1

FARMACOLOGIE

CURS 8

HIPNOTICE ŞI SEDATIVE

Influenţarea gradată a SNC se face cu hipnotice şi sedative, în timp ce influenţarea bruscă se face cu
ajutorul anestezicelor.
Gradele deprimării SNC sunt, in funcţie de doza administrată:
- la doze minime se obţine un efect anxiolitic
- la doze din ce în ce mai mari se obţin, în ordine, următoarele efecte:
- sedare
- somn hipnotic
- somn anestezic sau coma controlată
- moarte
Din această clasă fac parte barbituricele şi benzodiazepinele.

Barbituricele - sunt substanţe cu structură acidă ce au efect anxiolitic mare. La doze mici se obţine un
efect sedativ.
Benzodiazepinele - au efecte mai moderate, mai uşor de controlat. La doze mici se obţine un efect
anxiolitic. La doze mai mari efectul diferă în funcţie de doză.
Efectul sedativ - reprezintă deprimarea globală a funcţiilor SNC . Sedarea produce:
- scăderea activităţii psihointelectuale, a capacităţii de învăţare, de memorizare, scăderea
performanţelor intelectuale, motorii.
- latenţă mai mare de instalare a reflexelor necondiţionate (ca o stare între somn şi veghe).
- relaxare musculară - este utilă în unele stări spastice  în patologia coloanei vertebrale, ce
produce contractura reflexă a musculaturii şi comprimă nervii spinali între corpurile vertebrale . Astfel,
miorelaxarea duce la dispariţia durerii.
- nu produce analgezie
- benzodiazepinele produc amnezie anterogradă ( de când a început efectul şi până când se termină
) - acest efect este util în manevrele neplăcute pentru pacient : tubaj duodenal, radioterapie internă.
Benzodiazepinele se folosesc în anestezia generală, în medicaţia preanestezică ( nu ca anestezic, datorită
dozelor mari) datorită efectului anxiolitic. De asemenea, potenţează efectele anestezicelor generale.
- la doze mai mari decât doza de sedare, dar mai mici decât doza hipnotică, se produce scăparea
de sub control a comportamentului bolnavilor  apare mai frecvent la bătrâni : agitaţie, nelinişte, tristeţe
sau veselie, insomnie, hiperexcitabilitate.
Sedarea se obţine când administrăm medicamente de tip sedativ sau hipnotic asociate cu alte categorii
de medicamente: rezerpină, clonidină .
La doze mai mari se obţine efectul hipnotic, care este efect de favorizare a instalării şi menţinerii
somnului. Somnul fiziologic reprezintă repetarea unor cicluri de aproximativ de 90 minute :
- somn lent - are 4 faze : în fazele 3 şi 4 apar unde lente pe EEG.
- somn rapid ( REM)
Aceste medicamente se administrează numai la persoanele cu insomnie diagnosticată. După
administrare, se fac o serie de teste de monitorizare. Clinic, ne interesează:
- traseul EEG
- se pune pacientul să completeze nişte formulare
- se observă fenomenele ce apar a 2-a zi - fenomenele reziduale.
Medicamentele hipnotice scad durata fazelor 3 şi 4 de somn lent . Barbituricele influenţează mai mult
somnul fiziologic (scad durata somnului REM) decât benzodiazepinele . Utilizarea prelungită a
hipnoticelor produc modificări ale ciclului de somn. Privarea de somn REM pentru o perioadă lungă de
timp duce la moarte. Oprirea bruscă a unui tratament cu hipnotice duce la o exacerbare a efectelor care au
fost inhibate cu tratament (exacerbarea fazelor 3 , 4 şi REM, ce au fost scăzute în tratament, coşmaruri,
nevroze, insomnie) .
 2
Tratamentul cu hipnotice se recomandă numai în insomnia persistentă sau cronică. Insomnia produsă
durere nu se poate trata cu hipnotice. De asemenea, în insomnia produsă de anxietate sau depresie nu se
administrează hipnotice, pentru că stimularea SRAA accentuează insomnia.
Insomniile pot fi:
- insomnia de inducţie - pacientul nu reuşeşte să adoarmă sau adoarme foarte greu. Se folosesc în
tratament hipnotice cu durată scurtă de acţiune.
- insomnia de menţinere - pacientul adoarme foarte repede, apoi se trezesc la 1-2 ore. La aceşti
pacienţi se administrează hipnotice cu durată lungă de acţiune.

