Mielomul Multiplu (Curs 9)

Observam aici ca celula din MM este un plasmocit, deci o celula de linie B care si-a definitivat capacitatea
de maturare si diferentiere, aceasta capacitate de maturare dandu-i capacitatea pe langa a avea aspectul
de plasmocit mai mult sau mai putin normal si capacitatea sa sintetizeze Ig sau fractiuni de Ig, pentru ca
rolul plasmocitului in imunitatea umorala este cea de a definitiva raspunsul imun umoral secundar sau
primar si de a sintetiza Ig de tip M in raspunsul imun primar , Ig de tip D, G, A in raspunsul imun
secundar.
Criterii de diagnostic pentru MM din 2008-2010 (presupun INDEPLINIREA a 3 criterii)

1)prezenta unui component monoclonal seric sau urinar

2)prezenta unei infiltrari plasmocitare clonale in maduva sau la nivelul unei leziuni extramedulare sau la
nivelul osului spongios

3)prezenta unei insuficiente de organ majore cunoscuta sub numele de CRAB (C - cresterea calcemiei, R-
insuficienta renala, A-anemie, B- leziuni osoase)

In 2016 lucrurile s-au modificat putin :

1)MM smoldering presupune prezenta unui component monoclonal de peste 3 g/dl sau/si a peste 10%
infiltrat clonal plasmocitar in maduva hematogena dar obligatoriu infiltratia sa fie sub 60%. Nu trebuie sa
existe niciuna din insuficientele majore de organ

2)gamapatia monoclonala cu semnificatie nedeterminata care este o entitate biologica nu clinica care
presupune prezenta unui ser monoclonal in sangele periferic sub 3 g/dl, plasmocitoza medulara sub 10%
si fara prezenta niciunui simptom mai ales CRAB legat de prezenta proliferarii limfoide sau de prezenta
componentului monoclonal.
Actual criteriile de MM sunt urmatoarele:

1)prezenta unui infiltrat monoclonal plasmocitar de peste 10% la nivelul maduvei osoase sau a
unui infiltrat clonal plasmocitar intr-un tesut plus cel putin una sau mai multe din criteriile CRAB
care acum sunt mai bine definite deci hipercalcemie care trebuie sa fie peste 11 mg/dl,
insuficienta renala cu cretinina peste 2 mg/dl, anemie sub 10g/dl si prezenta a uneia sau mai
multe leziuni osteolitice pe radiografie, CT sau PET

2)prezenta a mai mult de 60% plasmocite clonale in maduva

3)prezenta lanturilor libere in ser P=>100

4)prezenta cu ajutorul rezonantei magnetice a mai mult de o leziune focala

De ce totusi eu vi le-am prezentat pe amandoua si nu doar pe ultima ? Pentru ca la noi este

foarte putin folosita mai ales in tehnica din Craiova, imunofenotiparea adica demonstrarea
caracterului clonal al proliferarii plasmocitare si atunci eu doresc sa pastrez si primele criterii de
diagnostic pentru ca, criteriul de clonalitate imi este asigurat de prezenta componentului
monoclonal seric sau plasmatic. Deci in mod normal cele din urma sunt criteriile de diagnostic in
MM dar avand in vedere ca la noi nu se poate face fenotiparea plasmocitara si evidentierea
caracterului clonal al proliferarii plasmocitare eu prefer sa imi spuneti si prezenta acestui
component clonal la nivel seric sau urinar.

Infiltrarea mielomatoasa la nivelul maduvei hematogene cuprinde scheletul axial (craniu,

coloana, coaste, bazin si epifizele femurale si humerale) dar aceasta infiltrare nu este difuza si
uniforma ci este focala adica daca intepi aici ai 15%, daca intepi mai sus ai 25%, daca intepi si mai
sus ai 35%, daca intepi si mai jos poate sa fie decat 6%. Deci infiltrarea desi cuprinde toate oasele
scheletului axial este cu caracter focal. Deci avand in vedere ca displazia plasmocitara din MM
are capacitatea de a se matura complet, clona respectiva are capacitatea de a sintetiza un
component monoclonal, acest component poate sa fie o Ig de tip G, A, D , poate sa fie decat lant
usor si exceptional poate sa fie si lant greu. Din cauza acestei capacitati a displaziilor
plasmocitare, cele care sunt capabile sa sintetizeze un component monoclonal poarta numele si
de displazii plasmocitare sau gamapatii monoclonale.
Avem aici cum se impart gamapatiile monoclonale :

1)51% din aceste gamapatii monoclonale cu semnificatie nedeterminata (MGUS) care este o
entitate biologica asimptomatica in care avem asa cum vi s-a spus infiltrat plasmocitar sub 10%,
component monoclonal seric sub 3 g/dl si absenta oricarui simptom generat de limfoproliferare
sau de componentul monoclonal

