Sunteți pe pagina 1din 11

Annals of Oncology 00: 1-9, 2015

doi:10.1093/annonc/mdv.199

Mezoteliomul pleural malign:


Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnostic,
tratament şi urmărire†
P. Baas1,2, D. Fennell3, K. M. Kerr4, P. E. Van Schil5, R. L. Haas6 şi S. Peters7
Din partea comisiei ESMO pentru redactarea ghidurilor*
1
Department of Thoracic Oncology, The Netherlands Cancer Institute, Amsterdam; 2The Academic Medical Center, Amsterdam, Olanda;
3
Department of Medical Oncology, University of Leicester, Leicester; 4Department of Pathology, University of Aberdeen, Aberdeen, Marea Britanie;
5
Department of Thoracic and Vascular Surgery, University of Antwerp, Antwerp, Belgia; 6Department of Radiation Oncology, The Netherlands
Cancer Institute, Amsterdam, Olanda; 7Department of Medical Oncology, University of Lausanne, Elveţia

Epidemiologie germinală a genei BAP1 a fost asociată cu predispoziţia la


boală în unele cazuri de MOM [2]. De asemenea, mutaţiile
Incidenţă somatice pot juca un rol în dezvoltarea MPM.
Mezoteliomul pleural malign (MPM) este o tumoră
relativ rară. Incidenţa acestuia la sexul masculin este de Diagnostic
3,4/100 000 în Marea Britanie, 2,3/100 000 în Franţa şi De regulă, pacienţii se prezintă cu dispnee, durere şi
3,2/100 000 în Olanda. În utlimii 10 ani, incidenţa MPM scădere ponderală. Aceste simptome se pot dezvolta într-un
a crescut uşor, în principal din cauza latenţei de 30-50 interval de mai multe luni. În timpul examenului fizic,
de ani de la expunerea la azbest şi datorită interzicerii adesea se observă revărsate unilaterale. Efectuarea unei
manipulării şi importului acestui produs la finalul secolului anamneze cu privire la istoricul profesional este extrem de
XX. Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS) estimează importantă.
că boala asociată cu expunerea la azbest (BAEA) este Evaluarea standard în scop diagnostic cuprinde:
responsabilă de 92 250 de decese anual la nivel mondial • Radiografie toracică
[1]. Expunerea ocupaţională la azbest este responsabilă de • Examinare tomografică computerizată (CT) a toracelui
peste 80% dintre cazuri şi face ca MPM să fie o boală ce şi abdomenului superior
poate fi prevenită. Deşi incidenţa BAEA tinde către zero în • Toracenteză, cu examinarea revărsatului pleural
ţările occidentale, utilizarea continuă a azbestului în ţările • Teste sanguine generale
în curs de dezvoltare are putea duce la o epidemie globală
de MPM. Deşi azbestul este interzis în Europa, alte ţări Radiografia toracică simplă nu este suficient de
dezvoltate controlează numai importurile, fără să elimine sensibilă pentru a permite stadializarea de rutină. Volumele
contactul cu produsele ce conţin azbest. Recent, o mutaţie importante de revărsat pleural pot masca leziunile pleurale/
toracice, iar revărsatele maligne în cantităţi mici pot fi
nedecelabile.
*Adresă de corespondenţă: ESMO Guidelines Working Group, Dacă istoricul profesional indică o expunere
ESMO Head Office, Via L. Taddei 4, considerabilă la azbest, sau dacă aspectul radiologic este
CH-6962 Viganello-Lugano, Elveţia; sugestiv pentru un mezoteliom, citologia lichidului pleural
E-mail: clinicalguidelines@esmo.org
poate fi folosită pentru identificarea celulelor maligne, dar

Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru întocmirea ghidurilor
terapeutice: decembrie 2004, ultima actualizare iulie 2015. Această
adesea este necesară obţinerea unor eşantioane tisulare
publicaţie înlocuieşte versiunea publicată anterior–Ann Oncol 2010; 21 pentru examenul histologic (vezi secţiunea despre anatomo-
(Suppl 5): v126–v128. patologie).
© The Author 2015. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, vă rugăm să trimiteţi email la: journals.permissions@oup.com.
doi:10.1093/annonc/mdv199 2

Toracoscopia este recomandată pentru o evaluare Materialele citologice sau tisulare care permit stabilirea
histologică adecvată, pentru o stadializare optimă şi diagnosticului sunt foarte diferite şi sunt obţinute prin
pentru că permite evacuarea lichidului pleural (cu sau fără metode diverse: revărsat pleural, biopsii pleurale mici
pleurodeză) [3, 4]. Această manevră poate fi efectuată sub (închise), biopsii cu ac gros ghidate imagistic, eşantioane
forma unei pleuroscopii sau a unei intervenţii chirurgicale biopsice mai ample, prelevate prin biopsii deschise sau
toracice asistată video (VATS, video-assissted thoracic prin VATS, ori piese obţinute prin citoreducţie. Rezecţia
surgery). MPM poate fi dificil de identificat; de aceea, se chirurgicală (pneumonectomie extrapleurală) se efectuează
recomandă prelevarea biopsiilor din ţesut cu aspect normal rar. În unele cazuri, eşantioanele tisulare pot fi obţinute la
şi anormal. Dacă toracoscopia nu se poate realiza sau este autopsie.
contraindicată, biopsiile cu ac de tip „true-cut“, ghidate În timpul prelevării revărsatului pleural pentru
ecografic, reprezintă o alternativă satisfăcătoare. Există examenul citologic sau în timpul biopsiilor care recoltează
motive medico-legale pentru confirmarea diagnosticului eşantioane mici pot apărea erori semnificative de
de MPM, în afară de motivaţia clinică de obţinere a unui prelevare. Astfel de erori pot apărea mai rar şi în timpul
diagnostic. În Europa, aceste cerinţe variază de la o ţară biopsiilor chirurgicale mai ample. Nu sunt recomandate
la alta. Până în prezent, nu există studii care să recomande biopsiile prelevate în orb din cauza riscului de apariţie
screening-ul pacienţilor care au avut în antecedente o a complicaţiilor, aceste intervenţii fiind eliminate după
expunere (profesională) la azbest. introducerea ultrasonografiei toracice.
Markerii tumorali circulanţi au fost testaţi în mod Caracteristicile citologice ale revărsatelor pleurale pot
extensiv şi numai câţiva au reuşit să faciliteze procesul permite stabilirea diagnosticului de afecţiune malignă,
de stabilire a diagnosticului: cyfra 21.1, Fibulina-3 şi dar sensibilitatea acestei investigaţii diferă mult de la
Mesothelina nu au suficientă specificitate şi nu trebuie să o raportare la alta. Dacă nu este posibilă efectuarea unei
fie folosiţi ca markeri specifici pentru mezoteliom [5, 6]. biopsii, caracteristicile clinice şi radiologice pot sugera
Antigenul carcino-embrionar (CEA) este un marker negativ diagnosticul de MPM. Atipiile citologice semnificative
şi nu creşte în MPM [7]. Astfel, poate fi folosit pentru lipsesc în multe mezotelioame, făcând imposibilă
excluderea MPM dacă analizele citologice/histologice nu diferenţierea MPM de proliferările mezoteliale reactive,
sunt concludente. benigne. Celulele din prelevatul pentru citologie pot
prezenta atipii variabile (de obicei cu grad redus) şi
Recomandarea 1 exprimă un fenotip imun mezotelial, dar nu poate fi
Investigaţiile de stabilire a diagnosticului de MPM ar trebui să confirmat caracterul malign. În acest context, este utilizat
includă cel puţin
termenul de „proliferare mezotelială atipică“, dar acesta
• Anamneza profesională cu accent pe expunerea la azbest [II, A] este insuficient pentru confirmarea diagnosticului de MPM.
• Examinarea CT toracică [II, A] Deşi nu confirmă diagnosticul, proliferarea mezotelială
• La toţi pacienţii cu o îngroşare pleurală unilaterală, însoţită sau atipică menţine deschisă posibilitatea MPM (vezi mai jos
nu de revărsat pleural şi/sau de plăci calcificate de azbestoză,
testul FISH [hibridizare prin fluorescenţă in situ]).
se vor face eforturi pentru obţinerea unui eşantion anatomo-
patologic, deoarece nu există semne clinice specifice pentru În marea majoritate a cazurilor, sunt necesare biopsii
MPM [II, A] tisulare adecvate şi teste imunohistochimice (IHC) specifice
• Screening-ul persoanelor expuse la azbest nu are nicun rol [IV, B] pentru diagnosticul primar definitiv al MPM. În consecinţă,
• Markerii tumorali nu pot diferenţia MPM [II, B] nu se recomandă stabilirea diagnosticului de certitudine de
MPM pe secţiuni congelate.
Biopsia tisulară furnizează populaţii de celule anormale
Aspect anatomo-patologic (mezoteliale) şi permite evaluarea micro-anatomică a
Diagnosticul anatomo-patologic al MPM poate fi dificil localizării acestor celule. Acest demers este esenţial pentru
din mai multe motive: stabilirea extensiei invaziei. IHC sunt importante pentru
confirmarea originii mezoteliale a celulelor, dar nu poate
• MPM constă într-un grup heterogen de tumori, care confirma potenţialul biologic al acestora (vezi mai jos). Cu
au capacitatea de a imita aproape orice altă formă de cât este mai amplă şi mai ţintită (prin metode radiologice
tumoră malignă. sau chirurgicale [VATS sau intervenţie deschisă]) biopsia
• Cele trei subtipuri principale (epitelioid, bifazic şi tisulară, cu atât diagnosticul este mai sigur.
sarcomatoid) au numeroase variante, descrise de Invazia tumorală poate fi dificil de observat, mai ales
clasificarea OMS din 2004 [8]. pe eşantioane tisulare limitate, dar IHC poate contribui
• Pleura este o regiune predilectă pentru boala metastatică, la identificarea acesteia (vezi mai jos). Dificultăţile cele
iar modificările pleurale reactive pot fi confundate cu mai mari se întâlnesc în cazul mezoteliomului invaziv
MPM. precoce, care este adesea mascat de artefacte de tăiere sau
• Există şi alte tumori pleurale benigne şi maligne rare. de orientarea greşită a secţiunilor; totuşi, această entitate
3 Baas et al.

