ANESTEZICELE GENERALE

Anestezicele generale (narcotice) sunt substanţe chimice care în doze terapeutice

produc o deprimare generală a funcţiilor sistemului nervos central, manifestată prin
somn, analgezie, pierderea reflexelor viscerale şi relaxarea musculaturii striate.

1
 Pentru
Mononarcoză inconstientă
cu dietileter propofol,
isofluran

Reducerea percepției La nevoie

Pentru
dureroase relaxare Narcoză Stabilizare
vegetativă:
musculară: combinată
Pancuroniu atropină,
Inconștiență esmolol

Relaxare musculară Pentru

analgezie
Fentanil,
Paralizia centrilor vitali gaz ilariant

2
 MECANISM DE ACȚIUNE
Ipoteza Hidraților
Moleculele de anestezic pot forma hidrați cu apa din celule și opresc funcționarea
creierului în zona respectivă
Ipoteza canalelor ionice
Anestezicele blochează canalele ionice prin interacție cu membrana celulară, reduc
fluxul de ioni de Na+ și măresc fluxul de ioni de K+ spre interiorul celulei și se
instalează anestezia
Ipoteza Mobilității membranei
Anestezicele stabilizează sau imobilizează membrana celulară, impiedică
mobilitatea ei și astfel se produc schimbări în acțiunea canalelor ionice

3
Canalele ionice de Na+ şi K+ activate electric
din membrana neuronală sunt implicate în
apariţia potenţialului de acţiune (impulsul
nervos).
Ȋn stare de repaus, membrana celulei
nervoase este polarizată.
Există o diferenţă de potenţial electric între
cele două feţe ale membranei.
Faţa internă este polarizată negativ.
Faţa externă este polarizată pozitiv.
Acestă diferenţă de potenţial electric între
cele două feţe ale membranei celulei
nervoase în stare de repaus este denumită
potenţial de repaus.
Potenţialul de repaus este generat şi
menţinut cu ajutorul unui sistem de transport
activ – pompa Na+ - K+.
Ȋn stare de repaus, nu există un flux net de
ioni dintr-o anumită specie (numărul de ioni
de un tip care intră în celulă este egal cu
numărul de ioni de acelaşi tip care părăsesc
celula).
Concentraţia ionilor Na+ este mai mare în
exteriorul celulei decât în interiorul celulei;
(cNa+)ext > (cNa+)int .
Concentraţia ionilor K+ este mai mare în
interiorul celulei nervose decât în exteriorul
ei; (cK+)ext < (cK+)int .
Permeabilitatea membranei neuronale pentru
ionii K+ este mult mai mare decât
permeabilitatea sa pentru ionii Na+ (de 4
aproximativ 50 de ori mai mare).
 ANESTEZICE DE INHALAŢIE

-sunt substanţe gazoase sau lichide volatile

-au structuri variate: hidrocarburi (ciclopropan)
derivaţi halogenaţi (cloroform, halotan, criofluoran)
eteri şi eteri halogenaţi (eter etilic, sevofluran, metoxifluran, enfluran, isofluran),
protoxidul de azot (N2O),
xenon

Administrarea se face cu ajutorul unor aparate care asigură un debit măsurabil şi constant de gaz
-pentru lichidele volatile se folosesc vaporizatoare care pot asigura concentraţia dorită de vapori anestezici diluaţi
în gaze (O2, N2O)
-presiunea parţială în sacii alveolari creşte progresiv până la stabilirea unui echilibru cu cea din amestecul gazos
inspirat; procesul depinde de:
•ventilaţie
•diluarea amestecului inspirat in plămâni
•partiţia între volumul pulmonar si fluxul sanguin
•recircularea sângelui venos
-Coeficientul de partiţie sânge/gaz este raportul între concentraţia anestezicului în sânge şi cea în amestecul
gazos

Valoarea produsului dintre MAC şi coeficientul de partiţie sânge /gaz permite aprecierea dozei anestezice

5
 Concentraţia alveolară minimă (MAC)
Concentraţia în aerul alveolar (în echilibru cu cea din creier), care realizează un nivel de anestezie ce
permite incizia chirurgicală fără răspuns motor la 50% din bolnavi
Potenţa variază invers proporţional cu MAC

La sfârşitul secolului XX (Teoria lipidelor) s-a demonstrat strânsa corelaţie între potenţa anestezicului şi liposolubilitatea
acestuia, ce determina capacitatea lui de a fi absorbit prin membrane

Coeficientul de partiţie ulei/gaz este o măsură a liposolubilităţii, care determină potenţa anestezicului și reflectă distribuţia lui
corp. Cu cât acesta este mai mic, respectiv anestezicul este mai puțin solubil în sânge, cu atât anestezia este indusă mai rapid.

