225

7. Poluarea cu medicamente

7.1. Medicamentele – un “rău” necesar?

Încă din 1960, în Franţa a fost adoptată o Lege a Ministerului Sănătăţii Publice
şi Populaţiei privind urmărirea substanţelor administrate animalelor şi interzicerea
celor susceptibile de a prezenta inconveniente:
1) pentru sănătatea omului ce consumă carnea ori produsele derivate de la acel
animal;
2) pentru sănătatea animalelor;
3) pentru calitatea cărnii ori a produselor provenite de la animalele respective;
Pe modelul organizaţiei formate pentru a pune în practică litera acestei legi au
fost dezvoltate ulterior organismele Uniunii Europene responsabile de legislaţia din
domeniul farmaceutic, la nivel continental, şi anume Agenţia Europeană a
Medicamentului (EMA – European Medicines Agency), cunoscută după acest nume
după 2004. Până în 2004, agenţia a fost cunoscută sub denumirea de European
Agency for the Evaluation of Medicinal Products. În România funcţionează Agenţia
Naţională a Medicamentului (ANM).

Mecanism de funcţionare al EMA

Agenţia Europeană a Medicamentului este o agenţie ştiinţifică descentralizată
(nu este un organ legislativ), a cărei responsabilitate constă în prtejarea şi promovarea
sănătăţii publice şi sanitar-veterinare prin evaluarea şi supravegherea mediamentelor
de uz uman şi veterinar. EMA coordonează evaluarea şi monitorizarea
medicamentelor aprobate de organizaţiile naţionale, fiind formată sintr-un Secretariat,
un Comitet Director, şase Comitete Ştiinţifice şi alte numeroase Comisii. Din
comitetul director fac parte reprezentanţi ai tuturor celor 27 de State membre al
Uniunii Europene, doi reprezentanţi ai Parlamentului European, reprezentanţi ai
organizaţiilor de pacienţi, de doctori şi de medici veterinari, precum şi numeroşi
experţi din domenii ştiinţifice variate (chimie, biologie, farmacie etc.).
Procedura centralizată permite companiilor producătoare să depună aplicaţiile
sale în vederea obţinerii aprobării de comercializare a unui produs în Statele
memebre UE. Evaluarea produsului respectiv este efectuată de Comisia pentru
Produse Medicinale de Uz Uman, respectiv Comisia pentru Produse Medicinale de
Uz Veterinar. Dacă una dintre cele două Comisii ajunge la concluzia că produsul
medicinal considerat corespunde atât din punct de vedere calitativ, cât şi din punct de
vedere al siguranţei pentru om sau animal şi pentru mediu, atunci acesta este aprobat
(într-un terme de 210 zile de la înaintarea dosarului), 1 iar această concluzie înaintă
Comisiei Europene care acordă autorizaţia de comercializare pentru Uniunea
Europeană.
1
În Statele Unite, termenul acordat pentru studiul unui dosar asemănător de către Food and Drug Agency (FDA) este de
500 de zile.
226
Lucrurile stau oarecum asemănător şi în Comisiile naţionale. Spre exemplu, în
Franţa este formată o comisie din 35 de membri (dintre care 8 medici sau farmacişti),
printre care sunt şi reprezentanţi ai Serviciului de Represiune a Fraudelor şi ai
Serviciului de Control al Calităţii, reprezentanţi din partea Serviciului de Sănătate
Publicâ, Ministerului Agriculturii, personalităţi ştiinţifice (medici, medici veterinari,
chimişti, farmacişti, agronomi etc.) precum şi reprezentanţi ai profesiilor agricole.
Această comisie dă avizul favorabil sau nefavorabil utilizării unui aditiv în hrana
animalelor. Avizul se acordă în urma examinării unui raport prezentat de către o
personalitate ştiinţifică, raport întocmit în urma experimentării substanţelor în cauză,
a controlului efectuat de către experţi agreaţi, activând în laboratoare oficiale, după
protocoale bine determinate.

În general, criteriile urmărite sunt:

1) inocuitate pentru sănătatea umană a alimentelor provenite de la animale ce
au absorbit substanţele respective (se face şi studiul metaboliţilor);
2) eficacitate zootehnică dovedită la specia sau speciile tratate;
3) absenţa de efecte nefavorabile asupra calităţilor tehnologice, igienice sau
nutriţionale ale produselor animale;
4) posibilităţile de control la orice nivel: alimente, concentrate, reziduuri;

Mecanism de funcţionare al ANM

Agenţia Naţională a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale (ANMDM)
este o instituţie publică aflată în subordinea Ministerului Sănătăţii, înfiinţată prin
OUG nr.72 din 30 iunie 2010 privind reorganizarea unor instituţii din domeniul
sanitar, precum şi pentru modificarea unor acte normative din domeniul sănătăţii, ca
urmare a comasării prin fuziune a Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Oficiului
Tehnic de Dispozitive Medicale. Organizarea şi funcţionarea ANMDM au fost
aprobate prin HG nr. 734 din 21 iulie 2010.
Din punct de vedere al substanţelor medicamentoase şi fitosanitare, misiunea
ANM este aceea de a contribui la protejarea şi promovarea sănătăţii publice prin:
- evaluarea documentaţiei de autorizare în vederea punerii pe piaţă a unor
medicamente de uz uman de bună calitate, sigure şi eficace;
- supravegherea siguranţei medicamentelor de uz uman aflate în circuitul
terapeutic;
- asigurarea accesului profesioniştilor din domeniul sănătăţii, al industriei
farmaceutice, al pacienţilor şi publicului larg la informaţiile utile şi corecte
privind medicamentele de uz uman autorizate şi veterinar pe piaţa din
România;
- garantarea respectării standardelor impuse de către medicamentele autorizate
de punere pe piaţă, a eficacităţii acestora şi a unui grad acceptabil de siguranţă,
precum şi garantarea respectării standardelor impuse pentru dispozitivele
medicale şi a unui grad acceptabil de securitate al acestora;
 227
Principalele activităţi profesionale desfăşurate de către ANMDM sunt:
- activitatea de autorizare de punere pe piaţă şi activităţile conexe (aprobarea
variaţiilor, aprobarea studiilor clinice, aprobarea materialelor publicitare pentru
produse OTC, farmacovigilenţă, comunicări directe către profesioniştii din domeniul
sănătăţii privind medicamentele);
- activitatea de control a calităţii medicamentului;
- activitatea de inspecţie farmaceutică;
- activitatea de reglementare sub coordonarea Ministerului Sănătăţii şi a
Ministerului Agriculturii;
Prin aderarea României în 2003 la Convenţia privind elaborarea Farmacopeei
Europene, standardele de calitate ale acesteia au devenit obligatorii pentru toate
materiile prime şi medicamentele fabricate în România, cât şi pentru cele din import.
În iunie 2006 România a devenit vizibilă pe harta EudraNet, ca urmare a
conectării cu succes a ANM la reţeaua informatică europeană a autorităţilor
competente în domeniul medicamentelor de uz uman şi veterinar, coordonată şi
monitorizată permanent de către EMA.

În caz general, se vorbeşte de aditivi. În acest caz particular se utilizează

terminologia de medicamente de uz veterinar. A existat o vreme când peste 60% din
produsele de uz veterinar erau vândute anarhic, fără nici o reglementare.
Administrarea fără control a acestora (ce erau deseori şi falsificate) măreau riscul
existenţei de reziduuri în carnea animalelor sacrificate sau în orice alt produs derivat
(lapte, ouă, brânză etc.).
Consumul de medicamente veterinare a crescut în fiecare an. Încă din 1970,
aceste substanţe reprezentau o piaţă de circa 5.000.000 euro, numai în Franţa, ceea ce
însuma aproximativ 3,1% din totalul de produse farmaceutice la scară mondială. În
paralel, în Statele Unite, piaţa produselor farmaceutice de uz veterinar reprezenta
circa 50-100.000.000 USD. În prezent, aceste cifre practic s-au dublat (în aceste cifre
intră absolut toate produsele de uz veterinar, atât cele pentru animalele destinate
consumului uman, cât şi pentru cele domestice – câini, pisici, canari etc.).

Astfel, în organismul animalelor sunt introduse în scop profilactic ori

terapeutic fie produse biologice (vaccinuri, seruri) fie farmaceutice. O problemă
legată de consumul acestor produse este constituită de faptul că multe dintre acestea
scapă unui control ştiinţific adecvat, fiind administrate “după ureche” de către
crescătorii de animale. Dintre medicamentele de uz veterinar două clase prezintă un
pericol aparte: antibioticele şi hormonii.
228

7.2. Istoric
De-a lungul diferitelor epoci ale istoriei sale, omul a interacţionat continuu cu
animalele. În vechile civilizaţii ale Egiptului, Chinei, Indiei, Greciei sau Romei
animalele au jucat roluri importante în religie, mitologie, armată sau (nu în ultimul
rând) în agricultură.

Fig. 7.1. Picturi murale din grota Lascaux Fig. 7.2. Pisică sacră
(Franţa), aprox. 15.000 î.Ch. asociată cu zeiţa Bast
(Bastet), aprox. 5-600 î.Ch.

Treptat animalele au ajuns a fi utilizate de către om ca surse de hrană (direct

sau indirect), pentru transport, dar şi ca bază de lucru în studii mai mult sau mai puţin
ştiinţifice. Dependenţa din ce în ce mai mare a oamenilor de animale a făcut necesară
formarea unui personal destinat îngrijirii şi vindecării – atunci când era cazul – a
acestor animale. Dovezi descoperite atât în vechile civilizaţii din Mesopotamia şi
Egipt cât şi mai târziu, la greci şi romani, evidenţiază începuturile medicinei
veterinare ca datând din jurul anilor 3.000 î.Ch. Astfel poate fi menţionat papirusul
Kahun 2 (a nu se confunda cu celălalt celebru papirus Kahun, referitor la medicina
ginecologică a egiptenilor, descoperit tot de către arheologul britanic Flinders Petrie 3
la sfârşitul secolului al XIX-lea), Codul lui Hammurabi, 4 tabletele sumeriene ale lui
Kikkuli (sec. al XV-lea î.Ch., referitoare la arta de a îngriji caii) sau scrierile
faimoşilor filozofi greci Hipocrate, Aristotel sau romani precum Cato.
2
Fiind deseori considerat primul document legat de istoria medicinei veterinare, datând din jurul datei 1.900 î.Ch., acest
papirus este scris cu hieroglife cursive, în negru şi roşu. Tradus în 1898, papirusul s-a dovedit a fi un document medical,
împărţit pe secţiuni precum simptome, tratament, prognoză, dezvoltare sau tratament suplimentar. O atenţie deosebită a
fost acordată, în acest document, descrierii diferitelor boli ale turmelor de vite.
3
William Matthew Flinders Petrie (1853-1942), membru al Royal Society, a fost un egiptolog şi arheolog englez,
pionier al metodologiei sistematice în arheologie şi în prezervarea artifactelor. Director al primei catedre de egiptologie
din Marea Britanie, Petrie a cercetat numeroase situsuri arheologice din Egipt (Naukratis, Tanis, Abydos şi Amarna). Ea
mai importantă dintre descoperirile sale rămâne stela Merneptah (datată cca 1200 î.Ch.), în care apare prima menţiune a
Israelului ca stat în Asia Mică.
4
Primul cod de legi umane ce a dăinuit până astăzi, originar din Babilon; el conţine şi prescripţii legate de animale:
acestea sunt în grija păstorilor, pierderile din turmă datorate bolilor fiind în responsabilitatea proprietarilor, păstorul
răspunzând numai de acele pierderi prin rănire datorită neglijenţei sale. De asemenea codul lui Hammurabi stabileşte că
îngrijitorii de animale sunt plătiţi în funcţie de munca prestată, fiind recompensaţi dacă animalul se vindeca sau
pedepsiţi (amendaţi) dacă acesta murea.
 229
În majoritatea civilizaţiilor antice, animalele (în special vitele) s-au bucurat de
o implicare spirituală şi religioasă importantă. Sunt nenumărate exemplele de zei şi
zeiţe cu chip sau trup de animal. Ritualurile de sacrificare a animalelor pe altarele
zeilor a avut două consecinţe: aceste animale fiind destinate zeităţilor, trebuiau să fie
cele mai bine îngrijite; pe de altă parte, ritualurile fiind pur religioase, de îngrijirea lor
se ocupau în principal preoţii, adică acea castă a societăţii antice cu educaţia cea mai
bună. Egiptenii sugerau că zeii au apărut oamenilor cândva, sub formă de animale,
pentru a-i învăţa cum să se îngrijască de ele. Atât la egipteni cât şi la mesopotamieni,
datorită rolului religios central pe care îl jucau bovinele, dar şi datorită poziţiei lor în
viaţa de zi cu zi (animal de povară, de plug, de tracţiune, sursă de hrană etc.),
păstoritul era una dintre cele mai importante îndeletniciri. Îmbolnăvirea acestor
animale era considerat ca un gest de nemulţumire al zeilor, preoţii (de cele mai multe
ori animalele erau în grija lor) fiind chemaţi pentru a interveni ca mediatori între
muritori şi zeii ce-şi arătau nemulţumiriea trimiţând molimele. Acest lucru a fost
primul pas în dezvoltarea de specialişti care să funcţioneze ca mediatori între zei şi
servitorii lor muritori, rolul acestor specialişti fiind de a menţine sau reface sănătatea
animalelor.
Dezvoltarea medicinei veterinare în
societăţile antice din Grecia şi Roma a
început oarecum în mod similar. Cele mai
vechi referiri pentru Grecia antică există
încă din mitologie, numeroşi zei având
posibilitatea de a adopta înfăţişări ale unor
animale (spre exemplu: Zeus – berbec,
Apolo – corb, Hera – vaca albă, Afrodita –
peşte etc.). Acest lucru se materializa în
sacrificarea animalului corespunzător
fiecărui zeu în parte, animalul
presupunându-se a fi forma pe care o lua
acel zeu pentru a coborî din Olimp.
Datorită locului aparte pe care îl aveau caii
în aceste două societăţi antice (ca animale
de comerţ, de transport, de muncă sau de război etc.), lor le-a fost consacrat unul din
primele tratate medicale (Hippiatrika). Termenul grecesc (încă de la 500 î.Ch.) ce
desemna un doctor pentru cai era de hippiatros. Varro, filosof grec din perioada
timpurie, a studiat numeroasele boli ale cailor indicând căi de diagnosticare şi
tratament (el a făcut legătura dintre boli şi căldură, frig, epuizare, hrănirea imediat
după ce a fost alergat sau muncit etc; printre remediile propuse se pot număra
stropirea cu apă rece, ungerea cu ulei, hrănire sau acoperire – iar în cazul în care
tratamentul nu dădea roade, de cele mai multe ori, animalul era omorât).
Dar calul nu era singurul animal de care s-au ocupat predecesorii medicilor
veterinari de astăzi: astfel, oaia era preţuită pentru lână şi lapte, măgarii utilizaţi
pentru a pune în mişcare diferite maşini (precum cele de mărunţit sau presat), boii
utilizaţi la tractat (în special plugurile) etc.
230
Hipocrate din Cos (460-370 î.Ch.), 5 deseori numit părintele medicinei, a fost
primul care a evaluat bolile precum şi remediile lor dintr-un punct de vedere ştiinţific.
Deşi el însuşi nu a practicat vindecarea animalelor, a avut o influenţă marcantă asupra
dezvoltării profesiilor veterinare. Astfel a introdus principiul conform căruia o boală
este un fenomen natural, întrerupând curentul supranatural ce făcea trimitere
permanentă la divinitate, motivul fiind oarecum simplu, şi anume neînţelegerea
cauzelor ce au dus la declanşarea bolii. Ţinând cont de simptome dar şi de
caracteristicile pacientului precum vârstă, sex, temperament, gestică, mişcare,
culoarea limbii, poftă de mâncare, puls, respiraţie,
aspectul ochilor sau al excrementelor, Hipocrate a
introdus în medicina antică utilizarea celor 5 simţuri
pentru a releva semnele bolii şi a pune un diagnostic.
Toate aceste observaţii pe care le-a făcut de-a lungul
practicii sale le-a reunit în lucrarea Prognosticon. Cu
toate acestea, diagnosticele sale aveau un caracter
mai degrabă empiric, iar remediile prescrise erau de
origine animală, vegetală sau minerală.
Deşi cunoştinţele medicale ale lui Hipocrate
erau superioare celor ale contemporanilor săi, cele
anatomice erau totuşi destul de precare. 6 Cu toate că
unele dintre observaţiile sale erau total eronate,
Hipocrate s-a străduit să formeze un model de doctor
ideal. În al său Jurământ, valabil atât pentru
medicina umană cât şi în cea veterinară, el a enunţat Fig. 7.3. Hipocrate - bust
principiile şi calităţile pe care trebuie să le respecte,
respectiv să le posede un doctor, care, în afara aparenţei şi limbajului, trebuie să fie
demn, generos, inteligent, omenos, determinat şi dornic de a ajuta oamenii. 7 În
varianta originală a celebrului său jurământ, Hipocrate spune: “Voi prescrie diete

5
Hipocrate şi-a început studiile medicale la una dintre primele şcoli medicale, ale cărei vestigii pot fi vâzute şi astăzi,
pe insula Doris (vecină cu Cos).
6
Astfel, Hipocrate a sugerat că boli precum dizenteria, malaria, febra sau ciuma erau rezultatul condiţiilor atmosferice
neprielnice; de asemenea, credea că organele interne lucrează la unison iar scopul unui doctor este de a restabili armonia
lor pentru a vindeca un organism bolnav. Hipocrate credea că inima este centrul tuturor facultăţilor psihice în timp ce
creierul era furnizorul de spermă prin coloana vertebrală.
7
La absolvirea instituţiei de învăţământ, medicul va depune jurământul, în conformitate cu formularea modernă a
jurământului lui Hipocrate, adoptat de Asociaţia Medicală Mondială în cadrul Declaraţiei de la Geneva din anul 1975:
“Jur pe Apollo medicul, pe Esculap, pe Higea și Panacea și pe toți zeii și zeițele, pe care îi iau ca martori, că voi
îndeplini acest jurământ și poruncile lui, pe cât mă ajută forțele și rațiunea: Să respect pe cel care m-a învățat această
artă la fel ca pe propriii mei părinți, să împart cu el cele ce-mi aparțin și să am grijă de el la nevoie; să-i consider pe
descendenții lui ca frați și să-i învăț această artă, dacă ei o doresc, fără obligații și fără a fi plătit. Să transmit mai
departe învățăturile acestei arte fiilor mei, fiilor maestrului meu și numai acelor discipoli care au jurat după obiceiul
medicilor, și nimănui altuia. Atât cât mă ajută forțele și rațiunea, prescripțiunile mele să fie făcute numai spre folosul și
buna stare a bolnavilor, să-i feresc de orice daună sau violență. Nu voi prescrie niciodată o substanță cu efecte
mortale, chiar dacă mi se cere, și nici nu voi da vreun sfat în această privință. Tot așa nu voi da unei femei un remediu
abortiv. Sacră și curată îmi voi păstra arta și îmi voi conduce viața. Nu voi opera piatra din bășică, ci voi lăsa această
operație celor care fac această meserie. În orice casă voi intra, o voi face numai spre folosul și bunăstarea bolnavilor,
mă voi ține departe de orice acțiune dăunătoare și de contacte intime cu femei sau bărbați, cu oameni liberi sau sclavi.
Orice voi vedea sau voi auzi în timpul unui tratament voi păstra în secret, pentru că aici tăcerea este o datorie. Dacă
voi respecta acest jurământ și nu îl voi călca, viața și arta mea să se bucure de renume și respect din partea tuturor
oamenilor; dacă îl voi trăda devenind sperjur, atunci contrariul.”
 231
pentru binele pacienţilor mei potrivit abilităţii şi judecăţii mele şi nu voi dăuna
nimănui. … Voi păstra nealterate puritatea vieţii şi a artei mele”.

Aristotele (384-322 î.Ch.) este considerat de mulţi drept părintele medicinei

veterinare prin prisma operelor sale: Historia Animalium, De Partibus Animalium, De
Genetatione Animalium, Problematicum. 8 În aceste opere, domeniile abordate de
celebrul filosof grec, profesor al lui Alexandru Macedon, au fost extrem de diverse,
precum fiziologia, anatomia sau patologia animalelor.
Asemenea lui Hipocrate, s-a folosit de judecată şi de
observarea atentă şi cercetarea animalelor pentru
determinarea cauzelor de boală, dar a şi tras
numeroase concluzii greşite, dintre care aceea că
există 4 perechi de vase în creier, acesta neavând
sânge, spiritul fiind cel care guvernează funcţiile
corpului, iar instrumentul care le acţionează fiind
inima. Cu toate acestea, studiile efectuate de
Aristotele, despre clasificarea animalelor, despre
sistemul circulator, respirator sau reproducător al
acestora, au fost revoluţionare pentru epoca sa şi au
servit drept punct de plecare al altor cercetări şi Fig. 7.4. Aristotele
descoperiri ulterioare.

Dintre romani pot fi amintiţi Cato cel Bătrân (234-149 î.Ch.) sau Lucius
Iunius Moderatus Columella (sec. I î.Ch.), în ale căror scrieri despre agricultură se
regăsesc şi pasaje referitoare la îngrijirea animalelor. Pentru romanii acelor vremuri,
lâna putea trece drept panaceu universal: în funcţie de rană sau boală, era înmuiată
sau îmbibată în diferite soluţii (extracte naturale, vin, urină, grăsime, ulei etc.) şi
aplicată pe corp. O rană nu putea fi tratată cu succes decât dacă era îndepărtată, de
către chirurg, cu un cuţit, carnea compromisă şi apoi rana bandajată. De altfel, de-a
lungul acestei perioade s-a trecut încetul cu încetul de la tratamente mai mult sau mai
puţin medicale la stricta îngrijire a rănilor, în special pentru animalele de război (caii)
sau de vânătoare (caii şi câinii). Mai mult, religia creştină aşa cum a fost ea aplicată
de-a lungul Evului Mediu a negat existenţa raţiunii şi a sufletului la animale,
adâncind relaţia dintre om şi necuvântătoare.

Pentru Evul Mediu poate fi citată lucrarea “De medicina Equorum” (Despre
Medicina Cailor), a cavalerului Giordano Ruffo de Calabria, şeful grajdurilor
regale ale împăratului Frederick II, prima lucrare originală a epocii, de la căderea
Imperiului Roman de Apus. O altă lucrare importantă pentru această epocă este “Le
livre de la chasse” (Cartea vânătorii - 1387) a lui Gaston Phoebus, conte de Foix
(1331-1391), în care două capitole sunt dedicate îngrijirilor acordate câinilor răniţi
sau muşcaţi la vânătoare. Şi în acest caz se revine la lâna preconizată de către romani,
8
Multe dintre operele sale s-au pierdut, cele existente datorându-se norocului descoperirii lor într-un puţ din Asia Mică,
în 80 î.Ch. de către ostaşii generalului roman Sulla. Acestea au fost aduse la Roma, copiate şi traduse, ceea ce explică
titlurile latine sub care ne-au parvenit astăzi.
232
de data aceasta îmbibată în ulei de
măsline; cu aceasta erau acoperite doar
rănile provocate prin muşcătură, celelalte
(prin tăiere sau lovire) fiind lăsate la aer
liber astfel încât câinele să o poate linge.
Utilizarea lânii nu este lipsită de temei,
deoarece aceasta conţine lanolină, iar
amestecul ei cu uleiul de măsline îi
conferă uşoare proprietăţi antiseptice şi
anestezice.
De-a lungul Evului Mediu, dar
mai ales al Renaşterii, deşi atenţia era
concentrată în special asupra cailor, au
fost efectuate numeroase progrese în
ceea ce priveşte anatomia şi patologia acestor animale în vederea găsirii soluţiilor
necesare pentru îngrijirea lor, în special în caz de rănire. Dintre învăţaţii acestor
timpuri care s-au preocupat de aspecte legate de medicina veterinară pot fi amintiţi
Lorenzo Russio din Roma sau Dino Dini din Florenţa (Italia secolului al XIV-lea),
episcopul Theodoricus de Cervia (“Chirurgica” – 1499), Ubertus de Curtenova,
Johan Alvarez de Salamiella şi alţii, dar şi alchimişti precum Albertus Magnus
(1200-1280). Datorită influenţelor maure, nu puteau lipsi din Europa medievală nici
tratatele autorilor arabi, precum Abu Zakkaryya Yahya ibn Muhammad ibn
Ahmad ibn al-Awwam, un agronom arab din Sevilla, care a publicat în a doua
jumătate a secolului al XII-lea “Kitab al-filaha” (“Cartea agriculturii”), în care
capitole întregi sunt dedicate îngrijirii animalelor în general şi a cailor în special.

Încetul cu încetul, ştiinţa şi tehnologia se dezvoltă, aceste lucru înlesnind şi

creşterea populaţiei Europei. Începând cu secolul al XVII-lea, apare o cerere din ce în
ce mai importantă de hrană. Astfel, alături de cai, care încă mai constituie, datorită
locului primordial atât în agricultură, transport, dar şi război, principala preocupare a
doctorilor – v. spre exemplu “First Booke of Cattell, Impostumes in beastes to helpe”
(1605) a lui Leonard Mascall (1546-1605) sau “The foure chiefest Offices belonging
to Horsemanship” (1609) de Thomas Blundeville 9 – apare şi se dezvoltă şi grija faţă
de principalele animale necesare pentru hrana oamenilor – bovine, ovine, porcine.
Astfel dimensiunea şeptelului devine sinonim cu sănătatea şi înflorirea diferitelor
ramuri ale agriculturii, precum şi cu bunăstarea economică, dar constituie şi un
element fără de care populaţia diferitelor state nu ar putea supravieţui. Odată cu
intensificarea interdependenţei dintre oameni şi animale, precum şi a contactului din
ce în ce mai des al animalelor cu diferite epizotii, a crescut şi riscul apariţiei de boli
transmisibile la om. De aici arezultat necesitatea tot mai mare de înlăturare/prevenire
a bolilor ce afectează animalele.

9
De altfel, în operele acestora sunt reluate ideile romane mai vechi sau cele medievale, referitoare la îngrijirea cailor,
adică utilizarea de lână, ulei de măsline etc., dar şi spălarea cu vin cald pentru dezinfectare. Mai târziu, în 1769, J. de
Saunier, profesor de echitaţie la celebra şcoală din Leyden, spunea de asemenea că vinul este “apa cea mai potrivită pentru tot
felul de răni”.
 233

În perioada Iluminismului se dezvoltă o nouă mentalitate ştiinţifică, schimbând

percepţia pe care o aveau oamenii asupra relaţiei lor cu animalele, apărând un interes
sporit în înţelegerea şi studierea anatomiei, afecţiunilor şi comportamentului acestora.
Claude Bourgelat (1712-1779) creează în
1762 la Lyon (Franţa) prima şcoală de
medicină veterinară din lume. Înfiinţată în
timpul domniei lui Ludovic al XV-lea,
aceasta era destinată în principal studiului
şeptelului animal din punct de vedere al
bolilor şi tratamentelor necesare, dar, ca şi
înainte, era orientată cu precădere către cai,
datorită aceluiaşi motiv de ordin militar.
Însă, alături de medicina veterinară a cailor,
mai erau predate şi studiate materii precum
anatomia, zoologia, botanica, farmacia,
terapia, chirurgia, noţiuni de drept şi altele.
Progresele nu au fost la început foarte
însemnate, în principal din cauza lipsei unei
aparaturi adecvate. Acest lucru s-a reflectat
în lipsa de încredere a oamenilor în profesia
de medic veterinar, lipsă de încredere ce s-a
manifestat până foarte târziu, către mijlocul
secolului al XIX-lea.

Progresele realizate pe tărâmul medicinei veterinare au dus treptat la o scădere

a legăturii spirituale om-animal, dar la o creştere a dependenţei omului faţă de
animale, acestea constituind principala sursă de hrană dar şi un ajutor important în
muncă, transprot sau război. Descoperirile şi observaţiile cercetătorilor, începând cu
filosofii greci sau romani ai Antichităţii, continuând cu alchimiştii Evului Mediu sau
învăţaţii arabi din aceleaşi perioade, până la oamenii de ştiinţă ai secolelor XVII-
XIX, au creat o bază solidă pe care au putut fi construite toate celelalte realizări din
domeniul medicinei veterinare, multe dintre ele extrem de apropiate de cele ale
medicinei umane.
Există o serie întreagă de compuşi chimici utilizaţi deopotrivă în tratamentul
oamenilor şi al animalelor, ceea ce face ca un astfel de compus pătruns în organismul
unui animal se poate apoi transfera uşor în cel al omului care va consuma carne ori
derivate de la acel animal. Efectele pe care o astfel de absorbţie le au asupra unei
persoane perfect sănătoase sunt greu de prevăzut, echivalând cu absorbţia unui
medicament fără prescripţia doctorului. Cazuri grave se pot declanşa în condiţiile
existenţei unei intoleranţe din partea unui individ la unul din medicamentele prezente
în organismul unui animal şi neeliminat la timp, înainte de sacrificarea acestuia.

Sunt cunoscute cinci mari categorii de compuşi chimici folosiţi în tratamentele

clinice de uz veterinar:
234
1) antiseptice, bactericide sau fungicide de suprafaţă (de uz extern) folosite
pentru tratamentul infecţiilor pielii, copitelor, rănilor superficiale etc.;
2) ionofori, care modifică natura microorganismelor din rumen (stomac) în
vederea unei cât mai bune asimilări a hranei precum şi pentru protecţia animalului
împotriva anumitor paraziţi;
3) steroizi anabolizanţi cu efect în creşterea şi dezvoltarea animalului precum şi
substanţe ce măresc producţia de proteine (cum ar fi spre exemplu somatotropina
recombinantă bovină, pentru a mări producţia de lapte la vaci);
4) substanţe antiparazitare;
5) antibiotice de uz profilactic sau terapeutic, dar şi ca promotori de creştere;
La acestea se mai adaugă diferite preparate organice sau anorganice cu rol de a
modifica mediul gastrointestinal al animalului, de a micşora posibilităţile de
contaminare a mediilor acvatice sau medicamente specifice, administrate numai cu
acordul unui medic veterinar.

Există mai multe moduri de a privi impactul medicamentelor de uz veterinar

asupra sănătăţii oamenilor. Avantajele şi beneficiile rezultate în urma utilizării
acestor substanţe derivă în principal din
menţinerea animalelor într-o stare de
sănătate foarte bună, reducându-se astfel
riscul de contaminare a oamenilor cu
agenţi patogeni ce pot afecta sănătatea
animalelor. Cu toate acestea,
medicamentele de uz veterinar sau
reziduuri ori metaboliţi ai acestora ce se
află în hrana de origine animală destinată
consumului uman pot fi dăunătoare pentru
sănătatea consumatorilor. Spre exemplu,
utilizarea de antibiotice pe o scară mare,
necontrolată, poate duce la generarea de
suşe de microorganisme cu rezistenţă
sporită la aceste substanţe, agenţii patogeni
respectivi transmiţându-se oamenilor şi
generând astfel boli sau chiar epidemii
greu de controlat.
Consumatorii (în special cei avizaţi, din ţările dezvoltate) au început să
prezinte, încă din anii ‘70-’80 o anumită îngrijorare în această privinţă: astfel încă din
1987, 3 din 5 consumatori considerau utilizarea de antibuiotice în avicultură şi
zootehnie ca o posibilă sursă de poluare a alimentelor, cu toate că grija principală
rămânea împiedicarea contaminării hranei cu diferiţi agenţi patogeni.
Astfel, dintre categoriile de compuşi chimici de uz veterinar periculoase pentru
om (deci considerate ca agenţi poluanţi ai hranei de origine animală) sunt avute în
vedere în primul rând antibioticele şi hormonii.
 235

7.3. Antibioticele
7.3.1. Introducere

Pentru a putea combate microorganismele patogene precum virusurile,

bacteriile, ciupercile, protozoarele sau alţi paraziţi cu organisme mai dezvoltate (cum
ar fi viermii), responsabili de numeroase maladii, medicina dispune astăzi de o serie
de agenţi chimioterapeutici, 10 dintre care se deosebesc antibioticele. Scopul unui
agent chimioterapeutic este de a efectua o acţiune
selectivă: în sistemul gazdă-parazit-medicament,
acesta din urmă trebuie să se dovedească toxic
pentru parazit dar inofensiv pentru organismul
gazdă (în cazul ideal substanţa chimică utilizată
este foarte toxică pentru parazit şi total netoxică
pentru organismul gazdă, în realitate însă,
medicamentul este toxic pentru parazit, dar
prezintă şi o toxicitate redusă pentru organismul
gazdă). Antibioticele diferă de celelate mijloace
chimioterapeutice prin modalitatea de obţinere,
ele fiind produse pe cale biochimică de către diferite microorganisme, în timp ce
ceilalţi agenţi chimioterapeutici sunt obţinuţi pe cale sintetică.
O categorie aparte de antibiotice sunt cele semisintetice, obţinute prin
modificări chimice ale structurii unor antibiotice naturale: acesta este cazul pentru
unele peniciline, cefalosporine, kanamicine, sisomicine, tetracicline, rifamicine,
lincomicine şi bleomicine, existând însă şi substanţe obţinute în totalitate pe cale de
sinteză (deşi iniţial au fost izolate din natură), precum cloramfenicolul ori analogi
nenaturali ai acestuia, cum ar fi tiamfenicolul şi azidamfenicolul.
În timp ce agenţii chimioterapeutici sunt utilizaţi în cele mai diferite scopuri,
pentru a combate felurite tipuri de paraziţi, antibioticele sunt în general folosite în
lupta împotriva bacteriilor. Un număr relativ redus de antibiotice se folosesc pentru a
trata unele micoze, împotriva amibelor, viermilor sau în tratamentul cancerului.

Tabel 7.1. Rata mortalităţii în primele decade ale secolului al XX-lea (perioada
dezvoltării mijloacelor chimice de luptă împotriva bolilor şi vectorilor de boală)
Cauza Rata mortalităţii la 100.000 de oameni
decesului 1920 1930 1940 1950 1960
Tuberculoză 113,1 71,1 45,9 22,5 5,9
Dizenterie 4,0 2,8 1,9 0,6 0,2
Difterie 15,3 4,9 1,1 0,3 -
Tuse convulsivă 12,5 4,8 2,2 0,7 0,1
Meningită 1,6 3,6 0,5 0,6 0,3
Pneumonie 207,3 102,5 70,3 31,3 36,6
Pojar 8,8 3,2 0,5 0,3 0,2

10
Tratarea maladiilor infecţioase ori a cancerului cu agenţi chimici poartă denumirea generală de chimioterapie.
236
Dintre sursele de provenienţă a antibioticelor în produsele alimentare de
origine animală se deosebesc:
- amestecarea în nutreţuri pentru stimularea creşterii şi a randamentelor la
furaje;
- utilizarea în scop profilactic, pentru prevenirea anumitor boli ce pot apărea în
fermele zootehnice (epizotii);
- utilizare în scop terapeutic la animale;
- pentru creşterea conservabilităţii produselor animale;
- încorporare accidentală în anumite produse animale, atunci când
administrarea lor nu a fost corectă ori controlată corespunzător;

Spre exemplu, utilizarea antibioticelor în zootehnie, ca aditiv la furaje, asigură

o mai bună valorificare a acestora ducând la o economie de circa 5% pentru un spor
de greutate de aproximativ 10%. Scopul pentru care se adaugă antibiotice în furaje
este acela de a inhiba microflora bacteriană dăunătoare ce se dezvoltă în furaje. La
unele animale, în special cele aflate în creştere, 5-20 ppm de antibiotice în hrană
menţin flora digestivă în limite normale. Pe de altă parte, antibioticele reduc gradul
de dezaminare micşorând astfel pierderile de azot.

