CURS 1 17.10.

2018
Toxicologia studiaza impactul organismului uman cu substantele toxice, care pot fi de origine:
- Medicamentoasa
- Non-medicamentoasa
Si cu efectele care decurg din aceasta interactiune.

Utilitate exemple:
- Ingestie accidentala substante toxice ex insecticide organofosforice pe sticla
- Ingestie suicidara de substante medicamentoase
- Ingestie accidentala medicamentoase la copii/ recipiente care au venit in contact cu toxice
- Intoxicatii cu gaze ex. cianuri ~ cianurile blocheaza sistemul enzimatic al utilizarii oxigenului in organism, intubarea & ventilatia nu ajuta,
necesita antidot (medicamente orfane, greu disponibile in timp scurt)
- Substante utilizate ca gaze de lupta: sarin, suman, tabun, vx ~ interzise prin legislatia internationala pentru a fi utilizate in scop militar; usor
de procurat si fabricat pentru grupuri teroriste.
o Ex atacuri cu sarin: Tokyo 1998, Siria 2013 2016 2018
*F putini experti in atacurile cu arme chimice, biologice sau radionucleare

Substantele din plante au structura chimica similara cu diverse medicamente pentru a interactiona cu acelasi receptor, ex.
extraveralul cu fenobarbitalul.
Toxina botulinica, in functie de doza, poate fi toxica (cateva micrograme) sau utilizata ca medicament in pareza spastica.
Numai doza diferentiaza un toxic de un remediu (Paracelsius).

Inteferenta toxicologiei cu celelalte domenii de studiu

- Farmacologia ~ ex. medicamente utilizate in scop suicidar
- Biologia
- Genetica
- Chimia
- Fiziologia
Toate mecanismele de producere a efectului toxic, mecanismele antidotice si mecanismele moleculare au la baza
fenomene biochimie, fiziologice etc.

Subramuri:
- Toxicologia medicolegala
- Toxicologia clinica
- Pirotoxicologia (se ocupa cu produsii de ardere)
- Toxicologia biochimica
- Toxicologia acvatica etc.
In Romania exista o singura sectie de toxicologie acreditata la nivel national ~ Floreasca.

Istoric
Analiza ingestiei de medicamente in scop suicidar in lume & Romania:
Fenomen global.
In 1986, SUA: Asociatia americana a centrelor antitoxice evalueaza 4.8 milioane intoxicatii acute, din care 1% decese. Din ele, 80% cu cale de
patrundere orala. Actual, toxicitati si mai ridicate.
Elvetia: Intoxicatii prin ingestie de substante medicamentoase 70%.
Spitalul Floreasca analiza pe 5 ani:
- Intoxicatii polimedicamentoase superioare la sexul feminin fata de masculin, cu predominenta varstelor 21-25 ani si 15-20 ani.
- La barbati predomina intoxicatiile etanolice (duc la coma alcoolica, unde hipoglicemia si deshidratarea severe pot merge pana la deces +
riscul de varsatura si aspiratie)
- Astazi, intoxicatiile polimedicamentoase la barbati aproape egalizeaza numarul de la femei.
*intoxicatii POLImedicamentoase ~ nu tin cont de numarul sau tipul medicamentelor pe care si le administreaza – pot duce la combinatii
medicametoase care se potenteaza reciproc

Consumul de droguri de abuz in Romania

Ro <89: consum redus de droguri
>90: crestere usoara, progresiva a consumului. Riscul de dependenta variaza f mult cu particularitati individuale.
>97-98: pana la 3-4 cz supradoza/zi, procentele de consum se dubleaza in fiecare an
Masuri de restrictie si securizare granite si constituire asociatie antidrog => scade procentul de supradoze, in timp ce creste nr cazuri de sevraje
Ulterior apar produse etnobotanice ~ analiza cromatografica releva structuri halucinogene si amfetaminice – au dus la cazuri de fibrilatie ventriculara

Definitii
Definirea unei substante toxice dpdv al toxicitatii se face pe baza unor parametri cantitativi:
Vom defini:
 Pentru substantele solide si lichide
DL 50 = Doza Medie Letala
Se numeste medie deoarece se bazeaza pe o distributie Gaussiana (unde perpendiculara din varful
distributiei ce cade exact in mijlocul abscisei, iar suprafata acoperita e de 2 StdDev)
Evalueaza efectul letal <-> parametrul este determinat experimental pe animale de laborator (nu se fac
studii de determinare a parametrilor letali pe oameni, obviously)
= doza de substanta toxica ce omoara 50% din grupul de animale de experienta
Unitati de masura:
 mg/kg-corp = cea mai folosita, uzuala in articolele de specialitate
 mMol/kg-corp = dpdv stiintific cea mai corecta exprimare, greutatea moleculara a unui mol
difera
 mg/m2 de suprafata corporala = folosita in pediatrie, unde se utilizeaza de rutina normograme
inaltime-greutate
 Pentru substantele volatile
Se gasesc in aerul atmosferic intr-o anumita concentratie raportata la unitatea de volum.
Concentratia Medie Letala
= concentratia unei substante gazoase care patrunde pe cale inhalatorie si omoara 50% din lotul de
animale de experienta
Unitate de masura : g/m3
1g/m3 = 1 ppm (parti per milion) ~ utilizata in articole de specialitate
Ex. expunerea pompierilor la CO se evalueaza in ppm