Mecanismul de acţiune al hipnoticelor

Barbituricele şi benzodiazepinele acţionează la nivelul receptorilor GABA (GABA este un

neurotransmiţător inhibitor la nivelul SNC). Receptorul GABA este o proteină ce formează cu canalul de
Cl- un complex cu 4 subunităţi:
- 2 subunităţi 
- 2 subunităţi 
Ambele subunităţi au 4 segmente transmembranare cu capetele la exteriorul celulei. Fixarea pe
receptorii GABA şi acţionarea lor produce deschiderea şi menţinerea deschisă a canalelor de Cl- , apare un
influx de Cl- în celulă, ce produce o hiperpolarizare şi deci blocarea apariţiei potenţialului de acţiune.
Există o corelaţie între canalele de Cl- şi canalele de Na şi K : dacă după deschiderea canalelor de Cl- se
deschid şi canalele de Na sau de K , inhibiţia produsă se numeşte “silent inhibition”. Pe suprafaţa
receptorilor GABA, mai ales pe subunităţile  există situsuri de legare pentru barbiturice şi
benzodiazepine. Acestea nu modifică ele însele canalele de Cl- , ci favorizează acţiunea
neurotransmiţătorului GABA. Barbituricele şi benzodiazepinele au afinitate pentru receptorii GABA şi îi
activează  sunt agonişti.
Barbituricele favorizează menţinerea deschisă a canalelor de Cl-. Benzodiazepinele modifică
conformaţia receptorilor, iar GABA se fixează mai bine.
Efecte:
- sedare
- efecte anticonvulsivante.
- scăderea sensibilităţii nervoase la diferiţi stimuli
- scăderea performanţei intelectuale.
Unele substanţe se fixează pe receptori, produc modificări conformaţionale, dar blochează legarea
GABA şi deci inhibiţia; aceste substanţe se numesc agonişti inverşi :  carbolină.
Antagoniştii GABA blochează receptorii GABA; unul dintre aceştia sunt Flumazenil, care este o
benzodiazepină antagonistă, şi se administrează în intoxicaţiile cu benzodiazepine. Alţi antagonişti, ce au
un efect convulsivant important, sunt : Bicuculină, Picrotoxină.
Flumazenilul este util în pentru controlul anesteziei cu benzodiazepine. Acesta are durată scurtă de
acţiune şi scoate bolnavul din anestezie.
La nivelul receptorilor pentru benzodiazepine acţionează 2 substanţe endogene:
1. DBI - diazepam binding inhibitor
2. BBIA - benzodiazepin binding inhibitor action
Aceste substanţe pot determina convulsii, anxietate, excitaţie psihică. Anxietatea s-ar putea trata deci
cu un inhibitor de DBI şi BBIA, adică Flumazenil. Utilizarea barbituricelor şi benzodiazepinelor ca
anxiolitice : Barbituricele sunt sedativ-anxiolitice, iar benzodiazepinele sunt sedativ-hipnotice.
Folosirea cronică a acestora duce la dependenţă. Dependenţa psihică apare mai repede la persoanele
cu labilitate psihică mai mare. Dependenţa fizică apare datorită confortului anxiolitic. Oprirea bruscă a
tratamentului duce la apariţia sindromului de abstinenţă: agitaţie, insomnie, anxietate, creşterea
excitabilităţii organismului, convulsii (nu spontan, ci la stimuli de intensitate mică); triada de simptome:
convulsii, tremor, delir - apare la sindromul de abstinenţă cu barbiturice şi alcool. Aceste simptome nu se
instalează brusc, ci la 2-3 zile pentru compuşii cu durată scurtă de acţiune, şi la 8-9 zile pentru compuşii
cu durată lungă de acţiune (în acest caz, simptomele sunt mai scăzute deoarece organismul se adaptează
datorită latenţei mai mari).
 3
Toleranţa are 2 componente :
1. Componenta farmacodinamică - este majoră ; scade reactivitatea SNC datorită modificărilor
receptorilor.
2. Componenta farmacocinetică - se observă după 1-2 săptămâni de tratament; este mai evidentă
pentru barbiturice datorită fenomenelor de autoinducţie enzimatică. Fenobarbitalul este cel mai puternic
inductor enzimatic. La benzodiazepine se poate descrie un efect inductor enzimatic dar este neglijabil.
Consumul alcoolului în timpul tratamentului cu substanţe hipnotice şi anxiolitice este contraindicat
datorită potenţării efectelor acestor medicamente.
Efecte legate de inducţia enzimatică:
Fenobarbitalul - creşte metabolismul altor medicamente : asocierea fenobarbitalului cu anticoagulante
orale creşte riscul trombozelor pentru că anticoagulantele se metabolizează repede. În această situaţie se
creşte doza de anticoagulante. Dacă se doreşte oprirea tratamentului cu fenobarbital, doza de
anticoagulante fiind mare apare riscul unor hemoragii.
De asemenea, dispare protecţia contraceptivă la femeile care iau contraceptive orale  risc crescut de
sarcină.
În cazul porfiriilor hepatice (boli cu defecte enzimatice), fenobarbitalul stimulează acumularea de
porfirine în ţesuturi, acestea având toxicitate mare pentru sistemul nervos şi muşchi (determină paralizii).
Barbituricele au efect inductor enzimatic mai intens, cu cât au perioada de acţiune mai lungă.
Amobarbitalul, Ciclobarbitalul, Septobarbitalul au durată scurtă de acţiune (2-6 ore)  nu au efect
inductor enzimatic.
Fenobarbitalul, datorită efectului inductor enzimatic, este folosit în tratamentul icterului neonatal,
pentru inducerea activităţii enzimelor implicate în metobolismul bilirubinei.
Fenomenele reziduale sunt efectele de a 2-a zi, după administrarea medicamentului. Barbituricele au
efect lung, apărând sedarea reziduală. Efectul benzodiazepinelor este scurt (2-6 ore ) . Pentru evitarea
efectelor reziduale se administrează barbiturice cu durată scurtă de acţiune. Pentru evitarea dependenţei se
recomandă administrarea fracţionată a barbituricelor (la diferenţă de 2 zile).