Prin termenul de antibiotic se înţelege acea substanţă chimică produsă de

organismele vii ce are însuşirea de a împiedica, în concentraţii mici, creşterea
microorganismelor. Prin aceasta, organismul “producător” îşi formează mecanismele
de apărare împotriva altor microorganisme: le creează condiţii neprielnice de viaţă
prin:
- consumarea mai rapidă a substanţelor nutritive;
- modificarea pH-ului sau a tensiunii superficiale;
- sinteza unor substanţe nocive;

Pentru a putea fi utilizate, aceste medicamente nu trebuie să aibă efecte

dăunătoare asupra proceselor fiziologice normale din organismul gazdă, ceea ce
înseamnă toxicitate selectivă mare pentru agentul patogen şi toxicitate mică (chiar
nulă ar fi ideal) pentru organimsul gazdă. Raportul dintre aceste toxicităţi reprezintă o
caracteristică a medicamentului respectiv. Practic, se ia în considerare raportul dintre
doza maximă tolerată şi doza minimă curativă, raport care se numeşte indice
chimioterapic:
DMT
I ch. =
D mC

Un astfel de indice este valabil numai pentru o specie anume; nu este general
valabil pentru orice vieţuitoare. Chiar şi în cadrul aceleeaşi specii, susceptibilitatea
faţă de un anumit medicament poate varia de la un individ la altul (de aici a rezultat
necesitatea introducerii DL50; se mai poate face şi raportul DL50 / DC50, unde
DC50 este doza curativă care vindecă 50% din animalele testate).
 237
Substanţele cu acţiune bactericidă provoacă moartea bacteriilor în timp ce
bacteriostaticele inhibă creşterea şi proliferarea lor. Cercetările din domeniul
medicamentelor chimioterapice au ca scop principal găsirea unor substanţe care,
acţionând specific asupra agenţilor patogeni, să vindece bolile infecţioase fără a fi
dăunătoare pentru organismul gazdă. Etapele unei astfel de cercetări sunt:
1) izolarea unui produs natural ori sinteza unei substanţe chimice noi sau
alegerea unei substanţe chimice cunoscute;
2) stabilirea activităţii antimicrobiene, prin determinări efectuate in vitro şi in
vivo (nu tot timpul aceste două activităţi sunt corelate, de aceea sunt necesare
ambele tipuri de teste);
3) cercetări farmacologice ce urmăresc interacţiunea cu organismul gazdă;
4) experimentare clinică, sub control medical riguros;

Din punctul de vedere al consumatorului, un medicament are drept scop

prevenirea pătrunderii în organismul uman, via alimentele ingerate, a unor agenţi
patogeni, prin tratarea în scop curativ sau profilactic a animalelor ce vor fi sacrificate.
După cum se va vedea mai departe, cantităţi nedorit de mari din aceste substanţe pot
persista în alimente, chiar şi la sfârşitul tuturor proceselor tehnologice la care au fost
supuse materiile prime alimentare, putând pătrunde ca atare în organismul uman.

Dezvoltarea chimioterapiei nu a fost posibilă

înaintea descoperirii acestor agenţi (microorganisme).
Până la lucrările lui Pasteur din 1860, referitoare la
izolarea şi cultivarea de diferite bacterii patogene şi la
transmiterea bolilor respective cu ajutorul acestor culturi,
exista teoria generaţiei spontane a microorganismelor,
deşi se făcuse deja, încă din 1835 (Agostino Bassi 11),
legătura dintre o boală infecţioasă şi un microorganism
(în cazul bolii viermilor de mătase). Un nou pas a fost
efectuat odată cu aplicarea tehnicilor de colorare a
microorganismelor (Hans Christian Joachim Gram, 12
1884), care astfel devin vizibile la microscop. Teoria germenilor, stabilirea originii
microbiene a bolilor infecţioase, a fost confirmată şi popularizată prin introducerea în
chirurgie a metodelor de antisepsie (Joseph Lister, 1865, 13 care a utilizat în acest scop
fenol) şi mai târziu de asepsie.
Agenţii patogeni aparţin diferitelor clase de microorganisme ca: bacterii (regn
vegetal), protozoare (animale monocelulare), ciuperci şi virusuri. Iată câteva
exemple:

11
Agostino Bassi, cunoscut şi ca de Lodi, (1773-1856), entomolog italian, a emis înaintea lui Louis Pasteur idea că
microorganismele stau la baza unei afecţiuni (teoria germenilor).
12
Hans Christian Joachim Gram (1850-1938), bacteriolog danez.
13
Joseph Lister, 1st Baron Lister (1827-1912), chirurg britanic, a promovat idea asepţiei – folosirea de instrumente
chirurgicale sterile, încă din perioada când lucra la Glasgow Royal Infirmary. Lister a introdus în acest sens folosirea
fenolului (sau acid carbolic după denumirea epocii) pentru a steriliza instrumentele chirurgicale şi a curăţa rănile,
împiedicând astfel dezvoltarea de infecţii post-operatorii.
238
Tabel 7.2. Microorganisme patogene
Microorganism Efect
Stafilococi şi streptococi Procese inflamatorii purulente, locale (abcese,
flegmoane) sau generale (febră , meningită etc.)
Pneumococ Pneumonie
Menigococ Meningită cerebrospinală
Gonococ Gonoree, oftalmia nou-născuţilor
Enterobacterii:
- colibacil (Escherichia Coli) Cistite, colecistite
- Sighella Dizenterie
- Salmonella Tulburări intestinale, urinare, biliare, septicemii ş.a
Bacilul piocianic Asociat cu alte bacterii în diferite infecţii (plăgi,
septicemii etc.)
Proteus Infecţii ale mucoaselor
Bacterii acido-rezistente Tuberculoză, lepră
Brucella Bruceloze (infecţii întâlnite la animale – după
Bruce) dar şi la om; cea mai des întâlnită – febra
de Malta
Bacterii anaerobe Produc toxine şi duc la infecţii grave (gangrena
(Clostridium) gazoasă, tetanos, botulism)
Bacteriile cărbunelui
Bacteriile tusei convulsive
Spirochetele Între bacterii şi protozoare; provoacă sifilisul, febra
recurentă
Protozoare:
- Plasmodium Malaria
- Trypanosoma Boala somnului
- Leishmania Leishmaniozele
- Entamoeba Hystolitica Dizenteria amibiană
Ciuperci patogene Micoze (căderea părului, leziuni cutanate)
Virusuri Viroze

7.3.2. Istoric
În 1632 era adusă în Europa, pentru prima oară, coajă de cincona pentru a trata
cu ajutorul ei malaria. La sfârşitul secolului XVII, în 1683, Anton van Leeuwenhoek
(1632-1723, biolog olandez din Delft), printr-o utilizare judicioasă a microscopului 14,
descoperă bacteriile şi pune astfel prima piatră la temelia microbiologiei. De abea în
1820 Pierre Joseph Pelletier (1788-1842) şi J.B. Caventou (1795-1877) izolează
din coaja de cincona alcaloidul chinina (2-etenil-4-azabiciclo[2.2.2]oct-5-il)-(6-

14
Anton van Leewenhoek, deşi fiul unui meşteşugar din Delft (tatăl său confecţiona coşuri de răchită) fără o educaţie
universitară, a fost puternic influenţat de lectura cărţii Micrographia a lui Robert Hooke (1635-1703, părintele legii lui
Hooke a elasticităţii, colaborator cu Boyle la legile gazelor, dar adversar ştiinţific al lui Isaac Newton). Cartea, publicată
în 1665, descria observaţiile făcute de acesta asupra mai multor tipuri de organisme sau obiecte mici (insecte, bureţi,
pene etc.) pe care le plasa între un câmp puternic luminat şi o lentilă de mărire.
 239
metoxi-chinolin-4-il)-metanol), principiul
15
chimic activ împotriva malariei. Primul
care a observat acțiunea antimalarică a
chininei a fost preotul iezuit Agostino
Salumbrino (1561–1642), un apoticar din
Lima, care a remarcat faptul că indienii
Quechua din Peru tratau frigurile cu scoarța
arborelui „Quina” sau „Quina-Quina”.
Chinina se prezintă sub formă de pulbere
cristalină albă, fără miros, cu gust foarte
Fig. 7.5. Anton van Leeuwenhoek
amar, este greu solubilă în apă, ușor solubilă
în alcool. Este optic activă (are 5 atomi de C asimetrici). În terapeutcă se folosește
sub formă de săruri: sulfat, clorhidrat, etil-carbonat. Chinina are acțiune antimalarică,
antipiretică, slab analgezică, sensibilizează uterul gravid. Este contraindicată în
sarcină, alăptare, insuficiență cardiacă, miastenie, fibrilație atrială, anemie hemolitică
sau nevrită optică.

H N
HO

H3CO

N
Chinina Fig.7.6. Cincona

În 1844 a fost preparată cis-diclorodiamino-platina (cisplatina) de către

italianul Michelle Peyrone, 16 denumită şi sarea sau clorura lui Peyrone. Proprietăţile
citotoxice ale acestui compus nu au fost descoperite decât în 1969 de către B.
Rosenberg, cisplatina fiind astăzi utilizată în tratamentul cancerului testicular. În
1871 a fost izolată emetina, un alcaloid obţinut din ipecac (Radix ipecacuanhae), o
rădăcină folosită în Brazilia pentru tratamentul dizenteriei amibice.
15
În Europa medievală şi renascentistă, multe remedii “populare” erau bazate pe decocturi de plante sau produse de
fermentaţie, de fapt antibiotice în stare brută: astfel, un remediu cunoscut din epoca medievală, în Germania, este aşa-
numita schaum, adică spuma ce se ridică deasupra butoaielor în care este pusă varză la murat. Această spumă era
destinată bolnavilor de plămâni. În fapt, acest remediu este un adevărat amestec de peniciline, destul de eficace
împotriva bacteriilor ce pot provoca tuberculoza sau anumite forme de pneumonie.
16
De profesie medic, italianul Michelle Peyrone (1813-1883) a trecut repede la studiul chimiei, lucrând atât în Paris, în
laboratorul lui Jean Baptiste Dumas, cât şi (mai ales) la Giessen, în cel al lui Justus von Liebig. De altfel aici şi-a
început studiul asupra compuşilor platinei, cercetând mai întâi structura sării lui Magnus (Heinrich Gustav Magnus
obţinuse anterior acest compus de culoare verde î laboratorul lui Jons Jakob Berzelius, la Stockholm). Atenţia lui
Peyrone s-a întors ulterior către chimia agricolă, fiind interesat de procesul de creştere al plantelor. Crezul său ştiinţific
este cel mai ilustrat de prima frază din articolul ce descrie sinteza cisplatinei: “Sunt decis să continuicu toată energia de
care dispun această cercetare, fără să ţin cont de dificultăţile ce cu siguranţă vor urma la fiecare pas al unei munci
atât de costisitoare cât este de delicată ”.
240

H3CO

N
H3CO
H
C 2H 5
CH2
OCH3
H 3N Cl HN
Pt
H 3N Cl OCH3
Cisplatina Emetina
Fig. 7.7. Robert Koch

În 1876, Robert Koch 17 demonstrează, cu ajutorul bacilului de antrax, că un

microorganism poate sta la baza unei boli infecţioase.
Activitatea antibiotică era cunoscută încă din 1877, de când Louis Pasteur
(1822-1895) şi J.F. Joubert au constatat inhibarea creşterii şi dezvoltării anumitor
specii de microorganisme datorită prezenţei altor specii
microbiene: era vorba despre efectul antagonist al unor
bacterii aerobe asupra culturilor de Bacillus Anthracis
(Antrax-ul). În 1882 R. Koch descoperă bacteria ce
provoacă tuberculoza (Mycobacterium tuberculosis). În
1885, Victor Babeş emite presupunerea că această
activitate antibiotică i se datorează producerii de către
microorganism a unor substanţe specifice.
În 1889 Paul Vuillemin, 18 elev al lui Pasteur,
introduce termenul de antibioză (în opoziţie cu cel de
simbioză) pentru a denumi fenomenul de sinteză a unor
Fig. 7.8. Louis Pasteur substanţe nocive de către unele organisme vii. Astfel de
substanţe, rezultate din metabolismul anumitor organisme, poartă numele de
antibiotice.
În 1892 sunt descoperite proprietăţile anti-infecţioase ale unei 8-
hidroxichinoline sintetice, chiniofon-ul, utilizată cu succes în a 2-a decadă a
secolului al XX-lea împotriva dizenteriei. Patru ani mai târziu, în 1896, Bartolomeo
Gosio 19 descoperă că anumite microorganisme pot crea substanţe active împotriva
bacteriilor. El a observat că acidul micofenolic izolat din Penicillium
brevicompactum poate inhiba creşterea bacilului antraxului (Bacillus Anthracis).

17
Robert Koch (1843-1910), laureat al Premiul Nobel pentru Medicină şi Fiziologie în 1905, pentru descoperirile pe
care le-a făcut legate de tuberculoză.
18
Jean-Paul Vuillmin (1861-1932) a fost un micolog francez, profesor de ştiinţe ale naturii la Universitatea din Nancy.
19
Bartolomeo Gosio (1863–1944), medic, microbiolog şi biochimist italian.
 241
SO3H CH3 OH O

HOOC
O
I N H3CO
OH CH3
Chiniofon Acid micofenolic

În 1899, medicii germani Rudolph Emmerich şi Oskar Low, de la

universitatea din Munchen, prepară un extract, numit piocianază (din Pseudomonas
pyocyanea şi Pseudomonas aeruginosa), care s-a dovedit activ împotriva a
numeroase tipuri de bacterii. Astfel, ei au demonstrat că germenii care provoacă o
afecţiune anume pot reprezenta un leac pentru o alta. Pornind de la această idee, ceea
ce Emmerich şi Low au efectuat a fost prelevarea microorganismelor de pe bandaje
infectate, cultivarea lor în eprubete şi izolarea unei suşe – bacteria Bacillus
pyocyaneus. Emmerich şi Low au introdus apoi această bacterii în alte eprubete cu
culturi diferite de bacterii. Rezultatul a fost anihilarea celorlalte culturi de către
Bacillus pyocyaneus, printre aceste numărându-se germenii holerei, febrei tifoidă,
difteriei, antraxului şi chiar al gripei. Porinid de la această descoperire, cei doi au
creat extractul numit piocianază.
În mod eronat s-a crezut că piocianaza este un amestec enzimatic. Aceasta a
fost chiar utilizat clinic în tratamentul difteriei şi al gripei, însă cu rezultate
inconstante la care s-a adăugat şi o toxicitate ridicată. A fost totuşi utilizată cu succes
în 1928 în controlul epidemiilor de antrax.

Microorganismele pot fi colorate cu diverşi coloranţi organici care se fixează

pe proteinele lor (la fel ca pe fibrele naturale precum lâna sau mătasea). Această
constatare a fost făcută de Koch în 1878 şi confirmată de Ehrlich. Chistian Gram, 20
în 1884, împarte bacteriile prin colorare diferenţiată cu violet de genţiană (un colorant
trifenilmetanic) în bacterii gram(+) şi gram(−). Cele pozitive sunt bacteriile care
rămân colorate după spălare cu alcool etilic sau acetonă iar cele negative se
decolorează la spălare cu un astfel de solvent organic.
Prima etapă a fost deci dezvoltarea coloranţilor de fixare a bacteriilor. În 1887
medicul maghiar Aladar von Rozsahegyi demonstrează incapacitatea de dezvoltare a
bacteriilor în medii de cultură ce conţin albastru de metilen, violet de genţiană,
vezuvină, fucsină ş.a. În 1891, Paul Ehrlich, 21 constată că parazitul malariei este
20
Hans Christian Joachim Gram (1853-1938), farmacolog şi patolog danez care a descoperit această metodă de
colorare lucrând cu Karl Friedlander (1847-1887, patolog german, descoperitorul bacteriei Klebsiella pneumoniae,
responsabilă de producerea pneumoniei). Metoda, descoperită în 1883, a fost publicată în celebrul, pe vremea aceea,
Fortschritte der Medizin. În fapt, descoperirea lui Gram a fost o pură întâmplare, unul din acele fericite acidente care
deschid calea către un domeniu întreg de studiu. Gram, care nu era cercetător, ci mai degrabă şi medic şi profesor,
petrecea un scurt stagiu în laboratorul lui Friedlander. Din greşeală a răsturnat un vas cu soluţie Lugol (iodură de
potasiu şi iod în apă) peste plăcuţele cu probe de plămân infectat cu pneumonie lobară ce fuseseră anterior colorate cu
metil-violet. Încercând să îşi repare neîndemânarea, Gram s-a grăbit să spele plăcuţele cu alcool absolut, constatând cu
stupoare că ţesuturile anterior frumos colorate erau acum incolore!
21
Paul Ehrlich (1854-1915), laureat al Premiului Nobel pentru Medicină în 1908, pentru cercetările efectuate în
domeniul imunologiei.
242
intens colorat şi imobilizat în albastru de metilen, el reuşind în acelaşi an, împreună
cu colaboratorul său, patologul Paul Guttmann, să vindece doi pacienţi bolnavi de
malarie tratându-i cu albastru de metilen; urmează apoi descoperirea şi a altor
substanţe colorate, unele dintre ele chiar cu activitate proprie antibacteriană.
În paralel se dezvoltă şi chimia compuşilor cu arsen. În 1903, acelaşi Paul
Ehrlich încearcă acţiunea atoxilului faţă de tripanozome, pentru ca în 1906, Koch să-l
aplice în Africa, în tratamentul bolii
somnului. În 1912, Paul Ehrlich şi Alfred
Bertheim sintetizează arsenfenamina,
comercializată sub denumirea de
Salvarsan (compusul Erlich 606),
medicament utilizat cu succes în
tratamentul sifilisului (salvarsanul a fost
descoperit de către Ehrlich şi S. Hara în
1907, în urma unor investigaţii
sistematice, dovedindu-se de la bun
început activ împotriva tripanozomilor şi
a spirocheţilor, printre care şi Treponema pallidum – sifilisul). A fost introdus în
medicina clinică încă din 1910, reprezentând începutul chimioterapiei moderne.
NH2 OH OH
H 2N NH2

O
As OH As As
ONa
Atoxil Salvarsan

O altă direcţie a fost cea a medicamentelor

antimalarice ce a dus la sinteza pamachinei (1926,
Schuleman, Schönhöfer şi Wingler) şi a mepacrinei
(1932, Mietzsch şi Maus). Malaria era una dintre cele
mai răspândite boli din lume, fiind provocată de un
parazit monocelular (un protozoar) din familia
Plasmodiidae (genul Plasmodium). Transmiterea bolii
se face ce către un ţânţar ce aparţine genului Anopheles.
Răspândirea malariei (paludism) prin agentul patogen
hematozoarul palustru a fost descoperită în 1880 de
către Charles Laveran 22. Fig. 7.11 Charles Laveran
Există trei specii de plasmodium care pot provoca
malaria la om: Plasmodium vivax, Plasmodium malariae şi Plasmodium falciparum.

22
Charles Louis Alphonse Laveran (1845-1922), laureat al Premiului Nobel pentru Medicină în 1907, ca recunoaştere
a muncii sale asupra rolului jucat de către protozoare în diferite boli.
 243
Medicamentele utilizate în tratarea malariei depind de ciclul de viaţă al
hematozoarului:
Sporozoiţi
(inoculaţi de catre ţânţar)

Faza pre-eritrocitară
I, II, III
(faza tisulară primară, are loc în ficat)
Proguanil
Pirimetacină

Merozoiţi

Faza eritrocitară Faza exo-eritrocitară

(în hematie) (faza tisulară secundară)

Schizogonie
(în sânge) I, II, IV
Clorochină
Chinină
Mepacină

Gametociţi
III, IV, V
(faza sexuată)
Pamachină
Primachină

Sporogenie
(în ţânţar)

I = vindecare clinică
II = acţiune supresivă
III = cură radicală
IV = profilaxie cauzală
V = acţiune gametocidă
Fig. 7.12. Ciclul de viaţă al plasmodiumului şi antibioticele ce îl întrerup

Alături de antimalaricele naturale (alcaloizi precum chinina – izolată încă din

1820, P.J. Pelletier şi J.B. Caventou, sau cinconina ori febrifugina 23 – 1949, Joseph
Koepfli) şi cele de sinteză (în majoritate heterocicli din clasele chinolinelor,
tioacridinelor şi multe altele), au mai fost descoperite în 1934 sulfamidele. Şi în acest

23
Praful rădăcinei din care a fost izolată, Dichroa febrifuga, era cunoscut ca antimalaric în China încă din cele mai
vechi timpuri sub denumirea de Chang shan.
244
caz a fost urmată calea coloranţilor. Într-adevăr, intuiţia lui Paul Erlich l-a făcut să
enunţe ipoteza că dacă un colorant revelă selectiv bacteriile, având în acelaşi timp şi
acţiune bactericidă, este foarte probabil ca şi aceasta să fie selectivă la rândul ei.
Acesta este motivul pentru care activitate antimicrobiană era căutată la acea vreme în
rândul substanţelor colorate. Deşi protocolul standard era de testare mai întâi iin vitro
a proprietăţilor anticbacteriene a unui compus, cercetătorii de la I.G. Farben
Industries, din Eberfeld, procedau altfel, testing direct in vivo, prin injectarea unei
doze de colorant unui şoarece infectat cu o suşă extrem de virulentă de streptoco
hemolitic. În 1932 tânărul director al complexului de la Eberfeld, Paul Domagk, 24
experimenta Prontosilul roşu, obţinut cu puţin timp înainte de câtre chimiştii Joseph
Klarer şi Fritz Mietzsch. 25

H2NSO2 N N NH2

H2N
Prontosil roşu

Anterior însă acestei descoperiri, încă din 1920, firma Bayer din Leverkusen a
introdus Suramin-ul, un preparat sintetic, ca medicament împotriva bolii somnului
provocată de tripanozomi. Un alt compus chimic de sinteză, clorochina, a fost
descoperită în 1934 de către H. Andersag, acest medicament, derivat de 4-
aminochinolină, având proprietăţi antimalarice. Redescoperit ulterior şi în Statele
Unite cu ocazia dezvoltării programului de cercetare a medicamentelor antimalarice
iniţiat în perioada celui de-al Doilea Război Mondial, clorochina a fost introdusă în
practica medicală în 1947.

NaO3S HN CO CH3 H 3C CO NH SO3Na

CH3 C2H5
NH HN H N CH (CH2)3 N
CO CO C2H5
NaO3S SO3Na
SO3Na SO3Na
Cl N
NH CO NH
Suramin Clorochina

Cu toate că la acea vreme chimioterapia bacteriană era privită cu oarecare

scepticism, o adevărată revoluţie în domeniul antibioticelor avea să se producă în
momentul descoperirii de către sir Alexander Fleming 26 a penicilinei, în 1929.
Acesta a constatat că un mucegai din aer (Penicillium notatum) producea în jurul lui

24
Gerhard Johannes Paul Domagk (1895-1964), laureat al Premiului Nobel pentru Medicină în 1939, pentru
descoperirea Prontosilului, nu şi-a putut ridica acest premiu decât în 1947, la încheierea celui de-al Doilea Război
Mondial.
25
Alexander Fleming avea să spună despre Domagk: “fără Domagk nu am fi avut sulfanmide, fără sulfamide nu am fi
avut peniciline şi fără peniciline nu am fi avut antibiotice”.
26
Sir Alexander Fleming (1881-1955), laureat al Premiului Nobel pentru Medicină în 1945 pentru descoperirea
penicilinei, alături de Ernst Boris Chain (1906-1979) şi sir Howard Walter Florey (1898-1968).
 245
o liză a stafilococului auriu
(Staphillococcus Aureus). Fleming
studia inhibitori naturali ai
bacteriilor când a observat că pe
culturile de Staphillococcus Aureus
apare un mucegai care prezenta
proprietăţi antimicrobiene. Principiul
activ al acestui mucegai de
Penicillium notatum a fost denumit
penicilină. Fleming a propus
utilizarea filtratului culturilor de
Penicillium notatum din mediile Fig. 7.9. Sir Alexander Fleming
lichide de cultură, care era lipsit de toxicitate (spre deosebire de piocianoză) ca agent
antibacterian în tratamente externe. Însă, la vremea respectivă chimioterapia
bacteriană nu era foarte bine privită, termenul de chimioterapie fiind introdus încă
din 1909 de către Paul Ehrlich, pentru a descrie tratamentul bolilor infecţioase cu
substanţe chimice ce acţionează direct asupra germenilor patogeni care au invadat
organismul.
La scurt timp după începutul celui de-al Doilea Război
Mondial, H.W. Florey şi E. Chain (între 1938 şi 1940) au
reuşit să sintetizeze penicilina (o formă e drept impură,
dar foarte eficace din punct de vedere clinic. Ca rezultat
al uriaşului efort depus de către americani, penicilina a
fost foarte repede testată şi utilizată clinic (din 1941) şi
apoi fabricată şi introdusă în practica terapeutică înainte
de sfârşitul războiului (încă din 1943).
Astfel se dezvoltă în paralel cele două mari familii
Fig. 7.10. Paul Erlich de produse farmaceutice antibiotice: cele naturale
(inaugurate de penicilină) şi cele sintetice (în principal
sulfamidele –inaugurate de prontosil. În acelaşi an 1935 în care a fost descoperit
Prontosilul, Jacques şi Thérèse Tréfouel au determinat faptul că activitatea in vivo
atribuită acestui compus aparţine de fapt metabolitului său, şi anume p-amino-
benzen-sulfonamida sau sulfanilamida).

H2N N N SO2 NH2 Metabolic

H 2N SO2 NH2

NH2 Prontosil roşu Sulfanilamida

Astăzi, practic toate sulfonamidele derivă de la sulfanilamidă prin substituire la
N cu diverse grupări, în principal heterocicli. Astfel, în 1938, au fost sintetizaţi
1

sulfacetamida, sulfapiridina şi sulfatiazolul:

N
H2N SO2 NH COCH3 H2N SO2 NH H 2N SO2 NH
N S
Sulfacetamida Sulfapiridina Sulfatiazolul
246

Descoperirile s-au succedat într-un ritm foarte alert, atât într-un domeniu cât şi
în celălalt. În domeniul antibioticelor naturale, în 1939, R.J. Dubos a izolat
tyrocidina din Bacillus brevis, iar A.E. Oxford şi colaboratorii săi au descoperit
activitatea antimicotică a griseofulvinei izolată din Penicillium griseofulvum. Un an
mai târziu, în 1940, S.A. Waksman 27 şi H.B. Woodruff izolează actinomicina din
Streptomyces antibioticus, antibiotic care 12 ani mai târziu s-a dovedit a fi primul
citostatic activ la om. În 1942, G.F. Gause şi M.G. Brajnikova descoperă şi izolează
gramicidina S (“S” de la Sovietică!) dintr-o suşă de Bacillus brevis. Tot Waksman a
descoperit în 1944 streptomicina din Streptomices griseus şi i-a dovedit eficacitatea
împotriva bacteriei tuberculozei (Mycobacterium tuberculosis). În 1945, B.A.
Johnson a izolat bacitracina din Bacillus licheniformis. În acelaşi an, Giuseppe
Brotzu descoperă (în laboratorul său din Cagliari, Sardinia) larga activitate antibiotică
a penicilinei N şi a cefalosporinei C în culturile filtrate de Cefalosporium
acremonium. Izolarea şi elucidarea structurii acestor antibiotice s-a produs mult mai
târziu (1954, respectiv 1959) şi a fost realizată de către E.P. Abraham şi G.G.F.
Newton. Cefalosporina C este “părintele” tuturor cefalosporinelor moderne. Urmează
apoi, la scurt timp, cloramfenicolul (1947), clortetraciclina (1948), oxitetraciclina
(1950), eritromicina (1952) şi tetraciclina (1953).
În cel de-al doilea domeniu, cel al antibioticelor de sinteză, anul 1939 a marcat
descoperirea dapsonei, o sulfonă cu acţiune în cazul leprei, activitatea ei fiind
asemănătoare sulfamidelor, adică antagonistă acidului p-aminobenzoic. Între 1940 şi
1944 au fost descoperite sulfonamidele pirimidinice (sulfadiazina, sulfamerazina şi
sulfametazina) precum şi sulfisoxazolul. În 1942 a fost determinată activitatea
citostatică a mecloretaminei (azot-iperita, derivată din gazul muştar, sau iperită, un
gaz de luptă utilizat în Primul Război Mondial). Doi ani mai târziu, în 1944, a fost
descoperită acţiunea antibacteriană a derivaţilor de 5-nitrofuran, prin primul
reprezentant din aeastă clasă, nitrofurantoina, de la care derivă şi furazolidona.
N
H2N SO2 NH2 H 2N SO2 NH
N
Dapsona Sulfadiazina
CH3 H3C CH3
CH3
N N
H 2N SO2 NH H2N SO2 NH H2N SO2 NH
N
N O N
Sulfametazina CH3 Sulfizoxazol Sulfamerazina
O
CH2 CH2 Cl CH2 CH2 Cl
O2N CH N N
S H 3C N O NH
CH2 CH2 Cl CH2 CH2 Cl

Iperita (gaz mustar) Azot-iperita (mecloretamina) Nitrofurantoina O

27
Selman Abraham Waksman (1888-1973), considerat părintele antibioticelor moderne, a primit Premiul Nobel
pentru Medicină în 1952.

Tabel 7.3. Antibiotice descoperite începând cu 1945 (naturale, de sinteză)
An Denumire An Denumire
1946 Tiocetazona, Acid p-aminosalicilic, 1963 Gentamicina, Daunorubicina,
Primachina
1947 Cloramfenicol, Polimixina,
Dietilcarbamazina
1948 Clortetraciclina, Metotrexat
1949 Neomicina
1950 Oxitetraciclina
1951 Fumagilina, Nistatina, Viomicina,
Pirimetamina
1952 Tiamfenicol, Eritromicina, Carbomicina,
Puromicina, Izoniazid, Tiotepa
1953 Tetraciclina, Penicilina V, Leucomicina,
Candicidina, Mitamicina, Busulfan,
Clorambucil, 6-Mercaptopurina
1954 Oleandomicina, Spiramicina
1955 D-Cicloserina, Novobiocina
1956 Amfotericina B, Vancomicina,
Etionamida, Ciclofosfamida
1957 Kanamicina, Ristocetina, Demeclociclina, 1975
5-Fluorouracil, Flucitozina, Trimetoprim
1958 Mitomicina C
1959 Paromomicina, Streptonigrina,
Streptozocina, Sulfametoxazol,
Sulfadimetoxina, Metronidazol,
Citarabina, Idoxuridina
1960 Feneticilina, Meticilina, Metaciclina,
Doxiciclina, Sulfadoxina, Niclosamida
1961 Oxacilina, Cloxacilina, Ampicilina,
Propicilina, Minociclina, Rifamicina SV,
Spectinomicina, Etambutol, Tiabendazol
1962 Cefalotina, Capreomicina, Lincomicina,
Acid fusidic, Acid nalidixic, Tolnaftat,
Carmustina
247
Procarbazina
1964 Cefaloridina, Dicloxacilina,
Amoxicilina, Ornidazol, Niridazol,
1965 Carbenicilina, Ticarcilina,
Benzindazol
1966 Rifampin, Clindamicina, Bleomicina
1967 Tobramicina, Doxorubicina,
Cefalexin, Clotrimazol
1969 Fosfomicina, Flucloxacilina,
Miconazol
1970 Cefalozina, Furbucilina
1971 Cefuroxim, Cefamandol, Cefoxitina,
Meflochina
1972 Cefadroxil, Cefsulodin, Mecilinam,
Rosaramicina, Amikacina
1973 Acid pipemidic, Alafosfalin,
Fludalanina
1974 Cefotiam, Cefmetazol, Cefaclor,
Piperacilina, Furazocilina, Acid
clavulanic, Tieramicina
Netilmicina, Aclarubicina,
Prazicantel
1976 Cefotaxima, Ceftizoxima,
Cefmenoxima, Cefoperazona,
Moxalactama, Nocardicina A,
Pentizomicina, Doxifluridina,
Cetoconazol
1977 Sulbactam, Cefotetan, Peplomicina,
Aciclovir
1978 N-Formimidoiltienamicina,
Ceftazidima, Ceftriaxona
1979 Sulazecin
1980 Aztreonam

Până în prezent, au fost izolate câteva mii de substanţe cu proprietăţi

antibiotice, însă în practică nu sunt utilizate decât circa 40-50.

Studiul unui antibiotic cuprinde mai multe etape (aspecte):

1) detectarea şi cultivarea microorganismelor
248
2) izolarea antibioticului
3) stabilirea însuşirilor antimicrobiene şi farmacologice
4) determinarea structurii
5) sinteza
6) posibilitatea de utilizare în scop terapeutic
7) stabilirea modului de acţiune

Cercetarea activităţii antibiotice trebuie efectuată urmărind două direcţii:

- demonstrarea faptului că un anumit microoorganism produce o substanţă cu
caracter antibiotic ori că o substanţă anume (produsă sintetic sau biochimic)
prezintă acţiune antibiotică; aceste probleme se pun în momentul căutării de
noi antibiotice.
- determinarea faptului că un anume microorganism (cum ar fi un agent
patogen izolabil şi identificat clinic) este sensibil la acţiunea antibiotică a
substanţei testate.

După descoperirea unei substanţe cu proprietăţi antibiotice urmează producerea

ei în cantităţi mai importante, de obicei printr-un proces fermentativ, o biosinteză.
Izolarea principiului activ se face prin
metode clasice de laborator (adsorbţie,
extracţie, eluare etc.) urmând apoi
determinarea structurii şi efectuarea
sintezei. Pentru stabilirea activităţii se
utilizează diferite tipuri de teste
microbiologice executate în condiţii bine
determinate. Metodele general aplicate
pentru detectarea şi determinarea activităţii
antibiotice in vitro sunt testele de difuzie
(pe placuţă) sau diluţie (în serie de diluţii –
în agar sau în bulion). Pe baza acestor
teste, care determină activitatea
antibioticului faţă de o tulpină microbiană
standard, se dozează cantitatea în care
substanţa respectivă poate fi utilizată.
Alegerea metodei de lucru depinde de problema de rezolvat, însă indiferent de
aceasta trebuie făcută diferenţa între un bacteriostatic şi un bactericid. Acţiunea
bacteriostatică se manifestă prin inhibarea dezvoltării microorganismului, acţiune ce
dispare în momentul îndepărtării substanţei ce a provocat-o. în schimb, un bactericid
va provoca schimbări ireversibile ce vor duce la moartea celulei atacate. Aceste două
tipuri de acţiune nu sunt strict diferenţiate decât într-un număr foarte redus de cazuri.
De cele mai multe ori ele sunt asociate, în funcţie şi de condiţiile experimentale cât şi
de bacteriile implicate. Acţiunea unui antibiotic asupra unei anumite populaţii de
bacterii va depinde de diferiţi factori, precum concentraţia, natura mediului de
 249
creştere, densitatea populaţiei vizate, rata de creştere a microorganismului(elor)
precum şi rata de dezvoltare a rezistenţei.

Pentru utilizare practică, un antibiotic trebuie să prezinte, pe lângă activitatea

antimicrobiană, şi o lipsă de toxicitate (acest lucru se stabileşte prin experienţe pe
animale de unde se deduce, pentru fiecare compus în parte, DL50). În general, un
antibiotic este considerat netoxic până la 500 mg/kg corp (dacă la aceste cantităţi nu
sunt decelate fenomene de toxicitate).
250

7.3.3. Clasificarea antibioticelor

Din punct de vedere al structurii pe care o prezintă, antibioticele pot fi
împărţite în:
- peniciline şi cefalosporine
- streptomicina
- cloramfenicol
- tertracicline
- neomicina
- novobiocina
- macrolide
- antibiotice antituberculoase
- antibiotice antitermale
- polipeptide
- antibiotice antifungice

7.3.3.1. Peniciline şi cefalosporine

Formulă generală:
S NH CO R
H 3C
Peniciline naturale
H 3C N
O
HOOC
Tabel 7.4. Peniciline naturale
Nr. Radicalul R Denumire

1 O CH2 Penicilina V

2 CH3 CH2 CH CH CH2 Penicilina F

3 CH3 CH2 CH2 CH2 CH2 Penicilina dihidro-F

4 CH2 Penicilina G

5 HO CH2 Penicilina X

6 CH2 CH CH2 S CH2 Penicilina O

7 CH3 (CH2)5 CH2 Penicilina K

Se obţin pe cale biochimică, fiind produse metabolice ale creşterii

microorganismelor într-un mediu nutritiv apos. Etapele de obţinere a penicilinelor
sunt: fermentaţia, izolarea antibioticului, purificarea şi condiţionarea sa. Ca mediu de
cultură se utilizează extractul de porumb şi lactoza. Astfel se obţin cantităţi mari de
penicilină G: extractul de porumb, obţinut ca produs secundar în fabricile de amidon
 251
din porumb – înmuierea boabelor, filtrare, apoi concentrare la jumătate – conţine
multă fenil-etilamină, Ph-CH2-CH2-NH2, care se poate transforma uşor în restul Ph-
CO-CH2-, de exemplu cu o transaminază. Se poate deci spune că β-fenil-etilamina
serveşte drept precursor într-o sinteză dirijată.

S NH R
H3C
Peniciline semisintetice
H3C N
O
HOOC
Tabel 7.5. Peniciline semisintetice
Nr. Radicalul R Denumire
C 6H 5 CO
1 HN
Oxacilina
O CH3

2 C6H5 CH CO Ampicilina
NH2

Unele dintre aceste peniciline de semisinteză sunt inactivate de penicilinaze

(enzime ce au capacitatea de a le transforma) şi astfel pot fi utilizate cu succes în
infecţiile cu stafilococ rezistent (de exemplu oxacilina). Ampicilina este activă şi faţă
de unii germeni gram-negativi (E. coli, Proteus, Salmonella, Shighella etc.).
Înrudite cu penicilinele (prezentând structuri oarecum asemănătoare) sunt
cefalosporinele:

S NH R
Cefalosporine
N
ArO CH2 O
COOH

Aceşti compuşi sunt izolaţi din ciuperca microscopică Cephalosporium

acremonium. Prima generaţie de cefalosporine s-a dovedit eficace împotriva
stafilococilor şi a streptococilor, dar şi bacterii de tipul Proteus, E. coli sau
Klebsiella 28. Cefalosporinele din a doua generaţie prezintă şi acţiune antigripală în
timp ce cele de-a treia generaţie sunt active împotriva unei game largi de bacterii
gram-negative.