poate fi suspicionată în prezenţa proliferărilor nodulare chirurgicale, deoarece examinările imagistice actuale
ale celulelor mezoteliale. Dacă nu se poate identifica cu au rezoluţii limitate. IMIG validează în prezent un nou
certitudine invazia, se va stabili diagnosticul de „proliferare sistem de stadializare TNM (tumoră - ganglioni limfatici
mezotelială atipică“ şi pot fi recomandate prelevări ulterioare. – metastaze), cu ajutorul unui set de date retrospective mai
Pentru diferenţierea dintre MPM şi exudatele fibrinioase amplu, obţinut din centre de pe tot globul.
în curs de organizare (pleurezie fibroasă/fibrinoasă) este Deşi sistemul de stadializare IMIG putea prezice
necesară prelevarea unui eşantion biopsic din întreaga prognosticul [15], nu a reuşit să devină un factor
grosime a leziunii, precum şi orientarea corectă a secţiunilor independent de prognostic când a fost analizat în context
histologice, perpendicular pe suprafaţa pleurală. Detaliile clinic, cu ajutorul unor analize multivariate [16]. După
anatomo-patologice ale acestor diagnostice diferenţiale sunt prima analiză a bazei de date IMIG/IASLC (International
discutate în alte lucrări [9, 10]. Association for the Study of Lung Cancer), care conţine
Markerii mezoteliali utilizaţi cel mai frecvent sunt date de la 3101 pacienţi cu MPM, au fost identificate
calretinina, cytokeratina 5/6, WT1 şi podoplanina (D240). În mai multe arii ale sistemului de stadializare curent care
cazul (adeno) carcinomului, markerii cei mai utili sunt TTF1, necesită modificări [17]. Analizele cu variabile multiple
CEA şi EP4 [9, 10]. Au fost propuşi şi alţi markeri, care pot au demonstrat diferenţe semnificative între supravieţuirile
diferenţia varianta benignă (desmină) a celulelor mezoteliale generale (SG) pentru cele mai multe stadii T, dar nu şi
de cea malignă (EMA, p53, GLUT1, IMP3), dar aceste
pentru T2 faţă de T1. Deşi absenţa metastazelor ganglionare
metode nu generează rezultate sigure şi în general nu sunt
a avut importanţă pentru prognostic, nu s-a observat nicio
recomandate. Se pot folosi şi alţi markeri imunohistochimici,
diferenţă între N1 şi N2.
în cazuri selecţionate, în funcţie de diagnosticul diferenţial.
Stadiul bolii stabilit în sistemul TNM, prin metode
trebuie precizat că, deşi markerii pan-cytokeratinici nu sunt
chirurgicale, reprezintă un predictor important al
deloc specifici pentru celulele mezoteliale sau pentru cele
prognosticului la pacienţii cu MPM; de aceea, sistemul
maligne, pot fi extrem de utili în anumite situaţii pentru
TNM este preferat pentru stadializare.
diagnosticul mezoteliomului sarcomatoid, care adesea nu
exprimă markerii uzuali enumeraţi mai sus.
Identificarea deleţiei homozigote a p16 cu ajutorul Recomandarea 2
hibridizării in situ (de exemplu FISH) se asociază puternic A. Diagnosticul de certitudine al MPM pe eşantioane citologice
prelevate din revărsatul pleural
cu prezenţa bolii maligne; nu are specificitate pentru
• Examenul citologic al revărsatului pleural pentru stabilirea
mezoteliom, dar poate susţine diagnosticul [11, 12]. Rolul
diagnosticului de certitudine de MPM rămâne controversat şi nu
acestei tehnici nu a fost încă definit şi stabilit. Analiza este în general recomandat [IV, C]
detaliată a caracteristicilor genomice ale mezoteliomului • Dacă aspectul citologic al revărsatului pleural este malign,
nu a fost încă finalizată, dar există un studiu în desfăşurare suspiciunea de diagnostic poate fi puternică, dar se recomandă
(Tumour Genome Atlas) cu acest obiectiv (www. confirmarea prin biopsie, dacă este posibil (A, fără nivel de
cancergenome.nih.gov). evidenţă)
• IHC este foarte utilă pentru caracterizarea naturii celulelor
Stadializare atipice din revărsat, iar eşantionul trebuie pregătit astfel încât
să permită efectuarea IHC, dacă este posibil (A, fără nivel de
Procedurile de stadializare sunt standardizate pentru evidenţă)
toate tumorile. Stadializarea descrie extensia anatomică a B. Diagnosticul de certitudine al MPM pe eşantioane biopsice
tumorii, dar face şi corelaţii cu prognosticul şi facilitează tisulare
procesul clinic decizional. Au fost raportate cel puţin cinci • Recunoaşterea invaziei tisulare este necesară pentru confirmarea
sisteme de stadializare pentru MPM. Primul sistem de diagnosticului de MPM [IV, A]
stadializare a fost introdus de Buchart, era alcătuit din patru • Eşantioanele biopsice obţinute prin intervenţii mai ample
stadii şi s-a bazat pe observarea unui număr de 29 de pacienţi şi ţintite facilitează stabilirea diagnosticului de certitudine.
[13]. Acest sistem a fost înlocuit de altele, dezvoltate de În vederea diagnosticării, se preferă eşantioanele obţinute
chirurgical [IV, A]
Mattson, Boutin şi Sugarbaker, care au le-au dezvoltat
• Stabilirea subtipului major de tumoră (epitelioid, bifazic,
pe baza propriei experienţe. Majoritatea acestor sisteme
sarcomatoid) este necesară în toate cazurile de MPM [IV, A]
de stadializare aveau limitări importante, fiind bazate
C. Rolul IHC în stabilirea diagnosticului de MPM
pe un număr redus de pacienţi. Sistemul cel mai recent
• IHC este recomandată pentru stabilirea tuturor diagnosticelor
a fost dezvoltat în 1995; a fost prezentat de către grupul primare de MPM [IV, A]
IMIG (International Mesothelioma Interest Group) şi este
• Se recomandă să fie utilizaţi cel puţin doi markeri „mezoteliali“
aprobat de UICC (Union for International Cancer Control) şi cel puţin doi markeri „de (adeno)carcinom“ [V, A]
(Tabelul 1) [14]. Cele mai multe clasificări nu reuşesc să • De multe ori, MPM sarcomatoid nu exprimă markerii
descrie corect extensia tumorală (T) şi ganglionară (N). „mezoteliali“ obişnuiţi [IV, A].
Majoritatea sistemelor de stadializare au la bază intervenţii
doi:10.1093/annonc/mdv199 4