2)18% MM

3)11% amiloidoza care este o limfoproliferare in care se sintetizeaza numai lanturi usoare in
special lamda care infiltreaza tesutul cardiac, rinichi in special si determina insuficienta de organ

4)4% alte leziuni limfoproliferative

5)6% MM smoldering : peste 10% infiltrare clonala plasmocitara si/sau peste 3g de Ig in sangele
periferic dar nu prezinta niciunul din semnele CRAB adica semne de insuficienta organic majora.
6)1% plasmocitomul solitar extramedular care se prezinta in special la nivelul capului si gatului
este o formatiune tumorala care este alcatuita din plasmocite care pot sa sintetizeze component
monoclonal in cantitate redusa dar extirparea acelei formatiuni tumorale face sa dispara
componentul monoclonal iar maduva hematogena este normala fara infiltrare plasmocitara

7)3% macroglobulinemia Waldenstrom in care componentul monoclonal este de tip Ig M

8)6% altele

Din punct de vedere al Ig care este secretata : vedem ca marea majoritate a gamapatiilor
monoclonale sunt de tip Ig G aproximativ 56%, urmeaza Ig M 20%, urmeaza Ig A 12%, numai
lanturi usoare 5,5%, prezenta unui dublu component monoclonal ceea ce arata ca exista 2 clone
distincte care sintetizeaza (6%) si foarte rar Ig D (0.5%)

Observam aici tipurile de gamapatii monoclonale si avem :

1)gamapatii monoclonale non-Ig M adica in care componentul monoclonal este de tip Ig A sau Ig
G in care prima etapa este MGUS (non-IgM) entitate clinica asimptomatica, urmeaza mielomul
smoldering in care rata de transformare in primii 5 ani in malignitate este 10% pe an in MGUS
este 1-2% pe an si MM activ cu caracteristicile povestite.

2) gamapatia monoclonala de tip Ig M in care prima etapa este MGUS (de tip IgM), urmeaza
smoldering Waldenstrom, urmat de Waldenstrom.

O parte din aceste gamapatii monoclonale de tip Ig M pot sa evoleueze catre mm cu Ig M dar
MM cu Ig M este o raritate.

3)gamapatie monoclonala cu lanturi usoare care este in primul rand diagnosticata prin anomalia
raportului lanturilor libere in ser kappa lamda si care poate sa evolueze catre proteinuria Ben-
Jones idiopatica si in final catre MM cu lanturi usoare deci fara component monoclonal seric,
fara Ig, numai lanturi usoare care avand greutate moleculara mica trec in urina si mai ales daca
sunt de tip lamda determina frecvent o afectare renala asa cum am vazut in diagnosticul mm.

Aici o schema mai veche

In MGUS avem component monoclonal redus, avem infiltrare plasmocitara redusa,
asimptomatic fara leziuni organice majore. Ce trebuie sa retinem este ca nu necesita tratament ci
doar stricta observatie. Va readuc aminte ca numai 1-2% pe an din MGUS se transforma catre
MM sau alta displazie plasmocitara maligna.

Urmeaza MM smoldering care prezinta un component monoclonal ce-l incadreaza in

diagnosticul de MM, prezinta infiltrare plasmocitara clonala peste 10%, dar in continuare este
asimptomatic si nu prezinta niciunul din semnele CRAB de asemenea aceasta entitate nu
necesita tratament imediat dar observarea trebuie sa fie mult mai stricta pentru ca asa cum v-
am spus in primii 5 ani rata de transformare in MM este de 10% pe an.

Urmeaza MM in care avem component monoclonal important, avem infiltrare plasmatica clonala
peste 10% si obligatoriu avem unul sau mai multe elemente de insuficienta majora de organ si in
care obligatoriu terapia trebuie instituita imediat.

Observam aici multiplele afectiuni in care poate aparea component monoclonal

1) Displazii plasmocitare : MGUS, gamapatia biclonala, proteinuria Bence-Jones idiopatica, sdr.
Poems, mielomul osteosclerotic, boala Castleman, amiloidoza cu lanturi usoare, boala
depozitelor lanturilor usoare si grele, plasmocitomul solitary, MM, smoldering MM

2)Anomalii limfoproliferative de tip B : LLC, limfomul plasmocitoid echivalent cu boala

Waldenstrom in care asa cum v-am spus exista obligatoriu component monoclonal de tip Ig M
dar exista si limfom limfoplasmocitar in care componentul monoclonal poate sa fie Ig G sau Ig D
dar este tot un limfom limfoplasmocitar cu component monoclonal asociat dar nu este
Waldenstrom care obligatoriu trebuie sa fie de tip Ig M.

3)Gamapatia post transplant : de asemenea un component monoclonal poate sa apara si in

bolile autoimmune in LES, PR in sdr.Sjogren, sclerodermie

4)In hepatita cu virus C si HIV de asemenea poate sa apara.

