CONTINUARE LEUCEMII

Leucemia acuta mieloblastica sau nonlimfoblastica apartine neoplaziilor mieloide. Leucemia

acuta limfoblastica - mai precis leucemia/limfomul cu precursori celulari B sau T apartine sdr
limfoproliferativ. Ambele tipuri de leucemii sunt heterogene din punct de vedere clinic, genetic,
morfologic, biologie moleculara. La baza oricarei neoplazii se afla un compartiment stem celular
malign, care este responsabil de mentinerea si progresia procesului malign, a fenotipului
malign.

Ambele leucemii acute se caracterizeaza printr-un proces malign care determina acumularea de
blasti in maduva hematogena si care stranguleaza atat fizic, cat si biologic, prin interactia
receptor-ligand, hematopoieza normala, determinand pancitopenie - bi/tricitopenie. Ulterior
blastii trec in sangele periferic, urmand apoi infiltrarea diverselor organe limfoide sau non
limfoide (cutanate, digestive, nervoase). In hematologie nu se vorbeste despre metastaze
pentru ca limfocitul, dar si celulele hematopoietice au dreptul sa circule in tot organismul.

Semnele clinice sunt generate de citopenii: febra datorita granulocitopeniei care favorizeaza
infectia, paloare (anemie), sdr hemoragic, dureri osoase, semne generale de anorexie si
pierdere in greutate, scaderea fortei si astenie, infectii recurente.
Observam diferenta in ceea ce priveste afectarea ggl limfatici. In LAL simptomatologia este
similara: infectioasa +/- febra, fenomene hemoragipare, insa afectarea organelor limfoide, a ggl
limfatici, splenomegalia, hepatomegalia, prezenta unei mase mediastinale au o frecventa mai
mare.

O leucemie acuta, indiferent ca este limfo sau non limfoblastica, prezinta un tablou extrem de
heteromorf si complicat, iar in prezenta celor 3 sindroame: anemic, infectios si hemoragic
(adica sindroame generate de pancitopenie) nu trebuie sa excludem posibilitatea unei leucemii.
Mai sus: determinari oculare in LAM, determinari la nivelul camerei anterioare a ochiului,
infectii asociate cu determinari cutanate, hipertrofie gingivala, eruptii alergice si infectioase.

In stanga – LAL:
adenopatii, prezenta unei
mase mediastinale,
afectate retiniana,
paralizie faciala
(strangularea nervului 7
de adenopatii),
hipertensiune
intracerebrala
(incapacitatea scurgerii
LCR de la nivelul
emisferelor cerebrale).

Dpdv paraclinic hemoleucograma face parte din randul investigatiilor complete. HLC
evidentiaza de obicei bicitopenie: un sdr anemic (usor, moderat, sever sau grav) si o
trombocitopenie (de la usoara la grava, asociindu-se in leucemia acuta si consum periferic, nu
numai insuficienta medulara, adica se asociaza cu CID – ex: forma L3 promielocitara). Anemia
este normocroma, normocitara si hiporegenerativa deoarece maduva este infiltrata cu blasti. Nr
de leucocite in LAL, dar si in LAM este variabil. HLG poate evidentia leucocite sub 5000 (leucemii
aleucemice) in 27% din cazuri. In 8% din cazuri nu se evidentiaza blasti in periferie, dar avem
bicitopenie (anemie si trombocitopenie). Infiltrarea medulara cu blasti este rar sub 50%, dar
este obligatoriu sa depaseasca 20% pentru a avea criteriu de diagnostic. Aspiratul medular este
posibil numai in 84% din cazuri – in rest, datorita condensarii celulelor, agregarii lor trebuie
efectuata biopsie osteomedulara.

In prezenta acestui tablou - bicitopenie sau prezenta blastilor in periferie - etapa urmatoare
obligatorie este punctia medulara, care va evidentia un procent de peste 20% blasti. Aspectul
morfologic sugestiv pt apartenenta la linia mieloida: celule mai mari, cu citoplasma mai
abundenta, cu nucleu destul de mare, dar cu raport nucleu-citoplasma aproximativ egal, cu
cromatina laxa si cu 2-4 nucleoli bine vizibili + prezenta de corpi Auer - particule cu caracter
patognomonic. Aspectul morfologic sugestiv pt apartenenta la linia limfoida: vezi clasificarea
FAB a LAL.
Pe langa HLG si punctia medulara este obligatorie si cercetarea celorlalti parametrii biologici
(glicemie, creatinina, functia renala, functia hepatica) pt a aprecia comorbiditatile bolnavului
respectiv si posibilitatea acestuia de a tolera terapia agresiva specifica acestor neoplazii.