Tabelul 1. Sistemul de stadializare TNM dezvoltat de IMIG alături de tomografiile computerizate (CT). Totuşi, nu au
(International Mesothelioma Interest Group)/UICC (Union for fost încă publicate studii prospective randomizate despre
International Cancer Control) acest subiect. Unul dintre dezavantajele examinărilor PET
constă în rezultatele fals-pozitive obţinute după pleurodeză.
Stadiu TNM Comentarii
Această intervenţie poate determina o activitate locală
Ia T1a N0 M0 Tumora primară este limitată la pleura
parietală ipsilaterală
crescută timp de peste 6 luni.
Ib T1b N0 M0 La fel ca stadiul Ia plus afectarea focală a Tratamentul de prima linie al mezoteliomului
pleurei viscerale
II T2 N0 M0 La fel ca stadiul Ia şi Ib plus afectarea
Chimioterapia în prima linie de tratament îmbunătăţeşte
confluentă a diafragmului sau pleurei supravieţuirea pacienţilor cu MPM nerezecabil.
viscerale sau afectarea parenchimului Chimioterapia combinată dublă cu cisplatină şi pemetrexed
pulmonar sau raltitrexed s-a asociat în studii clinice randomizate de
III Orice T3 M0 Tumoră avansată local fază III cu supravieţuiri mai lungi decât cele asigurate de
Orice N1 M0 Invazia ganglionilor limfatici cisplatină în monoterapie [20, 21]. Carboplatina reprezintă
bronhopulmonari sau hilari ipsilaterali
o alternativă acceptabilă la cisplatină şi poate fi tolerată mai
Orice N2 M0 Invazia ganglionilor limfatici subcarinali sau
mediastinali ipsilaterali
bine în populaţia vârstnică [22, 23].
Mai multe studii clinice de fază II investighează în
IV Orice T4 Tumoră avansată local, inoperabilă
prezent adăugarea agenţilor noi la terapia cu cisplatină/
Orice N3 Invazia ganglionilor limfatici mediastinali,
mamari interni şi supraclaviculari ipsi- sau pemetrexed. Până în prezent, niciun agent nu a demonstrat
controlaterali o eficacitate superioară. Deşi agentul CBP501 (agent
Orice M1 Metastaze la distanţă care abrogă punctul de control G2 al ciclului celular)
şi-a atins end-point-ul primar, s-a considerat că nu
Reprodus cu permisiunea American College of Chest Physicians.
îmbunătăţeşte eficacitatea chimioterapiei standard. În
Pentru procesul decizional, examinarea RMN mod asemănător, studii cu agenţi anti-angiogenetici cum
(rezonanţă magnetică nucleară) cu gaudolinium, poate sunt bevacizumab sau sunitinib [24, 25] nu au reuşit
delimita mai bine tumora de ţesuturile învecinate, în special să demonstreze îmbunătăţirea eficacităţii tratamentului
atunci când se doreşte includerea intervenţiei chirurgicale în standard.
planul de tratament. În plus, această examinare va permite
vizualizarea focarelor de boală de la nivelul diafragmului,
Terapia de menţinere a mezoteliomului
pericardului sau peretelui toracic [18]. Utilizarea terapiei de menţinere cu pemetrexed îm
Utilizarea tomografiei cu emisie de pozitroni (PET) este monoterapie, indiferent dacă pemetrexed este administrat în
încă discutabilă, deoarece MPM are tendinţa să se dezvolte continuarea tratamentului de primă linie sau ca agent nou,
exclusiv local şi metastazele apar doar la pacienţii cu boală a schimbat practica clinică în managementul cancerului
avansată. Diferenţierea ganglionilor limfatici afectaţi este pulmonar fără celule mici, dar nu a fost încă evaluată
dificilă, din cauza anatomiei şi a rezoluţiei spaţiale limitate pentru mezoteliom. Totuşi, în prezent este în desfăşurare un
a examinărilor PET disponibile în prezent [19]. PET poate fi studiu clinic de fază II care investighează această întrebare
inclusă în protocolul de stabilire a diagnosticului dacă este [NCT01085630], efectuat de către Grupul B pentru Cancer
necesară identificarea unor regiuni captante din cavitatea şi Leucemie (CALGB, cancer and Leukemia Group B).
toracică în vederea obţinerii unor eşantioane tisulare Studiul COMMAND (NCT01870609) compară terapia de
reprezentative. În unele studii, examinările PET repetate menţinere cu schimbarea agentului terapeutic cu defactinib
sunt folosite pentru evaluarea răspunsului la tratament, (VS6063), un inhibitor al kinazei de adeziune focală, cu
placebo. Un alt studiu clinic de fază III se desfăşoară în
Recomandarea 3.
prezent în Olanda şi compară terapia de menţinere cu
gemcitabină cu observaţia (NVALT 19). Un studiu recent de
Stadializarea fiecărui pacient cu un diagnosticul confirmat de
MPM fază III care a evaluat trecerea la tratamentul de menţinere
• În lipsa unui sistem de stadializare uniform, robust şi validat, cu talidomidă a avut rezultate negative [26].
experţii recomandă utilizarea celei mai recente clasificări IMIG/
UICC bazate pe TNM [III, B]. Tratamentul de linia a doua al mezoteliomului
• Utilizarea RMN este recomandată numai în situaţii speciale, când Nu există în prezent un tratament standard. Monoterapia
este necesară delimitarea tumorii de ţesuturile învecinate [II, B] cu pemetrexed la pacienţi trataţi anterior a fost evaluată
• Utilizarea PET este limitată, putând fi folosită pentru localizarea într-un studiu de fază III şi nu s-a asociat cu prelungirea
focarelor tumorale, a metastazelor la distanţă sau pentru
supravieţuirii, comparativ cu cea mai bună îngrijire
identificarea răspunsurilor precoce la tratament, în cadrul
protocolului unui studiu clinic [III, B] suportivă. S-a demonstrat că chimioterapia utilizată
după studiu s-a asociat cu prelungirea semnificativă a
5 Baas et al.