5) In boli dermatologice : urticaria cu component monoclonal de tip Ig M, sclerodermia,

crioglobulinemiile, boala Von Willebrand castigata.
Care este patogenia gamapatiei monoclonale cu semnificatie necunoscuta si a MM ?

Celula de origine este o celula care a traversat centrul germinativ si a suferit procesul mutatiilor
somatice si procesul de switch izotipic de aceea componentul monoclonal secretat este de tip Ig
A , G , D foarte rar E si exceptional MM de tip M pentru ca celula respectiva a traversat centrul
germinativ, a plecat in maduva, in maduva prolifereaza si isi formeaza un microclimat facilitant
prin interactia cu micromediul. Deci clona maligna stimuleaza micromediul care la randul lui ii
ofera clonei plasmocitare factori de stimulare, de progresie ca sa poata sa ajunga la MM. Deci
celula care se transforma malign in MM este un limfocit B care parcurge un raspuns imun
anormal care sufera leziuni cumulative adica este necesar ca celula care se transforma sa
primeasca multiple leziuni si aceste leziuni sunt legate fie de translocatii care lezeaza zona 14q-
32 (50% din MGUS) sau prezinta hiperdiploidie (aproximativ 50% din MGUS). Deci aceste leziuni
multiple fac ca la nivelul maduvei hematogene sa se stabileasca o clona plasmocitara care insa
este limitata din punct de vedere al volumului si al agresivitatii. 1-2% din aceste entitati MGUS se
transforma in ani in mm, acest lucru are loc prin prezenta celei de-a doua leziuni genetice sau la
nivel de micromediu care face ca una din celulele clonei sa sufere modificari genetice secundare,
modificari la nivelul genei RAS, translocatii secundare, prezenta anomaliilor oncogenei c-MYC sau
modificari la nivelul micromediului si cel mai important este cresterea angiogenezei sau sinteza
de IL-6 in cantitate suficienta. Numai asa celula respectiva ajunge sa genereze o clona maligna
capabila sa evolueze si sa determine leziuni organice severe, este vorba de acronimul CRAB. Deci
asa cum stim de la oncologie transformarea maligna este un proces multi step care necesita
leziuni multiple fara a avea caracter letal care duc intr-un final la aparitia fenotipului malign.
Studiul genetic in displaziile plasmocitare este dificil pentru ca rata de proliferare a plasmocitelor
intalnite in maduva este foarte scazuta 1% prolifereaza, PCLI peste 1% reprezinta boala extrem
de agresiva si pentru ca, compartimentul celular stem care hraneste clona maligna este sub
forma unor celule care inca nu au fost identificate care pot sa aibe aspect de celula stem.
Examenul citogenetic este primul care este necesar de facut, el evalueaza intregul genom,
evalueaza toti cromozomii in schimb este dificil deoarece pentru a face acest examen celula
trebuie sa treaca prin metafaza adica sa se evidentieze cromozomii trebuie sa se divida, ori asa
cum v-am spus clona plasmocitara majora are o rata de proliferare extrem de redusa. Tehnica
FISH are o sensibilitate si o specificitate mult mai inalta in schimb pentru a putea efectua aceasta
tehnica ne trebuie o sonda care sa caute strict o anumita leziune, ea nu evalueaza intreg
genomul ci evalueaza strict daca exista leziunea pe care o cautam prin clona pe care o avem la
dispozitie. Si cea mai avansata metoda de evaluare genetica este profilul expresiei genice care
are capacitatea sa evalueaze pana la 7000 de gene in acelasi timp, exista identificate paternuri
care arata ca MM este cu prognostic grav dar informatiile sunt atat de multiple incat nu putem
sa beneficiem la momentul actual de toate informatiile pe care ni le ofera acest profil al expresiei
genice.

MGUS este o entitate premaligna care nu are simptomatologii din punct de vedere clinic ea nu
este maligna, din punct de vedere biologic ea este maligna pentru ca ea prezinta aceleasi
anomalii care se intalnesc si in MM.
Observam ca exista 3 tipuri de gamapatii monoclonale

1)gamapatia monoclonala non-hiperdiploida sau gamapatia monoclonala care poseda

translocatii la nivelul 14q-32, la acest nivel este codificat lantul greu al Ig si prin aceste
translocatii enumerate aici : 11-14, 4 -14, 14-16, 6-14, 14-20 se pun genele ciclinei D1, FGFR3,
MLS, CMAF, ciclina D3 sau MAFB deci se pun aceste gene sub influenta genelor de reglaj ale
lantului greu astfel ca aceste gene vor fi supraexprimate fapt ce va determina alterarea ciclului
celular in sensul cresterii ratei de proliferare sau a blocarii apoptozei. Deci exista acest MGUS
non-hiperdiploid dar care se caracterizeaza prin translocatii la nivelul 14q-32 care determina
supraexpresia acestor gene (50% din MGUS)

2)MGUS hiperdiploid se caracterizeaza prin instabilitate genomica care duce la trisomii

cromozomiale care afecteaza in primul rand cromozomii impari cu exceptia cromozomului 1, 13
si 21 (45% din MGUS)

3)Un procent redus (sub 5%) de MGUS nu prezinta nici translocatii nici hiperdiploidii

Observam aici clasificarea MGUS cu IGH translocat

Aceasta translocatie 14q-32 apare frecvent in procesul de switch adica cand se trece de la
sinteza de Ig M la sinteza de Ig G, Ig D, Ig E sau Ig A aceasta duce la expresia aberanta a acelor
oncogene pe care le-am discutat anterior care determina cresterea ratei de proliferare.