O altă serie de antibiotice cu structuri heterociclice asemănătoare (de tip β-

lactamic) au fost descoperite în diferite suşe de Streptomyces (precum acidul

28
Bacterii extrem de periculoase, în special în infecţiile intraspitaliceşti, aşa cum a fost epidemia de la Maternitatea
Ploieşti, în ianuarie 2004.
252
clavulanic din Streptomyces clavuligerus sau tienamicina din Streptomyces cattleia),
dar şi din bacterii precum Nocardia uniformis (din care a fost izolată nocardicina A):
H HO H H
O O
CH2OH H C
C S (CH2)2 NH2
H 3C
N N
O H O
COOH COOH
Acid clavulanic Tienamicina
H
HOOC CH (CH2)2 O C CO NH OH
NH2 N
OH N
O
COOH
Nocardicina A

7.3.3.2. Streptomicina
Izolată în 1944 de către S. Waksman din Streptomyces griseus, prezintă un rest
de streptidină şi unul de streptobiozamină:

OH
HO H2C
N-metil-
HO -glucozamina
O

NH NH
H3C C NH
HN 2
O O OH
HO HO
NH
Strepoza CH3
O CH OH NH C
O
NH2

Streptobiozamina Streptidina S. griseus

Streptomicina

Deşi streptomicina este unul dintre antibioticele

folosite cu precădere în cazurile de tuberculoză, în foarte
multe ţări predomină utilizarea ei în scop veterinar. Astfel,
Austria a retras de pe piaţa clinică umană streptomicina în
1998 (până în acel an, cantităţile de streptomicină folosite
în consumul uman erau aproximativ egale cu cele de uz
veterinar – câte 42 de kg anual). În anul următor, numai
0,3 kg au fost destinate consumului uman în timp ce 12 kg
au fost necesare doar pentru tratarea livezilor de meri în Fig. 7.13. Atac de
cazul unei bacterioze provocate de Erwinia Amylovora. Erwinia Amylovora
 253
Aceaşi bacterie poate afecta de asemenea livezile de peri, piersici, nectarine, motiv
pentru care streptomicina este larg utilizată în regiunile de pomi fructiferi în scopuri
preventive. Streptomicina este de asemea pe larg utilizată în alimentaţia animalelor
(sub formă de sulfat) pentru a trata bolile de natură bacteriană la bovine, porcine,
ovine sau păsări. Dozele terapeutice recomandate sunt cuprinse între 5 şi 10 mg/kg
greutate corporală zilnic timp de 3-5 zile (pe cale parenterală) sau 25 până la 100
mg/kg greutate corporală/zi, tot 3-5 zile, ca adaos în apă. Limitele maxime de
reziduuri pentru streptomicină în ţesutul animal este de 500 µg/kg pentru bovine,
porcine şi ovine (ţesuturile vizate fiind muşchiul, grăsimea, ficatul şi rinichiul – 1.000
µg/kg pentru acesta din urmă) iar de 200 µg/kg pentru laptele de vacă sau de oaie. 29

7.3.3.3. Cloramfenicol
Izolat în 1947 din Streptomyces venezuelae, cloramfenicolul, sau D(-)-treo-1-
(p-nitrofenil)-2-dicloracetamido-1,3-propandiol) este primul antibiotic care s-a
obţinut industrial prin sinteză totală:

_
O2N COCl + EtOMg+ CH(COOEt)2 O2N C CH(COOEt)2
O
H2SO4 Br2 (CH2)6N4
O2N C CH3 O2N C CH2Br O 2N C CH2NH2
acid acetic acid acetic
O O O

(CH3CO)2O CH2 O
O2N C CH2NHCOCH3 O2N C CH CH2OH
NaHCO3
O O NHCOCH3
(i-PrO)3Al HCl
O 2N CH CH CH2OH O 2N CH CH CH2OH
i-PrOH H 2O
OH NHCOCH3 OH NH2

Cl2CHCOOR
O 2N CH CH CH2OH O2N CH CH CH2OH
OH NH2 OH NHCOCHCl2
Cloramfenicol

Cloramfenicolul este un antibiotic cu spectru larg, utilizat în medicina

veterinară pentru a combate acţiunea a numeroase microorganisme ce provoacă
diferite boli ale animalelor domestice, precum Staphilococcus aureus, Streptococcus
aureus, Brucella bronchoseptica, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Aerobacter
aerogenes, Corynebacterium renale, diferite specii de Salmonella, de Pseudomonas,
de Shigella, Neisseria Catarrhalis, bacterii anaerobe ş.a. Speciile domestice tratate de
obicei cu cloramfenicol sunt câinii, pisicile şi caii, iar în mai mică măsură animalele
zootehnice (în majoritatea ţărilor este interzisă administrarea acestui antibiotic
animalelor ce reprezintă sursă de hrană pentru om). Odată pătruns în organism,
cloramfenicolul poate difuza foarte repede, deşi concentraţiile înregistrate sunt
diferite de la organ la organ (cele mai mari acumulări au loc în ficat şi rinichi).
Cloramfenicolul poate cauza aşa-numita anemie aplastică, caracterizată printr-o
depreciere a măduvei oaselor, sau, mult mai rar şi numai la nou-născuţi, sindromul
29
Conform normelor europene EC 2377/90
254
Gray, caracterizat printr-o paloare a pielii, dureri de gât, oboseală, slăbire a
organismului (procesul este reversibil, dar poate lăsa urme la nivelul funcţiei
hepatice).

7.3.3.4. Tetraciclinele
Structura generală a tetracilcinelor este:
R1 R OH R3 N(CH3)2
2 6 5
7 4
3 OH
OH
2

12 1 CONH2
OH O O
În funcţie de natura radicalilor R1, R2 şi R3, cele mai utilizate tetracicline sunt:

Tabel 7.6. Tetracicline

R1 R2 R3 Denumire Grupa*
Cl CH3 H Clortetraciclină
H CH3 OH Oxitetraciclină 1
H CH3 OH Tetraciclină 1
Cl H H Demetiltetraciclină (Demeclocilcină) 2
Cl CH2=** OH Meclociclină** 2
H CH3** OH Doxiciclină** 3
N(CH3)2 H** H Minociclină** 3
* în functie de intervalul de timp pe care se manifestă acţiunea antibiotică
** lipseşte grupa OH vecină în poziţia 6; mai are o grupă –OH în poziţia 12

Tetraciclinele sunt antibiotice cu un spectru larg, în care sunt incluse

numeroase microorganisme şi anumite protozoare. Sunt produse relativ sigure (sunt
considerate în mare parte ca fiind netoxice), ce inhibă sinteza proteică în
microorganismele vizate. În concentraţii ridicate pot afecta mamiferele la nivelul
ribozomilor. Pentru uz veterinar sunt preferate cele din grupa 1 şi 3 (v. tabel), ale
căror interval de timp al manifestării acţiunii antibiotice este fie scurt fie foarte lung.
Tetraciclinele se utilizează în combinaţie cu sulfamidele (datorită efectelor sinergice)
pentru a trata infecţiile cu diferiţi stafilococi, streptococi sau Pasteurella. În general,
reziduurile de antibiotice sunt urmărite în produse precum laptele şi carnea (în special
cea de vită sau pasăre). De obicei, cifrele se referă la combinaţii de antibiotice: astfel,
pentru reziduurile din lapte se iau în consideraţie pentru limita maximă de reziduuri
oxitetraciclina, clortetraciclina şi tetraciclina, cu limite de 30, 30, respectiv 80 ppb
 255
(part per billion, adică x10-9). 30 De asemenea sunt prevăzute intervale de timp între
ultima injecţie şi sacrificarea animalului în vederea consumului uman.

7.3.3.5. Macrolide
Denumirea acestor antibiotice provine de la macrociclul de tip lactonic ce
reprezintă structura lor de bază. Sunt antibiotice active împotriva unui mare număr de
bacterii gram-negative, exemplul cel mai reprezentativ pentru această clasă fiind
eritromicina.

CH3
O N(CH3)2
OH Dezoxamina
H3C CH3 HO
HO O O CH3
Eritronolida HO
H3C CH3
H 5C 2
O O OCH3
CH3
HO
O CH3 Cladinoza
O OH
CH3

Eritromicina

Înrudite cu această familie a macrolidelor sunt avermectinele, cu slabe

proprietăţi antibacteriene dar cu acţiune nematocidă eficace:

OCH3
HO OCH3
O CH3 CH3
H
H3C O H O O C2H5
H3C O O C H
H H
H3C CH3
O O
OH H

O CH3
H
Avermectina B1a OH

30
Adică o sumă de 140 ppb; recent, Food and Drug Administration din Statele Unite a ridicat această limita la 300 ppb
pentru combinaţia celor trei antibiotice. În schimb, firma Pfizer Animal Health a introdus antibioticul Liquamicină LA-
200, injectabil, care poate fi folosit ca antibiotic sistemic la bovine.
256
Recent a fost ridicată o problemă de către utilizarea tilosinei, o macrolidă
folosită în UE (în special Marea Britanie), în alimentaţia porcilor ca accelerator de
creştere. Consumul de tilosină s-a dublat practic între 1998 şi 2001, neexistând însă
referinţe asupra produşilor de transformare a acestui antibiotic în sol – el fiind
eliminat de către animale după un timp (de obicei pe cale renală) iar apele uzate fiind
deversate apoi în soluri sau cursuri de apă. Un alt aspect al problemei se referă la
posibila rezistenţă ce poate apărea în organismele tratate.
O
CH3

H 3C CH2 CH O

CH2 H3C
(CH3)2N
CH3 O O O
H3C
H5C2 O OH HO
HO OCH3 O O
CH3O CH3

O CH3
Tilosina OH

În cele din urmă Uniunea Europeană a interzis utilizarea în medicina veterinară

a acestui antibiotic ca regulator de creştere (ca şi a altor antibiotice din diverse familii
– v. mai departe).

7.3.3.6. Antibiotice polipeptidice

Această familie de antibiotice include tirocidinele, gramicidinele şi
bacitracinele. Acestea sunt antibiotice active împotriva bacteriilor gram-pozitive şi se
folosesc doar în aplicaţii locale, cutanate. La acestea se mai adaugă polimixinele,
active împotriva bacteriilor gram-negative, capreomicinele şi viomicinele –
tuberculostatice (viomicinele prezentând şi o toxicitate sporită), amfomicinele şi
mikaricinele (cunoscute şi sub denumirile de ostreogricine, streptogramine,
vernamicine, pristinamicine, virginiamicine ori stafilomicine) ce sunt antibiotice de
uz extern predominant active împotriva bacteriilor gram-pozitive, antibioticele
antistafilococice vancomicina şi ristocetina precum şi antibioticele antitumorale
bleomicina, peplomicina şi dactomicina. Este interesant de menţionat faptul că dacă
în peptidele şi proteinele obişnuite, toţi aminoacizii fac parte din seria L, în aceste
substanţe cu caracter antibiotic există numeroşi aminoacizi aparţinând seriei D, dar şi
aminoacizi diferiţi ca structură şi compoziţie de cei naturali.
D L D

L L D L L Orn Ile Phe

L
N
CO Leu Glu Ile Lys L D L
CH3 CH2 CH CH Asp Asp His
CH3 NH2 S NH2
Bacitracina A
 257
O OH
OH
N
H CH3 N C O CH3
H3C
O CH2
O NH
L D
H 3C O H 3C CH CH CO NH CH CO N L
O N
CH3 CO
N O
O N CH3
L L L
CO CH NH CO N CO CH
Mikamicina A CH2
L L L D L
Val Orn Leu Phe Pro O
Pro Phe Leu Orn Val
L D L L L

Gramicidina S Mikamicina B N(CH3)2

Dintre acestea, virginiamicinele au fost intersize în UE, odată cu antibioticul

din clasa macrolidelor, tilosina.

7.3.4. Antibiotice în practica veterinară

Antibioticele pentru uzul animalelor dstinate consumului uman sunt folosite în
scopul prevenirii (profilactic) sau tratării (terapeutic) bolilor precum şi pentru a mări
performanţele productive ale animalelor sau pentru a eficientiza absorbţia de hrană de
către animale în vederea accelerării creşterii acestora. De cele mai multe ori, un
medicament combină toate aceste efecte. 31
Aşa cum a fost prezentat mai sus, în primele decade ale secolului al XX-lea s-a
înregistrat o explozie a antibioticelor pe piaţa medicamentelor antibacteriene. În
paralel cu utilizarea lor în medicina umană, în perioada anilor ’50, antibioticele au
început să fie folosite şi în medicina veterinară. Primul antibiotic care s-a dovedit
eficient în acest domeniu a fost streptomicina, urmată la scurtă vreme de tetraciclină,
clortetraciclină, penicilină şi bacitracină. Odată cu o îmbunătăţire vizibilă şi
semnificativă a calităţii şi sănătăţii animalelor domestice destinate consumului uman,
asociată cu o creştere a randamentelor şi a productivităţii acestora, au fost dezvoltate
noi practici în zootehnie ce au permis producătorilor o eficientizare a producţiei.

31
Animalul va reduce absorbţia de hrană destinată protecţiei propriului organism şi va mări absorbţia de hrană ce duce
la accelerarea creşterii, la creşterea în greutate şi la mărirea productivităţii.
258

Creşterea animalelor are loc în condiţii din ce în ce mai organizate, în ferme de

producţie, în spaţii din ce în ce mai reduse. Însă, îngustarea spaţiului vital al
animalelor a condus la creşterea pericolului transmiterii diferitelor boli (deci
declanşarea epizotiilor), ceea ce a antrenat cu sine o utilizare mai largă a
antibioticelor, în special în scop profilactic.
La scurt timp de la aprobarea utilizării de antibiotice în practica veterinară s-a
pus problema poluării alimentelor de origine animală cu aceşti compuşi ori cu
produşii lor de metabolizare. Acest lucru trebuie privit din punctul de vedere al
rezistenţei microorganismelor la antibiotice: prin aceasta se înţelege acea clasă de
bacterii împotriva cărora un antibiotic nu mai este eficace (pentru scurt timp s-a trecut
de la antibiotice obţinute pe cale biochimică la echivalenţi sintetici, dar acest lucru nu
a făcut decât să amâne deznodământul, şi anume apariţia de bacterii rezistente).
Astfel, se pune problema transmiterii la om de agenţi patogeni împotriva cărora
antibioticele sunt ineficiente.
Deşi există un pericol real de dezvoltare a unei rezistenţe la antibiotice în cazul
utilizării acestora în scop veterinar, nu toate situaţiile prezintă un potenţial pericol
pentru om, deoarece nu toţi agenţii patogeni ai animalelor se pot transmite oamenilor,
iar din cei care se transmit nu toţi vor provoca infecţii bacteriene (spre exemplu, chiar
dacă anumiţi germeni rezistenţi trec de la un animal la altul, din momentul sacrificării
animalului şi până la consumarea alimentelor derivate, procesele fizice de prelucrare,
în principal cele termice, pot elimina pericolul contaminării consumatorului).
Cu toate acestea, există totuşi cazuri de transmitere la oameni de agenţi
patogeni rezistenţi la antibiotice proveniţi de la
animalele domestice. Aceste exemple se referă în
principal la contaminarea hranei de origine animală cu
specii precum Campylobacter sau Salmonella
typhimurium ori Salmonella enteriditis. De cele mai
multe ori, îmbolnăvirea apare în urma consumului de
carne alterată, contaminată cu aceste microrganisme. Şi
de data aceasta cifrele trebuie luate cu circumspecţie
deoarece doar un număr relativ redus de cazuri sunt Fig. 7. 14. Salmonella
depistate şi înregistrate (intoxicaţiile uşoare de cele mai multe ori trec neobservate –
93-95% din cazuri nu necesită spitalizare sau tratamente specifice). Din cele 2-5%
din cazuri ce necesită spitalizare, numai a 20-a parte
prezintă risc de deces, acesta fiind de cele mai multe
ori asociat cu o stare foarte proastă a organismului şi,
mai rar, cu o ineficienţă a tratamentului cu
antibiotice. Astfel, o specie de Salmonella de “ultimă
generaţie”, DT-104, s-a dovedit a fi rezistentă la o
gamă largă de antibiotice. Rata deceselor menţionată
anterior depinde în mare parte de succesul
tratamentelor cu diferite antibiotice aplicate
intoxicaţiilor cu Salmonella DT-104 (dar şi alte
Campylobacter jejuni specii precum Campylobacter jejuni). Pericolul pe
 259
care îl reprezintă aceste două specii pentru sănătatea omului creşte odată cu numărul
de antibiotice faţă de care acestea îşi manifestă rezistenţa.
Sănătatea omului depinde din ce în ce mai mult de sănătatea animalelor pe care
acesta le creşte ca sursă de hrană. Problemele care apar sunt multiple, de la
necesitatea unui mediu sănătos de creştere a acestor animale (pentru împiedicarea
contractării de maladii ce se pot transmite şi oamenilor) la riscul contaminării hranei
cu diferite produse farmaceutice de uz veterinar (reziduuri sau metaboliţi ai acestora).
Comunitatea medicală este îngrijorată de rata creşterii numărului de microorganisme
rezistente la acţiunea antibioticelor, precum şi de contribuţia pe care o au antibioticele
de uz veterinar în acest sens, comparativ cu rata descoperirii de noi produse
utilizabile în scop terapeutic.
Şi consumatorul începe să perceapă utilizarea de antibiotice în practica
veterinară ca un posibil factor de poluare, deci un potenţial risc pentru sănătatea sa,
deşi aceşti compuşi sunt administraţi animalelor de cele mai multe ori în scop
profilactic (deci cantităţi subterapeutice), reziduurile de antibiotice prezentând un real
pericol numai pentru anumite categorii de oameni. Astfel, reziduurile de substanţe
fitosanitare vor fi periculoase pentru persoanele al căror sistem imunitar este
ineficient (pacienţi ce suferă de
boli imunodeficitare), pacienţi
aflaţi în tratament anticanceros cu
substanţe antineoplastice
imunosupresive sau persoane
suferind de diferite boli ale
sistemului endocrin (ceea ce
diminuează rezistenţa
organismului la infecţii), precum
şi indivizii ce sunt în contact
direct cu animalele domestice
tratate.

7.3.4.1. Beneficii ale utilizării antibioticelor în practica veterinară

După cum a fost prezentat mai sus, antibioticele sunt folosite în zootehnie în
trei scopuri:
1) terapeutic – pentru tratarea anumitor boli;
2) profilactic – pentru prevenirea anumitor boli;
3) subterapeutic – în cantităti mici, în scopul de creştere a productivităţii.

Utilizarea antibioticelor în scop terapeutic este urmarea decelării bolii,

diagnosticării ei şi stabilirii tratamentului necesar de către medicul veterinar.
Tratamentul profilactic este luat în considerare atunci când mediul în care cresc
animalele este susceptibil de a fi contaminat sau când animalele trec printr-o perioadă
în care devin mai sensibile la atacurile agenţilor patogeni. În acest caz, dozele
administrate sunt mult mai mici decât cele terapeutice, fiind în acelaşi timp benefice
şi pentru creşterea şi îmbunătăţirea productivităţii animalelor.
260
Există trei mecanisme prin care antibioticele pot acţiona în acest sens:
- acţiune la nivelul proceselor biochimice, în special al celor legate de sinteza
proteică (fixarea azotului, fosforului etc.);
- acţiune la nivelul proceselor metabolice, precum sinteza vitaminelor
esenţiale sau a cofactorilor enzimatici de către microorganismele simbiotice
sau acţiune directă a antibioticelor asupra acestor microorganisme; de
asemenea sunt luate în consideraţie problemele legate de absorbţia
nutrienţilor la nivel intestinal, stocarea energiei etc.;
- acţiunea de eliminare a organismelor patogene înainte ca acestea să îşi
manifeste proprietăţile nocive;

Scopul principal al
utilizării medicamentelor de uz
veterinar (în general) şi al
antibioticelor (în particular) este
acela de a menţine un şeptel
sănătos, de a avea animale
sănătoase cu creştere rapidă în
greutate (dacă animalele sunt
destinate sacrificării) sau cu
productivitate bună (dacă
acestea sunt destinate producţiei
de lapte, ouă ş.a. sau
reproducerii). Alături de acesta mai există şi alte motive secundare a căror importanţă
nu poate fi ignorată: împiedicarea transmiterii la om a agenţilor patogeni, micşorarea
poluării organice (animalele elimină mai puţin azot şi fosfor, ceea ce reduce riscul de
contaminare a mediului – v. problemele de eutrofizare a apei, precum şi mai puţini
agenţi patogeni – virusuri, bacterii, microbi etc.).
Bacteriile sunt parte integrantă a mediului în care trăiesc animalele domestice,
însoţind procesele chimice şi biochimice ce au loc atât în mediul înconjurător cât şi în
organismul animalului. Acţiunile unora dintre aceste bacterii sunt chiar benefice
organismului animal, variaţiile populaţiilor acestora fiind reglate de sistemul imunitar
(prin peptidele cu activitate antibacteriană produse în piele sau de către ţesutul
epitelial). Alte bacterii au însw efecte negative, producând infecţii. Infecţiile
bacteriene, atât la animale cât şi la oameni, pot fi benigne sau acute (de nivel
subclinic sau clinic). Astfel, atât oamenii cât şi animalele pot prezenta niveluri
scăzute de agenţi patogeni care nu vor provoca îmbolnăviri sau infecţii detectabile.
Un dezechilibru în dietă, în nivelul de stres, în condiţiile de mediu ş.a. poate provoca
o proliferare a uneia dintre populaţiile bacteriene, ceea ce va duce în final la
declanşarea unei infecţii localizate sau generalizate. Antibioticele vor fi utilizate atât
pentru tratamente curative (în cazul declanşării infecţiilor) cât şi pentru a menţine
populaţiile de bacterii din mediul intern al organismului animal (la nivelul tractului
gastrointestinal precum şi la nivelul proceselor de absorbţie intestinală) la un nivel
suficient de scăzut pentru a preveni infecţiile dar suficient de ridicat pentru a nu
perturba metabolismul animalului (tratament profilactic). Astfel, profilaxia implică
 261
administrarea de cantităţi reduse de antibiotice pe perioade mai lungi de timp precum
şi în concentraţii mult mai mici decât cele administrate în caz terapeutic.

Există trei modalităţi de administrare a antibioticelor:

- în doze foarte mici (subterapeutice) a unui singur tip de antibiotic cu spectru
larg, pe perioade lungi de timp, în scopul de a menţine la un nivel normal
populaţiile de microorganisme gastrointestinale şi a preveni dezvoltarea
oricărei specii ce s-ar putea dovedi patogenă;
- utilizarea, în acelaşi scop, de diferite antibiotice administrate prin rotaţie
(acest mod de administrare este folosit în cazul schimbării mediului de viaţă
al animalelor – transport, delocalizare etc.);
- administrarea de doze cu gradient de concentraţie;

Dacă în cazul primelor două tipuri de administrare nu poate fi eliminată

posibilitatea dezvoltării rezistenţei la antibiotice, în cel de-al treilea caz creşterea
graduală a concentraţiei poate prelungi termenul de activitate efectivă a antibioticelor
chiar şi în cazul existenţei unor microorganisme ce au început să dezvolte o astfel de
rezistenţă.
Un scop important al administrării antibioticelor îl reprezintă evitarea
transmisiei la om a agenţilor patogeni ce au generat o anumită boală la animale.
Exemple de astfel de boli transmisibile la om sunt tuberculoza, leptospiroza,
salmoneloza, bruceloza, turbarea etc.. În cazul declanşării la animal a unei astfel de
infecţii există două posibilităţi: animalul să fie tratat sau nu. În cazul în care nu este
tratat, boala se poate răspândi, devenind epidemie (la animale – epizotie),
transmiţându-se astfel şi la alte animale sau chiar şi la oameni. În cazul în care
animalul este tratat, există întotdeauna riscul ca, datorită dozelor terapeutice de
antibiotice folosite, unul dintre microorganismele prezente în organismul animalului
(nu neapărat cel responsabil de declanşarea bolii) să dezvolte rezistenţă. Altfel spus,
tratarea unui animal bolnav cu antibiotice este benefică din punct de vedere al
împiedicării răspândirii sau
transmiterii agenţilor patogeni la
alte animale sau la om, existând
totuşi pericolul ca unii dintre aceşti
agenţi patogeni să dezvolte în cele
din urmă o anumită formă de
rezistenţă ce se poate dovedi
ulterior extrem de dăunătoare. De
aceea, utilizarea antibioticelor în
practica veterinară constituie
subiectul unei supravegheri
constante.
În situaţia în care s-a produs contaminarea unei persoane cu bacterii infecţioase
este necesară în primul rând determinarea tipului bacteriei. În funcţie de acesta şi de
gravitatea infecţiei se recomandă sau nu tratament cu antibiotice.
262
Câteva exemple de infecţii bacteriene sunt prezentate în continuare.

1) Infecţiile cu Salmonella 32 nu necesită în general tratament cu antibiotice. În

tratamentul pacienţilor este indicată în special o rehidratare şi o dietă
corespunzătoare. Doar cazurile grave, acute, sau cele de toxiinfecţie alimentară
colectivă necesită administrarea de antibiotice. 33 Perioada de incubaţie este de
aproximativ 10-18 ore, iar simptomele durează câteva zile (2-5). Tratamentul anarhic
cu antibiotice al toxiinfecţiilor cu Salmonella poate antrena riscul dezvoltării unor
suşe rezistente (cum este spre exemplu Salmonela DT-104). În schimb, tratamentele
îndreptate împotriva infecţiilor cu Salmonela sunt numeroase în medicina veterinară,
în special la porcine, în vederea împiedicării
pătrunderii acestei bacterii în lanţul alimentar în
momentul sacrificării.
Salmonelozele sunt bolile provocate de
bacteriile din specia Salmonella, prezente în tubul
digestiv. Majoritatea acestor bacterii sunt paraziţi
intestinali naturali ai animalelor vertebrate sau al
păsărilor şi se transmit la oameni prin intermediul
alimentelor contaminate. În patologia umană,
salmonelozele iau două forme principale: gastro-
enteritele şi febra tifoidă sau cea paratifoidă.

Gastroenteritele cauzate de Salmonella

Datorită varietăţii speciilor animale purtătoare de Salmonella, o gamă foarte
largă de produse alimentare poate sta la originea unei contaminări umane: carnea (în
special cea de pasăre sau porc), produsele din carne, ouăle sau produsele lactate.
Salmonelozele de origine alimentară pot genera focare de infecţie importante, ce se
pot extinde chiar la scară naţională sau internaţională în cazul în care un aliment
contaminat, cu largă răspândire, este comercializat. Astfel în 1994 în Statele Unite o
epidemie provocată de îngheţată a afectat 224.000 de persoane. În anul 2008
cerealele firmei Malt-O-Meal au produs o epidemie ce s-a întins în 13 state din SUA.
În 2009 untul de arahide contaminat, produs de firma Peanut Corporation of America,
a dus la intoxicarea a peste 500 de persoane înainte de a fi retras de pe piaţă; în
acelaşi an, fisticul firmei Setton Pistachio Company a îmbolnăvit 50 de persoane iar
varza de la Caudill Sprouts a afectat peste 200 de indivizi. În Europa, una dintre
principalele astfel de epidemii a avut loc în Franţa, în 1985, cel puţin 25.000 de
persoane fiind contaminate (sursa de contaminare a rămas la vremea respectivă
necunoscută). Health Protection Agency din Marea Britanie a estimat o creştere de
peste 630% a numărului de cazuri de intoxicare cu Salmonella Typhimurium DT193,
prezentă în special în carnea de porc şi vită, dar şi în produsele lactate, între 2004 (71
de cazuri) şi 2011 (518 persoane intoxicate), doar în Anglia şi Ţara Galilor. În 2003,
peste 500 de persoane din zona Osaka, Japonia, au fost afectate de Salmonella
32
Salmonella este o bacterie ale cărei caracetristici principale sunt acelea de a nu permite fermentaţia lactozei şi
producerea de urează.
33
Mult timp a fost preferat cloramfenicolul, înlocuit în ultima vreme de fluorochinolone sau clotrimoxazol.
 263
Tyhimurium DT104, din cauza unor meniuri gata preparate (lunch-box) distribuite în
diverse instituţii de aceeaşi companie.
În general, aproximativ 70% din toxiinfecţiile alimentare colective sunt
provocate de Salmonella, serotipurile S. enteridis sau S. typhimurium. Gastro-
enteritele provocate de Salmonelele ubicue prezente atât la om cât şi la alte mamifere
au o durată de incubaţie variabilă, în funcţie de doza ingerată, de matricea alimentară
(în ce aliment precum şi împreună cu ce alte produse), de sănătatea gazdei şi de
caracteristicile suşei de Salmonella. Aceste salmoneloze provoacă stări febrile
însoţite de diaree, stare de vomă şi dureri abdominale. La o persoană adultă de
constituţie normală o astfel de gastro-enterită dispare în câteva zile (3-5); la
persoanele în vârstă, copii, femei gravide sau persoane imuno-deficitare este însă
nevoie de antibioterapie, la aceşti indivizi infecţia putând fi mai severă dacă nu chiar
mortală. Cea mai bună metodă de prevenire a salmonelozei este un tratament termic
adecvat al alimentelor, în special al produselor de carne (minimum 65°C, timp de 5-6
minute). Pentru carnea tocată congelată, acest tratament trebuie efectuat fără
decongelare prealabilă deoarece acest lucru măreşte riscul de contaminare
bacteriologică. Temperaturile scăzute inhibă dezvoltarea bacteriilor, dar nu le
omoară. Începând cu 1985, în majoritatea ţărilor europene s-a mărit incidenţa S.
enteridis, în special în fermele zootehnice de păsări; 34 această bacterie are
particularitatea de a fi prezentă nu numai pe suprafaţa oului, dar şi în interior unui ou
intact. Din acest motiv este indicată păstrarea la rece a
ouălor şi a preparatelor pe bază de ou proaspăt
(maioneze, creme, produse de patiserie), precum şi
consumarea acestora cât mai repede după fabricaţie.
Ouăle de raţă sau gâscă sunt mai predispuse
contaminării decât cele de găină din cauza mediului
mai poluat în care trăiesc aceste păsări. De asemenea
carnea şi produsele din carne de porc sunt uşor de
contaminat cu germeni de Salmonella. Persoanele cu
vulnerabilitate sporită (persoane în vârstă, bolnavi,
sugari, femei gravide) ar trebui pe cât posibil să evite
consumul de ouă crude sau insuficient preparate.

Febră tifioidă cauzată de Salmonella

Speciile de Salmonella responsabile de febra tifoidă sau paratifoidă
(Salmonella Typhi, Salmonella Paratyphi A, Salmonella Paratyphi B) nu îşi găsesc
locul decât în organismul uman. Prin urmare, contaminarea nu se face decât prin
ingestia de alimente sau apă contaminate de la materii fecale de origină umană. Ca
toate celelalte maladii cu transmitere oro-fecală, acest tip de febră apare în zonele
unde igiena este precară (în special ţările subdezvoltate sau în curs de dezvoltare din
Asia, Africa sau America latină). Datele OMS raportează anual aproximativ 17
milioane de cazuri de febră tifoidă (dintre care circa 600.000 de decese). Chiar şi în
ţările industrializate această boală nu a dispărut complet, deşi majoritatea cazurilor

34
În 2012 a fost semnalată o astfel de contaminare a fermelor de pui în Ucraina.
264
sunt datorate unei contaminări suferite în urma unei deplasări în străinătate. După o
perioadă de incubaţie mai lungă (1-2 săptămâni) urmează o febră continuuă însoţită
de dureri de cap, anorexie, stare de apatie (tuphos în limba greacă) şi dureri
abdominale cu diaree sau constipaţie. În forme benigne, starea pacientului este
staţionară circa 2 săptămâni urmată de o perioadă mai lungă de convalescenţă. În
formele mai grave unde anumite complicaţii pot apărea la nivelul intestinului, al
inimii sau veziculei, absenţa tratamentului poate duce la deces. Rata mortalităţii în
cazul acestei infecţii este de aproximativ 10% (10 decesuri la 100 de indivizi
infectaţi) – comparativ cu 1% pentru celelalte salmoneloze. O antibioterapie potrivită
poate micşora riscul de deces sub 1% dar din nefericire sunt izolate din ce în ce mai
multe suşe rezistente la antibiotice 35.

> 100 cazuri / 10 – 100 cazuri / <10 cazuri /

100.000 locuitori / an 100.000 locuitori / an 100.000 locuitori / an

După vindecare, 2-5% dintre pacienţi sunt purtători sănătoşi ai bacteriilor de S.

typhi. Simptomele de febră paratifoidă sunt asemănătoare dar mai puţin severe, rata
mortalităţii fiind şi ea mult mai redusă. Prevenirea acestei boli se bazează în special
pe supravegherea epidemiologică. Diseminarea Salmonellelor poate fi îngrădită
printr-o distribuţie de apă curată, calitativ pură, controlată bacteriologic, prin tratarea
corespunzătoare a apelor reziduale, generalizarea sistemelor de canalizare, controlul
zonelor de recoltare a scoicilor, pasteurizarea alimentelor (în special lactate – lapte şi
unt). Vaccinarea este necesară pentru persoanele ce urmează a călători în regiuni cu
risc sporit de contaminare (efectul protector, în proporţie de aproximativ 60%,
durează aproximativ 3 ani în zonele endemice).

35
În Vietnam peste 75% din suşele izolate prezintă rezistenţă la cel puţin un antibiotic, faţă de mai puţin de 1% din
suşele europeene).
 265
2) Infecţiile cu bacterii din familia Leptospira 36
Leptospiroza – este o infecţie (antropozoonoză) provocată de două mari familii
de bacterii, Leptospira interrogans, cu 8 specii patogene, şi Leptospira biflexa, cu
numeroase specii nepatogene. În acest caz, antibioterapia precoce este extrem de
importantă, deoarece scurtează durata maladiei şi împiedică răspândirea ei.
Dimpotrivă, fără tratament, bacteriile se înmulţesc rapid şi vor contamina atât mediul
cât şi indivizii ce vin în contact cu animalul bolnav, cu urina acestuia ori pur şi
simplu cu apa, solul sau vegetaţia infectată de animalul respectiv. Simptomele unei
astfel de infecţii la om sunt cefalee frontală, dureri musculare, frisoane şi febră, iar în
cazurile grave apare şi o insuficienţă renală. Tratamentul cu antibiotice ale animalelor
infectate are drept scop împiedicarea transmisiei bolii la om.
Bacteriile responsabile de infecţiile de tip leptospiroză sunt emise de obicei
prin urină şi pot supravieţui în mediu (apă, sol). Contaminarea la oameni este de cele
mai multe ori accidentală (prin contact cu apa sau solul infectat de urina sau ţesuturile
animalului bolnav). Printre animalele cu probabilitatea de contaminare cea mai mare
se numără bovinele, porcinele, câinii,
rumegătoarele mici, rozătoarele (şobolanii
sunt principalii vectori de răspândire ai
leptospirozei) ş.a.. La animale, transmiterea
bolii se face prin contact direct (în cadrul
aceleeaşi specii – prin contact sexual, prin
naştere sau alăptare) sau indirect (de la
specie la specie, prin mediul infectat). Dacă
bacteriile pot supravieţui până la 6 luni în
mediu extern (apă, sol mocirlos cu pH
alcalin şi slabă salinitate) în schimb ele nu se pot înmulţi (înmulţirea lor nu poate
avea loc decât în organismul contaminat). Bacteriile pătrund în organismul uman prin
mucoase sau răni deschise, prin contact direct cu un animal infectat sau indirect (cel
mai frecvent) prin ape contaminate. Unele specii patogene (precum L. ictero-
haemorrhagiae, L. canicola, L. pomona, L. hardjo) sunt răspândite la scară mondială.
În zona subtropicală, leptospiroza este o boală endemică; are o incidenţă mare în Asia
(în special în zonele de orezărie, putând atinge 3% pe an în ţări precum Vietnam),
relativ mare în Pacific, Australia, Oceanul Indian, America Centrală şi de Sud. În
Europa este destul de rară, iar în Statele Unite nu există practic deloc. 37
Aceste bacterii sunt sensibile la cvasi-totalitatea antibioticelor. La om,
tratamentul infecţiilor grave se face de obicei cu penicilină G în timp ce formele mai
uşoare sunt tratate cu ampicilină sau doxiciclină. Pentru animale există vaccinuri

36
A fost descrisă prima dată de germanul Adolf Weil (1848-1916) şi francezul Albert M. Mathieu (1855-1917); în 1915
japonezii R. Inada şi Y. Ito izolează Spirochaeta icterohaemorrhagiae şi arată că gazda acestei bacterii este şobolanul.
In europa, boala apare cu ocazia Primului Război Mondial (1914-1918), confundată la început cu aşa-numita febră a
tranşeelor (datorată Bartonella quintana). Primele suşe de leptospira sunt izolate în 1916, germanul Paul Uhlenhuth
(1870-1957), şi 1917, francezii Louis Martin (1864-1946) şi Auguste Pettit (1869-1939) – metoda de referinţă pentru
diagnosticul serologic al bolii aparţine ultimilor doi.
37
Într-o statistică din 1999 a Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii, România figura cu 3024 de cazuri pe o perioadă de 10
ani, în timp ce Japonia, spre exemplu, pe o perioadă asemănătoare, prezenta un număr de cazuri de 100 de ori mai mic
(33), iar Ungaria de 10 ori mai mic.
266
inactivate destinate bovinelor (L. hardjo), porcinelor (L. pomona) sau câinilor (L.
icterohaemorrhagiae, L. canicola).