supravieţuirii, cu un indice de risc (hazard ratio)de 0,56 La pacienţii cu simptome dureroase (de exemplu prin
[27]. Vinorelbina în monoterapie şi-a demonstrat utilitatea invazia peretelui toracic), RT poate fi luată în considerare,
în studii de fază II [28, 29], observându-se o tendinţă de de obicei în cicluri scurte, deşi analiza sistematică efectuată
creştere a supravieţuirii similară cu cea observată în studiul de Macleod şi colab. [37, 38] a sugerat că nu există dovezi
cu tratament de prima linie (MSO1) [30]. de calitate superioară care să susţină RT pentru tratamentul
În grupul agenţilor noi există progrese promiţătoare, durerii din MPM.
cum este de exemplu imunotoxina anti-mezotelină [31]. Atunci când are scop paliativ, RT îşi propune să
Imunoterapia care ţinteşte CTLA4 cu tremelimumab [32] amelioreze durerea şi este recomandată atunci când există
se află în curs de evaluare într-un studiu clinic global de o infiltrare a peretelui toracic sau noduli de permeaţie
fază III, de mari dimensiuni [NCT01843374]. Date recente asociaţi cu MPM. De regulă, tratamentul se administrează
sugerează că PDL1, un biomarker prezumptiv pentru în cicluri scurte, de pildă 1 X 10 sau 3 X 8 Gy.
terapia PD1/PDL1, se exprimă într-o măsură semnificativă Iradierea profilactică a unei cicatrici produse de
în mezotelioame, în special în subtipul sarcomatoid. În toracoscopie şi/sau intervenţii de drenaj, cu scopul de a
lipsa unei terapii standard de linia a doua sau pentru liniile reduce probabilitatea metastazelor de însămânţare, este
ulterioare, se recomandă înrolarea pacienţilor în studii controversată. Probabil cea mai bună recomandare este
clinice. abţinerea de la această procedură în afara studiilor clinice
[39], cum este studiul „PIT“ din Marea Britanie (număr de
Medicina personalizată
identificare pe ClinicalTrials.gov: NCT01604005).
Meta-analizele pacienţilor individuali au demonstrat că Un studiu randomizat a comparat RT imediată aplicată
răspunsul la chimioterapie sau supravieţuirea fără progresie la locul drenajului (21 Gy în trei fracţii) cu observaţia la
a bolii SFP [33] se corelează cu prelungirea supravieţuirii. 61 de pacienţi trataţi între 1998 şi 2004 [40]. Autorii au
De aceea, terapia personalizată este necesară, deşi ce află concluzionat că RT profilactică la locul drenajului nu a redus
încă în stadii foarte incipiente. incidenţa însămânţărilor tumorale, aşa cum sugeraseră în
În context pre-clinic, mezotelioamele care adăpostesc trecut studii efectuate la începutul anilor 1990. Discrepanţa
gene pentru arginino-succinat sintetază (AS) inactivate dintre aceste rezultate poate fi probabil explicată de
epigenetic sunt sensibile la enzimele de degradare a controlul calităţii RT, de utilizarea terapiei de linia întâi şi
argininei. Evaluarea ADI-PEG20 la pacienţi cu inactivarea de selecţia pacienţilor. Punctele de realizare a puncţiilor
AS în cadrul unui studiu clinic deschis, randomizat, i-a sau cicatricele de toracoscopie trebuie să fie identificate şi
confirmat eficacitatea prin creşterea SFP comparativ verificate pentru a se stabili oportunitatea iradierii precoce,
cu cea mai bună îngrijire suportivă. În prezent, se află imediat după confirmarea diagnosticului de MPM (opinia
în desfăşurare un studiu care evaluează ADI-PEG20 expertului). Un studiu randomizat de evaluare a iradierii
în combinaţie cu chimioterapie pentru mezoteliomul tractului folosit pentru intervenţie recrutează în prezent
AS-negativ [NCT02029690]. Mutaţia NF2 apare în subiecţi în Marea Britanie (studiul PIT).
aproximativ 50% dintre mezotelioame, sensibilizându-le
la inhibarea FAK [34-36]. În consecinţă, acest studiu RT pre- şi post-operatorie
stratifică pacienţii în funcţie de expresia Merlin. Datele din literatura de specialitate sunt limitate şi
provin numai din studii retrospective. În general, nu se
Recomandarea 4 recomandă administrarea RT pre- sau post-operatoriu
Tratamentul de prima linie şi de linia a doua al mezoteliomului pe câmpuri largi (RT hemi-toracică) în afara studiilor
nerezecabil clinice. Rezultatele sunt slabe în privinţa controlului local
• Singurul tratament standard acceptat constă în chimioterapie al bolii, din cauza modalităţilor complexe de creştere de
dublă cu antifolaţi şi sare de platină [I, A] la nivelul şanţurilor diafragmatice şi al fisurilor lobare.
• Terapia de menţinere (cu continuarea agentului iniţial sau cu Dimensiunea câmpului de iradiere şi vecinătatea organelor
trecerea la un alt agent) nu a îmbunătăţit încă supravieţuirea
vitale contribuie semnificativ la apariţia fenomenelor de
generală, iar pacienţii trebuie să fie incluşi în aceste studii
[II, A] toxicitate. Dacă plămânul rămâne pe loc după decorticare,
• Pacienţii cu stare generală bună trebuie să fie înscrişi în studii
toxicitatea pulmonară indusă de radioterapie este extrem
cu tratament de linia a doua [II, A] de înaltă. Îmbunătăţirea planificării tridimensionale şi
introducerea RT cu intensitate modulată (IMRT, intensity-
modulated RT) par să înlăture mare parte dintre aceste
Radioterapia probleme şi să permită iradierea corespunzătoare a
ţesutului tumoral restant. În prezent, studiul „SMART“
Radioterapia (RT) poate avea indicaţii diverse în
evaluează un ciclu scurt accelerat de IMRT hemitoracică
mezoteliom: tratament paliativ, preventiv, sau în cadrul
cu doze mari, urmată de pneumonectomie extrapleurală
unui tratament multimodal.
(PEP) [41].
doi:10.1093/annonc/mdv199 6