In MM cu hiperdiploidie exista instabilitate genomica care determina aparitia trisomiilor la

nivelul cromozomilor impari cu exceptia 1, 13 si 21 care de asemenea prin prezenta a mai multor
copii ale aceleiasi oncogene determina anomalii ale ciclului celular care determina proliferare si
cresterea ratei de replicare a clonei respective

Acestea sunt elemente care asa cum v-am spus sunt cu caracter cumulativ care duc la instalarea
unei clone la nivelul maduvei hematogene, clona care este insa in cantitate redusa si care nu
determina caractere maligne clinice, nu prezinta semne CRAB.

Progresia de la MGUS catre MM

Pentru aceasta in 1-2% din cazurile de MGUS pe an apare o noua injurie la nivelul unei celule
care determina transformarea maligna definitiva care va duce la aparitia simptomatologiei si
acest lucru se poate, fie prin translocatii secundare care afecteaza oncogena c-MYC sau alte zone
de la niveluil cromozomilor 6 si 20 care modifica expresia unor gene precum RAS, metilarea lui
P16 sau a antioncogenei P53 care determina supraexpresia ciclinelor care determina la randul lor
cresterea ratei de proliferare, anomalii care fac ca celula sa scape de moartea celulara
programata, de apoptoza determinata de dexametazona sau de alte citostatice si de anomalii la
nivelul micromediului medular, anomalii care se refera in primul rand la cresterea angiogenezei,
angiogeneza este cea care mentine si determina expansiunea clonei plasmocitare sau la o
flectare a imunitatii celulare care nu permite blocarea clonei pentru a nu evolua catre
transformare definitiva

Anomalii ale ciclului celular care determina trecerea catre MM sunt acelea de : evitare a
apoptozei datorita IL-6 sau a genei fas fas ligand sau a genei BCL-2, afectari ale micromediului in
care se induce angiogeneza, unii cercetatori spun ca acesta este punctul esential in trecerea de la
MGAS sau MM smoldering catre MM, fenomenul de angiogeneza infloreste in MM fata de
celelalte 2 entitati, supresia imunitatii celulare si sinteza de citokine cu caracter stimulativ pentru
clona maligna.
Ce vreau sa va spun este ca IL-6 intervine in mod normal si in ontogeneza limfoida B atunci cand
stimuleaza plasmocitele in a sintetiza cantitati mai mari de Ig dar in MM IL-6 are caracterul de a
proteja clona maligna si de a-i creste rata de proliferare in nicun caz de a-i creste rata de Ig
sintetizata.

Din punct de vedere epidemiologic aceasta boala este o boala a adultului de peste 50 de ani,
varsta medie este de peste 66 de ani, sub 10% din bolnavi sunt sub 50 de ani si sub 2% sunt sub
40 de ani. Frecventa este usor mai crescuta la barbati, este dubla sau tripla in populatia de
culoare nord-americana fata de populatia alba deci rasa neagra are o frecventa a mm dubla sau
tripla fata de populatia alba, in populatia asiatica este mult mai redusa, iar la populatia hispanica
este intermediara. Incidenta s-a constatat ca este stabila intre 1992-2005 desi numarul de MM
diagnosticate a crescut, dar se considera ca acest lucru este datorita unei mai mari adresivitati a
populatiei catre centrele medicale. Nu exista factori etiopatogenici care sa fie implicati,
expunerea la benzen, la radiatii, la alchilante creste usor incidenta mm dar putin semnificativ.
Aceasta boala, mm, are o agregare familiala astfel ca rudele de gradul 1 ale unui bolnav cu MM
au o sansa de 3,7 ori mai mare fata de populatia obisnuita de a face o displazie plasmocitara.

Cand ne putem gandi ca un bolnav are MM ?