6
 Medicament Coeficient Coeficient Coeficient MAC Inducţie Efecte adverse Observaţii
sânge/gaz creier/sânge lipide/sânge (%)

Eter etilic 12 1.9 încet Iritaţii respiratorii -rar folosit

-greaţă şi vărsături
-riscuri de explozie
Halotan 2.4 2.9 51 0.8 mediu Hipotensiune, aritmii se foloseste
-hepatotoxicitate la dar mai rar
utilizări repetate
N2O 0.47 1.1 2.3 100 rapid Nu este inflamabil efect
Risc de anemie analgezic bun
Enfluran 1.9 1.4 36 07 mediu Risc de convulsii

Isofluran 1.4 2.6 45 1.2 mediu Riscuri reduse revenirea se

face mai
repede decât
pt. halotan
Desfluran 0.45 1.3 27 6.1 rapid Iritarea tractului nu are efectele
respirator,tuse, secundare ale
bronhospasm N2O
Sevofluran 0.65 1.7 48 2.1 rapid Riscuri reduse; idem
toxicitate renală desfluran

Eliminarea pulmonară este în funcţie de coeficientul sânge/gaz, fiind mai rapidă cu cât el este mai mic.

7
 Hidrocarburi

Ciclopropan
• gaz anestezic rapid, cu toxicitate redusă, dar care poate produce aritmii şi frecvent stări de greaţă şi voma
(rareori folosit)
• se conservă sub presiune
Br2
H2C CH CH3 H2C CH CH2Br HBr H2C CH2 CH2Br Na
500o C H2O2 (Zn)
Br

Derivați halogenați

Cloroform
NaOH
Cl3C CHO HCCl3 + HCOONa
0 Cl
SbF3
Cl3C CH3 F3C CH3 Cl2, t F3C CH2Cl
Br2,h
F3C CH
Cl3C CCH3 NaOH HCCl3 + H3CCOONa
Br
O Halotan
NaOH HCCl3 CO2
Cl3C COOH + + H2O
Cl3C CCl3 SbF3 ClF2C CFCl2 Zn F2C CFCl Br2 F2C CFCl AlCl3 F3C CClBr2
Br Br
Na2SO3
Halotan NaOH
(Halothan,Fluothan,Narcotan) Este un lichid volatil (P vaporilor la 20 grd. este 243 mmHg).
Acționează rapid, este sigur, se folosește pentru intervenții F3C CHClBr
2-bromo-2-cloro-1,1,1-trifluoroetan Halotan
scurte sau de durată mare
Coeficient de partiție sânge/gaz este2.3; MAC 0.75 %

Deprimă respirația, miocardul (produce hipotensiune)

8
 Criofluoran
Clorura de etil (Chelen, Kelene)
SbF3 640o Cl2
•prin evaporarea ei rapidă produce o HCCl3 H CF2Cl
- HCl
F2C CF2 F2C CF2
răcire a dermei şi a mucoaselor până Cl Cl
la insensibilizarea lor Criofluoran

Eteri halogenaţi

Metoxifluran (Methoxyflurane, Metofane,Metofane)

2,2-dicloro-1,1-difluoroetilmetil eter
- HCl CH3ONa
Cl2HC CH2Cl SbF3 F2HC CH2Cl
Cl2 F2C CHCl2 F2C CCl2 F2C CCl2
- HCl CH3OH
Cl CH3 O H
Metoxifluran

•Este un anestezic de inhalație puternic și este de asemeni un excelent miorelaxant

•Are o solubilitate medie, de aceea poate întârzia revenirea din anestezie
•În procesul de biotransformare se formează ioni de fluor putând da afecțiuni renale
•Se folosește pentru intervenții de maxim 2 ore

Este un lichid puțin volatil (P vaporilor la 20 grd. este 25 mmHg.

Realizează greu anestezia, are potență mare
Coeficient de partiție sânge/gaz este 12; MAC 0.16 %
Coeficient de partiție ulei/gaz este 970; Revenirea din anestezie se face lent

Deprimă progresiv respirația, miocardul (produce hipotensiune)

Produce toxicitate hepatică
9
 F3C
CH CF3 F2C CHCl ClCH CF3 FCH CF3
FCH2 O F2CH O F F2CH O F2CH O

Sevofluran Enfluran Izofluran Desfluran

1,1,1,3,3,3-hexafluor- difluorometoxi-1,1,1,2-tetrafluoretan
-2-(fluormetoxi propan)

Izofluran (Foran)
2-cloro-2,2-(difluorometoxi)-1,1,1-trifluoroetan

Este un lichid volatil (P vaporilor la 20 grd. este 250 mmHg.)