Este necesara continuarea evaluarii populatiei blastice pt a clarifica apartenenta la linia

mieloida sau limfoida. Prima etapa este examenul morfologic (caracteristicile celulei respective
si prezenta corpilor Auer), urmata apoi de a doua etapa – examenul citochimic: reactia
peroxidazelor si Sudan-Black + in LAM; TdT(terminal deoxynucleotid transferase) + in LAL & mai
frecvent, dar fara caracter patognomonic reactia PAS este + in LAL.

Esterazele nespecifice sunt caracteristice pentru linia monocitara M5 si M4. Corpii Auer sunt
asezati in LA promielocitara in litere chinezesti; acestia sunt responsabili de prezenta sdr
hemoragipar - prin distrugerea celulelor respective se elibereaza o substanta cu caracter
procoagulant. Mieloperoxidaza este colorata in negru, iar prezenta ei in celulele blastice asigura
apartenenta la linia mieloida.

A treia etapa este imunofenotiparea prin flowcitometrie - are capacitatea sa examineze rapid
un nr extrem de mare (sute de mii de celule) si sa efectueze histograma (aprecierea procentului
diferitelor celule). Fiecare celula este trecuta printr-o raza laser, care evalueaza marimea,
continutul citoplasmatic, aspectul nuclear, dar prin adaugarea de anticorpi monoclonali se
poate clarifica apartenenta la linia mieloida sau limfoida.
Imunofenotiparea in LAM folosind anticorpi monoclonali:

- precursori de antigene care arata ca celulele sunt tinere: TdT, CD34 ,HLA-DR
- markeri de suprafata care asigura apartenenta la linia B: CD19, CD20, CD22, cD79a,
CD10
- markeri de suprafata care asigura apartenenta la linia T: CD2, CD3, CD5, CD7
- diferentiere pe linia mieloida: CD13, CD33, CD117, CD15
- diferentierea pe linie monocitara: CD14, CD4, CD 11b si 11c
- proliferarea pe linie eritroida in eritroleucemie M6 - prezenta pe suprafata celulelor a
glicoforinei A
- leucemia megacariocitara: CD41, CD61.

A patra etapa este evaluarea citogenetica, adica examinarea cariotipului. Desi are o
sensibilitate redusa, aceasta are capacitatea de a identifica, de a studia, de a evalua intreg
genomul uman (adica toti cromozomii), in timp ce restul testelor de biologie moleculara
identifica strict leziunile pe care dorim sa le cautam si pt care avem sonda. Ex.: daca
suspicionam o LAM folosim sonda ETO AML1 care se cupleaza numai in prezenta translocatiei 8-
21; daca aceasta translocatie nu exista, nu avem pozitivitate, dar putem avea o anomalie la
nivel 11q23, unde este gena MLL (avand prognostic nefavorabil) - daca nu ne gandim la ea si nu
folosim sonda specifica ramane neidentificata.

Dpdv imunofenotipic la nivel LAL, in functie de maturare avem:

- In linia B: LA cu precursori timpurii de tip B, LA pre B si LA B; ultima se suprapune peste

LAL3 si se caracterizaea prin prezenta Ig de suprafata
- In linia T: LA cu precursori timpurii de tip T si LA T – mai rara

Si LAL incepe sa fie din ce in ce mai strict analizata identificandu-se anomalii citogenetice care
au impact prognostic si terapeutic.
Exista diferente esentiale intre LAL la copil si adult:

- La copiii intre 2-10 ani are prognostic favorabil, iar la copiii sub 2 ani si la adult are
prognostic nefavorabil
- T(9;22) =cromozom PH se intalneste numai in 2-5% cazuri la copii, fata de 30% la adulti
- T(12;21) care are prognostic favorabil (identificata prin FISH sau PCR) este prezenta in
25% cazuri la copii si numai in 3% la adulti
- Hiperdiploidia cu prognostic favorabil este prezenta in 30-40% cazuri la copii si numai in
2-10% la adulti
- T(4;11) cu prognostic nefavorabil este prezenta la 60% din pacientii sub 12 luni si este
rar observata la restul grupurilor de bolnavi .