Intoxicaţia acută cu hipnotice (barbiturice şi benzodiazepine):

- la barbiturice se produce mai repede moartea. Se recomandă spălătura gastrică, alcalinizarea
urinei pentru eliminarea mai rapidă a toxicului acid (se dă Na2CO3 sistemic), susţinerea funcţiei vitale
(intubaţie, ventilaţie mecanică, susţinerea funcţiei circulatorii). Barbituricele, folosite ca anestezice
generale, deprimă respiraţia şi cordul, deoarece deprimă bulbul înainte de a deprima măduva (în anestezia
cu anestezice generale, bulbul este deprimat ultimul) ; în acest caz se intubează bolnavul.
- la benzodiazepine intoxicaţia nu este aşa de gravă  este puţin probabil ca pacientul să moară.
În acest caz se administrează Flumazenil . Flumazenilul nu se administrează în intoxicaţia cu barbiturice,
deoarece o agravează.
În intoxicaţia cronică , dacă dependenţa apare la un drog cu durată scurtă se înlocuieşte drogul cu un
medicament cu durată lungă de acţiune. Se realizează astfel , dependenţa controlată , prin scăderea
treptată a dozei. Astfel, sindromul de abstinenţă apare mai târziu şi este de intensitate mai mică.
În intoxicaţia cronică cu droguri nu se administrează antagonişti pentru că produce sindromul de
abstinenţă.

Etanolul
Are cam aceleaşi efecte cu medicamentele sedativ hipnotice. Alcoolul se inclavează în membrana
celulară , îi creşte flexibilitatea şi modifică funcţionarea canalelor şi pompelor ionice.
În intoxicaţia acută se administrează glucoză pentru evitarea hipoglicemiei.
Intoxicaţia cronică este responsabilă de toxicitatea la nivelul multor organe:
- ciroza hepatică- frecvenţă crescută a ginecomastiei şi atrofiei sexuale
- nevrite - intoxicaţii ale nervilor periferici care apar la început ca nişte arsuri la nivelul
membrelor , mai târziu apărând flapping tremor.
- miocardopatie- scade forţa de contracţie a fibrelor miocardice .
- tub digestiv - creşte secreţia de HCl şi scade secreţia de mucus  ulcer , gastrite.
Dă dependenţă şi sindrom acut de abstinenţă.
În tratarea alcoolismului se folosesc :
- psihoterapia
 4
- terapia medicamentoasă - se dă Disulfiram  influenţează metabolismul alcoolului prin inhibarea
alcool dihidrogenazei , crescând astfel cantitatea de aldehidă acetică. Aceasta este toxică, determinând
fenomene foarte neplăcute dacă se consumă alcool după 12-24 de ore .Sulfamidele în combinaţie cu
alcoolul pot avea efecte de tip disulfiram.