELE
SPECTRUL ANTIMICROBIAN

Bacterii Gram-pozitiv
aerobe Germeni rezistenţi la
Streptococi peniciline
Pneumococi Chlamydia
bacilul tetanic M.Pneumoniae
bacilul cărbunos
Treponema pallidum Helicobacter pylori
coci Gram-negativ aerobi
bacterii anaerobe. Stafilococi, deoarece nu
sunt distruse de
penicilinază.
 MACROLIDELE
Eritromicina – mecanism de acțiune

• are proprietăţi bacteriostatice sau bactericide, în funcţie de

concentraţia antibioticului şi de specia microbiană.

• Este activă şi faţă de germenii intracelulari, realizând

concentraţii mari în macrofage şi leucocitele polinucleare.
Acţiunea este optimă la un pH alcalin, când predomină forma
neionizată.

• Se fixează reversibil pe subunitatea ribozomială 50S şi

împiedică sinteza proteinelor bacteriene.

• Procesul de fixare este competitiv pentru eritromicină,

clindamicină şi cloramfenicol, fapt ce poate determina
interacţiuni antagonice..
 MACROLIDELE
Eritromicina – INDICAȚII
• de primă alegere în:
– pneumonia cu Mycoplasma pneumoniae
– Legionelloza
– pneumonia cu Chlamydia trachomatis la sugar,
– forme grave de enterocolită cu Campylobacter jejuni
– în difterie, tuse convulsivă, eritrasmă.

• este indicată ca o alternativă a penicilinei, la pacienţii alergici

la aceasta din urmă, care suferă de infecţii streptococice,
pneumococice, stafilococice usoare, antrax, actinomicoză, sifilis
recent, infecţii cu Listeria monocytogenes.
• Dacă se poate administra o penicilină, aceasta este de preferat
eritromicinei deoarece penicilinele sunt bactericide, iar eritromicina
poate fi mai frecvent cauză de reacţii adverse.

• topic în terapia acneei vulgare.

 MACROLIDELE
Eritromicina - Farmacocinetica

• Eritromicina are o biodisponibilitate relativ mică după

administrarea orală, care este redusă de prezenţa alimentelor.

• se elimină prin bilă şi fecale, în concentraţii mari.

• Se poate administra oral sau injectabil.

• Eritromicina poate prezenta interacţiuni medicamentoase

semnificative - inhibă citocromul P450 şi diminuă procesul de
metabolizare al unor medicamente asociate, cu creşterea
concentraţiei lor plasmatice (teofilină, cafeină, anticoagulante
orale, digoxină, ergotamină, carbamazepină, triazolam).
 MACROLIDELE
Eritromicina – Reacții adverse
• fenomenele iritative digestive

• durere la locul injecţiei

• tromboze după adminstrare i.v.

• Administrarea intravenoasă de doze mari de eritromicină poate

afecta tranzitoriu auzul

• hepatita colestatică (poate mima o colecistită acută)

• Reacții alergice - mult mai rar decât la peniciline şi sunt mult mai
puţin severe

• Interacțiuni medicamentoase – inhibitor cit P450

• În asociere cu ergotamina şi cu alte substanţe vasoconstrictoare,

poate provoca ischemii grave.

• Asocierea cu terfenadina sau astemizolul (antihistaminice anti-H1)

poate cauza uneori aritmii grave, în special torsada vârfurilor.
 MACROLIDELE
Claritromicina
• Roxitromicina şi claritromicina au un profil farmacologic superior
datorită penetrabilităţii ridicate în macrofage şi leucocite, fapt
ce le creşte eficacitatea în infecţiile cu Legionella sau Chlamydia.

• Au avantajul unei biodisponibilităţi superioare eritromicinei

după administrarea orală şi a unui timp de înjumătăţire mai lung,
fapt ce le permite administrarea în două doze zilnice.

• În plus, sunt mai puţin iritante gastric în comparaţie cu

eritromicina.

• Totuşi, speciile de streptococi şi stafilococi rezistente la

eritromicină sunt rezistente şi la aceste două macrolide de sinteză.

• O altă indicaţie a claritromicinei o reprezintă terapia de

eradicare a infecţiilor cu Helicobacter pylori la bolnavii cu ulcer
gastric sau duodenal. Schemele folosite variază de obicei,
asociindu-se unul sau mai multe chimioterapice antibacteriene cu
antisecretorii gastrice.
 MACROLIDELE
Azitromicina
• Azitromicina este mai activă decât eritromicina faţă de chlamydii
(în uretrita cu Chlamydia poate fi suficientă o doza unică de 1 g),faţă
de H.influenzae, Legionella, Neisseria, Bordetella, Salmonella.

• Este mai puţin activă faţă de stafilococi şi streptococi.

• biodisponibilitate bună după administrarea orală, redusă de

alimentele administrate concomitent. Antiacidele îi întârzie absorbţia
şi reduc nivelul concentraţiilor serice maxime. Se acumulează în
ţesuturi şi în macrofage, de unde este eliberată lent (T1/2 = 60 ore).

• Doză unică / zi

• Se elimină în totalitate prin bilă şi doar într-o proporţie mică urinar.

Nu afectează funcţia sistemului enzimatic al citocromului P450.

• Reacţiile adverse care pot apărea sunt reprezentate de cefalee,

ameţeli, creşterea enzimelor hepatice, icter colestatic, eritem cutanat
sau angioedem.
 LINCOSAMIDELE
• lincomicină şi clindamicină

• bacteriostatice prin inhibarea sintezei proteice bacteriene după

legare pe subunitatea ribozomală 50S pe un situs comun cu
eritromicina.

• lincosamidele, eritromicina, dar şi cloramfenicolul pot intra în

competiţie pentru același situs de fixare, deci nu se vor asocia

• rezistenţa la lincosamide este încrucişată cu cea la eritromicină

• Clindamicina este indicată pe cale orală sau injectabilă

• în tratamentul infecţiilor severe cu germeni anaerobi, Gram-pozitiv şi

Gram-negativ, în special cu Bacteroides fragilis.

• clindamicina trebuie considerată un antibiotic de rezervă

deoarece favorizează suprainfecţia cu tulpini de Clostridium
difficile, dezvoltând o colită pseudo-membranoasă gravă.
Aceasta se poate trata cu vancomicină sau metronidazol.