UNIVERSITATEA DE VEST “VASILE GOLDIȘ” ARAD

SINDROMUL ALPORT

STUDENT:Iuga Viorica-Simona

AN:MG V GR II
Definiţie clinică
Sindromul Alport însumează un grup de tulburări heterogene moştenite ale membranelor bazale
de la nivelul rinichiului, frecvent incluzând şi alte structuri precum cohleea şi ochiul. În 1927
Alport descrie pentru prima data combinaţia dintre nefrita ereditară progresivă şi surditatea
senzoneurală.
Aceste tulburări sunt rezultatul unor mutaţii la nivelul genei colagenului tip IV (COL4A3,
COL4A4, COL4A5). Colagenul este o proteină fibroasă care formează structura de rezistenţă la
nivelul membranei bazale . Transmiterea se face dominant legată de X în 80% din cazuri,
recesiv autozomal în 15% din cazuri şi dominant autozomal în 5% din cazuri.
Frecvenţa bolii
Sindromul Alport este o afecţiune rară, în Statele Unite frecvenţa sa fiind de 1 la 5000 de
pacienţi, iar în Europa se estimează că 2,3% din cazurile de insuficienţă renală în stadiul
terminal se datorează sindromului Alport, fără ca această afecţiune să survină preferenţial la
vreuna dintre rase.
Forma comună, dominantă legată de X, afectează preferenţial bărbaţii, cu progresie spre IRC în
proporţie de 90% în a patra decadă de viaţă. Femeile prezintă forme mai blânde de boală, deşi
ultimele studii arată o morbiditate renală crescută la femeile ce dezvoltă proteinurie şi pierdere a
auzului. Forma autozomal recesivă afectează ambele sexe în mod egal.
Aspecte genetice
Consultul genetic este necesar iar analizele sunt obligatorii dacă biopsia de piele şi cea renală
nu oferă date suficiente. Screeningul pentru mutaţiile COL4A3, COL4A4, COL4A5este excesiv
de costisitor şi dificil de efectuat, nefiind accesibil unor centre medicale. Mai mult chiar
detectarea mutaţiei COL4A5este prezentă doar la 50% din cazuri aşadar analiza genetică
trebuie să fie dedicată diagnosticului prenatal, când acesta este justificat, ori la cazurile cu
transmitere dovedită în familie.
Semne clinice
Au fost identificate două subtipuri clinice ale sindromului Alpont, pe baza ratei de progresie.
Primul este subtipul juvenil, ereditar, în care IRC apare la vârsta de aproximativ 20 de ani, al
doilea subtip este cel adult, în care IRC apare după vârsta de 40 de ani. Copiii cu sindrom
Alport prezintă o dezvoltare normală fízică şi intelectuală, deşi a fost descrisă de curând o formă
rară de deleţie a unei gene de pe cromozomul Xq22.3, care include, pe lângă sindromul Alport,
şi retard mental.
Practic, sunt trei afecţiuni ce caracterizează sindromul Alport: insuficienţa renală cronică (IRC),
surditatea pentru sunete cu frecvenţă înaltă şi tulburări oculare (ulceraţii corneene, flecks?
perimacular şi lenticuloză anterioară), ce duc la miopie avansată şi chiar la orbire.
Cel mai frecvent simptom este hematuria, prezentă încă din copilărie sub formă de
microhematurie persistentă; episoadele de hematurie francă, precipitate uneori de infecţii
respiratorii sunt comune primelor două decade de viaţă.
Hipertensiunea arterială, edemele şi sindromul nefrotic apar în a doua decadă de viaţă; odată
cu instalarea insuficienţei renale pot deveni evidente şi simptomele anemiei şi osteodistrofiei.
Pierderea bilaterală senzoneuronală a auzului pentru sunetele cu frecvenţă înaltă începe din
copilăria târzie şi adolescenţă, putînd fi detectată în stadiile incipiente numai prin intermediul
audiometriei. Pe măsură ce boala progresează, ea se extinde şi la sunetele cu frecvenţă joasă,
inclsiv la cele conversaţionale, iar pacienţii ajung să necesite aparate auditive. 50% dintre
bărbaţii cu Sindrom Alport X-linkat prezintă surditate până în jurul vârstei de 25 de ani, iar până
la 40 de ani 90% dintre ei sunt surzi.
Tulburările oculare includ ulceraţii corneene şi lenticuloză anterioară, patognomonică pentru
sindromul Alport, prezentă la aproximativ 25% dintre copiii afectaţi), ce duc la miopie avansată
şi chiar la orbire. La orice copil cu hematurie microscopică persistentă trebuie căutat cu atenţie
un istoric familial de hematurie, surditate timpurie şi insuficienţă renală, în special la bărbaţi.
Asocierea cu leiomiomatoza difuză esofagiană sau genitală feminină apare mai frecvent la
subtipul juvenil. Simptomele apar în copilaria târzie şi includ disfagie, vărsături postprandiale,
bronşită recurentă, dispnee, tuse, stridor, leiomiomatoză vulvară sau clitoridiană.
Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic
• hematurie inexplicabilă şi istoric de nefrită la o rudă de gradul întâi a pacientului sau la un alt
bărbat de care acesta este legant printr-un numar oarecare de femei
• hematurie persistentă fără dovada unei alte nefropatii dobândite, cum ar fi rinichiul polichistic,
GBM sau nefropatie IgA.
• pierdere bilaterală senzoneuronală a auzului între 2000 şi 8000 de Hz; pierderea auzului
survine gradual, nu este prezentă in copilăria timpurie şi apare cel mai frecvent după vârsta de
30 de ani.
• mutaţii survenite la nivelul COL4A3, COL4A4, COL4A5.
• evidenţa imunohistochimică a lipsei complete sau parţiale a epitopului Alport la nivelul
membranelor bazale glomerulare şi ⁄ sau epidermice.
• anormalităţi larg răspândite la nivelul ultrastructurii membranei bazale glomerulare, în mod
particular separare, slăbire şi subţiere.
• leziuni oculare ce includ cataracta posterioară subcapsulară, distrofie polimorfă posterioară,
lenticuloza anterioară şamd.
• progresie graduală spre IRC a pacientului în cauză şi cel puţin încă doi membri ai familiei.
• leiomiomatoză difuză esofagiană sau genitală feminină sau ambele.