MM este descris clasic ca boala batranului anemic in baston pentru ca de obicei acesti bolnavi se
prezinta fie datorita scaderii ponderale, fie datorita simptomelor generate de anemie, fie
datorita durerilor osoase cu caracter reumatismal, aceste dureri sunt in primul rand la nivelul
coloanei dorso-lombare, sunt ameliorate de repaus si sunt accentuate de miscare. Deci ne
gandim la MM cand descoperim o leziune osteolitica la nivelul unui film efectuat pentru o
discopatie situata mai ales la nivel lombar, cresterea proteinelor serice eventual cu aparitia unui
component monoclonal daca se face electroforeza, prezenta unor semne de malignitate precum
anemie inexplicabila sau scadere ponderala, hipercalcemia simptomatica sau descoperita
incidental in evaluarea curenta, aparitia unei insuficiente renale acute cu sumar de urina
nesemnificativ mai rar cu aparitia unui sindrom nefrotic in caz de amiloidoza secundara.

73% din bolnavi se prezinta cu anemie, o anemie care este in general moderata este
normocroma spre macrocitara si prezinta frecvent hematii in fisicuri care nu sunt specifice
pentru mm, ele putand fi prezente in orice disgamaglobulinemie severa. Prezenta leziunilor
osoase care afecteaza scheletul axial (craniu, coloana, bazin, coaste si epifizele femurale si
humerale cele care adapostesc osul spongios care adaposteste la randul sau maduva
hematogena si acolo unde se cuibareste clona maligna). Afectarea renala 48%, oboseala si
slabiciunea accentuata 32%, hipercalcemia la debut 28%, pierderea in greutate 24%(12% au o
pierdere mai mare de 9kg), mai rar la diagnostic bolnavul poate acuza parestezii in
polineuropatia senzitivo-motorie din amiloidoza sau din sindromul Poems, hepatomegalie 4%,
splenomegalie 1%, adenopatii 1% si sindrom febril cu patogenie necunoscuta 0,7%.

In prezenta unei simptomatologii care sugereaza prezenta unei displazii plasmocitare, evaluarea
trebuie sa fie atent efectuata si trebuie sa cuprinda in primul rand o HLG despre care v-am spus
ca identifica anemia normocitara/macrocitara normocroma moderata catre severa cu
posibilitatea identificarii in cazurile avansate si in cazurile cu evolutie nefavorabila de plasmocite
in sangele periferic. Evaluarea calcemiei, a functiei renale, a albuminei prin electroforeza, a LDH,
a beta-2-microglobulinei si a proteinei C reactive. Urmeaza o evaluare extrem de sensibila este
vorba de evaluarea lanturilor libere in ser si a raportului acestora, raportul intre lanturile kappa si
lambda in sangele periferic trebuie sa fie cuprins intre 0,26-1,65, prezenta acestui raport in afara
acestor limite sugereaza prezenta unei gamapatii monoclonale chiar daca electroforeza serica
sau electroforeza urinara nu pot sa identifice un component monoclonal plasmatic sau urinar.
Obligatoriu electroforeza dar mai corect este electroforeza cu imuno fixare care pe langa
electroforeza stabileste si tipul de component monoclonal si lantul usor care este posedat de Ig
care este sintetizata. Urmeaza studiul urinar, urina colectata pe 24 de ore din nou electroforeza
urinara cu imuno fixare care identifica tipul de lant usor lambda sau kappa, va reamintesc ca
lantul usor lambda are tendinte de a genera mai frecvent leziuni renale si de a duce la
insuficienta renala. Vascozitatea sanguina poate sa fie crescuta atunci cand componentul
plasmatic este important peste 5-7 g/dl. Ig de tip A, E, G, D sunt monomerice ( au doua portiuni
FAB dar sunt monomerice) pe cand Ig M este pentameric (are 10 unitati FAB) si atunci
capacitatea de a agrega si a da sindrom de hipervascozitate este mult mai crescuta in boala
Waldenstrom la concentratii ale Ig mai reduse de 2-3 g/dl. Obligatoriu evaluarea maduvei
hematogene cu identificarea procentului de plasmocite, cu imunofluorescenta cu studiul
imunofenotipului plasmocitar pentru a asigura ca proliferarea este cu caracter clonal. Din ce in
ce mai frecvent avand impact asupra prognosticului si asupra tratamentului studiul genetic in
primul rand prin FISH pentru leziunile pe care vi le-am enumerat pentru ca unele din ele au
impact major asupra prognosticului. Evaluarea scheletului axial se face cu ajutorul radiografiei
standard, spre deosebire de majoritatea celorlalte neoplazii in care metastazele osoase au
caracter osteoblast adica de a sintetiza os in exces, in MM leziunile sunt de tip osteolitic si
radiografia standard este superioara scintigrafiei osoase (care se bazeaza pe sinteza de os
proaspat de aceea ea este folosita in celelalte neoplazii) dar inferioara RMN, CT sau PET. De ce
este important screeningul intregului sistem osos axial ? Pentru ca prezenta asa cum am vazut,
a mai mult de o leziune osteolitica in prezenta unei gamapatii monoclonale determina trecerea
bolnavului respectiv in categoria de MM activ.
Pentru stabilirea diagnosticului de MM este necesara evaluarea maduvei hematogene care
trebuie sa arate peste 10% plasmocite cu caracter clonal si obligatoriu unul din semnele CRAB
sau prezenta unei infiltrari plasmocitare peste 60%, un raport al lanturilor kappa lambda mai
mare sau egal cu 100, sau prezenta a mai mult de o leziune la nivelul scheletului axial.