LA de tip B sau T este acelasi lucru cu limfomul limfoblastic. Conform clasificarii

limfoproliferarilor maligne avem limfoproliferari maligne cu precursori de tip B: LA limfoblastica,
limfom limfoblastic si limfoproliferari cu precursori de tip T: leucemia acuta limfoblastica de tip
T si limfomul limfoblastic. Dpdv biologic sunt aceleasi entitati, au aceleasi anomalii citogenetice;
diferenta este ca in LAL, indiferent de masa tumorala, procentul blastilor medulari trebuie sa fie
peste 25%, pe cand in limfomul limfoblastic procentul de blasti in maduva este sub 25% si
prevaleaza masele mediastinale, hepatosplenomegalia, adenopatiile.

Diagnosticul diferential in leucemii:

 Afectiuni nonmaligne:
- Anemia aplastica
- Sindrome mielodisplazice
- Mielofibroza
- Boli autoimune: LES, PR
- Mononucleoza infectioasa
- PTI
- Reactii leucemoide secundare infectiilor
 Afectiuni maligne:
- Alte leucemii
- Limfom Hodgkin, mielom multiplu
- Metastaze osoase ale unor neoplazii solide

Prognosticul in LAM:

 Factori favorabili:
- Varsta sub 50 de ani
- Status biologic bun
 - Absenta fenotipului de multirezistenta la drog (MDR 1 – negativ) - sa nu aiba aceasta
cale biologica care protejeaza celula de citostatice
- Fara expunerea anterioara la chimio sau radioterapie sau/si fara mielodisplazie
anterioara
- Prezenta celor 3 anomalii citogenetice cu caracter favorabil: t(8;21), inv(16), t(15;17)
- Anomaliile genetice NPM1 si CEBPA care au prognostic favorabil
 Factori nefavorabili:
- Varsta peste 60 de ani
- Status biologic alterat
- Fenotip MDR 1 pozitiv
- Prezenta unor sdr mielodisplazice sau mieloproliferative in antecedente
- Anomalii citogenetice complexe: monosomia 5-7 sau deletia bratelor lungi, 11q23 sau
anomalii moleculare la nivelul genei MLL, duplicarea genei FDL3
- In LAL: prezenta unui nr mare de leucocite la diagnostic, anomaliile genetic t(4;11),
t(9;22), prezenta markerilor de linie B fara CD10, numarul de saptamani necesare
inducerii remisiunii complete mai mare de 4 si varsta de peste 60 de ani

Terapia in LAM este diversificata in functie de grupul populational caruia i se adreseaza:

- Tratamentul bolnavului tanar capabil sa tolereze terapii intensive

- Tratamentul bolnavului varstnic cu comorbiditati multiple incapabil sa suporte terapii
intense; in acest caz terapia de fond are caracter paleativ
- Tratamentul LA secundare unor sdr. mielodisplazice sau expunerii la chimio/radioterapie
- Tratamentul LA promielocitare (FAB M3) care necesita administrarea de acid
alltransretinoic in inducere si mentinere
- Terapia LA in recadere/rezistente

Tratamentul bolnavului tanar: scopul terapiei este vindecarea, care se poate obtine numai prin
inducerea remisiunii complete.

Prima etapa a terapiei de fond este (1) inducerea remisiunii complete. Se aplica cura 3/7:
perfuzie continua cu citarabina 100-200 mg/m2 timp de 7 zile + daunorubicina 60-90 mg/m2
administrare in bolus in primele 3 zile. Initial doza de daunorubicina era de 45 mg, dar s-a
constatat ca supravietuirea bolnavilor cu doze sub 60 mg era mai redusa. Aceasta cura este
extrem de agresiva (distruge atat populatia maligna, cat si hematopoieza restanta): bolnavul va
trece printr-o perioada de pancitopenie si mai severa, motiv pt care va avea nevoie de terapie
de substitutie cu masa eritrocitara, masa plachetara, de antibioterapie cu spectru larg (in caz de
febra) – in fuctie de rezultatul antibiogramei. Remisiunea completa poate fi obtinuta dupa
prima, a doua sau a treia secventa – de obicei sunt necesare 2-3 cure de inductie.
Remisiunea completa inseamna ca in maduva osoasa hematogena sunt sub 5% blasti suspecti
de a fi maligni, nr de neutrofile in periferie este peste 1000, nr de plachete este peste 100 000 si
ca bolnavul este independent de transfuzia de sange. Pentru anomaliile citogenetice: t(8;21),
inv(16) si t(15;17) nu exista procent, adica daca in 1-2% din celulele medulare identificam
aceaste anomalii bolnavul are LAM2, LAM4. Pt confirmarea remisiunii nu este nevoie de
evaluarea acestor anomalii la nivel molecular, dar reaparitia lor este semn de reexpansiune de
boala.