3) Infecţiile provocate de Campylobacter fetus

Această bacterie, Campylobacter fetus, alături de Campylobacter jejuni/coli,
este responsabilă de diferite campilobacterioze, care se traduc fie prin septicemii, fie
prin enterocolite. C. jejuni/coli este deseori responsabilă de anumite forme de
enterocolite, în special la copiii trăind în condiţii
igienice precare; este rareori gravă, iar simptomele
diareice dispar în câteva zile. C. fetus stă la baza
formelor septicemice de campiliobacterioze.
Acestea sunt de asemenea infecţii bacteriene
caracteristice pentru indivizi slăbiţi, ce trăiesc în
condiţii neigienice (acest lucru se referă atât la
oameni cât şi la animale). Ca tratament se
utilizează cu predilecţie eritromicina, dar şi
tetraciclinele, cloramfenicolul sau ampicilina.

4) Infecţii produse de Streptococcus suis

În această denumire sunt cuprinse diferite suşe de streptococi neîncadraţi în
alte familii, responsabili de anumite forme de septicemie, meningită ori alte infecţii
respiratorii la porci. Conform anumitor cercetări, aproape toate animalele sunt
purtătoare a cel puţin o formă de S. suis. 38 Problema ridicată de aceste bacterii este
rezistenţa lor foarte bună la condiţiile din mediul exterior: astfel, aceste bacterii
rezistă la temperaturi scăzute (0°C) timp de 104 zile în materiile fecale şi de 54 de
zile în praf; 6 săptămâni în carne, la 4°C; la 9°C – 10
zile în materiile fecale şi 25 zile în praf. La temperaturi
mai mari rezistenţa lor scade (24 ore în praf şi
maximum 8 zile în materiile fecale, la 25°C).
Contaminarea se face prin intermediul unui animal
purtător de germeni (care poate fi sănătos, dar să aibă
aceşti germeni prezenţi în organismul său, localizaţi de
cele mai multe ori în fosele nazale, amigdale şi uneori în
plămâni sau vagin); alte vietăţi ce pot transporta aceste
bacterii sunt muştele şi şobolanii. Tratamentul cu
antibiotice poate reduce rata mortalităţii în caz de contaminare sub 5%; în lipsa unui
tratament adecvat, această rată poate atinge chiar şi 20%. Transmiterea bolii la om
(prin intermediul cărnii de porc contaminate) se manifestă prin meningite şi/sau
septicemii complicate uneori de surditate sau ataxie. Septicemiile pot provoca decesul
pacientului în câteva ore. Lucrătorii din industria cărnii, aflaţi în contact cu porcinele
pot dezvolta anticorpi specifici.

38
Les infections à Streptococcus suis. In: G.P. Martineau : Maladies d'élevage des porcs. Ed. France Agricole, 1997, p.
50-53.
 267
5) Infecţiile cu Escherichia coli O157:H7
E. coli este o bacterie ce trăieşte în mod normal în intestinele oamenilor sau ale
animalelor cu sânge cald. Majoritatea suşelor de E. coli sunt inofensive dar unele,
precum E. coli O157:H7 39 pot provoca boli grave, transmise prin alimente şi numite
E. coli enterohemoragice (EHEC). Acest agent
patogen produce toxine din familia
40
verotoxinelor , sau toxine de tip Shiga,
asemănătoare cu cele produse de Shigella
dysenteriae. 41 Înmulţirea acestor bacterii are loc la
temperaturi cuprinse între 10 şi 50°C (la o
temperatură optimă de 37°C). Se pot dezvolta în
alimente acide (pH ~ 4,4) sau în cele cu activitate a
apei de minimum 0,95. 42 Pot fi distruse prin tratament termic adecvat (minim 70°C în
timpul prelucrăţii alimentelor în orice punct al acestora).
Numerotarea O157:H7 se referă la compusul chimic specific regăsit pe
suprafaţa bacteriei şi care o deosebeşte de celelalte suşe de E. coli. Simptomele
maladiei provocate de E. coli O157:H7 sunt crampele abdominale însoţite de diaree
cu sângerare (colite hemoragice); la copii sau persoane în vârstă boala se poate
dovedi fatală, datorită unor complicaţii precum sindromul uremic hemolitic 43.
Perioada medie de incubaţie a bolii este de 3-4 zile
iar cea de excreţie de o săptămână la adulţi, fiind
mai lungă la copii. Bovinele sunt principalele
purtătoare al acestui agent patogen, care se transmite
la om prin intermediul alimentelor contaminate
(carne tocată crudă ori incorect preparată, produse
derivate sau lapte nefiert. Infecţia poate rezulta şi
dintr-o contaminare cu materii fecale a apei ori a
alimentelor sau dintr-o contaminare încrucişată în
timpul preparării mâncării. 44 A fost de asemenea

39
E. coli O157:H7 a fost descoperită în Argentina în 1977. Epidemia din 1980 din Scoţia a afectat 180 de persoane din
care 17 au decedat. Astăzi infecţiile diareice cu această bacterie sunt una dintre principalele cauze de mortalitate în
lumea a treia.
40
Sunt toxine de natură proteică, din clasa AB5. Numele provine din faptul că prezintă o singură unitate catalitică A ce
inhibă sinteza proteică în celule prin N-ribozilare a ribozomului. Declanşarea toxiinfecţiei nu este posibilă decât în
prezenţa subunităţii B5 prin care unitatea A se poate lega printr-o oligozaharidă de un receptor de suprafaţă al celulei de
tip globotriceramidă,.
41
O epidemie cauzată de infestarea alimentelor cu acest bacil a avut loc în 1998, în statul Minesota, pornită de la
pătrunjelul importat de la o fermă mexicană. Focarele de infecţie au fost două restaurante ce utilizau acest pătrunjel.
Acesta, deşi cultivat în condiţii sanitare ireproşabile, era udat înainte de export (în operaţia numită hydrocooling, sau
stropire cu apă rece, pentru a-şi păstra calităţile organoleptice) cu apă de la reţeaua locală, apă ce era infestată cu
Shigella. Suşa respectivă s-a dovedit a fi rezistentă la multe dintre antibioticele utilizate în tratamentul ambulatoriu al
pacienţilor.
42
Prin activitatea apei a alimentelor se înţelege raportul dintre tensiunea de vapori a apei pentru întreg sistemul unui
aliment raportată la tensiunea de vapori a apei pure la aceeaşi temperatură.
43
Acest sindrom se caracterizează printr-o insuficienţă renală acută, anemie hemolitică şi trombopenie (scădere
variabilă a numărului de plachete sanguine). Este estimat că poate apărea în aproximativ 10% din cazuri, cu o rată a
mortalităţii cuprinsă între 3 şi 5%.
44
Hamburgerii, sucul proaspăt de mere, iaurtul, brânza, salamul uscat sau porumbul fiert sunt exemple de alimente
implicate în diferitele toxiinfecţii alimentare cu E. coli O157:H7. Aceste bacterii pot de asemenea să supravieţuiască şi
să se multiplice în salatele de legume.
268
semnalată transmiterea bacteriei prin intermediul apei contaminate ori prin simplu
contact între indivizi (cale oro-fecală); există şi cazuri de purtători asimptomatici,
individul respectiv neprezentând semne de boală dar fiind totuşi contagios.
Prevenirea contaminării necesită măsuri la toate etapele lanţului alimentar (de la
fermă, la transformare, fabricare şi preparare a alimentelor destinate consumului, atât
în instituţii cât şi la domiciliul personal). Există puţine date referitoare la modalităţi
de reducere a răspândirii bacteriilor în rândul bovinelor; evitarea unei astfel de
contaminări prin contact cu materiile fecale se poate face prin respectarea condiţiilor
de igienă la sacrificare (acest lucru nu garantează însă în totalitate necontaminarea,
aceasta putându-se face pe altă cale). De asemenea, este practic imposibilă prevenirea
contaminării laptelui proaspăt, normele elementare de igienă permiţând totuşi
menţinerea acesteia în limite acceptabile. Singura metodă eficace ce permite
eliminarea E. coli din alimente este tratamentul termic (pasteurizare) sau iradierea.

6) Infecţii produse de Enterococcus

Streptococii izolaţi din intestin (streptococi din grupa D) erau împărţiţi de
obicei în două familii, în funcţie de caracteristicile lor fiziologice:

1) “enterococi” – Streptococcus faecium şi Streptococi faecalis, capabili să se

dezvolte în condiţii ostile

2) “streptococi din grupa D ne-enterococi” – incapabili de a se dezvolta în

condiţii ostile: Streptococcus alactolyticus (sinonim: Streptococcus
intestinalis), Streptococcus entericus, Streptococcus equinus
(sinonim:Streptococcus bovis), Streptococcus gallolyticus (sinonim:
Streptococcus caprinus), Streptococcus infantarius subsp. infantarius,
Streptococcus infantarius subsp. coli (Streptococcus lutetiensis) şi
Streptococcus suis în care circa 80% din suşe posedă antigenul grupei D,
antigenul Lancefield.

În 1982 şi 1983, studii genomice au arătat că

“enterococii” şi “streptococii din grupa D ne-
enterococi” aparţin la două genuri diferite. În 1984
este propusă trecerea “streptococilor din grupa
enterococilor” în genul Enterococcus. La cele două
specii iniţial existente în acest gen (Enterococcus
faecalis şi Enterococcus faecium) s-au adăugat
speciile prezentate în tabelul următor.
 269
Tabel 7.7. Specii cunoscute de Enterococcus
Nomenclatură actuală Alte denumiri Localizare
Enterococcus asini Măgar.
Enterococcus canis Câini.
Enterococcus avium "Streptococcus avium" Păsări, bovine (viţei), porci,
carnivore (câini), oameni; mai rar
în apă.
Enterococcus "Streptococcus Păsări, bovine, oameni.
casseliflavus casseliflavus" Intestinul melcului (Helix
aspersa).
Carne, vegetale, sol, apă.
Enterococcus cecorum Streptococcus cecorum Păsări (pui, raţe, canari), porci,
bovine, cai, carnivore (pisici).
Enterococcus Porumbei, câini, pisici.
columbae
Enterococcus dispar Oameni.
Enterococcus durans "Streptococcus durans", Păsări, bovine, cai, oameni.
Streptococcus durans Lapte şi produse lactate, carne;
apă.
Enterococcus faecalis "Micrococcus ovalis", Oameni, carnivore, bovine,
"Streptococcus rumegătoare mici, cai, porci,
liquefaciens", păsări.
"Micrococcus Carne, peşte şi crustacee, lapte şi
zymogenes", produse lacate.
"Enterococcus Sol, apă
proteiformis",
"Streptococcus
glycerinaceus",
Streptococcus faecalis
Enterococcus faecium Streptococcus faecium Oameni, carnivore, bovine,
rumegătoare mici, cai, porci,
păsări.
Lapte şi produse lactate, carne,
peşti şi crustacee. Sol, apă.
Enterococcus Oameni.
flavescens
Enterococcus Streptococcus gallinarum Păsări, oameni.
gallinarum Carne, peşti şi crustacee. Apă.
270

Nomenclatură actuală Alte denumiri Localizare

Enterococcus gilvus O singură suşă a fost izolată până
în prezent, în 2002, în bila unui
pacient operat de colecist.
Enterococcus Apă.
haemoperoxidus
Enterococcus hirae Carnivore (câine), bovine,
rumegătoare mici, cai, porci,
păsări, oameni.
Carne, lapte şi produse lactate.
Apă.
Enterococcus "Streptococcus faecalis Produse lactate.
malodoratus subsp. malodoratus"
Enterococcus Apă.
moraviensis
Enterococcus mundtii Bovine, porci, vegetale.
Peşti şi crustacee, carne. Apă.
Enterococcus pallens O singură suşă a fost izolată până
în prezent din lichidul peritoneal
al unui pacient operat de
peritonită ca urmare a unei
perforaţii intestinale.
Enterococcus Glanda uropygială a Phoeniculus
phoeniculicola purpureus (ciocănitoare africană
– Africa de Sud).
Enterococcus Bovine.
pseudoavium
Enterococcus Oameni, bovine, pisici. Apă.
raffinosus
Enterococcus ratti Şobolani.
Enterococcus Streptococcus Bovine.
saccharolyticus saccharolyticus
Enterococcus sulfureus Vegetale.
Enterococcus villorum Porci, pui, porumbei.
(Enterococcus
porcinus)
 271
Enterococii sunt bacterii cu răspândire foarte largă, prezente atât în intestinul
omului, cât şi în cel al animalelor, în apele reziduale, menajere, în apa dulce, apa de
mare, în sol sau vegetale.
Enterococii pot contamina alimente precum laptele sau produsele lactate,
carnea sau peştele. Speciile cele mai întâlnite sunt şi cele mai cunoscute
(Enterococcus faecalis – aproximativ 85-90% din suşe, şi Enterococcus faecium – 5-
10% din suşe), celelalte fiind mai puţin răspândite. Enterococcus faecalis şi
Enterococcus faecium pot fi responsabile de înverzirea produselor din carne (prin
producerea bacteriană de apă oxigenată care, însoţită de expunerea la aer, provoacă o
oxidare a mioglobinei, cu formare de cholemioglobină (un pigment verde), şi a
porfirinelor.
Enterococcus faecalis participă la maturarea brânzeturilor (uneori este
considerat un ferment de aromă contribuind la aroma pronunţată a brânzeturilor
maturate). Unele suşe de Enterococcus faecalis au fost utilizate ca drojdii pentru
elaborarea unor sortimente de brânză precum Cheddar, Mozzarella sau a altor
produse lactate precum labneh-ul (iaurtul egiptean). Dimpotrivă, Enterococcus
malodoratus este un agent de alterare organoleptică a brânzeturilor (prezent uneori în
sortimentul Guda). În produsele lactate, în special în brânză, unii enterococi produc
histamină (prin decarboxilarea histidinei) şi alte amine biogene (monoamine derivând
de la tirozină, fenilalanină sau triptofan) ceea ce le pot face responsabile de
tulburările circulatorii ce stau la originea hipertensiunii sau migrenelor.
Pentru om, enterococii sunt bacterii patogene oportuniste, responsabile de
septicemii, endocardite 45 (5-15% din endocarditele bacteriene), infecţii urinare,
suprainfectarea rănilor (în special a celor chirurgicale), abcese intra-abdominale,
pleurezii, infecţii neo-natale, meningite, infecţii nozocomiale 46 (circa 10% din
acestea, în special cele de natură urinară). Frecvenţa infecţiilor provocate de
enterococi tinde să crească, pe de-o parte din cauza selecţionării lor pe cale naturală
iar pe de alta rezistenţei pe care au dobândit-o vis-à-vis de unele antibiotice.

La animale, entorococii sunt izolaţi din mamite, pneumonii, vaginite, artrite,

endocardite, septicemii, conjunctivite etc. Există 6 specii de enterococi cu caractere
patogene specifice:
- Enterococcus durans – provoacă diaree la mânji, porcuşori, viţei, căţei,
şoricei (câteodată şi la adulţii speciilor respective);
- Enterococcus faecalis – unele suşe au fost asociate cu cazuri de amiloidoze
la păsări outoare; animalele prezintă o creştere întârziată precum şi depuneri
de substanţe amiloide în numeroase organe sau articulaţii (ceea ce duce la
poliartrite - animalul şchioapătă) ;
- Enterococcus hirae – este la originea unei întârzieri a procesului de creştere
la păsări şi a producerii de diaree la şoareci, mânji, căţei sau porcuşori. E.
hirae este responsabilă de tulburările nervoase la puii de 3-8 zile. Boala se

45
Endocardită = infecţie a structurilor interne ale inimii, în special a valvelor, ce poate duce la o insuficienţă cardiacă
gravă. Endocardita este favorizată de existenţa unei anomalii a valvei şi a trecerii bacteriilor în sânge (spre exemplu în
timpul unei intervenţii stomatologice)
46
Infecţii contractate de pacienţi în timpul spitalizării sau ulterior ieşirii din spital.
272
manifestă la 1-4% dintre animale (se traduce prin apariţia de torticolis, la
autopsie apărând pete galbene pe creier, precum şi mici focare de necroză al
ţesuturilor);
- Enterococcus ratti – izolate din ratoni cu simptome diareice severe;
- Enterococcus villorum – izolate din porci, în principal tineri, afectaţi de
diaree. Investigarea intestinului subţire arată un grad important de
colonizare a mucoasei, de la baza până la vârful vilozităţilor. Leziunile sunt
însă minime şi nici o enterotoxină nu s-a dovedit a fi prezentă;

Substanţele de agregare (de natură peptidică) produse de unele suşe de

Enterococcus, ca răspuns la feromonele produse de alte suşe, sunt responsabile de
aderarea culturilor pe celulele renale şi ar putea explica colonizarea pe cale urinară.
Enterococii nu sunt bacterii foarte virulente, însă sunt mai rezistente la
antibiotice decât cele din genul Streptococcus; de aceea un tratament cu un singur
antibiotic nu este întotdeauna indicat. Enterococii sunt în mod natural rezistenţi la
penicilina G sau la cefalosporine. Unele specii sunt rezistente şi la glicopeptide, 47
tetracicline, cloramfenicol sau macrolide. 48 Din păcate, este foarte posibil ca acest tip
de rezistenţă dobândită de bacteriile din genul Enterococcus să se poată transmite şi
altor bacterii din alte genuri. 49

7) Infecţii bacteriene cauzate de Yersinia

Yersinia este un gen de bacterie aparţinând familiei
enterobacteriilor, dintre care 3 specii sunt patogene:
Yersinia enterocolitica, Yersinia pseudo-tuberculosis şi
Yersinia pestis (responsabilă de ciumă – bacilul lui
Yersin 50). Yersinioza este o zoonoză frecventă, cauzată de
una dintre aceste bacterii gram-negative, pleiomorfe. 51
Animalele purtătoare ale acestei bacterii sunt în general
porcii, precum şi alte animale domestice sau sălbatice
(mamifere, peşti, păsări, broaşte sau crustacee).
47
Acest tip de rezistenţă a fost pusă în evidenţă în 1986, în Franţa şi Marea Britanie.
48
In Statele Unite, rezistenţa la antibiotice a enterococilor a fost observată în special în mediul spitalicesc în timp ce în
Europa au fost depistate suşe rezistente şi în afara acestui mediu. Responsabilă de această dezvoltare mai rapidă a
rezistenţei la antibiotice, în special la glicopeptide, se pare că a fost avoparcina, un glicopeptid utilizat în Europa, dar
nu şi în Statele Unite, ca antibiosupliment în alimentaţia animalelor. Comisia europeană a suspendat utilizarea acestui
aditiv alimentar zootehnic încă din 1997.
49
Rezistenţa dezvoltată de enterococi la anumite antibiotice, printre care cele cu structură glicopeptidică, este foarte
importantă prin prisma problemelor pe care le ridică tratarea unor afecţiuni grave cauzate de suşe multi-rezistente; din
punct de vedere al transmiterii rezistenţei între specii, trecerea acesteia la suşe de Staphylococcus aureus subsp. Aureus,
rezistente la meticilină, ar face orice tratament al afecţiunilor produse de această bacterie total ineficace – experimental,
un astfel de transfer a fost observat, de la Enterococcus faecalis la Staphylococcus aureus subsp. Aureus, atât in vitro,
cât şi in vivo.
50
Alexandre-Émile-John Yersin (1863-1943) bacteriolog franco-elveţian. A descoperit în 1894 în Hong-Kong,
concomitent cu bacteriologul japonez Shibasaburo Kitasato (1852-1931), bacilul ciumei bubonice ce devasta Asia de
Sud-est la vremea respectivă. Cele două descoperiri, făcute independent una de cealaltă şi publicate independent –
(Kitasato în engleză – The Lancet, 13.08.1984, iar Yersin în franceză) au făcut ca ambii cercetători să fie creditaţi cu
izolarea acestui bacil. Denumit de către Yersin Pasteurella pestis, bacilul ciumei bubonice este cunoscut din 1970 sub
denumirea lui actuală de Yersinia pestis.
51
O bacterie pleiomorfă este o bacterie ce poate lua forme diferite, în funcţie de condiţii sau sub influenţe bine
determinate.
 273
Transmiterea la om se face de obicei pe cale orală. Varietatea cea mai frecventă, Y.
enterocolica, stă la originea anumitor forme de gastro-enterite însoţite de febră, dureri
abdominale, vomă şi diaree. Foarte răspândită în sol, Y. enterocolica se regăseşte şi în
apă sau vegetale; a fost izolată şi dintr-o mare varietate de alimente contaminate
precum carnea, legumele sau laptele. Epidemiile generate de Y. enterocolica sunt
vehiculate de laptele pasteurizat sau nu sau alimentele spălate cu apă contaminată.
Y. enterocolica este a 4-a bacterie patogenă ca frecvenţă (după Salmonella,
Campylobacter şi Shigella). Infecţiile cu această bacterie sunt predominante la copiii
de 1-4 ani. Uneori aceste infecţii sunt complicate de cazuri de septicemie (trecerea
bacteriei în sânge) cu afecţiuni ale ganglionilor mezenterici (prezenţi la nivelul
tubului digestiv), eritem nodular 52 (coloraţie roşie a pielii) şi poliartrită (inflamaţii ale
articulaţiilor). Tratamentul cu antibiotice este în general rezervat pacienţilor cu
enterocolită sau septicemie (în general cu o infecţie cu tendinţă de generalizare) sau
la pacienţii cu probleme imunitare. Y. enterocolica este sensibilă la aminozide,
cefalosporine, cloramfenicol, chinolone, tetracicline sau trimetoprim.
Măsurile de igienă la transportul sau prepararea hranei sunt suficiente pentru a
preîntâmpina contaminarea.

Fig. 7.15. “La peste à Marseille”, de Michel Serre (1658-1733) – “Ciuma de la

Marsilia”, din 1720 53

Dintr-un punct de vedere economic, beneficiile utilizării în scop terapeutic a

antibioticelor în combaterea infecţiilor sunt evidente. Utilizarea lor în scop profilactic
contribuie de asemenea la creşterea economică: se vehiculează valori de 1% până la
15% în procesul de eficientizare a creşterii productivităţii animalului (pentru ouă,
lapte etc.) comparativ cu animalele netratate. Valorile depind foarte mult de parametri

52
Eritemul nodular este o erupţie însoţită de mici tumefacţii roşii, pe dermă sau epidermă, cu volum variabil.
Mecanismul de formare al acestora este încă necunoscut.
53
Ultima mare epidemie de ciumă din Europa a avut loc în Marsilia, între lunile iulie şi octombrie 1720. Bacilul ciumei
bubonice (Yersinia pestis) a fost adus pe mare, cu un transport de pânză, pe vasul “Le Grand Saint Antoine”. În cele 4
luni populaţia oraşului Marsilia a scăzut la jumătate (peste 50.000 de morţi). De remarcat că această epidemie, precum
şi cele din Asia sfârşitului de secol XIX, au fost mult timp asemuite în mod eronat cu ciuma neagră ce a dăinuit în
îuropa Evului Mediu timp de peste 4 secole, cauzele acesteia rămânând în continuare neelucidate.
274
precum vârsta, regimul alimentar, condiţiile de stres, durata tratamentului sau gradul
de curăţenie al localurilor zootehnice (ferme, grajduri etc.). Inspecţia la abator duce în
general la refuzul unui anumit număr de carcase şi organe ce prezintă semne de
abcese, artrită, pneumonie, peritonită sau febră. Spre exemplu, pe 1,3 milioane de
porci sacrificaţi în Marea Britanie, peste 275 de tone de carne şi tot atâta organe
(ficat, inimă, ş.a.) sunt refuzate din aceste motive, aceasta conducând însă la creşterea
costurilor de producţie şi, în unele cazuri, la pierderea beneficului scontat.

7.3.4.3. Posibile pericole ale utilizării antibioticelor în zootehnie

În general este admis faptul că utilizarea antibioticelor în practica veterinară
este benefică atât animalelor cât şi oamenilor ce consumă produsele alimentare
derivate de la aceste animale, iar că posibilele riscuri pentru sănătatea consumatorilor
ori integritatea alimentelor sunt relativ scăzute. Există totuşi câteva situaţii
periculoase dintre care pot fi menţionate:
- problemele puse de concentraţiile prea mari de antibiotice ce pot deranja
anumite procese de fabricaţie (de exemplu ale brânzeturilor pornind de la
un lapte cu reziduuri de antibiotice);
- probleme puse pentru persoanele cu sensibilitate sau alergie la antibiotice;
- probleme ridicate de apariţia rezistenţei la antibiotice din partea
microorganismelor vizate;
Dintre acestea, dezvoltarea rezistenţei la antibiotice este aspectul cu cele mai
multe şi mai grave posibile implicaţii asupră sănătăţii consumatorilor.

7.3.4.3.1. Rezistenţa la antibiotice

O serie întreagă de specii de bacterii prezintă o capacitate de înmulţire
extraordinar de mare: practic numărul de indivizi se poate dubla la fiecare 20 de
minute. În aceste condiii, replicarea celui mai simplu genom poate prezenta unele
imperfecţiuni rezultând alteraţii ale ADN-ului sau mutaţii cromozomiale ce duc la
apariţia de forme bacteriene modificate. Pe de altă parte, bacteriile au capacitatea de a
se adapta relativ repede şi uşor mediului în care se află şi de a supravieţui în ceea ce
ar putea reprezenta de multe ori condiţii inospitaliere pentru aceste microorganisme.
Acest lucru este posibil în măsura în care apar mutaţii favorabile ce permit
codificarea unor proteine specifice sau a unor procese metabolice precise, proprii
bacteriei respective, ce nu sunt afectate de condiţiile vitrege în care se va dezvolta
bacteria.

Luând ca puncte de plecare pentru o ipotetică situaţie de contaminare

următoarele date:
- o infecţie debutează cu 1000 de bacterii
- timpul de dublare a populaţiei bacteriene este de 20 minute
- poate apărea o mutaţie la un număr 1 x 109 bacterii
 275
se poate obţine următoarea simulare matematică (simplistă, dar relativ apropiată de
adevăr), prin care se poate determina timpul în care se ajunge la o populaţie de
bacterii “mutante” ce pot declanşa un nou tip de infecţie:

Tabel 7.8.
Număr de Număr de bacterii din care Timp scurs
generaţii “mutante”
1 1.000 - 0
2 2.000 - 20
3 4.000 - 40
4 8.000 - 60
5 16.000 - 80
6 32.000 - 100
7 64.000 - 120
8 128.000 - 140
9 356.000 - 160
10 712.000 - 180
11 1.424.000 - 200
12 2.848.000 - 220
13 5.696.000 - 240
14 11.392.000 - 260
15 22.784.000 - 280
16 45.568.000 - 300
17 91.136.000 - 320
18 182.272.000 - 340
19 364.544.000 - 360
20 729.088.000 - 380
21 1.458.176.000 1 400
22 2.916.352.000 2 420
23 5.832.704.000 4 440
24 11.665.408.000 8 460
25 23.330.816.000 16 480
26 46.661.632.000 32 500
27 93.323.264.000 64 520
28 186.646.528.000 128 540
29 373.293.056.000 256 560
30 746.586.112.000 512 580
31 1.493.172.224.000 1.024 600

După cum se poate constata, după numai 10 ore (şi 31 de etape de înmulţire)
sunt prezente 1000 de bacterii “noi” ce pot eventual declanşa un nou tip de infecţie.
În realitate, prima mutaţie apare după circa 7-14 ore iar un număr semnificativ de
bacterii mutante este atins după aproximativ 24-48 de ore, din cauza unei perioade
mai lungi de replicare in vivo decât in vitro (un organism bolnav are un sistem
276
imunitar deficitar ceea ce poate scurta această perioadă). Aceste evenimente sunt
întâmplătoare, proliferarea bacteriilor depinzând de foarte mulţi factori, calculele
putând fi realizate prin diferite metode statistice sau de probabilitate.
Populaţiile bacteriene răspund în general condiţiilor de mediu impuse prin
adaptare şi proliferare tinzând să devină versiuni “îmbunătăţite” ale populaţiei
originale, capabile să supravieţuiască în noile condiţii – respectând prin aceasta
principiul de bază al evoluţiei: specia care supravieţuieşte este cea care se poate
adapta cel mai bine şi mai repede noilor condiţii. Practic apare o nouă specie, derivată
din cea iniţială, iar termenul ce defineşte cel mai bine calitatea principală a acesteia
este cel de rezistenţă.
Este greu de apreciat activitatea pe care ar avea-o un antibiotic in vivo, chiar
dacă in vitro acesta este eficient, şi cu atât mai mult efectele pe care le-ar prezenta
utilizarea sa pe termen lung, în condiţii de folosire în doze subterapeutice:
combinarea cu mijloacele naturale de apărare ale animalului tratat, sensibilitatea
acestuia, a bacteriilor vizate, capacitatea acestora de adaptare etc. pot avea influenţe
uneori greu de prevăzut. Este admis totuşi faptul că utilizarea antibioticelor în scop
profilactic intensifică răspunsul imunitar al organismului protejat.
Uneori concentraţia de antibiotice necesară pentru uciderea bacteriilor se poate
dovedi toxică şi pentru organismul mamiferelor şi chiar pentru om. Astfel,
cloramfenicolul este extrem de eficace împotriva unui număr mare de
microorganisme; bine tolerat de numeroase animale domestice, pătrunderea lui în
organismul uman poate avea drept consecinţe apariţia unei anemii aplastice. 54 Drept
urmare, cloramfenicolul a fost interzis pentru animalele utilizate ca sursă de hrană
pentru oameni (atât pentru carne cât şi produse derivate – lapte, ouă etc.).
Dezvoltarea rezistenţei la antibiotice nu înseamnă neapărat ineficacitatea
tratamentului cu antibiotice ori apariţia unui nou agent patogen mult mai periculos.
Totuşi, cazurile, destul de rare până acum, în care acest lucru s-a produs s-au tradus
deseori prin transmiterea la om a acestor boli, cu atât mai greu tratabile cu cât
rezistenţa era dobândită faţă de antibiotice cu gamă largă de acţiune 55.
Acest risc este prezent, mai ales în condiţiile în care antibioticele sunt utilizate
pe scară foarte largă, în cantităţi importante, în agricultură. Astfel, există date despre
diferite suşe de enterococi rezistente la vancomicină ce pot infecta şi organismul
uman şi de asemenea despre dezvoltarea rezistenţei la streptogramine, fapt ce este
legat de utilizarea virginiamicinei în alimentaţia animalelor de fermă. De multe ori
acest lucru este corelat cu poluarea solului ori a apei cu apele de spălare ale fermelor
zootehnice ce conţin materii fecale. 56
Creşterea numărului de specii bacteriene rezistente la antibiotice este deci un
real pericol pentru sănătatea oamenilor, iar utilizarea antibioticelor în zootehnie, chiar
şi în scop profilactic, poate accelera procesul de selecţie naturală a acestor agenţi

54
Afectează în principal măduva spinării.
55
Spre exemplu, poate fi amintit cazul unei mame şi al copiilor săi infectaţi cu un germen de Salmonella rezistent la o
gamă relativ largă de antibiotice: cloramfenicol, sulfa-metoxazol sau tetracicline.
56
Spre exemplu, cantitatea de materii fecale provenite de la o vacă este de aproximativ 100 de ori mai mare decât cea
produsă de om (zilnic). Dacă acelui animal i s-au administrat antibiotice, bacteriile fecale eliminate de animal pot
prezenta rezistenţă la antibioticul(ele) folosit(e). Astfel, prin excremente, animalele contribuie mult mai mult decât
oamenii la apariţia în mediul înconjurător de specii de bacterii rezistente.
 277
patogeni. Folosirea antibioticelor crează condiţii favorabile declanşării proceselor de
mutaţie ce duc în cele din urmă la perpertuarea speciilor celor mai adaptabile, mai
rezistente, ori la apariţia altora noi al căror potenţial infecţios poate fi mai mare.

Fig. Proporţia MRSA (methicillin-resistant Staphylococcus aureus) printre

celelalte suşe de S. aureus existente, Europa, 2003.
Sursă: European antibiotic resistance surveillance system (EARSS)
În prezent opiniile sunt împărţite: unii autori consideră că există în momentul
de faţă numeroase specii bacteriene, provenite de la păsări, porci sau viţei, ce au
dobândit deja o rezistenţă la cel puţin un tip de antibiotic şi care, transmise la om, pot
genera anumite infecţii sau boli. Pe de altă parte, alţi cercetători, studiind speciile
bacteriene rezistente la antibiotice ce stau la baza anumitor infecţii ale organismului
uman consideră, comparând aceste specii cu cele provenite din mediul zootehnic, că
acestea din urmă contribuie în foarte mică măsură la bolile ce pot afecta omul. Este
probabil ca adevărul să fie împărţit, numeroşii factori ce intervin (specificitatea
medicaţiei, speciile bacteriene extrem de numeroase, locaţiile, condiţiile de mediu,
stresul, hrana, clima ş.a.) contribuind la procesul natural de selecţie, care este
accelerat într-o anumită măsură de utilizarea antibioticelor. Dacă în acest moment se
poate admite faptul că dobândirea unei rezistenţe la antibiotice de către specii
bacteriene ce trăiesc în organismul animalelor are o incidenţă mică asupra oamenilor,
acest lucru datorându-se şi gamei variate de antibiotice utilizate în practica veterinară,
respectiv umană, pe termen lung însă, efectele sunt greu de anticipat. Este important
de urmărit care sunt speciile ce se pot transmite de la animale la oameni şi mai ales
care sunt mecanismele de transmitere (dintre acestea, bineînţeles contactul direct cu
animalul infectat, cu ape ori sol contaminat de bălegar ori urină, dar şi transmiterea
prin intermediul produselor alimentare de origine animală contaminată sau
transmiterea de la individ la individ).
278
Este indubitabil faptul că există transmitere de bacterii 57 rezistente la
antibiotice de la animale la oameni. Este probabil ca foarte multe cazuri să nu ducă la
o îmbolnăvire severă care să necesite tratament clinic. 58 OMS a inclus din 1997
apariţia de microorganisme rezistente la antibiotice (ca rezultat al folosirii intensive
în agricultură a penicilinelor, tetraciclinelor sau sulfamidelor – chiar şi în doze
subterapeutice) pe lista domeniilor de interes prioritare. Există încă o neconcordanţă
de păreri în ceea ce priveşte cantităţile de antibiotice administrate animalelor ce pot
conduce la dezvoltarea de rezistenţă: există totuşi păreri conform cărora chiar şi un
nivel scăzut de rezistenţă poate fi un factor determinant în apariţia acesteia.
Consecinţele unei utilizări neadecvate a antibioticelor în agricultura se va
traduce prin:
1) o scurtare a perioadei de utilitate practică al antibioticului
2) complicaţii în operaţiile de supraveghere şi monitorizare a folosirii produsului
respectiv
3) posibilităţi de dezvoltare a rezistenţei
4) consecinţe pentru sănătatea omului

Dintre aceste puncte ultimul este de departe şi cel mai important. În scopul
protejării sănătăţii omului, o serie de antibiotice au fost retrase de pe piaţa
medicamentelor de uz veterinar, în special dintre acelea având capacitatea de a
dezvolta rezistenţă în bacteriile pe care ar trebui să le combată. Astfel între 1997 şi
1998 au fost retrase, în Uniunea Europeană, licenţele a 5 aditivi antibiotici
(avoparcina, bacitracina-zinc, spiramicina, virginiamicina şi fosfatul de tilozină)
pentru a contribui astfel la diminuarea rezistenţa la antibioticele utilizate în practica
medicală umană. Aceste 5 substanţe au fost interzise în stadii precoce ale utilizării lor
în medicina veterinară deoarece aparţin unor categorii de compuşi utilizaţi şi în
medicina umană. Astfel, este prevenit pericolul apariţiei unei rezistente la
antibioticele folosite în scop terapeutic.
Celelalte antibiotice de uz veterinar folosite ca factori de creştere în alimentaţia
animală (flavofosfolitol sau bambermicină ori flavomicină, salinomicina-sodiu,
avilamicina şi monensin-sodiu) aparţin unor categorii de substanţe neutilizate în
medicina umană.