Problemele sunt legate in ceea ce priveste acest component monoclonal, observam ca peste
40% din bolnavii cu MM asimptomatic au component monoclonal sub 3g/dl deci de aceea a fost
scos componentul monoclonal ca si crieteriu de diagnostic pentru ca asa cum vedem 40% din
acesti bolnavi nu prezinta component monoclonal peste 3%. Dar in prezenta unui infiltrat
plasmocitar clonal de peste 10%, plus unul din elementele CRAB sau plus unul din elementele
referitoare la raportul kappa lamda sau plus elementul referitor la o plasmocitoza clonala de
peste 60% sau a mai mult de o leziune osteolitica, diagnosticul de MM este posibil.

Observam ca prezenta a peste 10% infiltrat plasmocitar clonal nu este obligatorie, pentru ca
infiltratul este prezent la nivelul intregului sistem osos spongios dar este cu caracter focal si
aproximativ 4% din bolnavii cu MM la biopsia ostemedulara au sub 10% infiltrare plasmocitara
cu caracter clonal. Asa cum v-am spus se poate repeta biopsia osteomedulara care va putea avea
peste 10%, dar diagnosticul de MM poate fi pus si sub 10% daca exista semne de tip CRAB.
V-am spus ca gamapatia monoclonala cu lanturi usoare este 12%, deci lucrurile variaza de la
cercetator la cercetator deci prezenta MM numai cu lanturi usoare este in 20% din cazuri iar
diagnosticul este pus fie prin elctroforeza si imunofixare urinara, fie prin evidentierea unui raport
al lanturilor libere in sangele periferic aberant (crescut), de asemenea in acest MM cu lanturi
usoare mai ales cu lanturi lambda, incidenta leziunilor renale si a creatininei de peste 2 g/dl, deci
a incadrarii in stadiul B de boala este prezenta la aproximativ o treime din cazuri.

MM non secretor se intalneste la aproximativ 3% din cazuri, in care la acesti pacienti nu se

identifica prin electroforeza sau imunofixare urinara un component monoclonal. La 60% din
acestia, raportul kappa lambda (raportul lanturilor usoare libere) este aberant cee ce pune
diagnosticul unei displazii plasmocitare si acest lucru se numeste MM nemasurabil diagnosticat
numai prin raportul lanturilor libere in ser. Un alt procent de bolnavi nu au component
monoclonal nici la nivel de imunofixare urinara sau serica si au normal raportul kappa lambda,
din acestia insa la 85% se identifica Ig la nivelul citoplasmei plasmocitului, numai 15% din aceste
cazuri (MM non secretant) sunt MM care nu produc component monoclonal deci la care nu se
identifica la nivelul citoplasmei plasmocitelor Ig.

MM este o boala a carei stadializare a evoluat de-a lungul timpului avand in vedere cresterea
capacitatii de investigare si evaluare. Prima a fost evaluarea Sarmon-Durie in care avem
stadiul 1 in care masa tumorala este redusa si se caracterizeaza prin toate elementele pe care le
vom enumera : Hb peste 10, calcemie normala si o singura leziune osteolitica plus component
monoclonal seric sau urinar in cantitate redusa. Stadiul 3 se refera la mm cu masa tumorala
mare si care obilga la prezenta unei singure anomalii din cele enumerate : Hb sub 8,5, calciu
peste 12 si leziuni osoase multiple eventual cu complicatii plus component monoclonal in
cantitate crescuta deci daca in stadiul 1 trebuie indeplinite toate criteriile, pentru stadiul 3 este
suficient un singur criteriu. Stadiul 2 este diagnosticat atunci cand bolnavul nu se incadreaza nici
in stadiul 1 nici in stadiul 3. Din punct de vedere al afectarii renale exista stadiul A cu creatinina
serica sub 2 mg/dl si stadiul B cu peste 2 mg/dl.

Sistemul de prognostic international este urmatorul aparut in evolutie si el se bazeaza pe

dozarea beta-2-microglobulinei si a albuminei astfel stadiul 1 se caracterizeaza prin beta-2-
microglobulina sub 3,5 mg/l si albumina mai mare sau egala cu 3,5 g/dl, stadiul 3 indiferent de
concentratia albuminei, beta-2-microglobulina trebuie sa fie mai mare sau egala cu 5,5 iar in
stadiul 2 se incadreaza bolnavii care nu se incadreaza in stadiile 1 si 3. Bolnavii incadrati in
stadiul 1 au ca durata de supravietuire 62 de luni, pentru stadiul 2 44 de luni iar pentru stadiul 3
29 de luni. De asemenea impact asupra prognosticului mai au statusul de performanta,
concentratia albuminei, varsta de peste 70 de ani, indicele de proliferare plasmocitara care daca
este mai mare sau egal cu 1 este semn de prognostic nefavorabil.