*Tabel ce evalueaza DL50 (doza medie letala) la diverse animale de experienta. Cu cat DL50 e mai redusa, cu atat
toxicitatea este mai mare. Ex: NaCl e mai toxica decat etanolul. Si mai toxice: paralizantele. Cea mai toxica: toxina
botulinica.*

Exista o clasificare internationala ce are la baza DL50:

Clasa DL50 Exemple
Super-toxice <5mg/kgc Suman, sarin, tabun, vx
Cianurile
Verde de Paris ~ un insecticid
organofosforic = paration (exista
si malation si diazinon)
Extrem de toxice 5-50 mg/kgc
Foarte toxice 50-500 mg/kgc
Moderat toxice 0,5-5 g/kgc
Cu toxicitate redusa 5-15 g/kgc
Netoxice >15 g/kgc La doze suficient de mari si ele se
pot dovedi toxice (doar doza le
diferentiaza)
*parationul si malationul sunt inactive – se transforma la nivel hepatic prin oxidare in citocromul p450 si
genereaza un metabolit extrem de agresiv si liposolubil. Se concentreaza in tesuturile lipofile, de unde se descarca
periodic si genereaza insuficienta respiratorie acuta. Poate duce la moarte intr-un interval extrem de scurt dupa
descarcare, dar distribuindu-se in tesuturile lipofile actioneaza foarte mult timp => poate duce la efect letal si dupa
1-2-3 luni.
Majoritatea medicamentelor cu care se lucreaza se situeaza intre extrem de toxice si foarte toxice ~ esentiala cunoasterea
farmacologiei domeniului de lucru. Dozele trebuie ajustate in functie de greutate corporala, starea pacientului,
comorbiditati, asocieri cu alte substante din tratament etc.

Xenobioticele (xenos~ strain, bios~organism) = substantele ce patrund din afara in organism, pe cale:
- Digestiva
- Inhalatorie
- Tegumentara
- Conjunctivo-oculara
- Injectare
- Scarificare
Substantele odata patrunse in organism se leaga de un anumit tip de proteine plasmatice si intra in procesele metabolice
ale organismului.
Exista:
- Reactii de faza I
- Reactii de faza II
Ale metabolismului unei substante

Reactiile de faza I = reactiile in care prin oxidare, reducere si hidroliza un compus se transforma in substanta cu un
potential toxic mult mai mare
Ex. :
 parationul, malationul ce se oxideaza la nivel microzomial hepatic pana la un compus super-toxic
 paracetamolul – in urma oxidarii microzomiale hepatice rezulta un metabolit care in mod obisnuit epuizeaza
glutationul hepatic combinandu-se cu el => necroza centrolobulara (exista cazuri de hepatite toxice dupa o singura
doza de paracetamol)
Concluzie: prin aceste reactii, mai alex de oxidare, se ajunge la un metabolit bioactiv cu toxicitate superioara compusului
parental

Reactiile de faza II = prin compusi endogeni, organismul conjuga/cupleaza metabolitii rezultati in faza I, transformandu-I
din substante liposolubile in substante hidrosolubile, inactivandu-i si eliminandu-i pe cale urinara.
Compusii conjugati sunt compusi hidrosolubili, inactivi din punct de vedere toxic.
Reactii de conjugare: glicurono-conjugarea, sulfo-conjugarea, acetilare, metilare, conjugare cu glutation
Accidente toxice si efecte tisulare apar in ciuda acestor reactii, deoarece mecanismele de conjugare sunt depasite prin
epuizarea substantelor endogene.