57
Sau de alte specii de agenţi patogeni, recenta epidemie de SARS (Sindrom Acut Respirator Sever) fiind o dovadă în
acest sens. Se pare că responsabilă de această nouă boală a mileniului III este o familie de agenţi patogeni înrudiţi cu o
anumită specie de virusuri numită coronavirusuri (ordinul Nidoviral, familia Coronaviridae, genul Coronavirus),
denumiţi aşa datorită formei circulare, de coroană, pe care o prezintă. Membrii acestei familii sunt împărţiţi în 3 grupe:
grupa 1 – virusuri canine, feline, porcine (gastroenterice sau respiratorii) precum şi virusul uman coronavirus 229E,
grupa 2 – virusuri bovine, ale rozătoarelor precum şi virusul uman coronavirus OC43 (în general virusuri ale
mamiferelor) şi grupa 3 – virusuri caracteristice păsărilor. La animale, aceste coronavirusuri duc la boli virulente de
natură respiratorie, enterică sau neurologică, epizotii cu o perioadă de incubaţie relativ scăzută (2-7 zile). În general
aceste coronavirusuri sunt specifice fiecărei specii. Unele boli pot fi chiar fatale (în special la feline, porci sau păsări);
virusurile corespunzătoare se pot replica în ficatul, plămânii, splina, creierul, măduva spinării, retina sau alte ţesuturi ale
animalului infectat. Coronavirusurile umane (HCoVs) au fost iniţial asociate doar cu infecţii minore, doar ocazional
cauzând infecţii serioase ale sistemului respirator. Se pot transmite de la individ la individ prin aerosoli sau contact
direct. În aceeaşi categorie poate fi încadrată şi febra aviană, tot în sud-estul asiatic.
58
Există date care presupun că la fiecare caz de salmoneloză diagnosticat există alte 100 de cazuri nedetectate sau
nedeclarate.
 279
Bambermicina este un complex antibiotic format din cel puţin 4 componente
active: moenomicinele A, B1, B2 şi C, care se obţine din culturile de Streptomyces
bambergiensis, S. ghanaensis, S. ederensis, S. geysiriensis şi suşe înrudite.
CH3
COOH
O
HO
H2N O COOH
C
O O
O P OR
O H
HO
O OH
O NHCOCH3
HO
HO O
OH HO CH3
O
HO O HO
O HO O
OC H3CCONH
HO
NH CH3 CH2
O OH CH3
R=
H3C CH3 CH3 CH3

Moenomicina A

Salinomicinul este un antibiotic utilizat ca promotor de creştere dar şi drept

coccidiostatic, 59 cu o structură de ionofor polieteric cu un sistem spirocetalic triciclic
şi un inel de 6 atomi nesaturat. Spre deosebire de alte antibiotice polieterice, grupările
terminale nu sunt prinse în legături de hidrogen. Se obţine pornind de la suşe de
Streptomyces albus.
CH3 OH

CH3 H3C
OH O
O O O
HOOC H3C H OH
O H O CH3
H H CH CH3 CH2 CH3
3
CH3 CH3

Salinomicin

Avilamicina este un amestec de oligozaharide din grupa ortosomicinei, produsă

de Streptomyces viridochromogenes. Alte substanţe înrudite sunt curamicina şi

59
Coccidiostaticele sunt substanţe utilizate pentru a preveni şi vindeca coccidioza la păsări. Coccidioza este o afecţiune
cauzată de protozoare, ce se poate transmite de la un animal la altul prin contact cu materiile fecale de pe sol. Poate
provoca leziuni grave ale tractului intestinal, împiedicând astfel absorbţia nutrienţilor şi întrerupând procesul de
creştere.Infecţiile sunt deseori mortale şi se pot propaga cu rapiditate.
280
everninomicina. În această categorie pot fi încadrate Avilamycin A, cu formula
elementară C61H88Cl2O32 şi Avilamycin C, cu formula elementară C61H90Cl2O32.
H3C CH3
H
O O O
H3C O O OCH3
CH3 O O
O CH3
Cl C HO CH3
O
O
OH HO
HO OCH3
O OCH3
Cl
HO

O
H3CO
CH3 O

H3C C O O
O H
O HO H
O
O O
H
CH3
H3C C OH
Avilamicina O

Monensinul (sau acid monensic după mai vechea denumire) este elementul
principal dintr-un complex izolat din Streptomyces cinnamonensis.
H3C
CH3
CH2
CH3
O H H
H O CH3
O
H
HO O
O

H3C H CH3
HO
H3CO CH3 CH2OH

H3C COOH
Monensin

În mai 1999, Comitetul Ştiinţific Director al Comunităţii Europene a

recomandat înlocuirea progresivă şi a acestor 4 antibiotice cu alte substanţe, ca agenţi
antimicrobieni. În momentul de faţă, flavodosfolitolul (bambermicina) poate fi
 281
utilizat ca aditiv în hrana iepurilor, găinilor outoare, curcanilor, puilor, purceluşilor de
lapte, viţeilor şi bovinelor puse la îngrăşat. Avilamicina poate fi utilizată în
alimentaţia purceluşilor de lapte, porcilor, puilor şi curcanilor. Salinomicina este
folosită numai pentru porcine iar monensinul numai pentru bovine.

7.3.4.3.2. Consecinţe pentru sănătatea omului a utilizării antibioticelor

Un anumit grad de toxicitate este riscul inerent al folosirii oricărei substanţe
medicamentoase, fie de uz uman, fie de uz veterinar. Aceasta se poate manifesta în
mod diferit de la specie la specie dar şi de la individ la individ, în special sub formă
de reacţii alergice. 60 Reziduuri de produse farmaceutice ori metaboliţi ai acestora
prezenţi în produsele alimentare proaspete de origine animală, în produşi de
transformare ai acestora (prin operaţii mecanice ori termice), în produsele alimentare
prelucrate (semipreparate ori preparate) reprezintă unul din aspectele majore ce
intervin în procesul de omologare al unui produs farmaceutic de uz veterinar.
Datorită măsurilor luate (referitoare la controlul calităţii produselor alimentare
de origine animală) acest risc este astăzi foarte scăzut, reglementările în vigoare
preîntâmpinând riscul de declanşare a proceselor alergice, toxice, cancerigene etc.
cauzate de o eventuală prezenţă în produsele alimentare a unor reziduuri de substanţe
medicamentoase. În schimb, este posibilă apariţia unei toxicităţi cronice care ar putea
cumula efecte mutagene, teratogene şi cancerigene.

Liniile directoare ale acestor reglementări sunt:

1) orice compus nu poate fi utilizat decât în concentraţiile autorizate;
2) compusul ori metaboliţii săi nu trebuie să fie cancerigeni la speciile de
animale tratate;
3) nici un compus cancerigen nu trebuie detectat în ţesuturile comestibile
provenite de la animalul tratat;

Există anual un anumit număr de produse farmaceutice de uz veterinar care au

fost retrase de pe piaţă din cauza faptului că, în timp, s-au dovedit a fi cancerigene
sau mutagene. 61
Concentraţiile maxime de reziduuri pentru substanţele urmărite sunt de obicei
de ordinul a 0–10 ppm. Există aproximativ 30 de antibiotice aprobate ca
medicamente de uz veterinar (în administrare orală), dintre care câteva
coccidiostatice antiprotozoare şi antihelmintice (pentru controlul populaţiilor de
paraziţi intestinali), restul fiind antibiotice sistemice sau nesistemice. Antibioticele
sistemice sunt absorbite prin intestin în cantităţi mari (din această categorie fac parte
tetraciclinele, penicilinele, eritromicina şi licomicina). Antibioticele nesistemice sunt
absorbite prin intestin în foarte mică măsură (sau deloc) şi cuprind compuşi precum

60
Astfel, s-au constatat uneori reacţii alergice sau cutanate (iritaţii) provocate de consumul de lapte la persoane alergice
la peniciline. Sunt citate printre altele cazurile unui ofiţer de marină ce dezvoltase o alergie la penicilină (manifestată
sub forma unei dermite); la 4 ani după decelarea cauzelor bolii, aceasta a erupt din nou ca urmare a absorbţiei de lapte –
ancheta a arătat prezenţa în lapte şi brânză de 0,6 unităţi de penicilină / mL. De asemenea mai poate fi amintit cazul
unui tânăr tratat pentru o variolă cu penicilină şi aureomicină, de atunci el prezentând intoleranţă faţă de aceste
antibiotice. Periodic, el prezenta alergii cutanate în urma consumării anumitor produse din carne de pasăre.
61
Cum ar fi spre exemplu dietilstilbestrolul, nitroimidazolul, nitrofurani de uz intern, N-oxizii de chinoxalină ş.a.
282
bacitracina, neomicina, streptomicina, tilozina, oleandomicina, novobiocina,
virginiamicina sau bambermicina. Când antibioticele sunt administrate oral (prin apă
sau alimente), numai cele absorbite la nivelul tractului intestinal pot genera reziduuri
în produsele alimentare de origine animală provenite de la animalul tratat. 62
Reziduurile substanţelor farmaceutice de uz veterinar, şi în principal
antibioticele, pot pătrunde în organismul uman fie direct (prin consumarea de produse
alimentare în care concentraţia acestor substanţe depăşesc limitele maxime de
reziduuri admise) fie indirect, din mediul înconjurător. Implicaţiile directe asupra
sănătătii omului se manifestă în special prin toxicitate, reacţii alergice şi infecţii cu
germeni rezistenţi la antibiotice.
Conform OMS, doze extrem de mici de antibiotice prezente în carnea de
consum nu pot modifica flora intestinală a consumatorilor, condiţia fiind ca procentul
de antibiotice din furaje să nu depăşească normele stabilite: administrarea
antiobitecelor de uz veterinar se face îndeosbi pe cale orală, fiind adăugat în furaje în
proprţii de 2-40 g/t (în scop eutrofic) sau 50-200 g/t (în scop profilactic).

Toxicitatea antibioticelor
Majoritatea antibioticelor administrate animalelor în doze terapeutice sau
subterapeutice se regăsesc şi în practica clinica umană. Aceste substanţe s-au dovedit
a fi oarecum inofensive pentru om (acest lucru bazându-se pe datele toxicologice
recoltate de-a lungul anilor de folosinţă ale acestor produse farmaceutice). Distribuţia
în organele şi ţesuturile animalelor precum şi concentraţiile de reziduuri
corespunzătoare depind de modalitatea de administrare a antibioticului: formele
injectabile pot lăsa concentraţii mari şi localizate de antibiotice, spre deosebire de
administrarea pe cale orală (prin apă sau alimente).
Toxicitatea, atât cea cronică cât şi cea acută, sunt binecunoscute pentru fiecare
categorie de antibiotice în parte. De cele mai multe ori, cantităţile de reziduuri
ingerate de către un individ ce consumă alimente cu conţinut ridicat de antibiotice
sunt oricum mult mai scăzute decât concentraţiile de antibiotic la administrare.
Probabilitatea de manifestare în mod direct a toxicităţii antibioticelor, la ingestia de
alimente contaminate, este extrem de scăzută. Practic, nu este cunoscută decât pentru
clormafenicol, despre care se cunosşte faptul că poate provoca anemie aplastică
indiferent de doza absorbită, motiv pentru care a şi fost interzis ca aditiv în
alimentaţia ori tratamentele zootehnice. 63 Utilizarea de compuşi din familia
nitrofuranilor, a chinoxalin-N-oxizilor sau nitroimidazolilor estre restricţionată din
cauza potenţialului cancerigen şi mutagen al compuşilor din aceste clase. Din fericire,
pentru aceşti compuşi poate fi uşor controlat nivelul de reziduuri, în sensul că acesta
poate fi micşorat mult sub limita maximă admisibilă dacă intervalul dintre ultima

62
Un studiu de monitorizare efectuat în Statele Unite, în 1994, pe 9 antibiotice a arătat depăşiri la majoritatea probelor
de carne (între 0,2 şi 0,5% pe probe de carne de vită, berbec, porci şi păsări). Cele mai frecvente antibiotice întâlnite au
fost tetraciclina (27% din cazuri), penicilina (27%), gentamicina (16%) şi neomicina (20%).
63
Cloramfenicolul a fost implicat în diferite cazuri de anemie aplastică (unele dintre ele chiar mortale) în urma folosirii
lui în oftalmologie (dozele administrate fiind sub 100 mg). Pe de altă parte, determinările efectuate pe viţei trataţi cu
cloramfenicol au arătat prezenţa acestui antibiotic în ţesuturi, chiar dacă până în momentul sacrificării trecuse un
interval de timp sufucient de mare de la întreruperea tratamentului. Aceste două aspecte au antrenat interzicerea acestui
antibiotic în practica veterinară.
 283
administrare şi sacrificare este suficient de mare. De asemenea, este cunoscut un
oarecare efect negativ al sulfamidelor asupra glandei tiroide sau ratelor de
detoxificare a ficatului. Prin urmare, şi antibioticele din această familie au un uz mai
restrâns, beneficiind totodată şi de o monitorizare mult mai atentă. 64
Există numeroase cercetări efectuate asupra remanenţei antibioticelor în
ţesuturile animalelor tratate. Spre exemplu, folosind clortetratciclină în doze mai mici
de 50 mg/kg furaj, nu se constată prezenţa de reziduuri în carnea animalelor sau
păsărilor sacrificate. La administrare orală de 1 g/kg greutate corporală, remanenţa
este de aproximativ 0,5-3 mg/kg. Pentru a se determina acumularea în organe sau
ţesuturi s-a administrat găinilor outoare furaje cu 50 mg/kg clortetraciclină marcată
izotopic cu 14C. Cantităţile cele mai mari de antibiotic au fost determinate în oase
(34,5 mg/kg) şi în carne (2-7 mg/kg), în restul organelor cantităţile fiind mult mai
mici (ficat – 0,03 mg/kg, rinichi 0,08 mg/kg).

Pericolul utilizării antibioticelor mai este legat şi de o rezistenţa termică destul

de ridicată a acestora, tratamentele termice la care sunt supuse alimentele
contaminate nedistrugând decât în proporţii reduse reziduurile anumitor antibiotice.
Astfel, în lapte penicilina se reduce cu numai 8% la o pasteurizare rapidă, cu 20%
printr-o încălzire la 90°C timp de 20 minute şi se poate reduce doar la jumătate prin
sterilizare. Teramicina nu poate fi distrusă decât prin sterilizare în timp ce o încălzire
la 85°C timp de jumătate de oră nu distruge decât între jumătate şi trei sferturi din
cantitatea prezentă. De asemenea, încălzirea la 100°C timp de 30 minute reduce
concentraţia de neomicină cu 60% iar cea de tetraciclină cu 90%; în schimb,
cloramfenicolul nu suferă nici un fel de alterare. Pentru carne cifrele sunt oarecum
asemănătoare: pentru carnea de pasăre, fierberea timp de 30-60 minute distruge
complet tetraciclina dar doar parţial clortetraciclina.

Alergia la antibiotice
Existenţa reziduurilor de antibiotice în alimente poate provoca şi accidente
alergice. Deşi aceste incidente sunt rare, ele sunt posibile în măsura în care o
persoană ce a dezvoltat alergie la un antibiotic (administrat ca tratament clinic)
absoarbe alimente contaminate cu acel antibiotic. Însă a dezvolta alergie la antibiotice
pornind de la cantităţile ingerate prin alimente contaminate este practic imposibil la o
persoană adultă, însă există situaţii când acest lucru a fost posibil la copii sau sugari.
De obicei, răspunsul alergic provocat de absorbţia unei cantităţi infime de reziduuri
de antibiotice conţinute în alimente este urmarea unei hipersensibilizări cauzată de un
tratament medicamentos anterior.

Riscul scăzut pe care îl prezintă reziduurile de antibiotice aflate în alimente

pentru declanşarea de alergii rezultă din câteva aspecte precum:
1) greutatea lor moleculară este de cele mai multe ori prea mică pentru a le
face imunogene 65 prin ele însele;
64
Sulfamidele admise în practica veterinară sunt sulfametazina, sulfadimetoxina, sulfachinoxalina, sulfaclorpiridazina,
sulfatiazolul, sulfacetamida şi sulfanilamida.
65
Un purtător imunogenic este acela care poate stimula răspunsul imun al celulelor T.
284
2) atunci când sunt complexate cu molecule cu greutate mare, precum
proteinele – ceea ce la conferă imunogenicitate, numărul de epitopi 66 este
foarte mic, ceea ce micşorează capacitatea acestor reziduuri de a iniţia
reacţia de hipersensibilizare;
3) tratamentele termice la care sunt supuse alimentele în procesele de
preparare degradează şi mai mult reziduurile pe care se află epitopii,
micşorând în consecinţă potenţialul de răspuns alergic;
4) reacţiile de sensibilizare sunt mai degrabă legate de administrarea
intramusculară decât de cea orală;

Există puţine referiri la reacţii alergice la antibiotice provocate de absorbţia de

alimente, majoritatea implicând reziduuri de penicilină introduse prin lapte ori carne.
Există patru cazuri de referinţă, raportate între 1960 şi 1970, anume pacienţi care au
absorbit lapte cu reziduuri de penicilină şi care au prezentat ulterior dermatite,
urticarii sau erupţii eczematice subacute. În deceniul următor s-au înregistrat alte
cazuri de erupţii alergice ca urmare a consumului de carne, fie din alimente congelate
fie din carcase sacrificate mult prea repede (spre exemplu 3 zile) după întreruperea
tratamentului cu antibiotice. În prezent, circa 5% din populaţia adultă este alergică la
cel puţin un antibiotic! Antibioticele de uz uman înregistrate pe lista celor cu
potenţial alergenic se numără: amoxicilina, trimetoprim-sulfametoxazolul,
ampicilina, cefalosporinele, eritromicina, penicilina (în special G), streptomicina şi,
în mai mică măsură, neomicina, nitrofuranul, spiramicina, novobiocina şi
tetraciclinele. Multe dintre aceste antibiotice funcţionează
atât în terapeutica umană, cât şi în calitate de produs
veterinar. De aici rezultă riscul potenţial de declanşare a
reacţiilor alergice în caz de ingestie a unui produs alimentar
contaminat.
Dintre acestea, riscul principal este pus de folosirea
penicilinelor, acestea fiind printre cele mai imunogenice, dar
şi cele mai folosite antibiotice. În publicaţiile amintite,
dealtfel puţine la număr, reacţiile adverse descrise s-au manifestat în special sub
forma unor dermatite (într-o singură situaţie, cea a unei persoane cu o sensibilitate
deosebită la penicilină, s-a ajuns până la şoc anafilactic).
Efectuarea unei conexiuni directe, dovedite, între prezenţa reziduurilor de
antibuiotice în alimente şi reacţia alergică este extrem de dificilă. De cele mai ulte
ori este menţionată doar suspiciunea unei astfel de legături cauză-efect. Acesta este
motivul pentru care multe astfel de studii sunt efectuate pe bază de voluntariat al
celor ce se ştiu alergici la penicilină. Într-un astfel de experiment, lapte adiţionat cu
75 µg/L penicilină G (de peste 18 ori limita maximă admisă) a fost administrat unui
grup de 13 voluntari, toţi având alergie la penicilină. Dintre aceştia, numai 4 au avut
reacţie pozitivă (sub formă de urticarie), la 3 pacienţi simptomele erau neconcludente
iar 6 dintre ei nu au dezvoltat nici un fel de simptomatologie alergenică. Într-un alt

Epitopul este regiunea limitată a antigenului care induce un răspuns imun specific, combinându-se cu situsul activ al
66

moleculei de anticorp şi determinând specificitatea reacţiei antigen-anticorp.

 285
test, 9 voluntari au consumat carne de porc ce continea circa 6 µg/kg penicilină G.
Doar 2 dintre ei au simţit o senzatie de mâncărime pe piele.

7.3.4.4. Problema laptelui

O serie de prelevări efectuate încă din cursul anilor 1970 au indicat faptul că
numeroase probe de lapte comercializat prezentau un conţinut ridicat de antibiotice.
Antibioticele ajung în lapte de cele mai multe ori ca urmare a tratamentului mastitelor
şi mai puţin în urma furajării. A fost stabilit faptul că aceste substanţe ajung în lapte
prin administrare parenterală sau intramusculară, reziduurile dispărând după un
anumit interval de timp. Astfel, după injectarea parenterală a 0,5-2,0 g aureomicină
sau dihidrostreptomicină, aceste antibiotice dispar din lapte în maximum 48 de ore,
iar tetraciclina după 24 de ore. Dacă administrarea s-a făcut prin injectare
intramusculară, intervalul de timp este ceva mai lung, de circa 60 de ore. Durata de
eliminare mai depinde şi de formulaţia antibioticului, respectiv de excipientul folosit:
intervalul este de 4-5 zile pentru o soluţie apoasă şi mai lung, aproximativ 9 zile, în
cazul unei soluţii uleioase. În ambele cazuri, aproximativ 40% din cantitatea de
antibiotic administrată se elimină în primele 24 de ore.
Prezenţa antibioticelor în
lapte provoacă dereglări sau chiar
stopări ale proceselor de fabricare
a produselor lactate, antibioticele
având capacitatea de a inhiba
fermentaţia lactică. Bacteriile
lactice sunt extrem de sensibile la
acţiunea antibioticelor, fiind
inactivate de acestea în culturile
pentru iaurt, unt sau brânzeturi.
Astfel, la fabricarea iaurtului, o
cantitate de 0,02 unităţi de
penicilină la mL de lapte duce la oprirea procesului fermentativ. Pentru sortimentele
de brânză tare, inhibarea proceselor de fermentaţie poate avea loc în prezenţa a 0,05
unităţi de penicilină la mL lapte. Este interesant de remarcat că pentru sortimentele de
tip Camembert cantităţile de penicilină care inhibau procesul fermentativ se situau
iniţial în jurul valorilor de 0,15 unităţi/mL pentru a creşte apoi la circa 0,3-04
unităţi/mL (de unde se poate constata că şi aceste bacterii pot căpăta rezistenţă).
De asemenea, trebuie să se ţină cont de calitatea florei naturale din lapte.
Atunci când laptele este impur, cu un procent ridicat de colibacili în raport cu
fermenţii lactici, o cantitate foarte mică de antibiotice îi poate neutraliza pe aceştia
din urmă, bacteriile coliforme nefiind afectate. Mai mult, nu toate antibioticele au
acelaşi efect: cea mai periculoasă din acest punct de vedere este penicilina, urmată
apoi de aureomicină, teramicină, eritromicină, polimixină şi streptomicină. La efectul
acestora mai trebuie adăugat şi monensinul utilizat de factor de creştere la bovine (v.
mai sus) precum şi o clasă de substanţe de natură proteică, cu caracter antibiotic,
recent descoperite, ce sunt secretate de rumenul animalelor, bacteriocinele. Acestea
sunt o clasă de antibiotice naturale ce ar putea servi în viitor pentru a combate
286
problema rezistenţei la antibiotice, efectele lor fiind asemănătoare cu cele ale
monensinului.
Încă din 1969 a fost adoptată, în ţări precum Franţa, Australia, Elveţia sau
Danemarca, prevederea de se a utiliza peniciline colorate (administrate pe cale
galactoforă 67). Astfel, un lapte ce conţine mai mult de 0,003 unităţi internaţionale din
antibioticul respectiv la mL va prezenta şi o anumită coloraţie.
După cum a fost prezentat mai sus, antibioticele prezintă o anumită remanenţă
în lapte, unele dintre ele rezistând chiar foarte bine la diferitele tipuri de tratamente
termice. Se presupune că acest lucru s-ar datora proteinelor din lapte care, pe lângă
acţiunea de tamponare pe care o au, funcţionează şi ca nişte coloizi cu rol de
protecţie, stabilizând antibioticul la tratamentul termic. Pentru a preîntâmpina
prezenţa de antibiotice în lapte, cel mai sigur lucru de făcut este recoltarea laptelui de
consum numai după intervalul optim scurs de la încetarea administrării de antibiotice.
Acest interval trebuie să fie de minimum 4-5 zile.

Tabel 7.9. Medicamente de uz veterinar folosite în SUA, Canada şi Europa

Nr. Denumire Altă denumire LMR* Alimente
1 albendazol albendazol-2- 0,2 Ficat de vită
aminosulfonă
2 ampicilină ampicilină 0,01 Ţesuturi comestibile de porc, vită; lapte.
3 amprolium amprolium 0,5 Carne de pui şi curcan
1,0 Ficat de pasăre
7,0 Ouă
4 apramicină apramicină 0,1 Picioare de porc
5 acid arsanilic arsenic 0,5 Muşchi de porc, carne de pasăre, ouă
2,0 Ficat de porc, de pasăre
6 buchinolat buchinolat 0,1 Carne de pasăre
0,4 Ficat, tacâmuri, piele şi grăsime de pasăre
7 cefapirină cefapirină 0,02 Lapte
0,1 Ţesuturi comestible de bovine
8 clortetraciclină clortetraciclină 0,1 Picioare, ficat şi muşchi de vită; carne de
ovine
0,2 Grăsime de porc
0,5 Ficat de oaie
1,0 Carne, ficat, piele şi grăsime de pasăre;
muşchi de porc; carne de viţel;
2,0 Ficat de porc
4,0 Picioare de porc, de pasăre; ficat şi picioare
de viţel
9 clopidol clopidol 5,0 Carne de pasăre
15,0 Ficat şi picioare de pasăre
10 dihidro- dihidrostreptomicină 0,125 Lapte
streptomicină
dinitolmidă Dinitolmidă + 2,0 Grăsimea de pasăre
11 (zoalen) metabolit, 3-amino- 3,0 Carnea de pasăre
5- nitro-o-toluamida 6,0 Ficat de pasăre
12 eritromicină eritromicină 0,05 Lapte
67
Prin injectare în căile purtătoare de lapte, adică în mamele.
 287
0,1 Carne de porc
0,125 Carne de pasăre
13 fenbendazol fenbendazol 0,45 Ficat de vită
4,5 Ficat de porc
14 gentamicină gentamicină 0,1 Carne de curcan
0,4 Picioare de porc
15 hidrocortison hidrocortison 0,01 Lapte
16 ivermectină dihidro-22,23 0,015 Ficat de porc
avermectina B1a 0,03 Ficat de oaie
0,07 Ficat de vită
17 lasalocid lasalocid 0,35 Piele şi grăsime de pasăre
0,65 Ficat de vită
18 clorhidrat de levamisol 0,1 Carne de vită, oaie şi porc
levamisol
19 monensin monensin 0,05 Carne de vită
20 tartrat de N-metil-1,3- 0,1 Lapte
morantel propandiamina 0,5 Ficat de vită
21 narasin narasin 0,5 Grăsime de pasăre
22 neomicină neomicină 0,25 Carne de viţel
23 nicarbazină N,N’-bis(nitro-4- 4,0 Carne, piele şi ficat de pasăre
fenil)uree
24 novobiocină novobiocină 1,0 Carne de vită şi de pasăre
25 penicilină G penicilină G 0,01 UI/mL Lapte
0,01 Carne de curcan
0,05 Carne de vită şi de porc
26 polimixină B polimixine B 4,0 un./mL Lapte
27 clorhidrat de robenidină 0,1 Carne şi ficat de pasăre
robenidină 0,2 Piele şi grăsime de pasăre
28 roxarsonă arsenic 0,5 Carne de porc şi pasăre, ouă
2,0 Ficat de porc şi pasăre
29 salinomicină salinomicină 0,35 Ficat de vită, porc; piele, grăsime de pasăre
30 spectinomicină spectinomicină 0,1 Carne de pasăre
31 streptomicină streptomicină 0,125 Lapte
32 sulfa- sulfaclorpiridazină 0,1 Carne de vită şi de porc
clorpiridazină
33 sulfadimetoxină sulfadimetoxină 0,01 Lapte
0,1 Carne de vită
34 sulf- sulfetoxipiridazină 0,1 Carne de vită
etoxipiridazină
35 sulfametazină sulfametazină 0,01 Lapte
0,1 Carne de vită, viţel, porc, pasăre
36 sulfatiazol sulfatiazol 0,1 Carne de porc
37 tetraciclină tetraciclină 0,25 Carne de vită, oaie, porc, pasăre
38 tiabendazol tiabendazol + 5- 0,05 Lapte
hidroxi-tiabendazol 0,1 Carne de vită, capră, porc, pasăre
39 tiamulină hidroxi-8-α-mutilină 0,4 Ficat de porc
41 tilmicosină tilmicosină 1,6 Ficat de vită
42 tilosină tilosină 0,2 Carne, ficat şi grăsime de vită, de porc, de
pasăre
LMR – Limită maximă de reziduuri, exprimată în ppm (pări per milion)
288

7.4. Hormonii
Zootehnia, ca ramură a agriculturii, este una dintre importantele activităţi
economice ce stau la baza furnizării principalei resurse de hrană pentru om din punct
de vedere al aportului de proteine, şi anume carnea. Practicile zootehnice curente
implică creşterea randamentelor concomitent cu minimalizarea costurilor de
producţie. În acest scop, în alimentaţia animalelor sunt adăugate o serie de aditivi
precum vitamine, antibiotice sau promotori de creştere.
Diferenţa dintre ratele de creştere ale animalelor de sex diferit este un aspect
bine cunoscut, la fel cum este şi diferenţa dintre rata de creştere şi randamentul de
conversie al hranei (sau randament digestiv) dintre un mascul reproducător şi unul
castrat. Din moment ce aceste procese sunt reglate hormonal, era nomal ca atenţia
crescătorilor să se îndrepte către hormoni (sau alte substanţe de sinteză cu rol şi
efecte asemănătoare) care să mărească productivitatea.

7.4.1. Hormonii ca substanţe chimice

Hormonii 68 sunt substanţe chimice produse de glandele cu secreţie internă. Ei
sunt transportaţi prin sistemul circulator către alte organe şi ţesuturi a căror
dezvoltare şi funcţionare o controlează şi o coordonează. Prin urmare, se poate spune
că hormonii, alături de vitamine şi enzime, au proprietatea de a acţiona specific
asupra organismelor vii, în cantităţi extrem de mici. De aceea, aceste trei categorii de
substanţe chimice, cu rol activ în organism, se mai numesc şi biocatalizatori. Spre
deosebire de vitamine, a căror supradozare nu are (cu rare excepţii) nici o consecinţă
gravă, hormonii sunt toxici în doze care depăşesc cantităţile produse de organism
(adică cele produse în mod normal de glande).
Hormonii se pot obţine şi pe cale sintetică, însă majoritatea se obţin din
extracte de organe.

Dintre hormonii importanţi pentru organismele animale pot fi amintiţi:

a) hormonii hipofizari (ai hipofizei, sau glandei pituitare); glanda pituitară
(cântărind circa 0,5 g şi amplasată pe suprafaţa interioară a creierului, în apropierea
nervilor optici) a fost numită “dirijorul concertului hormonal”, datorită faptului că
produce un număr foarte mare de hormoni care au rolul de a stimula şi coordona
producţia de hormoni a celorlaltor glande (de exemplu tiroida, pancreasul, gonadele
etc.). Dintre aceşti hormoni se pot enumera cei generaţi în hipofiza anterioară:
- hormonul creşterii (somatropina, STH)
- hormonul adrenocorticotrop (corticotropina, ACTH)
- hormonul tireotrop (tirotropina, TSH)
- homonul de stimulare a foliculilor (FSH)
- hormonul de stimulare a celulelor interstiţiale (ICSH)
- hormonul lactogen (prolactina)
şi cei generaţi în hipofiza posterioară:
- oxitocina (cu acţiune constrictoare asupra uterului )
- vasopresina (hipertensiv)

68
Denumirea de hormoni provine din limba greacă, hormao însemnând a stimula, a excita.
 289

b) hormoni produşi de glandele periferice, comandate de hipofiză:

- pancreas: - insulina – prezintă o structură proteică, este produsă de
celulele β ale pancreasului (insulele lui Langerhaus);
- glucagonul – de asemenea cu structură proteică, produs de
celulele α ale pancreasului
- glandele paratiroide: hormonul paratiroid (reglează concentraţia de Ca
şi P în sânge);

c) hormonii sexuali: deversaţi în sânge, aceşti hormoni vor controla creşterea

şi funcţionarea organelor de reproducere şi vor determina apariţia şi dezvoltarea
caracterelor sexuale secundare. Principalii hormonii sexuali se pot clasifica, după
natura activităţii lor fiziologice, astfel:

Tabel 7.10. Hormoni sexuali - clasificare

Hormoni Activitate Denumire
Masculini Androgenă Testosteronă
Androsteronă
Feminini Estrogenă Estradiol
Estronă
Estriol
Gestagenă Progesteronă

Problema structurii chimice a hormonilor sexuali a fost rezolvată în 1932 (A.

Butenandt 69) când s-a constatat că toţi prezintă structură steroidică. Izolarea lor direct
din glande este anevoioasă deoarece cantităţile secretate sunt extrem de mici. Însâ, în
1927 B. Zondek 70 şi S. Aschheim 71 descoperă că în urina femeilor, respectiv a
taurilor, se găsesc cantităţi mici de hormoni feminini, respectiv masculini. Hormonii
steroizi provin în marea lor majoritate de la colesterol, prin urmare toţi prezintă
structura de ciclopentano-fenantren şi au aceeaşi numerotare a atomilor ca şi
colesterolul.

18
CH3
19 12 17
11 13
CH3 16
14
1 9
2 10 8 15
3 7
4 6
5
HO

Colesterol

69
Adolf Butenandt (1903-1995), chimist german, laureat al Premiul Nobel 1939, alături de Leopold S. Ruzicka (1887-
1976, chimist elveţian de origine croată), pentru cercetările efectuate pe structurile hormonilor sexuali.
70
Bernhadt Zondek (1891-1966) ginecolog israelian de origine germană.
71
Selmar Aschheim (1878-1965) ginecolog german.
290

Structurile acestor şase hormoni sunt:

CH3 O
CH3 OH
CH3
CH3

HO
O H
Testosterona Androsterona
CH3 OH CH3 O

HO HO

Estradiol Estrona
O
CH3
CH3 OH CH3 C

CH3
OH

HO O

Estriol Progesterona

La aceştia se mai adaugă şi pregnenolona, aldosterona şi cortizolul, ale căror

structuri sunt:

O O O O
C CH3 C CH2 OH CH2 OH
CH3
HO
CH CH3 C
HO
OH
CH3 CH3 CH3

HO O O

Pregnenolona Aldosterona Cortizol

Pregnenolona este formată direct din colesterol fiind precursorul celorlaltor

hormoni. În primă etapă, aceasta se transformă în progesteronă pe de-o parte şi în 17-
hidroxi-pregnenolonă pe de alta. Aceştia sunt la rândul lor precursorii pentru cortizol
şi aldosteronă, respectiv testosteronă, estronă şi estradiol:
 291
Colesterol

Pregnenolona

17-Hidroxi-pregnenolona Progesterona

Dehidroepi-androsterona 17-α-Hidroxi-progesterona Deoxi-corticosterona

Androstenediona 11-Deoxicortizol Corticosterona

Testosterona Estrona Cortizol Aldosterona

Estradiol
Fig. 7.16. Schemă simplificată a biosintezei hormonilor steroizi pornind de
la colesterol

Cei doi hormoni masculini, testosterona şi androsterona, se

aseamănă foarte mult şi în ceea ce priveşte acţiunea lor fiziologică,
de generare a caracterelor sexuale masculine. Aşa cum a fost
demonstrat de către Ralph Dorfman 72 (în 1952), hormonii
androgeni mai prezintă şi o activitate anabolică (sau anabolizantă),
favorizând sinteza proteinelor în organism ori diminuând rata lor
de degradare. Principalele efectele ale acestei activităţi sunt
creşterea în greutate şi dezvoltarea musculaturii asociată cu
reţinerea azotului.
Complexitatea mult mai mare a funcţiilor sexuale feminine necesită cel puţin
două tipuri de hormoni sexuali diferiţi. Hormonul estrogen ia naştere în ovar,
probabil în foliculul în curs de maturare. De aici, el trece în uter şi în vagin, unde
produce modificările caracteristice, cunoscute sub numele de estrus 73 (oestrus sau
estrum). De aceea, hormonul estrogen se mai numeşte şi hormon folicular (denumirea
de foliculină se aplică amestecului de hormoni estrogeni izolat din urină). Hormonii
estrogeni stimulează uterul la mamifere şi oviductul la păsări, iar prin acţiunea lor pot

72
Ralph Isadore Dorfman (1911-1985), doctor american, a efectuat lucrări de pionierat în domeniul metabolismului
hormonal.
73
Un ciclu reproductiv al anumitor mamifere (nu şi la femei) caracterizat prin scurte perioade de dorinţă sexuală acută
(estrus sau “căldură”), când animalul este extrem de fertil. Acest ciclu se produce o dată sau de două ori pe an,
implicând modificări ale tractului reproductiv.
292
induce procese de biosinteză proteică. Ei favorizează de asemenea procesele de
glicoliză şi metabolismul lipidic în uter.
Alături de aceşti compuşi naturali, începând cu mijlocul secolului al XX-lea,
substanţe de sinteză, precum dietilstilbestrolul 74 sau hexoestrolul, cu efecte
asemănătoare hormonilor estrogeni, încep a fi administrate bovinelor (în Statele Unite
şi Marea Britanie).