Certitudinea pentru forma X linkată este analiza genetică dar diagnosticul pozitiv poate fi pus pe
detectarea absenţei lanţului alpha-5 (IV) al tipului IV de colagen la nivelul memranei bazale a
epidermei la biopsia de piele, când nu mai e necesară biopsia renală (prezentă la peste 80%
din bărbaţii afectaţi).
Sfat genetic
Sfatul genetic este diferit în funcţie de modul de transmitere al afecţiunii în familie.
În forma dominantă legată de X, riscul pentru descendenţi diferă de sexul acestora. Fetele unui
tată afectat pot manifesta boala sub o formă mult mai blândă, băieţii lui fiind sănătoşi (ei
moştenesc de la tată cromozomul Y şi nu cromozomul X cu gena mutată). O femeie care poartă
gena cu mutaţie poate avea ½din descendenţi afectaţi, fetele cu forme mai atenuate de boală,
băieţii cu forme grave.
În forma recesiv autozomală ambii părinţi sănătoşi dar purtători ai genei cu mutaţie au un risc
de 25% de a avea copii afectaţi.
Forma dominant autozomală este foarte rară, un părinte afectat are un risc de ½de a transmite
boala copiilor săi, indiferent de sexul acestora.
Diagnostic prenatal
Este indicat în sarcinile cu risc şi se realizează prin metoda directă când anomalia genei (sau
genelor, în caz de transmitere autozomal recesivă) implicate a fost pusă în evidenţă şi prin
metoda indirectă, în special în formele dominant legate de X familiale. Analiza moleculară se
face, de obicei, pe vilozităţi coriale, în săptămâna 11-12 de sarcină. Obişnuit testul molecular nu
se face dacă fătul este de sex feminin, având în vedere forma atenuată a bolii.
Evoluţie şi prognostic
Prognosticul afectării renale depinde de tipul mutaţiei. Aproximativ 90% dintre pacienţi dezvoltă
IRC înaintea vârstei de 40 de ani. Pentru cei ce ajung la IRC înainte de 25-30 de ani, mutaţia
masivă a genei COL4A5este mai mult ca sigur, prezentă.
Prognosticul femeilor cu forma dominant legată de X este bun, rar dezvoltă IRC (12% pînă la 40
de ani şi 30% pînă la 60). Factorii de risc pentru predicţia unui prognostic prost, în copilărie,
sunt: hematuria masivă, proteinuria cu valori asemănătoare sindromului nefrotic, precum şi
leziunile membranei bazale glomerulare la examinarea electron-microscopică.