În lipsa studiilor randomizate de fază III, se recomandă


Recomandarea 5
organizarea unui studiu prospectiv controlat care să
RT poate fi luată în considerare în următoarele situaţii
evalueze eficacitatea şi tolerabilitatea RT adjuvante după
• Pentru tratamentul paliativ al durerii asociată cu creşterea
PEP. În acest studiu ar trebui să se administreze o doză tumorală, RT poate fi luată în considerare [II, A]
minimă recomandată de 50 Gy, cu o fracţie zilnică de
• Utilizarea RT pentru a preveni diseminarea tumorală în traiectele
1,8 – 2 Gy. Într-un alt studiu, iradierea hemitoracică (54 de drenaj nu şi-a demonstrat eficacitatea [III, A]
Gy) a fost administrată ca tratament adjuvant după PEP • RT poate fi folosită ca tratament adjuvant după intervenţia
[42]. Rata recidivelor locale a fost de 13%, cu o rată de chirurgicală sau după chimioterapie plus intervenţie chirurgicală,
recidivă exclusiv locală de 4%. În alte două studii, iradierea pentru reducerea ratei de recidivă locală. Totuşi, nu există dovezi
toracică cu doze mai mici a fost administrată în cadrul unui care să susţină utilizarea sa ca tratament standard [II, A]
tratament trimodal [43, 44]. Rata recidivelor locale a fost • Dacă se utilizează RT post-operatorie, trebuie respectate condiţii
de 50% - 60%, vârful fiind atins în primele 12 luni după stricte pentru evitarea toxicităţii la nivelul organelor învecinate şi
se recomandă utilizarea unor tehnici speciale, de cruţare tisulară
finalizarea tratamentului. O lucrare a urmărit modalităţile [II, A]
de eşec al tratamentului trimodal cu RT conformaţională
tridimensională (3DCRT) şi cu RT conformaţională înalt-
adaptată (HCRT) la 39 de pacienţi. S-a concluzionat că Intervenţia chirurgicală
HCRT a fost superioară faţă de 3DCRT, iar recidivele în
Intervenţia chirurgicală este folosită pentru procedurile
câmpul iradiat au apărut numai la pacienţii trataţi cu 3DCRT
de stadializare sau cu intenţie curativă ori paliativă.
(16%). Nu este clar dacă această observaţie ar fi putut fi
Cu ajutorul VATS sau prin toracoscopie, se pot obţine
cauzată de aspecte tehnice ale intervenţii chirurgicale, de
eşantioane biopsice mari care permit analize anatomo-
iradierea în sine sau de alte aspecte (de exemplu, selecţia
patologice, moleculare şi IHC corespunzătoare. În timpul
pacienţilor). Doze mai mari de iradiere au determinat
acestei intervenţii, se poate examina extensia locală a
un control local mai bun [45]. De aceea, se recomandă
tumorii. Revărsatele pleurale pot fi evacuate şi, dacă este
aplicarea acestui tratament numai în centre specializate necesar, se poate fectua o decorticare sau o pleurodeză.
(opinia expertului).
Intervenţia chirurgicală efectuată pentru
Selectarea tipului de radioterapie după PEP
stadializare sau în scop paliativ
Rezultatele preliminare ale IMRT folosită ca tratament
Majoritatea sistemelor de stadializare presupun
adjuvant după PEP par să fie foarte promiţătoare. IMRT
evaluarea extensiei tumorii către pleura parietală şi
poate asigura un control local bun şi protejează organele
a invaziei straturilor musculare; de aceea, inspecţia
importante, cum sunt inima sau ficatul. Chiar şi după
toracoscopică a cavităţii pleurale este necesară. În afară de
extirparea unui plămân întreg, toxicitatea pulmonară
această intervenţie, se pot folosi procedurile de stadializare
fatală rămâne o problemă, şase din 13 pacienţi dezvoltând
pentru controlul revărsatului pleural; se poate introduce
pneumonită fatală [46]. Pentru a anticipa riscul de
talc în cavitatea pleurală sau se poate practica decorticarea
pneumonită, trebuie notate valorile dozimetrice pulmonare
în cazul unui plamân captiv. Un studiu a comparat
V20, V5 şi doza pulmonară medie (MLD, mean lung
pleurectomia (parţială) prin VATS cu introducerea de talc
dose): V20 [volumul ambilor plămâni minus volumul
în cavitatea pleurală la 196 de pacienţi [47]. Supravieţuirea
ţintă planificat (PVT)] trebuie să fie mai mic de 15%, iar
generală nu s-a îmbunătăţit pe braţul cu tratament
MLD trebuie să fie sub 10 Gy. Aceste limitări dozimetrice
experimental, dar controlul revărsatului pleural şi calitatea
pot fi folosite şi pentru RT conformaţională; grafice de tip
vieţii au fost semnificativ mai bune după 6 şi 12 luni.
doză-volum pentru toate volumele ţintă [volumul ţintă
clinic (CTV, clinical target volume) şi PTV] şi pentru toate Intervenţia chirurgicală cu intenţie radicală
organele esenţiale (plămânul controlateral, volum cardiac,
Din cauza localizării complexe şi a relaţiei anatomice cu
măduva spinării, esofag, ficat, rinichi drept şi stâng)
alte ţesuturi, obţinerea unor margini de rezecţie libere este
trebuie să fie clar precizate. Constrângerile dozimetrice
practic imposibilă. De aceea, obiectivul aceste intervenţii
sunt şi mai stricte pentru plămânul controlateral rezidual,
constă în obţinerea unei rezecţii macroscopice prin
dar prin aplicarea lor se poate reduce la minimum riscul de
îndepărtarea unei părţi cât mai mari din tumora vizibilă, cu
pneumonită după PEP.
ajutorul unor tehnici chirurgicale diverse.
Sunt necesare studii suplimentare pentru conturarea
Iniţial, termenii de pleurectomie „radicală“ şi decorticare
mai clară a rolului pe care îl poate juca RT. Studii recente
au fost folosiţi fără o descriere adecvată, comparaţia dintre
au subliniat importanţa tehnicilor RT, atât din perspectiva
studiile raportate fiind foarte dificilă din acest motiv. IASLC
controlului local, cât şi pentru toxicitate. De aceea, se
a alcătuit un grup de lucru care a recomandat definiţii
recomandă ca RT să fie administrată în centre specializate
uniforme pentru intervenţiile chirurgicale din mezoteliom
(opinia expertului).
7 Baas et al.

Tabelul 2. Rezumatul recomandărilor


Diagnostic Recomandarea 1
Investigaţiile de stabilire a diagnosticului de MPM ar trebui să includă cel puţin
• Anamneza profesională cu accent pe expunerea la azbest [II, A]
• Examinarea CT toracică [II, A]
• La toţi pacienţii cu o îngroşare pleurală unilaterală, însoţită sau nu de revărsat pleural şi/sau de plăci calcificate
de azbestoză, se vor face eforturi pentru obţinerea unui eşantion anatomo-patologic, deoarece nu există semne
clinice specifice pentru MPM [II, A]
• Screening-ul persoanelor expuse la azbest nu are nicun rol [IV, B]
• Markerii tumorali nu pot diferenţia MPM [II, B]

Aspect anatomo- Recomandarea 2


patologic A. Diagnosticul de certitudine al MPM pe eşantioane citologice prelevate din revărsatul pleural
• Examenul citologic al revărsatului pleural pentru stabilirea diagnosticului de certitudine de MPM rămâne
controversat şi nu este în general recomandat [IV, C]
• Dacă aspectul citologic al revărsatului pleural este malign, suspiciunea de diagnostic poate fi puternică, dar se
recomandă confirmarea prin biopsie, dacă este posibil (A, fără nivel de evidenţă)
• IHC este foarte utilă pentru caracterizarea naturii celulelor atipice din revărsat, iar eşantionul trebuie pregătit
astfel încât să permită efectuarea IHC, dacă este posibil (A, fără nivel de evidenţă)
B. Diagnosticul de certitudine al MPM pe eşantioane biopsice tisulare
• Recunoaşterea invaziei tisulare este necesară pentru confirmarea diagnosticului de MPM [IV, A]
• Eşantioanele biopsice obţinute prin intervenţii mai ample şi ţintite facilitează stabilirea diagnosticului de
certitudine. În vederea diagnosticării, se preferă eşantioanele obţinute chirurgical [IV, A]
• Stabilirea subtipului major de tumoră (epitelioid, bifazic, sarcomatoid) este necesară în toate cazurile de MPM
[IV, A]
C. Rolul IHC în stabilirea diagnosticului de MPM
• IHC este recomandată pentru stabilirea tuturor diagnosticelor primare de MPM [IV, A]
• Se recomandă să fie utilizaţi cel puţin doi markeri „mezoteliali“ şi cel puţin doi markeri „de (adeno)carcinom“
[V, A]
• De multe ori, MPM sarcomatoid nu exprimă markerii „mezoteliali“ obişnuiţi [IV, A].

Stadializare Recomandarea 3.
Stadializarea fiecărui pacient cu un diagnosticul confirmat de MPM
• În lipsa unui sistem de stadializare uniform, robust şi validat, experţii recomandă utilizarea celei mai recente
clasificări IMIG/ UICC bazate pe TNM [III, B].
• Utilizarea RMN este recomandată numai în situaţii speciale, când este necesară delimitarea tumorii de ţesuturile
învecinate [II, B]
• Utilizarea PET este limitată, putând fi folosită pentru localizarea focarelor tumorale, a metastazelor la distanţă
sau pentru identificarea răspunsurilor precoce la tratament, în cadrul protocolului unui studiu clinic [III, B]

Medicina personalizată Recomandarea 4


Tratamentul de prima linie şi de linia a doua al mezoteliomului nerezecabil
• Singurul tratament standard acceptat constă în chimioterapie dublă cu antifolaţi şi agent pe bază de platină [I, A]
• Terapia de menţinere (cu continuarea agentului iniţial sau cu trecerea la un alt agent) nu a îmbunătăţit încă
supravieţuirea generală, iar pacienţii trebuie să fie incluşi în aceste studii [II, A]
• Pacienţii cu stare generală bună trebuie să fie înrolaţi în studii cu tratament de linia a doua [II, A]