Entitati toxice (nu substante) = structuri chimice mari ce pot rezulta din diverse substante
1. Epoxizii : uzual au efect cancerigen sau de necroza tisulara
Exemplu :
 Aflatoxina ~ o toxina fungica ce contamineaza legumele (petele negre de pe
cartofi) => cancer hepatic
 Furosemid in cantitati foarte mari luat timp indelungat constant => necroza hepatica
 Hidrocarburi aromatice ex. benzenul sau hidrocarburi aromatice halogenate => produc epoxizi care
genereaza toxicitate
2. Radicalii liberi
Descoperiti in urma cu peste 50 ani, cand s-a studiat pentru prima data efectul radiatiilor
ionizante. S-a constatat ca intervin si in patologie (inflamatie, IMA, leziuni de reperfuzie).
Si substantele chimice prin metabolizare pot genera radicali liberi.
Exemple:
 Halotan – un narcotic inhalator utilizat in inductia anestezica, suprimat din uzul
terapeutic din cauza hepatotoxicitatii atat asupra pacientului cat si asupra anestezistului (inlocuit cu
sevofluran)
  Tetraclorura de carbon – substanta din extinctoarele de incendii, cu toxicitate superioara
cloroformului ce poate duce la insuficienta hepatorenala chiar si doar dupa atingerea substantei
 Triclormetan (cloroform)~ in urma cu 50 ani utilizat ca narcotic inhalator ~ scos de pe piata
terapeutica datorita sensibilizarii cordului la catecolamine si fibrilatiei ventriculare; poate duce la
necroza hepatica
Acesti radicali liberi rezultati din metabolismul substantelor au un electron impar intr-un orbital, ce prezinta
miscare de spin (miscare proprie in jurul axului). Au o durata de viata foarte scurta, iar interactiunea cu lipidele
membranare duce la peroxidarea lor si moarte celulara.
3. Compusii N-hidroxilati
 Metabolitul paracetamolului : produce necroza centrolobulara hepatica,
necroza tubulara renala si necroza miocardica (agresiv pe multiple linii
celulare)
4. Nitrozaminele
 Conservantii : combinatia dintre amine si nitriti in tubul digestiv duce la
nitrozamine cu efect cancerigen (cresterea incidentei cancerului de colon la varste
din ce in ce mai tinere)
*Tabel cu substante toxice, entitatea toxica asociata si mecanism
Ex parationul ~ neuroparalitic: inactiv => paraoxonul metabolit activ => leaga colinesterazele => insuficienta respiratorie
acuta sau paralizie neuromusculara

Interactiunea metabolitilor cu tesuturile nu se face direct, ci prin intermediul unor substante receptoare (macromoleculare
proteice) care sunt capabile sa le recunoasca si din interactiunea lor sa genereze un efect clinic.
Receptori implicati:
1. Colinesterazele ~ tinta compusilor organofosforici (paration, malation)
Sinapsa colinergica functioneaza pe baza de ACh descarcata din neuronul aferent in fanta sinaptica, determina efect
motor sau secretor, colinesteraza lizeaza ACh din fanta sinaptica si inceteaza efectul.
Daca sunt blocate de compusi organofosforici (paration, malation) => nu mai e lizata ACh si persista in fanta
sinaptica.
2. Citocrom oxidazele ~ tinta cianurilor
= un sistem de 40 de enzime situate la nivel mitocondrial unde se produce oxidarea microzomiala si generarea ATP
celular
Daca sunt blocate de cianuri, oxigenul e prezent in organism, hemoglobina e oxigenata, dar decesul apare prin
sufocare
3. Gruparile tiolice enzimatice ~ tinta metalelor grele
Inactiveaza enzimele ducand la o varietate de efecte de la blocarea sintezei hemului cu anemie severa pana la
tulburari de demielinizare cu paralizii si alte efecte neurologice
4. Hemoglobina ~ tinta pentru CO, nitriti, nitrati
CO transforma hemoglobina in carboxihemoglobina.
Nitritii si nitratii o oxideaza si transforma in methemoglobina.
5. Acizii nucleici ~ tinta pentru alchilantele radiomimetice (mimeaza efectul radiatiilor ionizante)
Medicamentele citostatice, blocand acizii nucleici produc moartea celulei tumorale.
6. Lipidele structurale = lipidele din membrana celulara ~ tinta pentru radicalii liberi
Pot fi distruse, peroxidate si ulterior apare necroza celulara.
7. Receptorii muscarinici
Larg raspanditi la nivelul glandelor exocrine -> stimulati genereaza hipersecretie exocrina (lacrimi, salivatie,
transpiratii abundente, diaree).
8. Receptorii nicotinici
Cei situati in ggl simpatici paravertebrali prin stimulare genereaza usoara HTA si tahicardie.
Cei aflati in sinapsa neuromotorie colinergica, in contextul blocarii acetilcolinesterazei => exces de ACh =>
stimulare continua pana la epuizare cu paralizia musculaturii striate, inclusiv a celei respiratorii
Ex. veninul paianjenului vaduva neagra => deces prin insuficienta respiratorie acuta
Ex. intoxicatiile cu organofosforice unde efectele muscarinice si nicotinice se combina