Induce anestezia în cca 10 minute, are potență medie; Coeficient de partiție sânge/gaz este 1.4; MAC 1.2 %
Coeficient de partiție ulei/gaz este 99; Revenirea din anestezie se face mai repede decât la Halotan (224)
Deprimă respirația în funcție de doză, provoacă vasodilatație progresivădar nu afectează miocardul
Produce toxicitate hepatică și renală nesemnificativă 10
Protoxid de azot
-se conservă în butelii sub formă lichidă
-este puţin solubil în sânge (coeficient de partiţie sânge/ gaz 0.5) şi un coeficient de partiţie gaz /ulei 1.4 MAC 100 %
Are potență slabă
Se obține prin: Nu are efect deprimant respirator; nu produce hipotensiune
a) Încălzirea azotatului de amoniu Produce reacții neplăcute la trezire (greață, vomă, amețeli)
170oC Folosit mai mult de 2 ore, produce o inhibarea a sintezei metioninei, necesară
NH4NO3 N2O + 2H2O pentru Vitamina B12
b) Oxidarea catalitică a amoniacului Se asociază cu alte anestezice (enfluran, sevofluran)

2NH3 + O MnO_Bi2O3
2 2 N2O + 3H2O

Xenon
Prezintă potență medie (are un efect anestezic de 1.5 ori mai bun decât protoxidul de azot)
Coeficientul de partiție sânge / gaz este 0.12; oferă avantajul unei eliminări rapide.
Se metabolizează fară toxicitate
Nu contribuie la distrugerea
stratului de ozon
Dezavantajul major
este prețul ridicat

11
 Anestezice fixe
-se administrează prin injectare şi sunt folosite fie pentru inducerea anesteziei (continuată cu anestezice generale
inhalatorii), fie pentru realizarea unei stări de deprimare a SNC-ului care se completează prin doze mici cu
analgezice, neuroleptice, curarizante.
Anestezice barbiturice
-au efect de foarte scurtă durată, uşor controlabil
O H O H O H O H

R1 C N CH3 CH2 C N CH3 CH2 C N CH3 C N

X H3C S H3C S O
R2 HC HC C N
C N C N C N
C3H7 H3C H2C O CH3
O R3 O H O H
Tiopental Tiobutabarbital Hexobarbital
Anestezice Barbiturice
-sunt derivaţi ai acidului barbituric în special tiobarbiturice şi cele substituite la azot (R 3)
-aceşti derivaţi prezintă o liposolubilitate mai bună, iar sărurile lor sunt solubile în apă şi astfel pot fi
administrate intravenos:
O H O
R1 C N C N
NaOH R1
X X Na
R2 R2
C N C N
O R3 O R3

-sunt derivaţi ai acidului barbituric în special tiobarbiturice şi cele substituite la azot (R 3)

-aceşti derivaţi prezintă o liposolubilitate mai bună, iar sărurile lor sunt solubile în apă şi astfel pot fi administrate
intravenos:
Injectarea intravenoasă a unui barbituric induce somnul în 10-30 secunde iar acţiunea este de scurtă durată (cca 1-2
ore).
-analgezia şi relaxarea musculară lipsesc
12
 Alte anestezice intravenoase
Ketamina (Ketamine, Ketalar)
-induce după 30 secunde pierderea cunoştinţei, cu somn superficial şi analgezie intensă
-se poate administra şi intramuscular şi în acest caz anestezia se instalează după 3-4 minute.
-se foloseşte pentru intervenţii de scurtă durată care nu necesita relaxare musculară, dar şi
pentru inducerea sau suplimentarea anesteziei.
Br 
CH3 COOH CN O C O C H3CN C

Cl Cl Cl Cl Cl Cl
EtOH, H+ MgBr
[O] Br2, CCl4
NH3 CH3NH2
P2O5

reflux
Cl
NHCH3

O
Ketamina

13
Unele benzodiazepine –diazepam, lorazepam, midazolam –care au acţiune rapidă la administrare
intravenoasă
-sunt utilizate pentru inducerea anesteziei
-nu au acţiune analgezică; relaxează musculatura voluntară spastică

Midazolam (Dormicum)
-are o perioadă de inducţie mică, recuperarea este rapidă şi fară efecte secundare

Etomidat (Etomidate, Smedolin, Hypomidate)

-derivat de imidazol cu activitate în cazul izomerului R(+)
-injectat intravenos provoacă repede somnul anestezic superficial

14
-se foloseşte pentru inducerea somnului
-nu produce analgezie de aceea se asociază cu un opioid
Morfina, în doză de 1-2 mg/kg, introdusă intravenos lent
(20 minute) realizează o analgezie puternică
-se asociază cu protoxidul de azot şi un curarizant
N N

HO O O HO O OH
Hidromorfon Morfina Fentanil

15
Disoprofol (Propofol, Diprivan, Recofol)
Este un anestezic administrat intravenos utilizat pentru intervenţii chirurgicale de scurtă durată
Se elimină repede din organism

OH CH3 OH CH3 CH3

OH OH CH3
A CH CH CH3
H3C CH CH CH3
H3C
H2SO4 iPrOH, H+ 0
200 C
t < 40
SO3H SO3H

H. Cerfontain, R.G. J. Coombes, Chem. Soc. Perkin Trans. II, 1985, 5, 659-66

G. G. Ecke, A. J. Kolka, US Patent Nr. 2831898, 1958

C

José C. Barros, Org. Process Res. Dev. 2014, 18, 152-156 16

 Schema
fluxului de
operaţii

17
 Schema
utilajelor
pentru
obtinerea
propofolului