Radioterapia Recomandarea 5
RT poate fi luată în considerare în următoarele situaţii
• Pentru tratamentul paliativ al durerii asociată cu creşterea tumorală, RT poate fi luată în considerare [II, A]
• Utilizarea RT pentru a preveni diseminarea tumorală în traiectele de drenaj nu şi-a demonstrat eficacitatea [III,
A]
• RT poate fi folosită ca tratament adjuvant după intervenţia chirurgicală sau după chimioterapie plus intervenţie
chirurgicală, pentru reducerea ratei de recidivă locală. Totuşi, nu există dovezi care sa susţină utilizarea sa ca
tratament standard [II, A]
• Dacă se utilizează RT post-operatorie, trebuie respectate condiţii stricte pentru evitarea toxicităţii la nivelul
organelor învecinate şi se recomandă utilizarea unor tehnici speciale, de cruţare tisulară [II, A]

Intervenţia chirurgicală Recomandarea 6


Indicaţiile intervenţiei chirurgicale sunt următoarele
• Terapia paliativă a revărsatului pleural dacă drenajul pleural nu are succes [II, A]
• Obţinerea unor eşantioane de ţesut tumoral în scop diagnostic şi pentru stadializarea bolii [II, A]
• În cadrul unui tratament multimodal, preferabil într-un studiu clinic [II, A]
• Realizarea unei rezecţii macroscopice complete prin P/D sau PEP [III, C]

MPM, mezoteliom pleural malign; CT, tomografie computerizată; IHC, imunohistochimie; TNM, tumoră-ganglion limfatic-metastază; IMIG,
International Mesothelioma Interest Group; UICC, Union for International Cancer Control; RMN, rezonanţă magnetică nucleară; PET, tomografie cu
emisie de pozitroni; SG, supravieţuire generală; RT, radioterapie; P/D, pleurectomie/ decorticare; PEP, pneumonectomie extrapleurală.
doi:10.1093/annonc/mdv199 8

[48]. În prezent, PEP se diferenţiază clar de pleurectomie/ Recomandarea 6


decorticare (P/D), existând următoarele subcategorii:
Indicaţiile intervenţiei chirurgicale sunt următoarele
• Terapia paliativă a revărsatului pleural dacă drenajul pleural nu
• PEP presupune o îndepărtare completă în bloc a pleurei are succes [II, A]
parietale şi viscerale afectate, inclusiv a plămânului • Obţinerea unor eşantioane de ţesut tumoral în scop diagnostic şi
ipsilateral în totalitate. Dacă este necesar, pot fi rezecate pentru stadializarea bolii [II, A]
şi diafragmul sau pericardul. • În cadrul unui tratament multimodal, preferabil într-un studiu
• P/D extinsă constă în aceeaşi intervenţie, dar plămânul clinic [II, A]
rămâne in situ: obiectivul rămâne rezecţia macroscopică • Realizarea unei rezecţii macroscopice complete prin P/D sau
completă. PEP [III, C]
• P/D se referă la îndepărtarea întregii tumori
macroscopice, fără rezecţia diafragmului sau a de chimioterapie, în lipsa bolii progresive şi a fenomenelor
pericardului. inacceptabile de toxicitate.
• O pleurectomie parţială presupune îndepărtarea „Succesul terapeutic“ a fost definit drept un pacient care a
parţială a pleurei parietale şi/sau viscerale, iar tumora primit întregul protocol şi se afla în viaţă după 90 de zile fără
macroscopică rămâne pe loc. boală progresivă şi fără toxicităţi de grad 3 sau 4. Dintre cei 57
de pacienţi incluşi, la 42 s-a efectuat PEP (73,7%) după terapia
Într-o analiză retrospectivă a datelor obţinute în trei de inducţie. Mortalitatea după 90 de zile a fost 6,5%, cu o SG
instituţii mari, 663 de pacienţi care au fost trataţi cu PEP de 18,4 luni şi o supravieţuire mediană fără progresie de 13,9
sau P/D au fost examinaţi din perspectiva supravieţuirii luni. Numai 24 de pacienţi (42,1%) s-au încadrat în definiţia
şi a toxicităţilor [49]. Mortalitatea operatorie a fost puţin succesului, iar endpoint-ul studiului nu a fost atins.
mai mare (7%) în cazul PEP comparativ cu P/D (4%), iar Un studiu similar de fază II desfăşurat în SUA, dar
supravieţuirea generală (SG) după P/D a fost de 16 luni, fără intervale temporale predefinite, a inclus 77 de apcienţi
faţă de 12 luni după PEP. din 9 instituţii. Mortalitatea operatorie a fost 7%, iar SG
Unele studii au raportat date despre o abordare mediană a fost de 16,8 luni [53].
terapeutică trimodală, folosită pentru obţinerea vindecării.
Au fost investigate diverse regimuri terapeutice cu
Tabelul 3. Nivelurile de evidenţă şi gradele de recomandare
modalităţi combinate. La fel ca în cazul cancerului pulmonar
(adaptat după sistemul de gradare al Infectious Disease Society
avansat la nivel local, s-a considerat că chimioterapia de
of America-United States Public Health Servicea)
inducţie creşte rata rezecţiilor complete în mezoteliomul în
stadiu incipient. Nivelurile de evidență
Un studiu multicentric elveţian a raportat date despre
I Dovezi din cel puţin un studiu clinic de mari dimensiuni,
efectul însumat al radioterapiei administrată după o randomizat şi controlat, efectuat cu o metodologie bună
combinaţie de terapie de inducţie cu trei cicluri de (risc redus de erori sistematice) sau meta-analize ale unor
cisplatină plus gemcitabină, urmată de PEP la pacienţi cu studii clinice randomizate, desfăşurate în condiţii bune, fără
heterogenitate
MPM rezecabil [50]. Rezecţia macroscopică completă a
II Studii randomizate de mici dimensiuni sau studii randomizate
fost obţinută la 37/61 pacienţi (61%), iar 36 de pacienţi au ample pentru care există suspiciuni de erori sistematice (calitate
primit RT post-operatorie. Mortalitatea după 90 de zile a metodologică mai redusă) sau meta-analize ale unor astfel de
fost 3,2%, dar 62% dintre pacienţi au suferit una sau mai studii, cu heterogenitate demonstrată
III Studii prospective de cohortă
multe complicaţii [empiem (16%) şi fistulă bronhopleurală IV Studii retrospective de cohortă sau studii de tip caz-control
(9,5%)]. La pacienţii supuşi PEP, s-a observat o V Studii fără un grup de control, cazuri clinice izolate, opiniile
supravieţuire mediană încurajatoare de 23 de luni. experţilor
Într-un alt studiu retrospectiv cu terapie trimodală, 60 Gradele de recomandare
de pacienţi au primit chimioterapie de inducţie (cisplatină/
antifolat la 30 de pacienţi), urmată de PEP şi de RT post- A Dovezi puternice care susţin eficacitatea şi un beneficiu clinic
substanţial, recomandare fermă
operatorie cu 50 Gy [51]. Protocolul complet de tratament B Dovezi puternice sau moderate care susţin eficacitatea, dar cu un
a putut fi aplicat la jumătate dintre pacienţi. beneficiu clinic limitat, în general recomandat
Organizaţia Europeană pentru Cercetare şi Tratament în C Dovezi insuficiente pentru demonstrarea eficacităţii sau
Cancer (EORTC) a studiat fezabilitatea terapiei trimodale beneficiile nu depăşesc riscurile sau dezavantajele (reacţii
adverse, costuri etc.), opţional
într-un studiu de fază II (EORTC 08031) cu durată D Dovezi moderate împotriva eficacităţii sau în favoarea unor
bine precizată [52]. Pacienţi cu mezoteliom confirmat rezultate adverse, în general nerecomandat
anatomo-patologic (până la stadiul cT3N1M0) au primit E Dovezi puternice împotriva eficacităţii sau în favoarea
rezultatelor adverse, niciodată recomandat
chimioterapie de inducţie (cisplatină plus pemetrexed X 3),
urmată de PEP în primele 21-56 de zile după ultima doză Cu permisiunea Infectious Disease Society of America [57].
a
9 Baas et al.