Daca dupa protocolul de inductie se opreste terapia, virtual toti bolnavii recad dupa o durata de
4-8 luni. Rata remisiunilor complete in LAM la bolnavul tanar caruia i se aplica chimioterapie
agresiva este de 60-80%. Daca se aplica terapie post remisiune completa vom avea o
supravietuire la 4 ani care echivaleaza aproape cu vindecarea la aproximativ 40% din pacienti.
Terapia post inducere remisiune tinteste boala minim reziduala, care nu este detectabila prin
examenul morfologic al maduvei hematogene.

Posibilitatea evolutiei unei LA: bolnavul se prezinta cu 1kg de masa tumorala, remisiunea
completa inseamna 109, o reducere la un gram; sub acest nivel este boala minima reziduala,
care este detectata numai prin flowcitometrie sau prin examene de biologie moleculara.

Daca terapia de inductie nu este urmata de consolidare, procesul leucemic are tendinta de a
reexpansiona si de a determina recaderi. Terapie de mentinere nu se face in LAM.
(2) Terapia post inducere a remisiunii complete este ghidata de caracterul anomaliilor genetice
si moleculare (cele favorabile t(8;21), inv(16), NPM1 fara FLT3 si CEBPA bilateral; cele
nefavorabile cu anomalii citogenetice complexe 11p23), in functie de incadrarea de
citogenetica si de biologie moleculara care difera de la un grup de cercetatori la altul.

Durata supravietuirii in LAM:

- Bolnavii cu prognostic rezervat: supravietuirea la 4 ani este putin peste 10-12%

- Bolnavii cu prognostic intermediar: 30%
- Bolnavii cu prognostic favorabil: 60%

Posibilitati terapeutice post inducere a remisiune completa:

- Chimioterapie de consolidare
- Auto transplant de celule hematopoietice
- Transplant allogenic de celule hematopietice

Pt bolnavii cu prognostic favorabil chimioterapia cu citarabina in doze mari - 3g/m2 -

administrare in decurs de 3 ore, la interval de 12 ore in zilele 1, 3 si 5 este suficienta si are o rata
de mortaliate redusa - sub 5%.

Allotransplantul medular este recomandat bolnavilor cu risc intermediar. Daca acestia sunt
tineri si au un donator familial HLA compatibil se poate opta si pentru transplantul allogenic.

In ceea ce priveste grupa cu risc inalt, acesti bolnavi necesita introducerea in trialuri pentru
identificarea de noi abordari terapeutice sau se opteaza pt chimioterapia standard de inducere
a remisiunii urmata de allotransplant.

Ne reamintim! Allo transplantul medular este o metoda terapeutica cu impact de curabilitate

majora datorita reactiei de grefa contra neoplazie, cu o rata de mortalitate a bolnavilor de
aproximativ 20% (minima) - cat varsta creste, cu atat rata de mortalitate creste si mai mult.

Terapia LAL: apeleaza la protocoale terapeutice complexe de (1) inducere a remisiunii

complete, care la adult cuprind un derivat antraciclinic, Vincristina, L-asparaginaza si un
corticoid (Prendison). Tot in inductie sau consolidare se adauga noi citostatice: etoposid, 6-
mercaptopurina - prin expunerea celulei maligne la mai multe droguri se produce eradicarea
masei tumorale.