C2H5 C2H5
HO C C OH HO CH CH OH
C2H5 C2H5

Dietilstilbestrol Hexoestrol (hexestrol)

În general, un astfel de tratament conduce la o mărirere cu 10-15 procente a

ratei zilnice de creştere, prin îmbunătăţirea randamentelor digestive ale animalelor şi
o ameliorare a calităţii carcaselor. Altfel, a scăzut foarte mult cantitatea de energie
necesară pentru producţia de proteine, implicaţiile economice fiind semnificative.
Adăugarea de hormoni estrogeni naturali sau sintetici în raţia furajeră zilnică
are deci ca rezultat îmbunătăţirea valorificării furajelor asociată cu accelerarea
creşterii animalelor. De asemenea, aceşti hormoni combat instinctul sexual rezultând
o aşa-zisă castrare hormonală la vieri sau cocoşi (proces numit claponare – “clapon”,
fr. = cocoş castrat).
Odată cu generalizarea utilizării tratamentelor hormonale a crescut şi gradul de
opoziţie la utilizarea lor, din cauza posibilităţii apariţiei de reziduuri în ţesutul animal
destinat consumului uman. Descoperirea în anumite carcase de reziduuri de
dietilstilbestrol localizate în ficat, asociată cu faptul că acest produs provoacă adenom
carcinogen (descoperit la fetele născute din mame cărora li s-a administrat
dietilstilbestrol75) a dus, în Statele Unite, încă din 1973, la retragerea lui de pe piaţa
nord-americană (mai târziu şi în Europa, în 1987). Există de asemenea o serie de
cercetări ce au evidenţiat pericolele pe care le prezintă acest compus pentru animale
sau oameni dacă este administrat în mod repetat, în cantităţi prea mari. Totuşi, nu
există dovezi certe că toxicitatea sa s-ar manifesta numai prin reziduurile existente în
carne.

Trebuie totuşi făcută o distincţie între hormonii naturali, al căror metabolism

este cunoscut, şi cei sintetici ale căror căi de degradare metabolică nu sunt bine
determinate (în caz că ar exista enzimele necesare în organism). Când sunt utilizaţi
hormoni naturali, pretenţiile de limită de reziduuri zero sunt nerelevante atâta timp
cât aceste substanţe pot fi detectate în fluidele din organism în concentraţii variabile,
indiferent dacă animalul a fost sau nu tratat. Pentru celelalte substanţe cu activitate
hormonală, situaţia este diferită. Este totuşi posibil să se minimizeze riscurile de

74
Descoperit în 1938 de către Sir Charles Edward Dodds (1899-1973), chimist, biochimist şi fizician britanic.
75
Dietilstilbestrolul a fost utilizat şi în medicina umană, între 1938 şi 1971, ca medicament pentru femeile gravide cu
risc de pierdere a sarcinii, avort spontan sau naştere prematură.
 293
contaminare la nivele de reziduuri extrem de scăzute, comparativ cu avantajele
incontestabile pe care le prezintă utilizarea acestor produse.

7.4.2. Preparate hormonale utilizate în zootehnie

7.4.2.1. Hormoni de natură endogenă
Această clasă cuprinde hormonii steroizi sexuali, precum 17-β-estradiolul,
testosterona şi progesterona, folosiţi fie ca atare fie sub formă de esteri (în principal
cu acid propionic sau acid benzoic). Prin esterificare se urmăreşte în general o
prelungire a timpului de înjumătăţire al compusului (deci prelungirea perioadei de
activitate) cu 40-50%. Cum activitatea lor dispare relativ repede, prin metabolizare în
ficat, atunci când sunt administraţi pe cale orală, hormonii naturali sunt implantaţi
subcutanat.

7.4.2.2. Hormoni de natură exogenă

Dintre estrogeni, derivaţii de stilben, precum dietilstilbestrolul sau hexestrolul
(ori compuşi înrudiţi precum dienestrolul), sunt compuşii cu activitate biologică
extrem de puternică, cu o largă utilizare. Sunt activi atât prin administrare orală cât şi
subcutanată. Un alt estrogen activ pe cale orală, dar mult mai lent metabolizat (ceea
ce îi conferă o mai bună activitate), este etinil-estradiolul. Un estrogen cu structură
total diferită este zeranolul, un derivat lactonic extras din ciuperca Giberella zeae.
Androgenii sintetici cuprind un număr mare de substanţe, majoritatea cu
structură de steroli. Dintre aceştia, de o atenţie deosebită s-a bucurat în ultimii ani
acetatul de trenbolonă, deoarece prezintă puternice proprietăţi anabolizante. Un alt
exemplu poate fi metil-testosterona.
Dintre substanţele sintetice cu activitate gestagenă poate fi amintit acetatul de
melengestrol, ce stimulează procesul de creştere la juninci 76 dar nu şi la juncani 77. O
altă utilizare a acestei substanţe este suprimarea estrumului (v. mai sus). Există şi alţi
compuşi cu acţiune gestagenă, dar cel mai des pentru stimularea proceselor de
creştere sunt utilizaţi progesterona şi acetatul de melengestrol.
Alături de aceşti compuşi există şi alte substanţe de natură hormonală de
asemenea utilizate uneori în medicina veterinară. Totuşi, administarea de hormoni în
scop terapeutic (clinic) nu poate fi considerată a avea urmări pentru consumator,
deoarece astfel de tratamente sunt cu mult mai
rare decât utilizarea hormonilor ca promotori de
creştere.
Preparatele hormonale utilizate în mod
curent astăzi sunt prezentate mai jos; este de
remarcat faptul că majoritatea se administrează
prin injectare subcutanată (implant ), de cele
mai multe ori la baza urechii sau, mai rar, în
Fig. 7.17. Poziţie corectă de
bărbie 78. Trebuie avut grijă a nu atinge vreun
injectare
vas de sânge sau a vătăma cartilagiul urechii.
76
Junincă (sau juncă) = vacă tânără.
77
Juncan (sau boulean) = bou sau taur tânăr.
78
Prin aceasta se elimină riscul de a avea reziduuri de hormoni în vreun ţesut destinat consumului uman.
294
7.4.2.3. Structuri chimice
În tabelul următor sunt prezentate principalele substanţe cu caracter hormonal.
Tabel 7.11. Structura unor hormoni naturali şi sintetici utilizaţi în zootehnie
Hormoni Denumire Formulă generală
Testosteronă: R4, R17 = H, R19 = CH3 CH3 OH
R17
Nortestosteronă: R4, R17, R19 = H R19

Metiltestosteronă: R4 = H, R17, R19 = CH3

O
Androgeni Clostebol: R4 = Cl, R17 = H, R19 = CH3 R4
CH3 O COCH3

Acetat de trenbolonă
O
CH3 OH
Estradiol: R = H R

Etinil estradiol: R = -C≡CH

HO
C2H5
Dietilstilbestrol HO C C OH
Estrogeni C2H5
C2H5
Hexoestrol HO CH CH OH
C 2H 5
H 3C
CH
Dienestrol HO CH CH OH
CH
CH3

Zeranol (zearalanol) – R = -OH OH O H CH3

Teranol: R = -OH O
Estrogeni Zearalenonă: R = =O
HO
Progesteronă: R6, R17 = H R
H3C R17 CH3
C

Medroxiprogesteronă – R6 = CH3, H 3C O

R17 = OH
O
R6
Gestageni O
H3C C CH3
O COCH3
H 3C CH2
Acetat de melengestrol
O
CH3
* în roşu sunt trecuţi hormonii naturali, ceilalţi fiind de semi-sinteză sau sinteză.
 295

Tabel 7.12. Preparate hormonale înregistrate ca promotori de creştere (FDA)

Denumire com. Producător Steroid Doză (mg) Animal Admin.
CALF-oid Ivy Laboratories Inc. P + E2Benz 100 + 10 Viţei sc
Component TE- Ivy Laboratories Inc. TbAc + E2 120 + 24 tăuraşi sc
S®
Component Ivy Laboratories Inc. TbAc 120 tăuraşi sc
T-S®
Component Ivy Laboratories Inc. TbAc 200 juninci sc
T-H®
Compudose 200 Elanco Animal Health E2 25,7 vite, viţei sc
Compudose 400 Elanco Animal Health E2 43,9 vite, viţei sc
Finaplix® Roussel-Uclaf TbAc 140 juncani sc
TbAc 200 juninci sc
HEIFER-oid Ivy Laboratories Inc. TProp + 200 + 20 viţici sc
E2Benz
IMPLUS-C® Ivy Laboratories Inc. P + E2Benz 100 + 10 viţei sc
MGA®100 The Upjohn Company MGA 0,25 – 0,5 viţici oral
premix***
MGA®200 The Upjohn Company MGA 0,25 – 0,5 viţici oral
premix***
MGA®500 liq. The Upjohn Company MGA 0,25 – 0,5 viţici oral
premix***
RALGRO® Pitman-Moore Inc Zer 36 viţei sc
RALGRO® Mallinckrodt Zer 72 tăuraşi sc
MAGNUM Veterinary Inc
REVALOR®-G Hoechst-Roussel TbAc + E2 40 + 8 vite sc
Agri-Vet Company
REVALOR®-H Hoechst-Roussel TbAc + E2 140 + 14 viţici sc
Agri-Vet Company
REVALOR®-S Hoechst-Roussel TbAc + E2 120 + 24 tăuraşi sc
Agri-Vet Company
STEER-oid Ivy Laboratories Inc. P + E2Benz 200 + 20 tăuraşi sc
Synovex-C Fort Dodge P + E2Benz 200 + 20 viţei sc
Animal Health
Synovex®-H Syntex Inc TProp + 200 + 20 viţici sc
E2Benz
Synovex® Plus Syntex Animal Health TbAc + 200 + 28 tăuraşi sc
E2Benz
Synovex®-S Syntex Animal Health P + E2Benz 200 + 20 tăuraşi sc
Abrevieri: E2 – 17-β-estradiol; E2Benz – benzoat de 17-β-estradiol; P – progesteronă; TbAc –
acetate de trenbolonă; TProp – propionat de testosteronă; MGA – acetat de melengestrol; Zer –
zeranol; sc – implant subcutanat
296
7.4.3. Administrarea şi efectele preparatelor hormonale
La bovine, utilizarea de hormoni este limitată la viţei şi animalele destinate
producţiei de carne (numai pentru Europa, este vorba de un şeptel de aproximativ 8
milioane de animale anual). Cercetările efectuate au demonstrat o îmbunătăţire netă a
ratei de creştere, a reţinerii azotului şi a randamentului digestiv pe o perioadă de 5-6
săptămâni înaintea sacrificării. Vitele, incluzând juncanii şi junincile, au fost tratate
în trecut (în special în Statele Unite şi Marea Britanie) şi cu dietilstilbestrol sau
hexoestrol, pe cale orală, înainte ca aceste produse să fie restricţionate şi apoi
interzise. În ultimii anii, practicile s-au modificat în sensul creşterii consumului de
produse injectabile (steroizi naturali, sintetici sau fitohormoni precum zeranolul).

Tabel 7.13. Substanţe cu activitate hormonală utilizate ieri şi astăzi în zootehnie

Substanţă(e) Doză(e) Formă Animale tratate
Estrogeni simpli
Dietilstilbestrol 10-20 mg/zi Aditiv la furaje Juncani, juninci
Dietilstilbestrol 30-60 mg/zi Implant Juncani
Dietilstilbestrol Soluţie Viţei
Hexoestrol 12-60 mg Implant Juncani, miei, viţei, păsări
Zeranol 12-36 mg Implant Juncani, miei
Gestageni simpli
Acetat de melengestrol 0,25-0,5 mg/zi Aditiv la furaje Juninci
Androgeni simpli
Acetat de trenbolonă 300 mg Implant Juninci, vaci selecţionate ptr. sacrificare
Preparate combinate
Dietilstilbestrol + testosteronă 25 mg + 120 mg Implant Viţei
Dietilstilbestrol + Aditiv la Porci
metiltestosteronă furaje
Hexoestrol + acetat de 30-45 mg + 300 Implant Juncani
trenbolonă mg
Zeranol + acetat de trenbolonă 36 mg + 300 mg Implant Juncani
Estradiol + acetat de 2 mg + 140 mg Implant Boi, juncani,
trenbolonă viţei, miei
Benzoat de estradiol + 20 mg + 200 mg Implant Juninci, viţei
propionat de testosteronă
Benzoat de estradiol + 20 mg + 200 mg Implant Juncani
Progesteronă

La oi, în special la miei, creşterea în greutate nu este întotdeauna evidentă. La

porci, tratamentul hormonal duce la accelerarea ratei de creştere, la un randament
digestiv ameliorat şi la obţinerea unui raport mai bun între proteine şi lipide în
carcasele masculilor castraţi hormonal. Păsările nu răspund la un tratament cu
estrogeni printr-o creştere spectaculoasă în greutate, ci mai degrabă prin modificări în
depozitele de lipide, printr-un gust mai bun al cărnii. O creştere a greutăţii se obţine
la curcani (atât la masculi cât şi la femele) prin utilizare de androgeni.
 297
Când dietilstilbestrolul este utilizat ca aditiv în furaje, procedura standard de
tratament al juncanilor este de a începe administrarea la o greutate de 350-360 kg şi
de a continua administrarea timp de 120-170 de zile. Odată cu restrângerea utilizării
derivaţilor de stilben şi intrarea pe piaţă a celorlalte tipuri de preparate hormonale,
acestea se administrează de cele mai multe ori sub formă de implant la baza şi în
spatele urechii urechii (v. mai sus). Efectul unui implant este de obicei limitat la 80-
100 de zile. In funcţie de necesităţile economice, animalele pot fi implantate la
greutăţi în viu între 270 şi 450 kg. In funcţie de vârstă şi greutate, animalele pot fi
sacrificate la sfâeşitul primei perioade sau implantate din nou (pentru un nou interval
de 80-100 zile). Majoritatea implanturilor nu pot fi înlăturate, deşi tipurile mai noi
sunt amovibile – testate pe viţei, nu s-au simţit reduceri ale performanţelor
hormonilor injectaţi prin implanturi amovibile la înlăturarea acestora cu 32-39 zile
înainte de sacrificare.
În continuare sunt prezentate efectele preparatelor hormonale asupra
principalelor clase de animale tratate.

Viţei
La viţeii tineri, tratamentul hormonal poate începe la o greutate de 65 kg,
animalul fiind sacrificat atunci când
atinge 170 kg. Implanturi ce conţin 20 mg
estradiol şi 200 mg progesteronă pentru
masculi, respectiv 20 mg estradiol şi 200
mg testosteronă la femele, duc la o
accelerare cu valori cuprinse între 10 şi
20% a câştigului zilnic în greutate şi o
îmbunătăţire cu aproximativ 21% a ratei
de reţinere a azotului (aceasta este mult
mai mare – circa 70% – la animalele
foarte tinere şi descreşte treptat până în
săptămâna a 15-a de viaţă 79), pe perioada
urmărită de dinaintea sacrificării.
Dacă iniţial erau utilizate preparate pe
bază de dietilstilbestrol şi/sau estradiol,
astăzi se folosesc amestecuri estradiol/acetat de trenbolonă iar recent s-au obţinut
rezultate foarte bune cu zeranol (36 mg) sau amestec zeranol (36 mg)/ acetat de
trenbolonă (140 mg). Astfel, un implant la vârsta de 56 zile duce la o îmbunătăţire a
ratei de creştere cu 18% pe zi până în ziua a 106-a.

Juncani, tăuraşi
Cele mai frecvente studii au fost efectuate pe aceste animale, încă din 1975, în
principal datorită faptului că aceştia sunt furnizorii preferaţi de carne de vită. În anii
1970 majoritatea tipurilor de implanturi practicate conţineau estrogen, androgen sau

79
Între săptămâna a 10-a şi a 15-a, rata de transformare a proteinelor din hrană în proteine animale este de aproximativ
40%. Prin tratament hormonal această valoare poate fi mărită până la aproximativ 60%.
298
preparate combinate dintre aceste două componente. Mai recent au fost încercate şi
combinaţii dintre estrogeni şi progesteronă.
Implanturile estrogenice mai conţineau în trecut şi dietilstilbestrol, hexoestrol,
estradiol şi/sau zeranol. Implanturile cu
dietilstilbestrol au dus la creşteri în
greutate de aproximativ 10-15% şi de
10% a randamentelor digestive.
Implanturile cu hexoestrol (30-60 mg) s-
au dovedit a fi chiar superioare, ratele de
creştere fiind mult mai mari. In acelaşi
timp, cele cu estradiol (~30 mg) au dus
la rate de 24% al creşterii în greutate şi o
îmbunătăţire cu 10-15% a randamentelor
digestive. Implanturile cu zeranol (36
mg) îmbunătăţesc şi ele considerabil rata
de creştere precum şi randamentul digestiv.
Aceste rezultate au fost observate în condiţii de hrănire diferite, atât în staul cât
şi la păşune.
Implanturile de acetat de trenbolonă (în doze de 300 mg) au arătat de asemenea
efecte pozitive, răspunsul fiind şi mai evident în cazul combinării cu estrogeni.
Au fost de asemenea efectuate numeroase încercări cu implanturi conţinând doi
hormoni. Combinarea unui estrogen cu un steroid anabolizant sau cu progesterona a
permis obţinerea de rezultate foarte bune. Astfel, preparate precum amestecul de
benzoat de estradiol şi progesteronă (Synovex-S) au dus la creşteri în greutate de 20%
şi la o îmbunătăţire a randamentelor digestive de 17%. Amestecul de acetat de
trenbolonă şi hexoestrol (300 mg + 45 mg) permite o creştere a greutăţii de 30% şi a
randamentelor digestive de 20%. Amestecul de estradiol/acetat de trenbolonă sau
zeranol/acetat de trenbolonă prezintă şi ele performanţe comparabile.
Preparatele hormonale au mai fost testate în combinaţie cu alte substanţe cu rol
de promotori de creştere, precum monensinul (v. mai sus), ameliorarea randamentelor
digestive fiind asigurată prin promovarea formării de acid propionic în rumenul
animalelor. Rezultatele obţinute variază de la lipsa de efect la creşteri considerabile în
greutate.
Reimplantarea nu pare să dea rezultate pe deplin mulţumitoare, fiind suficiente
voci care se ridică împotriva acesteia. Motivaţia principală este că o a doua schimbare
în balanţa endocrină a animalului este greu de presupus că va putea avea loc, cu
aducere de beneficii asemănătoare cu cele obţinute la prima implantare. Mai mult,
există riscul de a se depăşi doza optimă, cu şanse de a obţine produse contaminate.

Tăuraşi
Din momemt ce un animal adult îşi produce proprii hormoni (cei androgeni, în
principal testosteronă), efectele unei doze suplimentare, asemănătoare cu cele
produse la juncani, sunt greu de anticipat. Totuşi, creşteri în greutate au fost obţinute
cu dietilstilbestrol sau amestec estrogen/acetat de trenbolonă, însă acest lucru este
deseori însoţit şi de o creştere a depunerilor de grăsime.
 299

Juninci
Încercările efectuate pe juninci destinate producţiei de carne au implicat în
principal utilizarea de hormoni androgeni, dar şi estrogeni singuri sau în diferite
combinaţii. Există aspecte pozitive la utilizarea de zeranol. Acetatul de trenbolonă a
permis creşteri în greutate de ordinul a 36% asociate cu randamente digestive cu 25%
mai bune. De asemenea au fost obţinute creşteri semnificative la utilizarea unui
estrogen împreună cu acetat de trenbolonă sau cu testosteronă. În general, se pare că
utilizarea numai a acetatului de trenbolonă la juninci oferă răspunsuri oarecum
similare cu implanturile de estrogeni/acetat de trenbolonă la juncani.

Ovine
Încercările efectuate au fost aplicate în special mieilor castraţi, rezultate
pozitive (creşteri rapide în greutate, randamente digestive bune spre foarte bune etc.)
fiind obţinute cu dietilstilbestrol, hexoestrol sau zeranol (acesta din urmă în mai mică
măsură). Mieii implantaţi cu amestec de acetat de trebolonă şi estradiol au prezentat
rate de creştere mai bune, randamente digestive superioare precum şi creşteri în
greutate a carcaselor.
Însă rezultatele generale obţinute la miei nu permit certificarea succesului
tratamentelor hormonale, la fel ca la viţei sau juncani.

Porcine şi păsări
Există puţine dovezi că preparatele hormonale ar influenţa rata de creştere sau
randamentele digestive până la un nivel ce ar dovedi utilitatea lor generalizată. În
schimb, la porci (masculii castraţi – nu şi vierii – şi femelele destinate sacrificării),
utilizarea de amestecuri estrogeni/androgeni permite modificarea raportului
proteine/lipide.
La păsări efectele principale sunt o redistribuire a grăsimilor precum şi o
ameliorare a calităţilor organoleptice a cărnii.

Efecte secundare la animalele tratate

Există puţine referiri la eventuale efecte secundare pe care le au preparatele
hormonale la animalele tratate. În general, efectele secundare remarcate s-au făcut
simţite la utilizarea de hormoni estrogeni la juncani. Modificări în conformaţia,
fiziologia sau anatomia corpului juncanilor, precum apariţia de caracteristici
feminine, ridicarea cozii din dreptul coccisului ş.a., sau a junincilor (apariţia de
caracteristici masculine 80) au fost constatate încă de la sfârşitul anilor 1960. Apariţia
acestor caracteristici este cu atât mai frecventă cu cât animalele sunt ţinute şi hrănite
mai mult timp în ţarc. Un alt aspect ce poate influenţa acest sindrom este natura
amestecului de reimplantare: un studiu efectuat asupra reimplantării juncanilor a
arătat o mai mare frecvenţă a apariţiei caracterelor sexuale atunci când reimplantarea
a fost efectuată cu amestec benzoat de estradiol şi progesteronă (Synovex-S) decât
atunci când a fost efectuată doar cu dietisltilbestrol.

80
Deşi în acest caz modificările erau limitate la primele zile după implantare.
300

7.4.4. Mecanismul de acţiune al hormonilor în sinteza proteinelor

Hormonii masculini, în principal testosterona, sunt parţial responsabili de
schimbările ce au loc la pubertate şi în timpul adolescenţei. Hormonii masculini
prezintă deci efecte androgene şi anabolice. Efectele androgene sunt schimbările în
caracteristicile sexuale primare şi secundare (acestea include creşterea dimensiunilor
penisului şi testicolelor, schimbarea vocii, creşterea pilozităţilor, modificarea
caracteristicilor faciale, modificările comportamentale specifice, cum ar fi creşterea
agresivităţii etc.. Dintre efectele anabolice pot fi amintite creşterea accelerată a
muşchilor, oaselor, numărului de eritrocite sau acelerarea conducţiei neuronale.
Prin urmare, se utilizează steroizi anabolizanţi pentru a intensifica efectele de
mărire a masei musculare minimizându-se totodată efectele androgene (legate de
caracteristicile sexuale). Din punct de vedere biochimic, creşterea masei musculare
este corelată cu o accelerare a procesului de sinteză proteică, la baza căruia stau acizii
nucleici (adenozin-ribonucleic – ARN – şi adenozin-dezoxi-ribonucleici – ADN).
În orice caz, toţi hormonii steroizi îşi exercită acţiunea în interiorul celulei,
unde se leagă de un receptor. De la glanda secretoare, hormonul este purtat prin
vasele de sânge (cu ajutorul unui purtător de natură proteică 81) la celule pe care le
activează. Pentru a trece de membrana celulară, hormonul beneficiază de ajutorul
unui receptor de suprafaţă (tot o proteină – extrinsecă/intrinsecă – care-l va ajuta să
pătrundă în interiorul celulei). În celulă, datorită unui receptor intracelular,
citoplasmic de data aceasta, hormonul este transportat la nucleu 82. În interiorul
acestuia, hormonul este preluat de un al treilea receptor, nuclear, care îl transportă
până la zonele specifice, active ale ADN-ului. Astfel, complexul hormon-receptor
nucleic funcţionează ca un factor de transcriere, adică o proteină ce se leagă de ADN
într-o anumită regiune a acestuia, iniţiând şi controlând transcrierea genetică. Aceasta
reprezintă procesul de transmitere a informaţiei genetice din ADN la ARN de către o
enzimă numită ARN-polimerază (ARNP), ducând la formarea ARN-ului mesager
(ARNm) ca primă etapă în biosinteza proteinelor. Diferenţa fundamentală dintre
ADN şi ARN este că ARN-ul este constituit dintr-o singură catenă polinucleotidică
spre deosebire de elicea dublă a ADN-ului. În timpul iniţierii procesului de sinteză a
ARN, ARNP se leagă de ADN; din locul de legare respectiv începe despărţirea celor
două catene polidezoxiribonuceotidice, din care numai una va servi drept tipar în
procesul de transcriere (de sinteză a ARN). ARNP efectuează deci copierea unei
gene. Pentru a fi bine stabilit faptul că este vorba de o copie, ARNP înlocuieşte una
dintre baze (timina) cu o alta (uracilul). Această copie devine ARNm. Bazele
(adenină, timină, guanină şi citozină – A,T,G,C) de pe una dintre catenele ADN-ului
vor specifica ordinea bazelor pe noua catenă de ARNm (adenină, uracil, guanină şi
citozină – A,U,G,C).
81
Datorită proprietăţilor lor lipofile, hormonii steroizi nu sunt decât parţial solubili în apă. In fluidele biologice aceştia
se regăsesc în forme conjugate, legaţi covalent cu o grupare hidrofilă (cum ar fi spre exemplu o funcţie sulfat sau un rest
de glucuronidă – tot sub această formă va fi înlesnită eliminarea lor din organism, v. mai departe) sau legaţi necovalent
de o proteină. Mai mult, aceste proprietăţi lipofile le permit să traverseze foarte uşor membranele celulare.
82
In plasmă, steroizii neconjugaţi sunt legaţi de proteine purtătoare, dintre care pot fi amintite albumina plasmică (20-
50%), globulina plasmică (de care se leagă în special hormonii corticosteroizi sau hormonii sexuali – în acest caz
intervin criterii bazate în special pe stereospecificitate).
 301

Baze purinice
NH2 NH O OH
N N N N
N HN HN N

N NH NH H2N N NH NH
N H2N N
forma lactimică forma lactamică forma lactamică forma lactimică
(amino) (imino) (cetonă) (enolică)
Adenina (A) Guanina (G)

Baze pirimidinice
NH2 NH O O OH
OH
N HN CH3 CH3
HN N HN N

O N O N O N O N O N
H H O N
H H H H
forma lactimică forma lactamică forma lactamică forma lactimică forma lactamică forma lactimică
(amino) (imino) (cetonă) (enolică) (cetonă) (enolică)
Citozi na (C) Timina (T) Uracil (U)

Catena de tipar se mai numeşte catena de sens a genei. De-a lungul catenei de
sens se aliniază ribonucleotidele într-o ordine (secvenţă) determinată de
complementaritatea bazelor azotate, unindu-se apoi între ele sub acţiunea ARN
polimerazei (ARNP). Punctul de legare al ARNP îl reprezintă de fapt o secvenţă de
nucleotide (baze azotate) recunoscute de către enzimă, numită secvenţa de iniţiere.
Din acest punct, enzima catalizează sinteza ARN de la capătul 5’ către capătul 3’
până când întâlneşte o nouă secvenţă de baze azotate numită secvenţa de terminare
sau pe scurt terminator. Catena de sens a ADN şi catena de ADN nou formată au
sensuri opuse.

ARN polimeraza
(ARNP)

3'
Secventa de
5'
initiere ARNm

Secventa de
terminare 3'
5'

ADN ADN pregatit Formarea ARNm ADN ARNm

pentru transcriere prin transcriere

Fig. 7.24. Transcrierea proteică

302

Prin urmare, complexul hormon-receptor se fixează pe ADN activând

transcrierea: ADN-ul este transcris în ARNm care va transporta informaţia genetică
din nucleu (sediul ADN) în citoplasmă (sediul biosintezei proteinelor).
Urmează etapa de translaţie, în care ARNm serveşte ca tipar pe baza căruia
amino-acizii se leagă în secvenţa corespunzătoare obţinerii unei anumte proteine.
Aceasta se realizează prin intermediul ARNt (ARN de transfer 83 – molecule relativ
mici care transportă numai câte o moleculă de aminoacid spre ribozomi 84).
Simplificat, procesul poate fi reprezentat:

Celula
Ribozomi
Transcriere Translaţie
ADN ARN Proteine

Activare

Hormoni
Fig.7.25. Transcrierea şi translaţia proteică

Secvenţa bazelor azotate din ADN determină sinteza ARNm şi totodată induce
şi ordinea aminoacizilor în proteinele sintetizate. Secvenţele sunt alcătuite din grupuri
de câte 3 baze azotate numite codoni. Totalitatea codonilor corespunzând celor 20 de
aminoacizi constituie codul genetic. Codul genetic este cunoscut din 1967 85 şi este
reprezentat în Tabelul 7.14.
Acest cod este valabil numai pentru etapa de translaţie, mai precis pentru
compoziţia ARN-ului de transfer (ARNt), în care nu există timină (T), locul acesteia
fiind luat de uracil (U): timinei din ARN mesager (ARNm) îi va corespunde în ARNt
adenina (A), iar adeninei din ARNm în va corespunde în ARNt uracilul.
Codul genetic este universal, prin urmare, acelaşi aminoacid este reprezentat de
acelaşi codon (aceiaşi codoni) în toate organismele. Dacă majoritatea aminoacizilor
sunt reprezentaţi de mai mulţi codoni 86, există şi aminoacizi pentru care nu există
decât un singur codon, şi anume metionina şi triptofanul. Dintre cele 64 de combinaţii
posibile 87 (deci 64 de codoni), numai 61 au fost atribuite aminoacizilor. Celelalte 3
(UAA, UAG şi UGA) reprezintă codonii de terminare. Există şi un codon de iniţiere,
AUG, corespunzător metioninei.
83
Pentru fiecare aminoacid există câte un ARNt; aceştia conţin două regiuni foarte importante pentru sinteza
proteinelor: un anticodon care permite legarea ARNt la ARNm în timpul sintezei proteice şi capătul 3’ al moleculei, de
care se leagă aminoacidul transportat printr=o legătură esterică formată între gruparea –COOH a aminoacidului şi
gruparea –OH din poziţia 3’ a ribozei. Legătura esterică se formează sub acţiunea unor enzime specifice atât pentru
structura ARNt cât şi pentru cea a aminoacidului legat. Atunci când molecula de ARNt este legată de aminoacidul
specific, ea se consideră “activată”, întrucât este aptă să participe la sinteza proteinelor.
84
Ribozomii (particulele lui Palade) sunt complexe ribonucleoproteice ce reprezintă sediul biosintezei proteinelor.
85
Marshall Warren Nirenberg, premiul Nobel pentru Medicină şi Fiziologie (1968, alături de Gobind Khorana şi
Robert Holley) pentru interpretarea codului genetic şi rolul său în sinteza proteinelor.
86
Cu cât un aminoacid este reprezentat de mai mulţi codoni, cu atât este mai degenerat: leucina (Leu), serina (Ser) şi
arginina (Arg) sunt cei mai degeneraţi aminoacizi, cu câte şase codoni fiecare.
87
64 = 43 în care avem 4 baze azotate aşezate 3 câte 3 în fiecare codon.
 303
Tabel 7.14. Codul genetic în sinteza proteinelor
Baza pirimidinică sau purinică din poziţia 2-a
Poziţia 1-a Poziţia 3-a
U C A G
U Phe Ser Tir Cis U
Phe Ser Tir Cis C
Leu Ser (oprire) (oprire) A
Leu Ser (oprire) Trip G
C Leu Pro His Arg U
Leu Pro His Arg C
Leu Pro Glu-NH2 Arg A
Leu Pro Glu-NH2 Arg G
A Ileu Tre Asp-NH2 Ser U
Ileu Tre Asp-NH2 Ser C
Ileu Tre Lis Arg A
Met Tre Lis Arg G
G Val Ala Asp Gli U
Val Ala Asp Gli C
Val Ala Glu Gli A
Val Ala Glu Gli G

Biosinteza proteinelor cuprinde trei etape principale: iniţierea catenei

polipeptidice, lungirea catenei şi încheierea sintezei. Fiind un proces de
policondensare, acesta poate fi asemuit cu unul de polimerizare, ale cărui etape sunt
iniţierea, propagarea şi întreruperea.
Moleculele de aminoacid sunt aduse la ribozomi, una căte una de către ARNt.
Simplificat, acest proces poate fi reprezentat:
AGG T C A T GG T A AGG T
ADN
AGG T C A T G
T C C AG T A C C A T T C C A

ARNm
Peptida
Aminoacid

ARNt
GUGGC C Ribozom
C A C C GG

Fig. 7.26. Sinteza proteinelor

ARNt este constituit dintr-o singură catenă polinucleotidică pliată în formă de
frunză de trifoi. Braţele sunt dublu catenare spiralate, formate prin împerecherea
bazelor azotate ale unei singure catene care se retropliază. La capătul unei ramificaţii
rămâne o secvenţă de trei baze azotate, şi anume ACC. În poziţia 3’ din adenozin-
nucleotidă (la grupa –OH) se fixează aminoacidul printr-o legătură esterică fiind
astfel transportat la ribozomi. La capătul ramificaţiei opuse se găseşte o altă secvenţă
de trei baze azotate, numită anticodon, care serveşte la fixarea ARNt pe ARNm
(anticodonului din ARNt îi corespunde codonul din ARNm, anticodonul şi codonul
304
conţinând bineînţeles baze complementare). Astfel, ordinea în care sunt aduşi
aminoacizii de către ARNt la ARNm depinde strict de ordinea codonilor din ARNm.

1. Iniţierea
Aminoacidul care începe sinteza proteică este metionina (sau N-formil-
metionina); acesta va reprezenta capătul N-terminal al proteinei. Procesul de iniţere
începe prin alineirea ARNm pe suprafaţa unei subunităţi ribozomiale, astfel încât
codonul AUG corespunzător metioninei să ocupe o poziţie specifică (poziţia P).
Apoi, o moleculă de ARNt la care este ataşată metionina se fixează pe anticodon
(complementar cu codonul ARNm) şi, cu ajutorul legăturilor de hidrogen, de codonul
ARNm. Complexul rezultat se leagă de o altă subunitate ribozomială formând un
complex de iniţiere:
Met Met
O O

Codon de initiere
la situsul P
C C
UA UA
G G G
AU AU AU

P P A P A
5' Situs 3' 5' Situs 3' 5' Situs 3'

Fig. 7.28. Etapa de iniţiere

2. Alungirea catenei
Alături de situsul P, pe complexul ARNm-ribozom, se află un alt situs, A, unde
se va fixa un alt Arnt ce aduce al doilea aminoacid. Aminoacidul este cel
corespunzător codonului următor pe ARNm, iar anticodonul ARNt este
complementar codonului din ARNm. Acest al doilea aminoacid se leagă de primul
(metionina sau N-formil-metionina) printr-o legătură peptidică realizată sub acţiunea
peptidil-transferazei. După formarea legăturii, ARNt este eliberat, iar catena
polipeptidică rămâne legată de ARNt fixat în situsul A.
În faza următoare, ribozomul se deplasează cu un codon de-a lungul ARNm,
spre capătul 3’ al acestuia. ARNt eliberat părăseşte situsul P, iar ARNt la care se află
ataşată peptida se mută din situsul A în situsul P gol; prin urmare, situsul A este
eliberat pentru a primi următorul ARNt (care va aduce aminoacidul corespunzător
codonului următor din tiparul ARNm. Aceste etape se repetă, ducând la creşterea
catenei polipeptidice.
Met
Phe Met Phe OH Val
Met Phe
O O O
O OH O

C s.a.m.d.
Peptidil- Translocare UA
C AA transferaza AA CA
UA A C A
UU UA A AA G
U G U G UU U GU
A AU U UU C
A A GU A
P P C A UG P
5' Situs 3' 5' Situs 3' 5' Situs 3'

Fig. 7.29. Etapa de alungire a catenei peptidice

 305
3. Terminarea
Alungirea catenei polipeptidice continuă până când complexul ribozomial
întâlneşte un codon de oprire din ARNm (UAA, UAG sau UGA). In acest moment
are loc hidroliza şi îndepărtarea catenei polipeptidice sintetizate de ARNt final.
Ribozomul se desprinde şi el de catena de Arnm şi se poate lega în continuare la o
nouă catenă de ARNm, iniţiându-se din nou procesul de biosinteză a proteinelor.
La un singur lanţ de ARNm se pot fixa mai mulţi ribozomi formându-se
poliribozomi (polizomi); pe baza unei singure molecule de ARNm se pot sintetiza
simultan mai multe catene polipeptidice. Cum un singur ribozom poate crea cca. 150
de legături peptidice pe minut, o sinteză peptidică completă durează numai câteva
secunde. Peptida formată se pliază spontan, dobândindu-şi configuraţia
tridimensională corespunzătoare structurii sale secundare / terţiare, putând astfel
acţiona imediat conform rolului său în organism. O prezentare generale a sintezei
proteice celulare poate fi următoarea:

Citoplasm ARN de transfer (ARNt)

Sediul transcrierii
legat de un aminoacid

Proteina în creştere Ribozom

ARN mesager
(ARNm)

Genele sunt prea

preţioase pentru a ieşi
Odată cu înaintarea ribozomului pe firul din nucleu. Sunt copiate
ARNm, aminoacizii sunt adăugaţi unul câte şi trimise în ribozomi
unul lanţului proteic. Astfel pot fi legaţi sub formă de ARNm.
unul de celălalt cele câteva mii de
aminoacizi ce formează o proteină.