Deşi terapia trimodală pare fezabilă pentru pacienţi recomandare au fost folosite în conformitate cu sistemul
selecţionaţi şi are rezultate promiţătoare, acest concept a prezentat în Tabelul 3. Afirmaţiile fără grade alocate au fost
fost testat în Marea Britanie în cadrul studiului MARS 1 considerate abordări standard justificate folosite în practica
(Mesothelioma and Radical Surgery 1). MARS 1 a avut clinică de către experţi şi corpul profesoral ESMO. Acest
un design de studiu randomizat, iar pacienţii urmau să fie manuscris a fost supus unui proces de revizuire anonimă.
primească chimioterapie de inducţie după care să fie trataţi
sau nu cu PEP. În studiul de fezabilitate au fost incluşi 112 Conflicte de interes
pacienţi din 11 centre, într-un interval de 3 ani. Numai 50 PB a raportat: calitatea de consultant pentru Bristol-
de pacienţi (45%) au putut fi randomizaţi după terapia de Myers Squibb, Merck Sharp & Dohme, Pfizer şi Verastem;
inducţie şi 16 pacienţi au fost randomizaţi să fie trataţi finanţare pentru cercetare din partea Bristol-Myers
cu PEP. În acest grup mic, s-au înregistrat trei decese, Squibb, Merck Sharp & Dohme. DF a raportat: onorarii
rata mortalităţii ajungând la 18,8% [54]. SG mediană a şi calitatea de membru în comisii consultative pentru
pacienţilor trataţi cu PEP a fost de 14 luni, comparativ cu Lilly; finanţare pentru cercetare şi calitatea de membru
19 luni pentru cei la care nu s-a efectuat PEP. Autorii au în comisii consultative pentru Pierre Fabre. SP a raportat:
concluzionat că terapia trimodală nu oferă niciun beneficiu consultanţă, calitatea de membru în comisii consultative şi/
şi, în realitate, poate influenţa negativ evoluţia pacienţilor. sau prelegeri pentru F. Hoffmann-La Roche Ltd, Eli Lilly
De aceea, a fost organizat un studiu ulterior, MARS 2, care and Company Oncology, AstraZeneca, Pfizer, Boehringer-
să evalueze fezabilitatea randomizării într-un grup tratat cu Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Daiichi-Sankyo,
P/D şi nu cu PEP. Morphotek, Merrimack, Merck Serono, Merck Sharp &
Într-o analiză sistematică a rezultatelor PEP în Dohme, Amgen, Clovis, Astellas şi Tesaro. Ceilalţi autori
mezoteliom, efectuată în 2010, au fost evaluate 34 de studii au raportat lipsa unor conflicte potenţiale de interese.
din 26 de instituţii [55]. SG mediană după PEP a variat între
9,4 şi 27,5 luni, iar rata supravieţuirii după 5 ani a fost între Bibliografie
0 – 24%. Mortalitatea generală a fost cuprinsă între 0% şi 1. Delgermaa V, Takahashi K, Park EK et al. Global mesothelioma
11,8%, iar morbiditatea între 22% şi 82%. Concluzia acestei deaths reported to the World Health Organization between 1994 and
2008. Bull World Health Organ 2011; 89: 716–724.
analize sistematice a fost că pacienţi selecţionaţi ar putea 2. Testa JR, Cheung M, Pei J et al. Germline BAP1 mutations predispose
beneficia de PEP, în special dacă intervenţia chirurgicală se to malignant mesothelioma. Nat Genet 2011; 43: 1022–1025.
asociază cu terapie de inducţie sau adjuvantă. 3. Maskell NA, Gleeson FV, Davies RJ. Standard pleural biopsy versus
Siguranţa şi eficacitatea tratamentului trimodal au fost CT-guided cutting-needle biopsy for diagnosis of malignant disease
in pleural effusions: a randomised controlled trial. Lancet 2003; 361:
evaluate într-o analiză sistematică care a cuprins 16 studii 1326–1330.
(inclusiv 5 studii prospective). SG mediană a fost cuprinsă 4. Greillier L, Cavailles A, Fraticelli A et al. Accuracy of pleural
între 12,8 şi 46,9 luni, iar mortalitatea perioperatorie a fost biopsy using thoracoscopy for the diagnosis of histologic subtype
între 0% şi 12,5% [56]. Autorii au concluzionat că terapia in patients with malignant pleural mesothelioma. Cancer 2007; 110:
2248–2252.
trimodală poate oferi rezultate perioperatorii acceptabile 5. Greillier L, Baas P, Welch JJ et al. Biomarkers for malignant pleural
şi poate prelungi supravieţuirea pe termen lung la pacienţi mesothelioma: current status. Mol Diagn Ther 2008; 12: 375–390.
selecţionaţi, în centre specializate. 6. Creaney J, Dick IM, Meniawy TM et al. Comparison of fibulin-3 and
O echipă multidisciplinară cu experienţă suficientă mesothelin as markers in malignant mesothelioma. Thorax 2014; 69:
895–902.
trebuie să formuleze recomandarea dacă pacientul poate 7. van den Heuvel MM, Korse CM, Bonfrer JM, Baas P. Non-invasive
primi terapie trimodală. diagnosis of pleural malignancies: the role of tumour markers. Lung
Cancer 2008; 59: 350–354.
Evaluarea răspunsului şi urmărire 8. Churg A, Roggli VL, Galateau-Salle F et al. Tumours of the pleura:
mesothelial tumours. In: Travis WD, Brambilla E, Muller-Hermelink
Se recomandă evaluarea răspunsului la tratament cu HK, Harris CC (eds): Pathology and Genetics of Tumours of the
ajutorul tomografiei computerizate şi al examinărilor Lung, Pleura, Thymus and Heart. Lyon, France: IARC, 2004, World
efectuate la momentul prezentării. Urmărirea pacientului Health Organization Classification of Tumours 10: 128–136.
9. Husain AN, Colby T, Ordonez N et al. Guidelines for pathologic
va depinde de recomandările locale sau de cele incluse în diagnosis of malignant mesothelioma: 2012 update of the consensus
protocolul studiului, în cazul participării la un studiu clinic. statement from the International Mesothelioma Interest Group. Arch
Pathol Lab Med 2013; 137: 647–667.
Metodologie 10. Henderson DW, Reid G, Kao SC et al. Challenges and controversies
in the diagnosis of mesothelioma: Part 1. Cytology-only diagnosis,
Acest ghid de practică clinică a fost dezvoltat în biopsies, immunohistochemistry, discrimination between
conformitate cu procedurile standard de operare ale ESMO mesothelioma and reactive mesothelial hyperplasia, and biomarkers.
privitoare la dezvoltarea ghidurilor de practică clinică. J Clin Pathol 2013; 66: 847–853.
11. King J, Thatcher N, Pickering C, Hasleton P. Sensitivity and
Literatura relevantă de specialitate a fost selecţionată de specificity of immunohistochemical antibodies used to distinguish
autorii experţi. În Tabelul 2 este prezentat un sumar al between benign and malignant pleural disease: a systematic review of
recomandărilor. Nivelurile de evidenţă şi gradele de published reports. Histopathology 2006; 49: 561–568.
doi:10.1093/annonc/mdv199 10