Urmeaza a doua etapa – (2) profilaxia SNC - exista 2 “sanctuare” (SNC si testiculul) in care
citostaticele nu patrund => recaderea in LAL poate sa fie medulara, testiculara sau la nivel SNC.
Profilaxia SNC se face prin administrare intratecala de citozina arabinozida, corticoid si
metotrexat, plus iradiere in 5 sedinte pe SNC.
A treia etapa - (3) intensificarea sau consolidarea precoce si tardiva - adauga noi citostatice la
cele folosite in inductie; tinteste masa celulara tumorala minima reziduala, deci care nu mai
poate fi identificata prin examenul morfologic. Criteriile de remisiune complete sunt aceleasi ca
si in LAM si mai precis sub 5% blasti in maduva si prezenta unor parametrii hematologici
periferci multumitori: peste 1000 granulocite, peste 100.000 trombocite si absenta necesitatilor
transfuzionale.

A patra etapa – (4) terapia de mentinere - poate fi administrata sub forme de cure puls la 3-4
saptamani sau se poate opta pt administrare zilnica de 6-mercaptopurina si saptamanala de
metotrexat.

Deci, terapia LAM cuprinde inducerea remisiunii complete si consolidarea, iar terapia LAL
cuprinde inducerea remisiunii complete, profilaxia SNC, intensificarea sau consolidarea si
terapie de mentinere.

LAL PH1 pozitiva - are un prognostic extrem de nefavorabil si pe langa terapiile citostatice
agresive necesita administrarea in inductie si in mentinere a unui inhibitor de tirozin kinaza;
consolidarea se face prin allotransplant medular daca bolnavul prezinta un donator familial.

Consolidarea in LAL se face in functie de prognostic prin chimioterapie; autotransplantul nu isi

gaseste locul in consolidarea LA avand rezultate inferioare polichimioterapiei; grupul de varsta
sub 35 ani beneficiaza cel mai bine de allotransplant. Si in LAL, la adult, rata remisiunilor
complete se situeaza intre 60-80%, cu o rata a supravieturii la 4-5 ani de aprox 30%. Bolnavii
care beneficiaza de allotransplant prezinta un risc de deces prin reactia grefa contra gazda.

Sindroamele mieloproliferative cronice (neoplaziile mieloide cronice)

Sunt boli clonale de celula stem care asociaza:

- Proliferare uni sau multiliniara (ex.: granulocitara, eritrocitara, megacariocitara sau

mastocitara) ce are ca rezultat cresterea, in periferie, a nr de elemente figurate pe una
sau mai multe linii mieloide
- Mutatii genetice care asociaza cresterea activitatii tirozin kinazelor (JAK2, CALR, MPL)
sau leziuni cromozomiale 1, 8, 9, 13, 20 in 10% si 50% la debut
- Proliferarea progenitorilor hematopoietici este independenta de prezenta factorilor
specifici de proliferare (eritropoietina, trombopoietina)
- Celularitatea medulara este de obicei bogata (poate insa fi si normala)
- Procentul de blasti in MO este adesea N sau usor crescut, dar intotdeauna sub 20%
- Hematopoieza identificata la punctie sau biopsie osteomedulara este clonala, maligna,
dar este eficienta - inseamna ca hematiile, granulocitele si trombocitele din periferie
 sunt produse de clona maligna, dar aceasta are capacitate de maturare cvasi normala si
ofera elemente celulare functionale
- Evolutia este marcata de: transformarea blastica (5%-90%) si evenimente
tromboembolice.

Mutatiille genetice JAK2, CARL, MPL sunt prezente in peste 85% din neoplaziile
mileoproliferative:

- PV – 100% mutatie JAK2 (exonul 14 sau 12)

- TH – 60% mutatie JAK2, 20% mutatie CALR, 5% mutatie MPL, 15% alte mutatii

Desi aceste mutatii sunt prezente, nu se stie cu exactitatea rolul lor in geneza sindromului
mieloproliferativ, in determinarea fenotipului de boala (adica daca evolueaza catre PV, TH sau
MI), daca au vreun rol in transformarea leucemica si la nivelul carui compartiment celular stem
este achizitionata anomalia respectiva. De asemenea se stie ca hematopoieza clonala este
anterioara aparitiei anomaliilor JAK2 kinazei si MPL.