De curand a aparut sistemul de stadializare international rezvizuit in care pe langa beta-2-

microglobulina si albumina mai este necesar de evaluat LDH, deletia lui 17p sau anomalii la
nivelul P53, translocatia 4-14, translocatia 14-16 si un profil al expresiei genetice aberant. Deci
stadiul 1 cuprinde aceiasi parametri ca in vechea stadializare dar fara factori de risc adica cu LDH
normal si cu niciuna din anomaliile expuse, supravietuirea la acest grup de boli nu a putut fi
atinsa deci perioada libera de boala este de 66 de luni dupa ce a fost tratata. La stadiul 3 avem
beta-2-microglobulina peste 5,5 plus una din urmatoarele : LDH peste limita normala sau
detectia prin FISH a deletiei 17p, a translocatiei 4-14, a translocatiei 14-16 si observam ca durata
de supravietuire a acestor bolnavi este de 43 de luni iar durata libera de boala este de numai 29
de luni.
Observam aici luate pe perioade de ani, evolutia diferita cu clarificarea prognosticului mult mai
nefavorabil pentru bolnavii care se incadreaza in stadiul 3 de boala dupa sistemul international
de stadializare. Dupa 2005 observam ca prognosticul s-a imbunatatit, rata de supravietuire la 5
ani a crescut inclusiv la cei cu prognostic nefavorabil insa se evidentiaza din ce in ce mai clar
diferentele de supravieturie pentru cele 3 grupe de bolnavi stratificati de catre indicele de
prognostic international. Observam in functie de high risk, bolnavi cu MM in care exista anomalii
ale LDH sau anomaliile citogenetice enumerate, observam ca acestea au prognostic nefavorabil
cu supravietuire sub 20% la 5 ani pentru ca in grupa cu risk standard supravietuirea la 5 ani sa
depaseasca 50%

Ca si in LLC, MM este o scena in care succesiv in functie de evolutie si modalitatea terapeutica,