Fiecare aminoacid este

codat printr-o secvenţă Nucleu
de trei baze, Sediul
numită codon (triplet). transcrierii
Ex: codonul glicocolului

Fig. 7.30. Sinteza proteinelor - schemă

Din punct de vedere al acţiunii hormonilor, aceştia iniţiază întreg procesul
odată ce au pătruns în celulă. Însă, din moment ce acest proces implică atât
transcriere cât şi traducere, există de obicei un decalaj între captarea hormonului de
către receptor şi primele efecte fiziologice observabile. În pofida acestui lucru,
efectele pe care le au hormonii sunt în general de durată mai îndelungată.
306
Odată secretaţi ori pătrunşi în organism, hormonii sunt preluaţi de o proteină
purtătoare şi căraţi de-a lungul vaselor de sânge la celulele în care va avea loc
transcrierea. Hormonii sunt captaţi la suprafaţa acestor celule de către receptorii de
suprafaţă de unde sunt preluaţi apoi de către receptorul citoplasmic cu ajutorul căruia
(iar uneori chiar şi fără ajutor) pătrund în nucleu. În nucleu, hormonii activează
procesul de transcriere, iniţiind astfel sinteza proteică.
Vas de Hormon steroid Receptor celular de suprafaţă
sânge

Efectul imediat este mediat de

către un sistem mesager secundar
Proteină
purtătoare Nucleu

Receptor
citoplasmic Receptor
nuclear

ADN
Fluid
interstiţial Reticul
endoplasmatic
Membrană
celulară
Producerea ARNm
prin transcriere
Expulzarea noilor
proteine sintetizate
Translaţie

Fig 7.31. Mod de acţiune al hormonilor asupra sintezei proteinelor

Hormonii steroizi lucrează prin stimularea unui receptor în celulele musculare,
care vor activa genele specifice pentru biosinteza proteinelor. De asemenea, pot
activa sistemele enzimatice implicate în acest proces, accelerând biosinteza proteică
şi inhibând degradarea proteinelor (efect anti-catabolic).
În ceea ce priveşte hormonii promotori de creştere utilizaţi în zootehnie, nu
există un mecanism de acţiune bine stabilit. Se presupune că aceştia ar influenţa
accelerarea biosintezei proteice prin modificări ale raportului dintre hormonii
endogeni, proprii animalului. Astfel, a fost constatat faptul că dietilstilbestrolul
precum şi acetatul de trenbolonă măresc concentraţiile de hormoni de creştere şi/sau
de insulină din plasma sanguină; aceşti hormoni sunt recunoscuţi pentru capacitatea
lor de a stimula transportul de aminoacizi prin membrana celulară. Taurii cărora li s-
au administrat 10 mg/zi de dietilstilbestrol, timp de doi ani, au prezentat un nivel de
testosteronă în plasmă mult mai ridicat, nivel corelat cu o rată sporită de creştere a
animalelor respective. De asemenea, s-a demonstrat că dietilstilbestrolul este corelat
cu o rată mai scăzută a catabolismului.
 307
În schimb, pentru hormonii androgeni anabolizanţi, există dovezi în sensul
competiţiei în care sunt angajaţi cu glucocorticoizii (în principal cortizolul, dar şi
corticosterona) la nivelul receptorilor din membranele celulare din muşchi. Din
moment ce hormonii corticoizi au un efect catabolizant, deplasarea lor din celulele
musculare va reduce acest efect, favorizând în schimb procesele anabolice. Acetatul
de trenbolonă singur, sau combinat cu estradiolul, poate provoca o descreştere
semnificativă a concentraţiei totale de tiroxină 88 din plasmă. Pe de altă parte, un
implant de estradiol, combinat cu progesteronă (20 + 200 mg) provoacă o creştere
slabă dar uniformă a capacităţilor de legare a tiroxinei.

7.4.5. Nivelul hormonilor endogeni în organism

Posibilele riscuri legate de utilizarea hormonilor de creştere în zootehnie sunt
corelate obligatoriu de concentraţiile normale ale hormonilor endogeni în organismul
animalului (în fluide sau ţesuturi), precum şi ale metaboliţilor lor. De asemenea,
trebuie ţinut cont de faptul că aceste concentraţii pot varia foarte mult, în funcţie de
starea fiziologică a animalului. Astfel, nivelul de hormoni estrogeni în sângele
oricărui animal de fermă femelă poate varia între câteva picograme până la 5-6.000
pg/mL de plasmă. În ceea ce priveşte masculii, plasma armăsarilor precum şi cea a
vierilor prezintă concentraţii ridicate de estrogeni, însă în formă conjugată. Şi laptele
poate conţine estrogeni în concentraţii uneori chiar foarte ridicate (în special la
primele mulgeri de după fătare).
Nivelul de hormoni în câteva din ţesuturile comestibile sunt prezentate în
tabelul următor:
Tabel 7.15. Concentraţii ale hormonilor endogeni
Estronă Estradiol- Testosteronă Progesteronă
Animal/ţesut
pg/mL 17β pg/mL pg/g pg/g
muşchi < 100 70
ficat < 100 47
Viţel 6
rinichi < 100 685
grăsime < 100 340
muşchi 335
ficat 749
Vită
rinichi 2.783
grăsime 10.950
muşchi 12–13 92
ficat 38–71 193
Junincă 20–40 16
rinichi 40–71 595
grăsime 6 250
muşchi 3 870 370–860
Vacă, gestantă 336
grăsime 2 500–5 500
muşchi 6 14
Juncani ficat 20 14
grăsime 23 10

88
Tiroxina este un hormon tiroidian cu rol de a controla viteza proceselor de oxidare din celule (procese catabolice).
308

Pentru aceiaşi hormoni, FDA (Food and Drug Administration) a stabilit

incremenţi calculaţi faţă de nivelul normal de hormoni endogeni existenţi în
organism:

Tabel 7.16. Coeficienţi de creştere al nivelului hormonal endogen în cazul

implantării la măsurarea LMR – limita maximă de reziduuri (cf. FDA)
Coeficient aplicat LMR (µg/kg)
Hormon
Muşchi Ficat Rinichi Grăsime
Estradiol 0,12 0,48 0,36 0,24
Progesteronă 3 12 9 6
Testosteronă 0,64 2,6 1,9 1,3

În ceea ce priveşte hormonii sintetici utilizaţi ca promotori de creştere, FDA

(Food and Drug Administration) a stabilit următoarele limite maxime de reziduuri:

Tabel 7.17. LMR pentru hormonii exogeni (cf. FDA)

Limită maximă de reziduuri (µg/kg)
Hormon
Muşchi Ficat Rinichi Grăsime
Acetat de
50 100 150 200
trenbolonă
Zeranol 150 300 450 600

În acelaşi timp, JECFA (Joint Expert Committee on Food Additives (JECFA –

Comisia comună de experţi în aditivi alimentari a WHO/FAO) a stabilit limite
maxime de reziduuri mult mai mici pentru aceşti doi hormoni: atât pentru zeranol, cât
şi pentru acetatul de trenbolonă, LMR în carne este de maximum 2 µg/kg iar în ficat
de 10 µg/kg. În schimb, pentru hormonii de natură endogenă JECFA nu a stabilit
LMR pentru carnea provenită de la animale tratate, considerând că practicile
sănătoase în zootehnie nu vor duce la prezenţa de reziduuri în cantităţi dăunătoare
pentru sănătatea omului. Au fost stabilite însă doze maxime ce pot fi administrate
zilnic pentru: estradiol (0,05 µg/kg), progesteronă (30 µg/kg) şi testosteronă (2
µg/kg). 89 Pentru hormonii exogeni zeranol şi acetat de trenbolonă, valorile dozelor
zilnice admise în alimentaţia sau medicaţia animalului sunt de 0,5 µg/kg, respectiv
0,02 µg/kg (bazate pe experimente efectuate pe maimuţe cynomolgus sau pe porci. 90

Conform datelor Departamentului pentru Agricultură al Statelor Unite (adică

principală ţară care este în favoarea folosirii de hormoni în zootehnie), consumul
mediu de carne de vită pe cap de locuitor este de 157 g zilnic. Calculele efectuate de
89
Aceste valori se bazează pe lipsa de efecte a acestor hormoni atunci când sunt prezenţi în cantităţi de 5 µg/kg, 3,3
µg/kg respectiv 1,7 µg/kg greutate corporală în organismul uman, conform documentelor JECFA, “Joint FAO/WHO
Expert Committee on Food Additives. Summary and Conclusions of the Fifty-second Meeting”, Roma, 2-11.02.1999.
90
Conform “Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives. Residues of some veterinary drugs in animals and
foods. Zeranol.”, FAO Food & Nutrition Paper, 1988, 41, 8-47, respectiv “Toxicological evaluation of certain
veterinary drug residues in food: Trenbolone.” WHO Food Additives Series. 1991, 25, 101-109.
 309
experţii acestui departament arată că aceste 157 g de carne provenite de la un animal
implantat cu 61 de zile înaintea sacrificării cu un amestec 20 mg estradiol şi 200 mg
progesteronă vor conţine 3,43 ng estradiol şi 19,5 ng progesteronă sau 16 ng
testosteronă. Un argument al crescătorilor de animale ce folosesc în mod curent
implantarea cu hormoni este faptul că anumite produse de origine animală provenite
de la animale netratate (lapte, smântână, unt) pot conţine hormoni în concentraţii mai
ridicate decât în carnea provenită de la animale implantate.

Tabel. 7.18. Hormoni în produse de origine animală

Estrogeni Progesteronă
(pg/mL) (ng/mL)
Lapte 80 9.5
Lapte de la vaci gestante 126
Smântână 73
Unt 133

În 1988, Uniunea Europeană a interzis , prin directiva 96/22/EC şi amendată

prin directiva 2003/74/EC, utilizarea ca promotori de creştere a hormonilor: estradiol,
testosteronă, progesteronă, zeranol, trenbolonă şi melengestrol.

7.4.6. Dezactivare, catabolism, căi de eliminare a hormonilor

Dezactivarea hormonilor se referă la conversia metabolică a compusului activ
într-o formă inactivă. Dezactivarea poate avea loc la diferite momente pe parcursul
activităţii hormonului. Dezactivarea periferică (spre exemplu datorită enzimelor din
ficat) este necesară pentru reglarea la concentraţii constante a nivelului hormonal din
plasmă (hormonii fiind continuu eliberaţi în fluxul sangvin, trebuie de asemenea
eliminaţi în mod regulat). Mai mult, din moment ce un hormon acţionează ca un
“semnalizator chimic”, timpul său de viaţă în circulaţia fluidelor din organism trebuie
să fie limitat, astfel încât orice schimbare în rata de secreţie să fie imediat simţită în
modificările de concentraţii în plasmă (în special în momentul scăderii acestor
concentraţii). Dezactivarea hormonilor poate avea loc şi în ţesuturile unde aceştia îşi
desfăşoară activitatea, în momentul în care se fac simţite efectele biologice ale
activităţii lor – acesta fiind semnalul că misiunea lor s-a încheiat.

Organul în care au loc în principal dezactivarea periferică şi catabolizarea

hormonilor este ficatul, dar anumite procese catabolice se pot desfăşura şi în rinichi.
Hormonii dezactivaţi sunt excretaţi în principal pe cale urinară, sub formă de
metaboliţi conjugaţi. Pentru acest tip de eliminare ei trebui convertiţi în specii
solubile în apă. În funcţie de structura lor, mai multe tipuri de procese chimice pot
avea loc:
1) Reducerea dublei legături de la C4 precum şi a grupării carbonil de la C3;
2) Reducerea grupei carbonil de la C20;
3) Oxidarea grupei hidroxil de la C17;
310
4) Hidroxilări în diferite poziţii ale structurii sterolice (spre exemplu introducerea
grupei –OH în poziţia C7 pentru hormonii androgeni reduşi la C5);
5) Conjugarea sub formă de sulfaţi sau derivaţi de glucuronidă;

Câteva exemple de metaboliţi de excreţie sunt prezentaţi în tabelul următor:

Tabel 7.19. Metaboliţi de excreţie a hormonilor

Clasă de steroizi Hormon steroidian Produs de excreţie Tip de conjugat
Progestine Progesteronă Pregnandiol Glucuronidă
17α-hidroxiprogesteronă Pregnantriol Glucuronidă
Androgeni Testosteronă Androsteronă Glucuronide
Etiocolanolonă şi/sau sulfaţi
Glucocorticoizi Cortizol 11ß- Glucuronide
hidroxiandrosteronă
Alotetrahidrocortizonă

7.4.6.1. Transformarea formelor active în forme inactive ale hormonilor

Majoritatea hormonilor îşi pierd activitatea în ficat (iar o mică parte în bilă).
Cele 4 cicluri de bază ale structurii steroide rămân neschimbate, apărând mici
modificări funcţionale ce vor fi în cele din urmă responsabile de dezactivarea acestor
hormoni. O noţiune importantă legată de procesele catabolice şi de excreţie ale
hormonilor este timpul de înjumătăţire. Pentru ca acesta să poată fi măsurat, este
injectată o anumită cantitate de hormon marcat izotopic şi se măsoară timpul necesar
pentru reducerea la jumătate a radioactivităţii din plasmă. Majoritatea hormonilor
steroizi au un timp de înjumătăţire de aproximativ 30 de minute (mai puţin sulfatul de
dehidroepiandrosteronă pentru care sunt necesare 12 ore 91).
Principalele procese biochimice care fac parte din metabolismul de excreţie al
homonilor steroizi sunt:

1) Echilibre de oxido-reducere
Estradiol ↔ Estronă 17β-OH ↔ 17->C=O
Cortizol ↔ Cortizonă 11-OH ↔ 11- >C=O
Testosteronă ↔ Androstenedionă 17β-OH ↔ 17->C=O

Aceste procese sunt catalizate de enzime specifice, oxidoreductaze cu numele

reacţiei catalizate (de exemplu, 17β-hidroxi-reductaza pentru primul proces).

91
Din cauza restului sulfat care îi conferă rezistenţă faţă de procesel catabolice.
 311
2) Transformări hepatice (cu desfăşurare numai în ficat)
Dehidroepiandrosteronă ↔ Androstenedionă → Testosteronă
Aceste transformări sunt catalizate de 3β-hidroxisteroid-dehidrogenaza şi de
izomeraze.
3) Reduceri
Acestea reprezintă categoria principală de procese biochimice în care sunt
implicaţi hormonii steroizi. Majoritatea dintre aceştia vor fi reduşi în ficat sub
acţiunea reductazelor care vor fixa hidrogenul cu ajutorul coenzimei NADH. Astfel, 6
atomi de hidrogen se pot fixa în 3 etape succesive, ducând la dihidro-, tetrahidro- şi
hexahidroderivaţi. Nesaturările care suferă aceste procese sunt de obicei legătura
dublă C4-C5 şi cele din grupările cetonice. Spre exemplu, pentru un sterol cu 2 grupe
carbonil în urină va fi prezent amestecul metaboliţilor de reducere (doi alcooli şi un
diol).
4) Hidroxilări
Aceste procese au loc în microzomii hepatici şi implică 6-hidroxilaza, care
funcţionează împreună cu NADH-ul. 92 O altă enzimă care acţionează asemănător este
16-hidroxilaza ce transformă estradiolul în estratriol, acesta fiind un metabolit de
excreţie hepatică a estradiolului (nu este considerat hormon).
5) Conjugarea
Prin aceste procese steroizii liposolubili sunt convertiţi în substanţe
hidrosolubile. Astfel, cu ajutorul sulfuriltransferazei (sulfokinază) hormonii sunt
transformaţi în sulfaţi, iar sub acţiunea glucuroniltransferazei în derivaţi de acid
glucuronic.
6) Oxidarea
Procesele biochimice de oxidare au loc sub influenţa desmolazelor (enzime din
clasa liazelor) hepatice. Prin aceste reacţii sunt îndepărtate catenele laterale din
poziţia C17 precum şi oxidarea grupeor –OH.

7.4.6.2. Formarea steroizilor conjugaţi

Conjugarea (în scopul generării unor molecule hidrosolubile) reprezintă o etapă
importantă în catabolismul hormonilor steroidieni. Majoritatea formelor sub care
aceştia sunt excretaţi de către organism sunt forme conjugate.
Există două procese principale prin care hormonii steroizi sunt transformaţi în
compuşi hidrosolubili:

92
6-Hidroxilaza este o enzimă ce ilustrează fenomenul de inducţie enzimatică. Aceasta reprezintă acţiunea de
accelerare a producţiei unei enzime de către o substanţă chimică, cel mai des un medicament. Întrucât enzimele
respective sunt produse şi acţionează în ficat, absorbţia unui medicament specific va mări concentraţia lor în ficat,
amplificând astfel activitatea de degradare a substraturilor steroide (degradare ce are loc tot în ficat). Printre
medicamentele inductoare sunt barbituricele, antidepresivele şi antiepilepticele. Exemple de substraturi ce “beneficiază”
de inducţia enzimatică sunt 6-hidroxicortizolul, acidul glutaric sau γ-glutamil-transpeptidaza (GGT). Un pacient
epileptic sub tratament medicamentos va prezenta o concentraţie mai mare de 6-hidroxicortizol în urină în timp ce un
alcoolic va avea o concentraţie de GGT ridicată.
312
1) Formarea glucuronidelor. Această reacţie necesită prezenţa acidului uridin-5’-
difosfoglucuronic (UDPGA) şi a unei glucuronil-transferaze. Restul de acid
glucuronic este legat covalent de o funcţiune hidroxil din structura steroidului.
NH2
COOH O
O N
O OH N
NH
OH OH OH HO S O P O CH2 O N N
HO O P O P O CH2 O N O O O
OH O O
O
HO P O OH
OH OH OH
Acid uridin-5'-difosfo-glucuronic 3'-Fosfoadenozin-5'-fosfosulfat

2) Formarea sulfaţilor. Această conversie este realizată de sulfokinaze

(sulfataze), având loc în special în citosolul ţesuturilor hepatice, dar şi în cele
93

testiculare, adrenale sau fetale. La reacţie participă un hormon steroid cu o

grupă –OH disponibilă şi 3’-fosfoadenozin-5’-fosfosulfatul (PAPS), procesul
având loc în trei etape şi necesitând prezenţa unui cation de Mg2+.
2- ATP-sulfurilaza
SO4 + ATP APS + P-Pi (1)
ATP-kinaza
APS + ATP PAPS (2)
2+
ATP-sulfokinaza, Mg _
Steroid-OH + PAPS Steroid-O-SO3 + PAP + H+ (3)
în care: ATP = adenozin trifosfat
APS = adenozin-5’-fosfosulfat
PAP = 3’-fosfoadenozin-5’-fosfat
P-Pi = pirofosfat
Spre exemplu, sunt prezentate în continuare o glucuronidă provenită de la
testosteronă şi un sulfat provenit de la estronă:
H3C O
O
H 3C
H3C

COOH
O O O
OH _
Na+ O S O
HO
O
OH
În plus de a fi produşi de excreţie, sulfaţii mai pot fi întâlniţi în ţesutul endocrin
şi/sau plasmă ca precursori în biosinteza hormonilor. La metabolismul hormonilor
mai participă şi glutation-S-transferaza, ce acţionează în procesele de izomerizare.

93
Sucul digestiv al melcului Helix pomatia, un melc ce trăieşte în viţa de vie, conţine atât sulfataze cât şi glucuronidaze,
extractul acestui suc fiind folosit la hidroliza conjugatelor urinare, in vitro, pentru determinarea compoziţiei în produşi
de excreţie.
 313

7.4.6.3. Căi de eliminare din organism a hormonilor steroizi folosiţi în zootehnie

Există 5 hormoni care sunt aprobaţi şi folosiţi în mod curent sub formă de
implanturi în Statele Unite, Canada, Australia şi alte ţări. Aceştia sunt: progesterona,
testosterona, estradiolul-17β, zeranolul şi acetatul de trenbolonă. Aceste tipuri de
implanturi au fost interzise oficial în Comunitatea Europeană în 1989. Utilizarea
acestor hormoni pe post de promotori de creştere a fost reglementată de către
următoarele comisii:
1) Food and Drug Administration (FDA), care a aprobat, între 1956 şi 1996,
11 formulaţii diferite de implanturi;
2) European Economic Community (EEC – Comunitatea Economică
Europeeană), prin Grupul Ştiinţific de Lucru pentru Agenţii Anabolizanţi,
în 1987 (dr. G.E. Lamming, Vet. Rec., 1987);
3) Comitetul Codex asupra “Reziduurilor de medicamente utilizate în practica
veterinară în alimente” – 1987; 94
4) Comisia Ştiinţifică a Comunităţii Europeene cu ocazia Conferinţei asupra
Promotorilor de Creştere, în 1995; 95
5) Joint Expert Committee on Food Additives (JEFCA – Comisia comună de
experţi în aditivi alimentari) a WHO/FAO în anii 1981, 1983, 1988 şi 1991;
6) Comisia pentru produse veterinare a Ministerului Agriculturii, Pescăriilor şi
Alimentaţiei din Marea Britanie, în 1999;
În general, căile metabolice de eliminare a hormonilor endogeni din
organismele animalelor de fermă sunt cunoscute. În cazul mamiferelor, testosterona
şi estradiolul sunt rapid epimerizate la gruparea –OH din poziţia 17; epimerii acestor
hormoni (epitestosterona, respectiv estradiolul -17α) prezintă o activitate hormonală
mult mai redusă. Progesterona este parţial transformată în androgeni, înainte de a fi
excretată. La porcine, epimerizarea testosteronei şi a 17β-estradiolului nu pare să se
producă în cantităţi semnificative.
La rumegătoare predomina calea de eliminare fecală în timp ce la porcine
excreţia urinară este mai importantă (v. mai departe).
Progesterona
Experimente efectuate prin injectare cu progesteronă la juninci şi la văcuţe,
timp de 2-3 săptămâni, urmată de 2-5 zile tratament cu progesteronă marcată izotopic
cu 14C şi apoi de sacrificarea animalului la 2-3 ore după ultima injecţie, au arătat că
activitatea progesteronei era de 2-7 ori mai intensă în grăsimi, de 3 ori mai puternică
în rinichi şi de peste 13 ori mai mare în muşchi decât simplii hormoni endogeni.
Excreţia compuşilor radioactivi la văcuţe, respectiv juninci, a fost în materiile fecale
de 50%, respectiv 12%, iar în urină de 2,0%, respectiv 1,2%. Aproximativ 50% din
progesterona prezentă în masa musculară şi în lapte era nemetabolizată iar restul se

94
Conform S.S. Collins, K.E. Belk, H.R. Cross şi G.C. Smith, “The EEC ban against growth promoting hormones”,
Nutr. Rev., 1989; 47(8), 238–246
95
Conform B. Hoffman, “Problems of residues and health risks of anabolic agents with sex hormone-like activities”,
Proc. Sci. Conf. on Growth Promotion in Meat Production, European Comm. Dir. Gen. VI. Agric., Bruxelles. 1996,
271–296.
314
transformase într-un compus monohidroxilic. Este de asemenea de remarcat faptul că
productivitatea de lapte nu modifică rata de excreţie a progesteronei. 96
Gătirea sau îngheţarea cărnii respective nu a modificat în nici un fel
concentraţia ori natura metaboliţilor.
17β-Estradiol
Experimente asemănătoare celor precedente, efectuate prin injectarea zilnică a
1 mg 17β-estradiol sau benzoat de 17β-estradiol la tăuraşi sau juninci, timp de 11
zile, urmată de tratarea timp de alte trei zile cu aceeaşi substanţă, dar marcată izotopic
cu 14C, animalul fiin sacrificat la 3 ore de la ultima injecţie, au arătat că hormonul
prezent în cantitatea cea mai mare în muşchiul animalului era 17β-estradiolul (38%,
respectiv 71%), urmat de estronă (17%, respectiv 45%). Cantitatea de hormoni în
muşchi era de 161 pg/g, respectiv 225 pg/g pentru 17β-estradiol, iar pentru estronă de
40 pg/g, respectiv 86 pg/g. În grăsime, nivelurile de hormoni erau şi mai ridicate, de 3
până la 5 ori. Nivelul de reziduuri ale acestor hormoni este extrem de scăzut atunci
când sunt administraţi ca promotori de creştere. Glucozida 17β-estradiolului sau a
epimerului său, 17α-estradiolul, precum şi glucuronida epimerului sunt metaboliţii
principali din bovine. Când 17β-estradiolul este administrat oral porcilor,
concentraţiile în plasmă cresc foarte mult, imediat după administrare (la cca. 7
minute). Estradiolul este complet conjugat în timpul absorbţiei, respectiv al trecerii
prin ficat. O mică parte este convertit la estronă.
Dietilstilbestrol 97
Dietilstilbestrolul pare să se elimine din organismul animalului în mare parte
netransformat. După administrarea orală de dietilstilbestrol marcat izotopic cu 14C,
99% din radioactivitate a fost excretată într-un interval de 5 zile de la încetarea
administrării. În extractul de ficat, raportul dintre radioactivitatea formei asociate a
dietilstilbestrolului şi cea a formei libere era de 3 : 1. De asemenea, s-au mai
înregistrat urme de dietilstilbestrol în rinichi, ficat, bilă, urină şi materii fecale pe
perioade de 5, 7, 9 şi respectiv 11-12 zile de la încetarea administrării. Şi în cazul
implantării în bărbie (de asemenea cu dietilstilbestrol marcat izotopic),
radioactivitatea a fost asociată tot cu formele nemodificate de hormon sintetic; în
momentul sacrificării, nivelul de dietilstilbestrol era de circa 0,01 ppb în muşchi sau
ţesutul gras şi de 1,0-1,5 în ficat sau rinichi. Un alt studiu în care tăuraşi au fost
injectaţi cu dietistilbestrol radioactiv a arătat dispariţia radioactivităţii după 120 de
zile de la implantare (totuşi, valori peste zgomotul de fond s-au înregistrat în splină,
plămâni, glandele suprarenale şi rinichi, dar în concentraţii de sub 0,05 ppb); într-o
altă serie de experienţe similare, nivelul de dietilstilbestrol marcat în ficat, rinichi sau
plămâni era, la 120 de zile după injectare, de 0,07-0,13 ppb.

96
Conform A.R. Rabiee, K.L. McMillan şi F. Schwarzenberger, “Excretion rates of progesterone in milk and faeces in
lactating dairy cows with two levels of milk yielded”, Reprodr. Nutr.Dev., 2001, 41, 309-319
97
Conform T.G. Dunn, C.C. Kaltenbach, D.R. Koritnik, D.L. Turner şi G.D. Niswender, “Metabolites of oestradiol-
17β and oestradiol-17β -3-benzoate in bovine tissues”, J. Animal Sci., 1977, 46, 659–673 sau G.D. Bottoms, G.L.
Coppoc, E. Monk, A.B. Moore, O.F. Roesel şi F.E. Regnier, “Metabolic fate of orally administered oestradiol in
swine”, J. Animal Sci., 1977, 46, 674–685.
 315
Studii efectuate asupra metabolismului dietilstilbestrolului în organismul
maimuţelor rhesus (Maccacus Rhesus), au arătat că mare parte din acesta se elimină
prin urină, în formă nemodificată şi neconjugată sau sub formă conjugată. Pe de altă
parte, s-au descoperit în organismele şoarecilor metaboliţi de oxidare (cel puţin 3
compuşi diferiţi), ce ar putea prezenta activitate citotoxică sau chiar mutagenă,
aceştia nefiind însă identificaţi în animalele domestice (în special rumegătoare). 98
Zeranol
Reziduurile de zeranol (sau zearalenonă) nu mai pot fi detectate, chiar şi prin
metode gaz-cromatografice, în ţesuturile comestibile, după 65 de zile de la
sacrificare. Într-un alt studiu efectuat cu zeranol marcat izotopic nu au fost constatate
reziduuri radioactive în ţestul muscular la 50, 30 sau chiar 10 zile de la implantare. 99
Experimente asemănătoare efectuate pe voluntari umani au arătat că hormonul
(absorbit în organism în proporţie de aproximativ 50%) se elimină predominant prin
urină sub formă de metaboliţi sau glucuronide. În cazul câinilor, maimuţelor sau
şoarecilor eliminarea se face preponderent prin bilă sau materii fecale. 100
Acetatul de trenbolonă
Gruparea esterică din poziţia C17 a acetatului de trenbolonă este foarte rapid
hidrolizată în organism la grupare –OH (în conformaţie β). În organismul animalelor
tratate (în special bovine), această funcţie este rapid epimerizată la izomerul 17α (la
fel ca şi în cazul estradiolului) prin succesiunea de reacţii următoare: 101
O COCH3 OH
H3C H3C
17 17

O O
Acetat de trenbolona Trenbolona 17-β
OH O
H 3C H 3C

O O
Trenbolona 17-α Trendiona

98
Conform E.C. Horning, J.P. Thenot şi E.D. Helton, “Toxic agents resulting from the oxidative metabolism of steroid
hormones and drugs”, J. Toxicol. and Environmental Health, 1978, 4, 341–361.
99
Conform G.D. Sharp şi I.A. Dyer, “Zearalanol metabolism in steers”, J. Animal Sci., 1972, 34, 176–179.
100
Conform B.H. Migdalof, H.A. Dugger, J.G. Heider, R.A. Coombs şi M.K. Terry, “Biotransformation of zeranol:
disposition and metabolism in the female rat, rabbit, dog, monkey and man”, Xenobiotica, 1983,; 13(4), 209–221.
101
Conform B. Schiffer, A. Daxenberger, K. Meyer şi H.H.D. Meyer, “The Fate of Trenbolone Acetate and
Melengestrol Acetate after Application as Growth Promoters in Cattle: Environmental Studies”, Environ. Health
Perspect., 2001, 109, 1145-1151.
316
Epimerul 17α prezintă aproximativ 5% din activitatea epimerului 17β, 102 în
timp ce afinitatea pentru receptorul androgen recombinant uman este redusă la
aproximativ 4%. 103 Un alt metabolit al acetatului de trenbolonă este trendiona
formată intermediar (analoagă cu estrona), dar acesta apărând în cantităţi foarte mici.
În urma injectării intravenoase de acetat de trenbolonă, concentraţiile de
trenbolonă 17β-OH şi trenbolonă 17α-OH în muşchi, ficat şi fiere au fost (în ppb) de
0,05 şi 0,005, 0,10 şi 1,0, respectiv 0 şi 191. Rezultate asemănătoare s-au obţinut şi
pentru implanturile de acetat de trenbolonă. Calea principală de excreţie o reprezintă
materiile fecale, via vezica biliară.
Acetat de melengestrol
Acetatul de melengestrol este un gestagen activ prin administrare pe cale orală,
folosit pentru inhibarea, sincronizarea sau inducerea estrumului la vite. Administrarea
unei doze zilnice de 0,5 mg fiecărei vaci permite dezvoltarea folicului ovarian,
inhibând totodată ovulaţia. Acetatul de melengestrol exercită şi o activitate
glucocorticoidă în afara celei progestionale. Dacă aceasta din urmă este de 125 de ori
mai mare decât cea exercitată de progesteronă, testele anti-inflamatorii au arătat că
activitatea glucocorticoidă este comparabilă cu cea a hidrocortizonei. Se presupune că
activitatea anabolică a acetatului de melengestrol se datorează stimulării sintezei
ovariene a estradiolului endogen. Efectele secundare androgene sunt neglijabile. 104
Ca şi pentru acetatul de trenbolonă, calea preferenţială de eliminare a acetatului
de melengestrol este prin materiile fecale, precedată de o trecere prin bilă. Studiile
efectuate până în prezent 105 au arătat că aproximativ 15% din doza administrată zilnic
trece prin tractul intestinal neabsorbită şi netransformată. Deşi acetatul de
melengestrol este eliminat în mare parte fără a suferi vreo modificare structurală, au
fost puşi în evidenţă o serie de metaboliţi (în special în ficat), dintre care cel puţin 3
prezintă activitate hormonală. 106

7.4.7. Riscuri şi posibile efecte ale prezenţei hormonilor în alimente

Siguranţa implanturilor hormonale a fost discutată din punctul de vedere al
posibilelor reziduuri în carne (în special cea de vită) şi al efectelor pe care le pot avea
aceste reziduuri asupra consumatorilor (în special copiii). Spre exemplu, hormonii
estrogeni sunt prezenţi în mod natural în toate mamiferele, în concentraţii mai ridicate
la femelele speciei în timpul ciclului reproductiv; conform evaluărilor efectuate de
către IARC (International Agency for Research on Cancer – Agenţia Internaţională
102
Conform J. Pottier şi C. Cousty, “Differences in the biotransformation of a 17α-hydroxylated steroid, trenbolone
acetate, in rat and cow”, Xenobiotica, 1981, 11, 489-500.
103
Conform E.R.S. Bauer, A. Daxenberger, T. Petri, H. Sauerwein şi H.H.D. Meyer, “Characterisation of the affinity of
different anabolics and synthetic hormones to the human androgen receptor, human sex hormone binding globulin and
the bovine gestagen receptor”, APMIS, 2000, 108, 838-846.
104
Conform M. Hageleit, A. Daxenberger, W.D. Kraetzl, A. Kettler şi H.H.D. Meyer, “Dose-dependent effects of
melengestrol acetate (MGA) on plasma levels of estradiol, progesterone and luteinizing hormone in cycling heifers and
influences on oestrogen residues in edible tissues”, APMIS, 2000, 108, 847-854.
105
Conform B. Schiffer, A. Daxenberger, K. Meyer şi H.H.D. Meyer, “The Fate of Trenbolone Acetate and
Melengestrol Acetate after Application as Growth Promoters in Cattle: Environmental Studies”, Environ. Health
Perspect., 2001, 109, 1145-1151.
106
Conform J.W. Lauderdale, L.S. Goyings, L.F. Krzeminski şi R.G. Zimbelman, “Studies of a progestogen (MGA) as
related to residues and human consumption”, J. Toxicol. Environ. Health, 1977, 3, 5-33.
 317
de Cercetare în domeniul Cancerului) 107 există suficiente dovezi ale efectelor
cancerigene ale estradiolului, spre deosebire de testosteronă. Testele efectuate cu alţi
compuşi utilizaţi în implanturi au arătat că, în anumite conditii, pot apare efecte
nedorite la animalele tratate. Cu toate acestea, JECFA precizează că nu există date
care să demonstreze concret că prezenţa hormonilor în concentraţii sub limitele de
reziduuri admise ar provoca efecte nedorite la animalele tratate ori oamenii ce
consumă carnea respectivă. 108
Existenţa de reziduuri de hormoni în carnea destinată consumului uman, în
urma implantărilor efectuate, precum şi potenţialul risc pe care îl reprezintă aceste
reziduuri pentru sănătatea consumatorului sunt aspecte ce stau la baza numeroaselor
divergenţe între oamenii de ştiinţă sau guverne – spre exemplu “războiul” hormonilor
dintre Comunitatea Europeană şi Statele Unite.
În 1999, JECFA estima că o persoană ce consumă 500 g carne provenită de la
un animal implantat ar beneficia de un aport de 30-50 ng/zi de estradiol. Pentru acest
calcul au fost utilizate valorile maxime de reziduuri raportate pentru carnea de vită
implantată, luându-se în considerare noţiunea de”carne” drept un amestec de 300 g
muşchi, 100 g ficat, 50 g rinichi şi 50 g grăsime. 109
Tot în 1999, Comisia Europeană a emis un raport 110 în care era discutată, în
funcţie de datele existente referitoare la reziduurile de hormoni, problema toxicităţii
acestora, concluzia principală fiind că la concentraţii ridicate în produsele de origine
animală, hormonii pot deveni periculoşi, în special pentru copii. Conform principiului
prudenţei 111 aplicat în astfel de cazuri, Comisia Europeană a interzis comercializarea
pe piaţa europeeană a cărnii de vită implantată. Îngrijorările exprimate de Comisia
Europeană se referă la:
- sensibilitatea testelor de determinare – testele uzuale pe bază de marcare
radioactivă nu sunt suficient de sensibile pentru a determina corect şi precis
concentraţiile scăzute de hormoni; 112
- efectul concentraţiilor scăzute de hormoni – argumentul Comisiei Europene
este că, chiar dacă expunerea la concentraţii scăzute de reziduuri de
hormoni în carnea de vită duce la ingerarea de cantităţi de 1 până la câteva
sute de nanograme de persoană, copii de vârstă pre-adolescentină sau chiar
fătul în uter pot fi extrem de sensibili la acest aport hormonal suplimentar;

107
World Health Organization: International Agency for Research on Cancer, 1987. IARC Monographs on the
evaluation of carcinogenic risks to humans. Overall evaluations of carcinogenicity: an updating of IARC Monographs
1-42. Suppl.7 WHO:IARC, Lyon, 440p.
108
Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives. Summary and Conclusions of the Fifty-second Meeting,
Rome, 2-11 February 1999. http://www.fao.org/WAICENT/FAOINFO/ECONOMIC/ESN/Jecfa/ Jecfa.htm
109
Nivelul de estradiol este mai mare în organe, în special ficat şi rinichi, decât în muşchi – v. tabele mai sus.
110
Scientific Committee on Veterinary Measures Relating to Public Health of the European Commission. Assessment
of potential risks to human health from hormone residues in bovine meat and meat products. 1999.
http://europa.eu.int/search/s97.vts, reactualizat în 2000 şi 2002.
111
Acest principiu prevede o strategie de administrare a riscurilor care “acoperă acele cazuri în care dovezile ştiinţifice
sunt insuficiente, neconcludente sau incerte iar evaluările preliminare arată că există motive de îngrijorare
rezonabile…”
112
Aceste măsurători sunt considerate a fi ineficiente pentru determinarea concentraţiilor scăzute de hormoni în sânge
(în special la copii) sau în probele de carne; Comisia Europeană propune, pentru concentraţii scăzute de hormoni în
plasmă determinări cu ajutorul drojdiilor celulare recombinante ca fiind mult mai precise.
318
- irelevanţa nivelului hormonal fără efect (NHEL – no hormonal effect level)
– Comisia Europeană aminteşte că cercetări recente au arătat
genotoxicitatea estradiolului care îi conferă un potenţial toxic, chiar şi în
doze foarte mici;