In LGC compartimentul celular stem isi are originea intr-o celula stem hematopoietica
multipotenta care are capacitatea sa evolueaze atat pe linia mieloida, cat si pe linia limfoida B
(in momentul transformarii blastice). Aproximativ 25% din transformarile blastice din LGC sunt
cu fenotip de tip B.
Clonalitatea este elementul fundamental care precede transformarea maligna. Orice
malignitate este clonala, nu orice clona este maligna. Clonalitatea in LGC poate fi identificata
prin 2 metode. Prima presupune cercetarea izoenzimelor A si B a glucozo-6-fosfat
dehidrogenazei la femeile heterozigote (au pe un cromozom izoenzima A si pe celalalt
cromozom izoenzima B). Legea lui Fialkow spune ca o femeie heterozigota Xa Xb va avea orice
organ (ficat, creier, rinichi) cu jumatate celule cu izoenzima A si jumatate cu izoenzima B. Daca
in populatia care produce sistemul hematopoietic apare o celula ce capata avantaj de
proliferare, aceasta va strangula restul hematopoiezei si clona ei va devei predominanta. Dar ea
este una si are ori Xa, ori Xb. Deci, daca in sange gasim 10% elemente granulocitare cu Xa si 90%
cu Xb, inseamna ca vorbim despre o clona cu fenotipul Xb (N: 50% elemente granulocitare cu Xa
si 50% cu Xb). Atfel se explica de ce femeia nu face hemofilie: are 2 cromozomi X, factorul VIII
se gaseste pe cromozomul X, iar pt a dezvolta hemofilie factorul VIII trebuie sa fie sub 30%.

Asa s-a demonstrat ca LGC este boala clonala si ca hematopoieza din periferie = granulocitele,
eritrocitele, megacariocitele, trombocitele si monocitele apartin clonei maligne pt ca au toate
aceeasi izoenzima si nu sunt jumatate A si jumatate B - sunt 90% B sau A si restul sunt normale.

Anomalia care determina caracterul clonal si care identifica LGC este t(9;22), care este o gena
de fuziune BRC(chr22)-ABL(chr9). Are loc translocatia reciproca cu scurtarea cromozomului 22
si cu alungirea cromozomului 9, rezultand gena hibrida BRC-ABL. Aceasta anomalie citogentica
este castigata in timp (nu ne nastem cu ea) si determina formarea unei proteine cu activitate de
tirozin kinaza mult mai intensa.
Gena ABL de pe chr 9 pleaca de la A2 la A11 si poate sa migreze si sa se lipeasca la gena BRC in 3
puncte: punctul minor, dupa exonul E1 si punctul major, dupa exonul E13 sau E14 (notat B2 B3)
sau dupa exonul E19.

Deci, ramane aceeasi portiune din chr 9, urmand ca din chr 22 sa ramana E1 pana la B2 sau
pana la B3 formand gena hibrida B2-A2 sau B3-A3. Aceste gene hibride genereaza o proteina
P210 cu activitate tirozin kinazica de aproximativ 6 ori mai intensa decat gena ABL. Daca A2,
A11 se muta imediat dupa exonul E1, apare E1-A2, gena hibrida, care codifica o proteina P190,
cu o activitate tirozin kinazica de aprox 10 ori mai intensa decat gena ABL. Daca A2, A11 se
muta la punctul de ruptura micro avem o portiune lunga prezenta din chr 22, plus A2-A11 E19-
A2 care genereaza o proteina P230. In LGC punctul cel mai frecvent de ruptura este cel major,
deci se formeaza B2-A2 sau B3-A2. In LAL cel mai frecvent punct de ruptura este cel minor, cu
formarea P190. Punctul micro este mai rar identificat.
Observam cele 3 gene hibride care arata ca domeniul tirozin kinazic este identic si vine de pe
chr 9, este portiunea din gena ABL A2-A11; numai portiunea din gena BRC difera, E1-A2 in cazul
P190, B1-B2-A2 in P210 si E19-A2 in punctul de ruptura micro.

Aceasta anomalie genetica, gena hibrida BRC-ABL este capabila sa determine o modificare in
interactia celulelor stem hematopoietice cu micromediul celular, determinand o independenta
a lor fata de stimulii de blocare a proliferarii, dar in acelasi timp reprezinta o placa turnanta in
care sunt alterate o multitudine de cai biologice: NFKB, calea MAB kinazelor, proteina P52,
oncogenele BCL; deci, este o placa turnanta care ofera evolutie ulterioara in biologie si care
permite dezvoltarea clonei maligne.