Posibilităţi de tratament, îngrijire şi urmărire

Standardul actual de îngrijire pentru pacienții cu sindrom Alport este blocarea angiotensinei la
cei cu proteinurie manifestă . Tratamentul la un stadiu anterior (microalbuminurie) trebuie luat în
considerare la bărbații cu sindrom Alport cu X-legați care au un genotip COL4A5 asociat cu
progresia timpurie la ESRD sau antecedente familiale ale ESRD înainte de vârsta de 30 de ani
și la bărbați și femei cu sindrom Alport recesiv autosomal . Datele care arată că inițierea blocării
angiotensinei în timp ce funcția renală este încă normală întârzie debutul ESRD(progresie lenta
pana la stadiul final) , nu au fost defalcate pe genotip, nu știm încă dacă anumite genotipuri sunt
asociate cu un răspuns mai bun la tratament. Este posibil ca blocarea timpurie a angiotensinei
să fie suficientă pentru a preveni ESRD la bărbații Alport cu mutații de tip missense în COL4A5
și la persoanele cu mutații heterozygioase în COL4A3, COL4A4 și COL4A5. La mulți pacienți,
blocarea angiotensinei este de natură să ofere doar un beneficiu incremental și vor fi necesare
intervenții suplimentare pentru atingerea obiectivului de prevenire a ESRD. Studiile la șoarecii
transgenici Alport au demonstrat efecte benefice ale unei varietăți de intervenții terapeutice,
deși nici unul nu a fost la fel de eficace în prelungirea supraviețuirii ca inhibarea enzimei de
conversie a angiotensinei. Intervențiile pot fi în general grupate ca încercări de a inversa
defectul genetic, de a normaliza semnalarea și comportamentul celulelor glomerulare modificate
sau de a împiedica fibroza mediată de TGFp1 66. Companiile farmaceutice au devenit
interesate de sindromul Alport în ultimii ani, o dezvoltare mult așteptată și foarte binevenită. Un
studiu de fază II a tratamentului anti-microARN-21 al sindromului Alport va începe să se înscrie
la pacienții cu vârsta de 18 ani sau peste, cu viteze de filtrare glomerulară (GFR) de 45-90 ml /
min / 1,73 m 2, cu un rezultat primar al modificării ratei de declin în GFR . La șoarecii
transgenici Alport, tratamentul anti-microARN-21 a redus inflamația glomerulară și a afectat
căile fibrotice renale . Un studiu de fază II / III al terapiei cu bardoxolonă pentru pacienții cu
sindrom Alport cu boală renală cronică a fost anunțat, dar nu a fost enumerat pe
ClinicalTrials.gov la momentul prezentării acestei recenzii. Printre caracteristicile cele mai
atractive ale terapiei de blocare a angiotensinei pentru sindromul Alport sunt siguranța și
accesibilitatea acestor agenți. Acestea sunt ieftine, disponibile pe scară largă și eficiente prin
administrarea orală, astfel încât barierele la tratament ar trebui, în teorie, să fie minime
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5247785/

https://emedicine.medscape.com/article/238260-overview

http://www.exploremedicinetv.ro/boli/boli-nefrologice/sindromu-alport.html

Nefrologie.Principii teoretice si practice, Adrian Covic