Ca răspuns la atitudinea Uniunii Europene, Marea Britanie, care din punct de

vedere al folosirii hormonilor în zootehnie se află mai degrabă pe o poziţie similară
Statelor Unite, a emis un raport al Comitetului Britanic pentru produse de uz
veterinar 113 evaluând problema genotoxicităţii estradiolului. Concluzia rezultată a fost
acea că “niciunul dintre articolele apărute pe această temă nu aduc dovezi certe că
estradiolul ar fi mutagenic/genotoxic”.
Din cele câteva sute de articole apărute în ultimii ani pe tema utilizării
hormonilor în practica zootehnică, majoritatea se referă la posibilitatea existenţei de
reziduuri de hormoni în urma implantărilor. În schimb, sunt puţine la număr articolele
care se referă la toxicitatea acestor hormoni pentru oameni precum şi la pericolele pe
care le prezintă pentru consumatori. Prin urmare, organele de legiferare, dar şi
consumatorul, trebuie să se bazeze mai degrabă pe:
- date de toxicitate referitoare la expuneri accidentale;
- date provenite din cercetarea pe diferite specii animale;
- date despre nivelul de hormoni (endogeni şi exogeni) din carne, ca urmare a
implanturilor efectuate;
- informaţii referitoare la regimurile alimentare folosite (cu precădere cele ce
conţin alimente susceptibile de a fi contaminate cu hormoni);
- cercetări efectuate asupra metodelor de determinare cât mai exactăa
concentraţiilor de hormoni;

Estradiolul, progesterona şi testosterona sunt hormoni endogeni, prezenţi în

mod natural în organismul uman, a căror concentraţie variază în funcţie de vârstă,
sex, regim alimentar, exerciţiu fizic şi, la femeie, odată cu sarcina şi ciclul menstrual.
După cum a fost prezentat anterior, aceşti hormoni se găsesc în organism în formă
liberă sau de cele mai multe ori legată de o proteină. Estradiolul-17β este prezent în
concentraţii ridicate în organismele nou-născuţilor, atât băieţi cât şi fete, dar aceste
concentraţii scad foarte rapid după naştere astfel încât copiii prezintă concentraţii
scăzute din acest hormon. La bărbaţi, concentraţiile de estradiol sunt de ordinul a 20-
40 pg/mL, majoritatea fiind legat de proteine de transport. La femei, estradiolul
variază de-a lungul lunii în limite de concentraţie cuprinse între 40 şi 400 pg/mL. 114
După menopauză, concentraţiile de estradiol scad până la 5-20 pg/mL.
Atât fătul în uter cât şi copii de vârste fragede sunt cei mai sensibili şi cei mai
expuşi la prezenţa reziduurilor de hormoni în alimentaţie, datorită faptului că în

113
Sub-group of the Veterinary Products Committee, Ministry of Agriculture, Fisheries, and Food. Executive summary
and critical evaluation of the 1999 opinion of the scientific committee on veterinary measures relating to public health.
1999.
114
Anumite femei au predispoziţie la niveluri ridicate de hormoni endogeni.
 319
comparaţie cu un adult, nivelurile fiziologice normale de hormoni în organism sunt
mult mai reduse. 115
Estrogenul absorbit pe cale orală trece în foarte mică măsură în organismul
animalului (maximum 12%); asemănător se comportă şi testosterona sau
progesterona. Acest lucru este datorat dezactivării lor în tractul gastrointestinal sau în
ficat. Alte componente ale alimentelor absorbite pot accelera rata de dezactivare a
hormonilor administraţi pe cale orală (spre exemplu o alimentaţie săracă în materii
lipidice dar bogată în fibre). 116
Deşi hormonii sunt esenţiali pentru diferite procese fiziologice în corpul uman,
prezenţa lor în cantităţi excesive poate avea efecte nedorite. Dintre hormonii ale căror
efecte adverse au fost studiate, predomină estradiolul. Acesta stimulează diviziunea
celulară mărind prin aceasta riscul acumulării de ADN cu erori de transcripţie (ce pot
apărea la duplicare). Prin urmare, creşte riscul multiplicării celulelor “mutante”.
Acest lucru se poate dovedi periculos pentru femeile aflate la menopauză care mai
urmează şi un tratament hormonal suplimentar – creşterea incidenţei cancerului la sân
fiind o dovadă în acest sens. 117 Rezultatele obţinute prin studii epidemiologice şi
experimente efectuate pe animalele de laborator sunt considerate de către IARC
(International Association for Research on Cancer – Asociaţia Internaţională de
Cercetări în domeniul Cancerului) ca fiind suficiente pentru a se putea considera
estradiolul ca fiind cancerigen. 118 Alte studii au pus în evidenţă o posibilă legătură
între incidenţa cancerului la prostată şi concentraţiile sporite de testosteronă (însă nu
şi cu alte forme de cancer).
Trenbolona sau zeranolul nu sunt substanţe ce există sau se formează în mod
natural în organismul uman. Prin urmare, nu a existat o preocupare importantă asupra
potenţialei lor toxicităţi, decât în momentul în care s-a pus problema existenţa de
reziduuri în produsele alimentare pe bază de carne provenită de la animale tratate.
Printre puţinele studii efectuate se numără un experiment efectuat pe un voluntar
uman, căruia i s-a administrat o doză de acetat de trenbolonă marcat izotopic.
Rezultatele obţinute au arătat că două treimi (~ 63%) din compusul radioactiv este
excretat prin urină în primele 72 de ore, în special sub formă de glucuronid, 119 acest
tip de eliminare fiind diferit de calea biliară sau fecală, obişnuită pentru bovine sau
şoarecii de laborator. Anumite date asupra efectelor zeranolului asupra oamenilor
115
Conform N. Potau, L. Ibáñez, M. Sentis şi A. Carrascosa în “Sexual dimorphism in the maturation of the pituitary
gonadal axis, assessed by GnRH agonist challenge”, din Eur. J. Endocrinol., 1999, 141, 27-34, nivelul de estradiol la
fete, respectiv băieţi pre-puberi sunt de 4,5, respectiv 2,6 pg/mL. Alţi cercetători au constatat niveluri şi mai scăzute, 0,6
respectiv 0,08 pg/mL (K.O. Klein, J. Baron, M.J. Colli, D.P. McDonnell, G.B. Cutler, “Estrogen levels in childhood
determined by an ultrasensitive recombinant cell bioassay”, J. Clin. Invest., 1994, 94, 2475-2480).
116
Acest lucru este exploatat în alimentaţia sportivilor pentru a creşte nivelul de hormoni (sau cel puţin pentru a micşora
rata lor de eliminare – o alimentaţie bogată în proteine animale măreşte nivelul de testostesteronă şi îl micşorează pe cel
de estradiol).
117
Conform R.K. Ross, A. Paganini-Hill, P.C. Wan şi M.C. Pike, “Effect of hormone replacement therapy on breast
cancer risk: estrogen versus estrogen plus progestin.” în J. Natl. Cancer Inst., 2000, 92(4), 328–332 sau C. Schairer, J.
Lubin, R. Troisi, S. Sturgeon, L. Brinton şi R. Hoover, “Menopausal estrogen and estrogen-progestin replacement
therapy and breast cancer risk.”, J. Am. Med. Assoc., 2000, 283(4), 485–491.
118
Conform World Health Organization: International Agency for Research on Cancer, “IARC Monographs on the
evaluation of carcinogenic risks to humans. Overall evaluations of carcinogenicity: an updating of IARC Monographs
1–42. Suppl. 7 WHO:IARC”, Lyon, France, 1987; 440 p.
119
Conform B. Spranger şi M. Metzler, “Disposition of 17 β-trenbolone in humans”, J. Chromatogr. 1991, 564(2),
485–492.
320
sunt disponibile din studiile efectuate pe muncitorii din fabricile de mărunţit carcase
şi transformarea lor în făinuri animale. 120 Analizele probelor de sânge provenite de la
muncitorii expuşi particulelor respective în suspensie în atmosferă (aerosoli solizi ce
pătrund în organism prin inhalare) nu au prezentat urme detectabile de zeranol şi nici
modificări în compoziţia hormonală naturală a fluidelor din organism, deşi s-a
estimat că aceste persoane au fost expuse unor doze de 86 până la 1554 µg zeranol pe
m3 de atmosferă, absorbţia hormonului efectuându-se în principal prin inhalare
(singurele simptome ocazional observate au fost uşoare stări de iritare a căilor
repiratorii superioare). 121
Zeranolul a fost utilizat în trecut, în Europa, ca un substitut estrogenic în
tratamentele hormonale post-menopauză. A fost demonstrat (pe subiecţi voluntari) că
circa 55% din dozele marcate izotopic de zeranol sunt absorbite de organism şi apoi
excretate sub formă de metaboliţi (în principal glucuronide) prin urină, în timp ce la
animalele de laborator, câini, maimuţe sau şoareci, această eliminare se face prin bilă
sau materii fecale (asemănător eliminării trenbolionei). 122
Două cazuri serioase de intoxicare cu astfel de hormoni au fost semnalate,
ambele fiind însoţite de dezvoltarea precoce a caracteristicilor sexuale la copii de
vârstă fragedă, unul în Italia 123 şi altul în Puerto Rico. 124 Este posibil ca ambele
situaţii să fi fost provocate de o expunere la zeranol. În cazul copiilor italieni,
simptomele au dispărut în aproximativ 8 luni, alimentele incrimate în acel caz fiind
produsele din carne de pasăre. Şi în cazul copiilor din Puerto Rico, tot carnea de
pasăre cu concentraţii mari de hormoni s-a dovedit responsabilă de declanşarea
epidemiei (simptomele au dispărut treptat, odată cu încetarea consumului de produse
locale din carne de pasăre).

7.4.9.1. Studii de genotoxicitate – implicaţii ştiinţifice şi economice

Scopul acestor investigaţii legate de genotoxicitate este de a cerceta
posibilitatea deteriorării ADN-ului şi/sau a cromozomilor, ceea ce poate duce la
mutaţii, respectiv la transmiterea unui patrimoniu genetic alterat. Nu toate
modificările pe care le poate suferi ADN-ul sunt mutagene, deoarece celulele conţin
suficiente sisteme de remediere a acestuia. Pentru determinarea genotoxicităţii unui
compus sunt necesare atât studii in vitro cât şi in vivo. O problemă o reprezintă faptul
că multe dintre testele efectuate utilizează concentraţii de hormoni de câteva ori mai
mari decât cele fiziologice; de asemenea, fiecare hormon este metabolizat în felul său
specific de către fiecare tip de organism în parte, metaboliţii putând prezenta

120
O serie întreagă de aditivi alimentari introduşi în alimentaţia animalelor, în special în scopul asigurării unei raţii
proteice zilnice, sunt pe bază de făinuri alimentare. Acestea se obţin prin mărunţirea foarte fină a subproduselor de
carne, fiind apoi pastilate sub diferite forme. Subprodusele folosite ca materii prime pot proveni de la animale tratate, de
unde şi posibilitatea apariţiei de reziduuri de hormoni.
121
Conform T.C. Aw, A.B. Smith, R.L. Stephenson şi C.J. Glueck CJ, “Occupational exposure to zeranol, an animal
growth promoter”, Brit. J. Industr. Med., 1989, 46(5), 341–346.
122
Conform B.H. Migdalof, H.A. Dugger HA, J.G. Heider, R.A. Coombs şi M.K. Terry, “Biotransformation of zeranol:
disposition and metabolism in the female rat, rabbit, dog, monkey and man”, Xenobiotica, 1983, 13(4), 209–221.
123
Conform G.M. Fara, G. Del Corvo, S. Bernuzzi, A. Bigatello, C. DiPietro, S. Scaglioni şi G. Chiumello, “Epidemic
of breast enlargement in an Italian school”, Lancet, 1979, II, 295–297.
124
Conform C.A. Saenz de Rodriguez, A.M. Bongiovanni şi L. Conde de Borrego, “An epidemic of precocious
development in Puerto Rican children”, J. Pediatr, 1985, 107, 393–396.
 321
toxicitate diferită faţă de compusul iniţial. Probleme pot apărea în cazul acelor
hormoni metabolizaţi fără probleme de un organism animal dar care nu sunt uşor
metabolizaţi de către om, sau în cazul acelor hormoni metabolizaţi uşor de un animal,
dar ai căror metaboliţi nu sunt procesaţi de organismul uman.
În cazul estradiolului, au fost obţinute rezultate negative la testul Ames, 125 la
testele efectuate in vitro pe celule de hamster (pentru a evalua daunele la nivelul
cromozomilor) sau la testele in vivo pe şoareci. 126 S-a dovedit că estradiolul (ca şi
testosterona) se poate lega covalent de ADN-ul şoarecilor, dar şi că astfel de reziduuri
sunt imediat eliminate şi înlocuite. 127
Rezultatele investigaţiilor efectuate sunt de multe ori neconcludente. Astfel,
este indicat într-un articol 128 că estradiolul poate cauza in vitro mutaţii la circa 5
celule de hamster din 2.000.000; comparativ cu cele 2 mutaţii din 2.000.000 celule
din proba martor, acest rezultat este neconcludent referitor la genotoxicitatea
estradiolului.
Din trecerea în revistă a rezultatelor cercetărilor referitoare la genotoxicitatea
estradiolului reiese că acesta prezintă un foarte slab potenţial mutagen. 129

125
Testul Ames serveşte la determinarea mutagenicităţii la bacterii. Descris de către Bruce Ames în 1973, acest test este
foarte utilizat pentru determinarea puterii cancerigene a unei substanţe chimice. Este bazat pe capacitatea de reversie
(adică o mutaţie ce permite reîntoarcerea la o proprietate prezentă în suşa sălbatică, iniţială) a suşelor de Salmonella
typhimurinum, fiecare dintre ele prezentând o mutaţie diferită, dar toate fiind legate de biosinteza histidinei (aceste suşe
sunt numite auxotrofe în raport cu histidina). Şi bacteriile prezintă modificări ale peretelui celular datorită cărora sunt
mai mult sau mai puţin permeabile pentru substanţele chimice. În plus, bacteriile sunt deficiente la capitolul sistem de
reparare al ADN-ului şi prezintă totodată gene plasmatice ce favorizează procesele de mutaţie în timpul reconstituirii
ADN-ului. Prin acest test se caută apariţia de suşe mutante. Pentru a se asigura că replicarea ADN-ului se face în
prezenţa substanţei cu potenţial mutagen, bacteriile şi substanţa cecrcetată sunt amestecate în agar, adăugându-se şi mici
cantităţi de histidină. Acest amestec este apoi întins în capsule Petri (introduse în tehnica de laborator în 1887 de către
Richard Julius Petri (1852-1921), bacteriolog german), împreună cu un mediu de cultură. Capsulele sunt incubate 2-3
zile la 37°C. Celulele auxotrofe pentru histidină se dezvoltă în câteva ore, atâta timp cât mai există histidină în mediul
de cultură. Apoi se vor dezvolta suşele mutante, adică cele care au descoperit capacitatea de a biosintetiza acest
aminoacid. Coloniile mutante sunt apoi numărate iar valoarea obţinută este comparată cu o probă martor pentru a se
putea estima puterea mutagenă a substanţei incriminate în raport cu suşele auxotrofe pentru histidină. În plus de
substanţa de testat, în amestecul de cultură se mai poate adăuga şi un extract din ficat de mamifer (o aşa-numită fracţie
microzomală) pentru a ajuta la convertirea enzimatică a substanţelor cu potenţial cancerigen în specii electrofile,
capabile de a interacţiona în mod direct cu ADN-ul (acest sistem enzimatic este prezent la mamifere, dar absent în
bacterii). Astfel, numeroşi agenţi cancerigeni, precum aflatoxinele, nu devin activi în acest test decât în prezenţa
extractului de ficat. Se poate astfel considera că o comparaţie între acest test cu şi fără extract permite determinarea
susbtanţelor ce necesită un astfel de “promotor” pentru desfăşurarea acţiunii cancerigene. Testul Ames nu este infailibil,
el dovedindu-se ineficace pentru aproximativ 20% din substanţele cancerigene (adică acele substanţe care nu au efect
mutagen asupra suşelor bacteriene auxotrofe pentru histidină). Mai mult, acest test este limitat la ADN-ul bacterian, in
vivo, ceea ce impune anumiţi factori greu de controlat precum penetrarea lor prin peretele celular bacterian sau
inactivarea lor în metabolismul bacteriei. Acest test se bazează pe idea că apariţia cancerului este o mutaţie a ADN-ului,
ceea ce nu a fost încă pe deplin demonstrat.
126
Conform C.K. Parekh, M.K. Terry şi R.D. Williams, “Genetic toxicology: in vitro and in vivo tests for mutagenic
potential of zeranol, zearalanone and 17 β-estradiol” în “Anabolics in Animal Production”, Ed. E. Meissonnier, J.
Mitchell-Vigneron, Levallois, Franţa, 1983, p 307–323; G.H. Ingerowski, M. Scheutwinkel-Reich şi H.J. Stan,
“Mutagenicity studies on veterinary anabolic drugs with the Salmonella/microsome test”, Mutat. Res., 1981, 91, 93–98
sau M. Richold, “The genotoxicity of trenbolone, a synthetic steroid”, Arch. Toxicol., 1988, 61(4), 249–258.
127
Conform B. Barraud, A. Lugnier, G. Dirheimer, “Determination of the binding of trenbolone and zeranol to rat-liver
DNA in vivo as compared to 17 beta-oestradiol and testosterone”, Food Additiv. Contam., 1984, 1(2), 147–155.
128
Conform T.T. Rajah şi J.T. Pento, “The mutagenic potential of antiestrogens at the HPRT locus in V79 cells”, Res.
Commun. Molec. Pathol. Pharmacol. 1995, 89(1), 85–92.
129
Conform a) J.G. Liehr, “Is estradiol a genotoxic mutagenic carcinogen?”, Endocrine Rev., 2000, 21(1), 40–54; b) M.
Metzler, S.E. Kulling, E. Pfeiffer şi E. Jacobs, “Genotoxicity of estrogens”, Z. Lebens. Unters. Forsch., 1998,
206(6), 367–373; c) Scientific Committee on Veterinary Measures Relating to Public Health of the European
Commission. Assessment of potential risks to human health from hormone residues in bovine meat and meat products.
322
În prezenţa a 25 µg/mL de estradiol, anomalii cromozomiale pot fi observate în
limfocitele periferice din sângele uman – această valoare fiind însă cu mult peste
limita maximă de reziduu de 10 µg/mL şi net peste concentraţia uzuală de maximum
400 pg/mL din sânge). 130
Atât în cazul progesteronei cât şi al testosteronei au fost înregistrate rezultate
negative la testul Ames sau la cele referitoare la inducerea anomaliilor cromozomiale
în celulele de hamsteri. 131 O doză orală foarte mare (100 mg/kg greutate corporală)
poate induce formarea de micronuclee în celulele hepatice ale şoarecilor. 132
În ceea ce priveşte trenbolona, rezultatele sunt discutabile: există un raport
pozitiv 133 la testul Ames, însă experimentul nu a putut fi repetat; 134 iar alte articole
arată că trenbolona nu a dovedit efect mutagen în acest test, precum nici în alte tipuri
de teste. 135 Preponderenţa testelor negative au dus la adoptarea de către Comisia
Europeeană, FDA şi JEFCA a concluziei că trenbolona nu are potenţial mutagen
asupra ADN-ului.
Zeranolul se poate lega covalent de ADN-ul ficatului de şoarece în concentraţii
mult mai scăzute decât estradiolul, iar reziduurile pe care s-a fixat sunt repede
eliminate prin mecanismele de regenerare. 136 Şi zeranolul dă testul Ames, precum şi
alte teste asemănătoare, negativ.119 Aproape toate rapoartele JEFCA 137 sau publicate
în reviste de specialitate 138 arată că zeranolul nu este genotoxic şi nici nu are potenţial
mutagen.
Din punct de vedere al potenţialului cancerigen al estradiolului şi/sau
testosteronei, acesta se manifestă, conform anumitor rapoarte, la rozătoare prin
fixarea hormonilor la receptorii de la suprafaţa celulelor organelor reproducătoare şi
stimularea creşteri acestora: astfel, testosterona poate fi cauza apariţiei cancerului de
prostată la masculi sau dezvoltării de tumori canceroase uterine la femele, dar nu

1999. http://europa.eu.int/comm/food/fs/sc/scv/out21_en.pdf; d) Sub-group of the Veterinary Products Committee,

Ministry of Agriculture, Fisheries, and Food. Executive summary and critical evaluation of the 1999 opinion of the
scientific committee on veterinary measures relating to public health. 1999.
130
Conform M.E. Ahmad, G.G.H.A. Shadab, A. Hoda şi M. Afzal, “Genotoxic effects of estradiol-17β on human
lymphocyte chromosomes”, Mutat. Res. Toxicol. Environ. Mutagen, 2000, 466(1), 109–115.
131
Conform G.H. Ingerowski, M. Scheutwinkel-Reich şi H.J. Stan, “Mutagenicity studies on veterinary anabolic drugs
with the Salmonella/microsome test”, Mutat. Res., 1981, 91, 93–98 şi, respectiv, T. Tsutsui, A. Komine, J. Huff şi J.C.
Barrett, “Effects of testosterone, testosterone propionate, 17 β-trenbolone and progesterone on cell transformation and
mutagenesis in Syrian hamster embryo cells”, Carcinogenesis, 1995, 16(6), 1329–1333.
132
Conform A. Martelli, E. Mereto, M. Ghia, P. Orsi, A. Allavena, C.R. De Pascalis, G. Brambilla, “Induction of
micronuclei and of enzyme-altered foci in the liver of female rats exposed to progesterone and three synthetic
progestins”, Mutat. Res., 1998, 419(1–3), 33–41.
133
Conform W.K. Lutz WK, R. Deuber, M. Caviezel, P. Sagelsdorff, U. Friederich şi C. Schlatter, “Trenbolone growth
promotant: covalent DNA binding in rat liver and in Salmonella typhimurium, and mutagenicity in the Ames test”,
Arch. Toxicol., 1988, 62(2–3), 103–109.
134
Conform D. Marzin, “Ames test and trenbolone”, Arch. Toxicol., 1989, 63(6), 492–494.
135
Vezi ref. 119 şi M. Richold, “The genotoxicity of trenbolone, a synthetic steroid”, Arch. Toxicol., 1988, 61(4), 249–
258.
136
Conform B. Barraud, A. Lugnier şi G. Dirheimer, “Determination of the binding of trenbolone and zeranol to rat-
liver DNA in vivo as compared to 17 β-oestradiol and testosterone”, Food Additiv. Contam., 1984, 1(2), 147–155.
137
Conform “Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives. Toxicological evaluation of certain veterinary
drug residues in food: Zeranol”, WHO Food Additives Series, 1988, 23, 123–151.
138
K.P. Lone, “Natural sex steroids and their xenobiotic analogs in animal production: growth, carcass quality,
pharmacokinetics, metabolism, mode of action, residues, methods and epidemiology”, Crit. Rev. Food Sci. Nutr., 1997,
37(2), 93–209.
 323
afectează şi alte organe. 139 Conform altor rapoarte însă, estradiolul poate fi
cancerigen atât pentru organele reproducătoare, dar poate cauza şi creşterea incidenţei
cancerului osos, al glandei pituitare sau poate sta la baza formării tumorilor limfatice
(însă doar în doze foarte mari).127 Există şi posibilitatea ca doze mari de progesteronă
administrate pe perioade mai lungi de timp să fie cauza apariţiei de tumori canceroase
la animale. 140
Un mare număr de cercetări au demonstrat că estradiolul, în concentraţii
scăzute, mai mici decât cele la care se pot observa efectele fiziologice normale
(NHEL – No Hormonal Effect Level), nu promovează apariţia de tumori. În studiile
efectuate pe femei, acest nivel al concentraţiei de estradiol a fost stabilit la valoarea
de 5.000 ng. 141
Activitatea hormonală a zeranolului (5 mg/kg greutate corporală, administrat
pe cale orală) raportată la efecte comparative cu cea a estradiolului este de circa 150
de ori mai mică în şoareci şi practic zero la maimuţele Macaca fascicularis (pentru
acestea ca şi pentru femelele de Rhesus, dozele hormonale fără efect, NHEL, au fost
stabilite la 0,05, respectiv 0,225 mg/zi/kg greutate corporală). 142 Zeranolul se fixează
de receptorii hepatici specifici estradiolului, la şoareci, având aproximativ o treime
din afinitatea estradiolului faţă de aceşti receptori. 143
A fost demonstrat faptul că tumori hepatice s-au dezvoltat la hamsteri, la
injectarea de doze mari de zeranol (36 mg), însă acest efect a fost inhibat de
Tamoxifen, 144 ceea ce demonstrează implicarea receptorilor estrogenici în apariţia
tumorilor. 145
Studiile efectuate pe termen lung asupra administrării orale de zeranol la
şoareci (2 ani), câini (7 ani) şi maimuţe Rhesus (10 ani) nu au evidenţiat vreo creştere
semnificativă a incidenţei tumorilor. 146
În schimb, adaosul de 10 până la 100 ppm (µg/g) de acetat de trenbolonă în
alimentaţia şoarecilor poate fi asociată cu o creştere a incidenţei cancerului hepatic la

139
Conform B.E. Henderson şi H.S. Feigelson, “Hormonal carcinogenesis”, Carcinogenesis, 2000, 21(3), 427–433 sau
World Health Organization: International Agency for Research on Cancer în “IARC Monographs on the evaluation of
carcinogenic risks to humans. Overall evaluations of carcinogenicity: an updating of IARC Monographs 1–42”,
Suppl. 7, WHO IARC, Lyon, Franţa, 1987.
140
Conform K.P. Lone, “Natural sex steroids and their xenobiotic analogs in animal production: growth, carcass
quality, pharmacokinetics, metabolism, mode of action, residues, methods, and epidemiology”, Crit. Rev. Food Sci.
Nutr., 1997, 37(2), 93–209.
141
Conform S. Hartmann, M. Lacorn şi H. Steinhart, “Natural occurrence of steroid hormones in food”, Food Chem.
1998, 62(1), 7–20 sau B.E. Henderson şi H.S. Feigelson,.”Hormonal carcinogenesis”, Carcinogenesis, 2000, 21(3),
427–433.
142
Conform R. Truhaut, P. Shubik şi H. Tuchmann-Duplessis, “Zeranol and 17 β-estradiol: a critical review of the
toxicological properties when used as anabolic agents”, Reg. Toxicol. Pharmacol., 1985, 5(3), 276–283, respectiv “Joint
FAO/WHO Expert Committee on Food Additives. Toxicological evaluation of certain veterinary drug residues in food:
Zeranol”, WHO Food Additives Series, 1988, 23, 123–151.
143
Conform W. Powell-Jones, S. Raeford şi G.W. Lucier, “Binding properties of zearalenone mycotoxins to hepatic
estrogen receptors”, Molec. Pharmacol., 1981, 20(1), 35–42.
144
Tamoxifenul, sau Nolvadex D, Soltamox ori Tamofen, este un medicament cu efect anti-estrogenic, introdus în
practica medicală în anii ’80 în tratamentul cancerului la sân.
145
Conform J.E. Coe, K.G. Ishak, J.M. Ward şi M.J. Ross, “Tamoxifen prevents induction of hepatic neoplasia by
zeranol, an estrogenic food contaminant”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1992, 89(3), 1085–1089.
146
Conform R.S. Baldwin, R.D. Williams şi M.K. Terry, “Zeranol: a review of the metabolism, toxicology, and
analytical methods for detection of tissue residues”, Reg. Toxicol. Pharmacol., 1983, 3(1), 9–25.
324
şoareci, iar doze de 50 ppm pot provoca cancerul pancreatic la şobolani. 147 Doza
hormonală fără efect, NHEL, a fost estimată la circa 0,5 µg/g pentru ambele specii de
rozătoare. Pentru maimuţele Rhesus, acest nivel este între 2 şi 50 µg/zi/kg greutate
corporală (în administraţie orală). 148
Comitetul Ştiinţific de Studiu al Măsurilor Veterinare legate de Sănătatea
Publică (SCVPH – Scientific Committee on Veterinary Measures relating to Public
Health, organism independent), reevaluând riscul reprezentat de aceşti hormoni
pentru sănătatea oamenilor prin reziduurile lor în carnea de vită, a concluzionat în
1999 că nu poate fi stabilit un nivel minim al dozei zilnice acceptabile pentru aceşti 6
hormoni. Mai mult, pentru estradiol s-a tras concluzia că există suficiente dovezi
pentru ca acest compus să fie încadrat în clasa substanţelor cancerigene (adică poate
exercita atât iniţierea formării tumorilor cât şi promovarea efectelor acestora).
Această opinie a fost reconfirmată de acelaşi organism atât în 2000 cât şi în 2002.
Bazându-se pe aceste date, SCPVH a propus Parlamentului Europeean cât şi
Consiliului Europei amendarea directivei 96/22/EC privind interzicerea utilizării
acestor substanţe în zootehnie, dar şi a altora cu efecte asemănătoare (acţiune
hormonală, tirostatică precum şi beta-agoniştii – v. mai departe). Acest amendament
a avut loc în data de 22 iulie 2003 prin directiva 2003/74/EC. Directiva confirmă
interzicerea utilizării acestor hormoni ca promotori de creştere la animalele de fermă.
Mai mult, directiva 2003/74/EC reduce drastic circumstanţele în care estradiolul
poate fi administrat în alte scopuri (doar 3 utilizări au rămas permise: tratament al
fătului, inducerea estrumului – doar până în 2006, fiind interzis apoi şi în acest scop –
sau pirometra 149).
Statele Unite şi Canada au contestat prohibiţia hormonilor ca promotori de
creştere, apelând la Organizaţia Mondială a Comerţului (WTO – World Trade
Organisation). Aceasta a decretat, în 1997, că decizia luată de Uniunea Europeană nu
este în acord cu Metodologia de Aplicare a Măsurilor Sanitare şi Fitosanitare. UE a
făcut apel împotriva acestei decizii, WTO revenind în 1998 asupra hotărârii luate
anterior.
În paralel, dialogul embargourilor între UE şi America de Nord s-a concretizat
în interzicerea importurilor în Europa de carne tratată provenită din Statele Unite sau
Canada în timp ce aceste ţări au crescut taxele la importurile de produse europene în
America de Nord.

7.4.10. Substanţe beta-agoniste

Substanţele beta-agoniste sunt compuşi utilizaţi în principal pentru tratamentul
tulburărilor respiratorii, atât la om cât şi la animale. Deşi nu sunt propriu-zis hormoni

147
Conform F.J.C. Roe, “Results of long term rodent studies with special reference to cancer risks and hormonal no-
effect levels”, în “Anabolics in Animal Production”, Ed. E. Meissonnier, J. Mitchell-Vigneron, Levallois, Franţa,
Soregraph, 1983, p. 339–346.
148
Conform D.L. Hess, “Determination of the hormonal no-effect levels of 17B-trenbolone and altrenogest in the
macaque”, în “Anabolics in Animal Production”, Ed. E. J. Meissonnier, J. Mitchell-Vigneron, Levallois, Franţa,
Soregraph, 1983, p. 359–378.
149
O infecţie specifică fătului, indusă de un stafilococ.
 325
de creştere, încă din anii ’80 erau cunoscuţi şi pentru efectele lor anabolizante:
administrate în doze mai mari decât cele indicate pentru uz terapeutic, aceste
substanţe provoacă un efect de redistribuire a ţesuturilor proteic şi adipos: are loc o
reducere a ratei de sinteză a ţesutului adipos (cu circa 10-30%) în paralel cu
încetinirea vitezei de degradare a proteinelor (cu aproximativ 10-26%), ameliorându-
se astfel raportul carne / grăsime.
A fost demonstrat faptul că utilizarea lor ca factor de creştere la animalele de
fermă destinate consumului uman poate antrena anumite riscuri pentru sănătatea
consumatorilor.

Reziduurile de beta-agonişti precum clenbuterolul, prezente în carnea

animalelor tratate cu doze mari, au provocat numeroase cazuri de intoxicare masivă,
ale căror simptome cuprindeau accelerarea ritmului cardiac, dureri de cap, tremur şi
palpitaţii, nervozitate sau tetanie musculară timp de câteva zile. Utilizarea acestor
compuşi este interzisă în Uniunea Europeană prin Regulamentul 2377/90/CEE.
Clenbuterolul este asemănător structural cu alte medicamente utilizate în
farmacologia umană, precum salbutamolul sau propranololul:

OH H OH H
Cl N O N
N
OH
H2N HO
Cl
HO
Clenbuterol Salbutamol Propranolol

Atunci când sunt administraţi, aceşti compuşi se află de obicei sub formă de
clorhidrat. Metaboliţii clenbuterolului formaţi în organismul animal se obţin în
principal prin N-sulfonare şi/sau N-oxidare. Dacă primul tip de metabolit nu prezintă
acţiune biologică, produsul de N-oxidare poate duce la generarea de specii chimice
extrem de reactive.
La viţel, mare parte din clenbuterolul asimilat se regăseşte în ţesuturi sub formă
netransformată. Consumul de carne astfel contaminată poate conduce la intoxicaţie
alimentară, agravată de posibilitatea formării în organismul uman a produşilor de N-
oxidare.

Alte substanţe adesea utilizate ca beta agonişti sunt clenproparolul,

brombuterolul, mabuterolul, salbutamolul, mapenterolul, terbutalina, cimaterolul,
prednisolona, triamcinolona acetonidă sau metil-prednisolona:
326
Tabel 7.20. Beta-agonişti aflaţi pe lista comisie medicale a UE
Nr. Denumire Nr. CAS Formulă chimică
1 Brombuterol
OH

Buferin, Nilidin NH
2 849-55-8
clorhidrat
CH3 CH3
HO
OH

H2N NH NH
3 Carbuterol clorhidrat 34866-47-2 C(CH3)3

O
HO
OH
4 Cimaterol 54239-37-1
NC NH CH3

5 Cimaterol-d7 CH3
H2N
OH
Cimbuterol
6 54239-39-3 NC NH CH3
(metilcimaterol)
CH3
7 Cimbuterol-d9 CH3
H 2N
OH H
8 Clenbuterol-d9
Cl N

Clenbuterol clorhidrat
9 37148-27-9 H 2N
(Spiropent)
Cl
OH H
Cl N
10 Clenciclohexerol
H2N OH
Cl
11 Clenizopenterol 157664-68-1
Clenpenterol OH H
12 (Metilclenbuterol, NAB 38339-21-8 Cl N
760)
H2N
13 Clenproperol
Cl
14 Etileferin clorhidrat 943-17-9
 327
OH

HO NH
Fenoterol bromhidrat
15 1944-12-3
(Berotec) CH3
OH

OH
OH

Izoprenalin sulfat HO NH CH3

16 299-95-6
(Izoproterenol)
CH3
HO

OH
17 Izoxsuprin clorhidrat 579-56-6
NH
O

18 Izoxsuprin-d5 CH3 CH3

HO
OH

19 Mabuterol (PB 868-Cl) 54240-36-7 F 3C NH

C(CH3)3

H 2N
20 Mabuterol-d9
Cl
OH
Mapenterol
21 95656-66-1 F 3C NH
(metilmabuterol)

H 2N
22 Mapenterol-d11
Cl
OH

HO NH
Orciprenalin sulfat
23 5874-95-5
(Metaproterenol)
OH
OH

N NH
24 Pirbuterol acetat 38677-81-5 HO C(CH3)3

HO
O

NH OH
25 Procaterol clorhidrat 62929-91-3 NH

HO
328
OH H
N
26 Ractopamin-d5
HO OH
OH
OH

NH
27 Ractopamin clorhidrat 97825-25-7
CH3
HO
OH

NH
28 Ritodrin 23239-51-2
CH3
HO OH

29 Salbutamol (Vetranal) 18559-94-9 OH

NH
HO C(CH3)3
30 Salbutamol-d6
HO

OH
Salmeterol
31 94749-08-3 HO
NH (CH2)6 O (CH2)4
hidroxinaftoat
HO
OH

HO NH
C(CH3)3
32 Terbutalin 23031-32-5

OH
Cl

33 Tolubuterol 56776-01-3 C(CH3)3

NH

OH
HO
N(CH3)2

34 Zilpaterol clorhidrat 117827-79-9

N
N
O

Tendinţa actuală în zootehnie este de înlocuire a tratamentelor hormonale cu

cele ce folosesc beta-agonişti, însă pentru majoritatea acestora continuă studiile de
toxicitate şi genotoxicitate.