Din punct de vedere clinic, intre 25-50% din bolnavi sunt (1) asimptomatici, fiind descoperiti cu
ocazia efectuarii unor investigatii obligatorii (pt angajare) sau pt evaluarea altor afectiuni - HLG
evidentiaza un nr crescut de leucocite, cu deviere la stanga uneori pana la mieloblast. Prin
evaluare atenta, medicul clinician poate descoperi o splenomegalie la un bolnav asimptomatic,
HLC acestuia evidentiind ulterior hiperleucocitoza cu deviere la stanga a formulei leucocitare.

Dintre (2) manifestarile sistemice amintim: astenie, oboseala, pierdere in greutate, transpiratii
mai ales nocturne, senzatia de plenitudine abdominala si de satietate precoce (datorita
dimensiunilor mari ale splinei), sdr hemoragipare generate de disfunctia plachetara, fenomene
de artrita gutoasa.

(3) Alte semne: splenomegalia (48-76% din cazuri), anemia moderata sau usoara (45-62%),
leucocitoza peste 100.000 (52-72%), hiperplachetoza pana la 700.000 (15-34%), infiltrarea unor
tesuturi precum ggl limfatici si pielea – infiltratiile apar mai degraba la bolnavii in faza
accelerata si faza blastica.
LGC se caracterizeaza prin prezenta unei devieri la stanga pana la mieloblast. LAM se
caracterizeaza prin hiatusul leucemic, adica in sangele periferic nu se identifica decat blastii si
celulele mature = neutrofilele mature. In LGC intalnim toata panoplia ontogenezei mieloide
(mieloblast, promielocit, mielocit, metamielocit nesegmentat si segmentat).

LGC evolueaza in 2 faze:

- faza cronica - bolnavul este relativ bine; este prezent chr PH ca si criteriu de diagnostic;
aceasta faza se caracterizeaza la diagnostic prin: splenomegalie, hiperleucocitoza in
general in jur de 100.000 sau peste cu deviere la stanga pana la mieloblast, sub 5% blasti
in maduva, prezenta bazofiliei si eozinofiliei absolute, fosfataza alcalina leucuocitara
redusa sau absenta; criteriu obligatoriu de diagnostic este prezenta chr PH sau/si a
genei BRC-ABL: 95% din cazuri au chr PH, iar restul de 5% se impart in: aproximativ
2,5-3% prezinta gena hibrida BRC-ABL fara chr PH (acestia au o evolutie similara ca si a
LGC cu chr PH) si restul de 2-2,5% sunt forme de LGC PH1 negativ ce au o evolutie mai
agresiva si nu au nici gena hibrid BRC-ABL si deci, nu raspund la inhibitori de tirozin
kinaza. Aceasta faza cronica care inainte era tinuta sub control cu hidroxiuree, evolueaza
dupa aproximativ 3 ani in:
- faza tardiva, care cuprinde 2 faze:
o faza accelerate - dureaza 6-12 luni (diagnostic = daca unul sau mai multe criterii
sunt prezente):
 10-19% blasti in periferie sau MO
 Bazofilie periferica cel putin 20%
 Trombocitopenie persistenta sub 100.000/mmc fara a fi data de
tratament sau trombocitoza > 1.000.000/mmc care nu raspunde la
tratament
 Cresterea splinei si a numarului de leucocite care nu raspunde la
tratament (cu hidroxiuree sau interferon)
 Dovada citogenetica a evolutiei clonale (aparitia unei anomalii genetice
aditionale, care nu a fost prezenta in momentul diagnosticului sau in faza
cronica)
 Proliferarea megacariocitara in sizable sheets and clusters, asociata cu
fibroza marcata reticulinica sau colagena si/sau displazia granulocitara
severa, trebuie considerate sugestive pt faza accelerata
o Faza blastica (diagnostic = daca unul sau mai multe criterii sunt prezente):
 Peste 20% blasti in periferie sau in MO
 Proliferarea blastica extramedulara
 Clustere de blasti la biopsia tesutului respectiv
 Evolutie clonala
 Dublu chr PH pozitiv
 Trisomia chr 8, 9, 19, sau 21
 Izocromozomul 17
 Deletia chr Y