pot sa apara mai multe clone. Deja s-au identificat chiar la diagnostic, multiple subclone, una din
clone devine stapana dar in momentul in care noi venim cu tratament o distrugem pe aceasta, ii
reducem volumul tumoral foarte mult, dar dupa o anumita perioada de timp o alta clona care a
fost rezistenta, care a traversat protocolul terapeutic apare pe scena si ea va fi responsabila de
recaderea si reexpansiunea bolii. Acest factor face ca in timp sa apara rezistenta la drog si acesta
este unul din factorii pentru care la momentul actual MM ramane o boala incurabila cu o rata de
mortalitate si morbiditate deosebit de mare.
Observam aici prognosticul in functie de incadrarea intre cele 3 grupe stratificate de indicele de
stadializare internationala revizuit, cu durata medie de supravietuire in acest articol de 43 de luni
pentru cei aflati in stadiul 3, de 83 de luni pentru cei incadrati in stadiul 2 si nu este inca atinsa
durata de supravietuire pentru cei care au prognosticul cel mai favorabil, cu indicele de
prognostic stadiul 1.
Din punct de vedere fiziopatologic, MM se caracterizeaza prin infiltrare medulara plus
interconexiunea clona maligna micromediu medular, clona maligna vine si subjuga micromediul
medular si il stimuleza pentru a oferi clonei maligne factori care sa duca la progresia bolii astfel
apare infiltrarea medulara din ce in ce mai importanta cu eliberarea de citokine dintre care IL-6
care determina anemie, eliberarea de citokine este de asemenea responsabila de distructia
osoasa care duce la leziuni osoase cu durere osoasa si hipercalcemii, de asemenea MM este o
boala imunodeficienta pentru ca inhiba celelalte clone plasmocitare mai ales raspunsul imun
primar umoral este inhibat si bolnavul raspunde greu la o noua stimulare antigenica iar prezenta
componentului monoclonal este responsabila de aparitia sindromului de hipervascozitate, de
aparitia amiloidozei atunci cand este vorba de lanturi usoare si a insuficientei renale.
Leziunile osteolitice sunt prezente pe radiografia standard sub forma unor leziuni de
demineralizare pana intr-un cm cu contur net decupat si acest lucru se datoreaza cresterii nr de
osteoclaste de peste 3 ori la nivelul focarelor de infiltrare plasmocitara, osteoclaste care au
capacitatea de a distruge traveele osoase si de a fragiliza osul. Aceasta activitate a osteoclastelor
este indusa si de IL-3, IL-6 si de proteina inflamatoare sintetizata de macrofag. Osteoblastii sunt
si ei crescuti la nivelul leziunii de 3 ori, ei ofera anumite citokine care stimuleaza osteoclastul, dar
ei sunt inhibati din punct de vedere al functionarii de IL-3, IL-7 si acest dickkopf1 (DKK1) care
inhiba osteoblastul (osteoclastul vrednic sparge osul iar osteoblastul lenes nu acopera eficient
spartura realizata de osteoclast, aceasta se va accentua cu ciclurile de remodelare osoasa
ulterioare), deci mm afecteaza ciclurile de remodelare osoasa. Hipercalcemia care este legata de
leziunile de distructie osoasa si de sinteza de IL-6. Afectarea renala este de obicei tubulopatia
mielomatoasa in care prin agregarea proteinelor ‘Tans Hofvald???’ cu alti constituenti ai urinei
plus Ig de tip lambda determina cilindri care obstrueaza tubii contorti primari si distali si lezeaza
epiteliul acesta determinand insuficienta renala. Exista ulterior leziuni glomerulare determinate
de amiloidoza sau de boala lanturilor grele. Anemia am discutat-o.
Complicatiile MM se refera la anemia normocitara sau macrocitara, la hipercalcemie, la leziuni
osoase osteolitice cel mai frecvent pot sa fie si de tip osteoporotic, la leziunile renale tubulopatia
mielomatoasa si amiloidoza renala care se poate evidentia prin sindrom nefrotic, la
hipervascozitate mult mai rar decat in Waldenstrom datorita componentului monoclonal care
este monomeric, la imunodeficienta care determina o rata crescuta a infectiilor cu implicare
majora in mortalitatea si morbiditatea bolnavilor cu MM, complicatiile nervoase sunt extrem de
grave mai ales sindromul de compresiune nervoasa care poate sa determine prin plecarea de la
un corp vertebral a unei mase tumorale plasmocitare care sa compreseze maduva determinand
paraplegie daca nu se intervine rapid chirurgical sau terapeutic, chestiunea este de 12-24 ore sau
poate sa compreseze o radacina determinand o radiculagie, polineuropatia senzitivo-motorie
care poate sa fie generata de amiloidoza sau poate sa fie prezenta in sindromul Poems, sindrom
care se asociaza cu MM osteosclerotic, este apanajul barbatilor tineri in care remodelarea
osoasa este inversata, leziunea osoasa fiind de tip condensare, se asociaza cu acronimul Poems
(P- polineuropatie; O –organomegalie : hepato-splenomegalie sau adenopatii; E-endocrinopatii :
tulburari ale libidoului, ale ciclului menstrual, ale tiroidei; M- component monoclonal; S- leziuni
cutanate cu prezenta unui aspect scuamos si cenusiu al pielii mai rar sindromul de canal carpian
care este secundar amiloidozei care poate fi rezolvat prin sectionarea tendonului respectiv)
Aici o leziune osteolitica majora cu alterarea raportului intre osteoblast si osteoclast care este
generat de alterarea raportului dintre osteoprotegerina un factor care blocheza RANK ligandul
(care are capacitatea de a se fixa de receptorul RANK de pe osteoclast si in a-l activa si a-i
determina activitate intensa de distrugere osoasa). Osteoblastul vedeti ca sintetizeaza si el RANK
ligand deci si el este capabil sa stimuleze, el este inhibat in activitatea de osteogeneza de IL-3, IL-
6 si de DKK1 si acest fapt determina aparitia leziunilor osoase. In momentul in care
osteoprotegerina devine majoritara, atunci RANK ligandul este blocat si osteoclastul este inhibat
si resorbtia osoasa este blocata.
In ceea ce priveste tratamentul in MM acesta cuprinde 5 etape importante :

1)diagnosticul de displazie plasmocitara si identificarea necesitatii de tratament adica incadrarea

in MM activ

2)stratificarea prognostica care tine atat de stadializarea internationala dar si de prezenta

leziunilor citogenetice, a LDH crescut sau a unui profil al expresiei genetice cu caracter aberant

3)initierea unei terapii care sa controleze boala si sa blocheze complicatiile

4)o terapie de consolidare

5)o terapie de mentinere

De asemenea sunt necesare tratarea complicatiilor si terapia suportiva.

Observam ca in MGUS si in MM smoldering nu este necesara terapia, rata de transformare este
redusa.
Din punct de vedere al terapiei de fond (MM este cu caracter incurabil) si in functie de
stratificarea prognostica : high risk, risk intermediar si standard risk, protocolul terapeutic
cuprinde 4 cicluri de terapie cu bortezomid pentru high risk, dupa care necesita autotransplant
medular , daca este cu risk intermediar tot pe baza de bortezomid cu autotransplant medular si
cu terapie de mentinere tot pe bortezomid sau velcade (este o alta denumire a bortezomid),
daca este cu risc redus de asemenea cu prezenta de 4 cicluri in care sunt lenalidomida si cu
velcade si cu mentinerea pe lenalidomida cu autotransplant.