12. Chiosea S, Krasinskas A, Cagle PT et al. Diagnostic importance of 31. Hassan R, Miller AC, Sharon E et al. Major cancer regressions in
9p21 homozygous deletion in malignant mesotheliomas. Mod Pathol mesothelioma after treatment with an anti-mesothelin immunotoxin
2008; 21: 742–747. and immune suppression. Sci Transl Med 2013; 5: 208ra147.
13. Butchart EG, Gibbs AR. Pleural mesothelioma. Curr Opin Oncol 32. Calabro L, Morra A, Fonsatti E et al. Tremelimumab for patients with
1990; 2: 352–358. chemotherapy-resistant advanced malignant mesothelioma: an open-
14. Rusch VW. A proposed new international TNM staging system label, singlearm, phase 2 trial. Lancet Oncol 2013; 14: 1104–1111.
for malignant pleural mesothelioma. From the International 33. Blayney JK, Ceresoli GL, Castagneto B et al. Response to
Mesothelioma Interest Group. Chest 1995; 108: 1122–1128. chemotherapy is predictive in relation to longer overall survival in an
15. Nowak AK, Armato SG, III, Ceresoli GL et al. Imaging in pleural individual patient combinedanalysis with pleural mesothelioma. Eur
mesothelioma: a review of imaging research presented at the 9th J Cancer 2012; 48: 2983–2992.
International Meeting of the International Mesothelioma Interest 34. Hasan B, Greillier L, Pallis A et al. Progression free survival rate at
Group. Lung Cancer 2010; 70: 1–6. 9 and 18 weeks predict overall survival in patients with malignant
16. Tammilehto L, Kivisaari L, Salminen US et al. Evaluation of the pleural mesothelioma: an individual patient pooled analysis of 10
clinical TNM staging system for malignant pleural mesothelioma: an European Organisation for Research and Treatment of Cancer Lung
assessment in 88 patients. Lung Cancer 1995; 12: 25–34. Cancer Group studies and an independent study validation. Eur J
17. Rusch VW, Giroux D, Kennedy C et al. Initial analysis of the Cancer 2014; 50: 2771–2782.
International Association for the Study of Lung Cancer Mesothelioma 35. Poulikakos PI, Xiao GH, Gallagher R et al. Re-expression of the
Database. J Thorac Oncol 2012; 7: 1631–1639. tumor suppressor NF2/merlin inhibits invasiveness in mesothelioma
18. Heelan RT, Rusch VW, Begg CB et al. Staging of malignant pleural cells and negatively regulates FAK. Oncogene 2006; 25: 5960–5968.
mesothelioma: comparison of CT and MR imaging. AJR Am J 36. Shapiro IM, Kolev VN, Vidal CM et al. Merlin deficiency predicts
Roentgenol 1999; 172: 1039–1047. FAK inhibitor sensitivity: a synthetic lethal relationship. Sci Transl
19. Armato SG, III, Labby ZE, Coolen J et al. Imaging in pleural Med 2014; 6: 237ra68.
mesothelioma: a review of the 11th International Conference of the 37. MacLeod N, Chalmers A, O’Rourke N et al. Is radiotherapy useful for
International Mesothelioma Interest Group. Lung Cancer 2013; 82: treating pain in mesothelioma? A phase II trial. J Thorac Oncol 2015;
190–196. 10: 944–950.
20. Vogelzang NJ, Rusthoven JJ, Symanowski J et al. Phase III study of 38. Macleod N, Price A, O’Rourke N et al. Radiotherapy for the treatment
pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in of pain in malignant pleural mesothelioma: a systematic review. Lung
patients with malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol 2003; 21: Cancer 2014; 83: 133–138.
2636–2644. 39. Davies HE, Musk AW, Lee YC. Prophylactic radiotherapy for pleural
21. van Meerbeeck JP, Gaafar R, Manegold C et al. Randomized phase puncture sites in mesothelioma: the controversy continues. Curr Opin
III study of cisplatin with or without raltitrexed in patients with Pulm Med 2008; 14: 326–330.
malignant pleural mesothelioma: an intergroup study of the European 40. O’Rourke N, Garcia JC, Paul J et al. A randomised controlled trial
Organisation for Research and Treatment of Cancer Lung Cancer of intervention site radiotherapy in malignant pleural mesothelioma.
Group and the National Cancer Institute of Canada. J Clin Oncol Radiother Oncol 2007; 84: 18–22.
2005; 23: 6881–6889. 41. Cho BC, Feld R, Leighl N et al. A feasibility study evaluating surgery
22. Santoro A, O’Brien ME, Stahel RA et al. Pemetrexed plus cisplatin or for mesothelioma after radiation therapy: the “SMART” approach for
pemetrexed plus carboplatin for chemonaive patients with malignant resectable malignant pleural mesothelioma. J Thorac Oncol 2014; 9:
pleural mesothelioma: results of the International Expanded Access 397–402.
Program. J Thorac Oncol 2008; 3: 756–763. 42. Rusch VW, Rosenzweig K, Venkatraman E et al. A phase II trial of
23. Ceresoli GL, Castagneto B, Zucali PA et al. Pemetrexed plus carboplatin surgical resection and adjuvant high-dose hemithoracic radiation for
in elderly patients with malignant pleural mesothelioma: combined malignant pleural mesothelioma. J Thorac Cardiovasc Surg 2001;
analysis of two phase II trials. Br J Cancer 2008; 99: 51–56. 122: 788–795.
24. Kindler HL, Karrison TG, Gandara DR et al. Multicenter, double- 43. Baldini EH, Recht A, Strauss GM et al. Patterns of failure after
blind, placebocontrolled, randomized phase II trial of gemcitabine/ trimodality therapy for malignant pleural mesothelioma. Ann Thorac
cisplatin plus bevacizumab or placebo in patients with malignant Surg 1997; 63: 334–338.
mesothelioma. J Clin Oncol 2012; 30: 2509–2515. 44. Okubo K, Sonobe M, Fujinaga T et al. Survival and relapse pattern
25. Nowak AK, Millward MJ, Creaney J et al. A phase II trial of intermittent after trimodality therapy for malignant pleural mesothelioma. Gen
sunitinib maleate as second-line therapy in progressive malignant Thorac Cardiovasc Surg 2009; 57: 585–590.
pleural mesothelioma. J Thorac Oncol 2012; 7: 1449–1456. 45. Gomez DR, Hong DS, Allen PK et al. Patterns of failure, toxicity,
26. Buikhuisen WA, Burgers JA, Vincent AD et al. Thalidomide versus and survival after extrapleural pneumonectomy and hemithoracic
active supportive care for maintenance in patients with malignant intensity-modulated radiation therapy for malignant pleural
mesothelioma after first-line chemotherapy (NVALT 5): an open- mesothelioma. J Thorac Oncol 2013; 8: 238–245.
label, multicentre, randomised phase 3 study. Lancet Oncol 2013; 14: 46. Allen AM, Czerminska M, Jänne PA et al. Fatal pneumonitis associated
543–551. with intensity-modulated radiation therapy for mesothelioma. Int J
27. Manegold C, Symanowski J, Gatzemeier U et al. Second-line (post- Radiat Oncol Biol Phys 2006; 65: 640–645.
study) chemotherapy received by patients treated in the phase III 47. Rintoul RC, Ritchie AJ, Edwards JG et al. Efficacy and cost of video-
trial of pemetrexed plus cisplatin versus cisplatin alone in malignant assisted thoracoscopic partial pleurectomy versus talc pleurodesis in
pleural mesothelioma. Ann Oncol 2005; 16: 923–927. patients with malignant pleural mesothelioma (MesoVATS): an open-
28. Stebbing J, Powles T, McPherson K et al. The efficacy and safety label, randomised controlled trial. Lancet 2014; 384: 1118–1127.
of weekly vinorelbine in relapsed malignant pleural mesothelioma. 48. Rice D, Rusch V, Pass H et al. Recommendations for uniform
Lung Cancer 2009; 63: 94–97. definitions of surgical techniques for malignant pleural mesothelioma:
29. Zauderer MG, Kass SL, Woo K et al. Vinorelbine and gemcitabine a consensus report of the international association for the study of
as second- or third-line therapy for malignant pleural mesothelioma. lung cancer international staging committee and the international
Lung Cancer 2014; 84: 271–274. mesothelioma interest group. J Thorac Oncol 2011; 6: 1304–1312.
30. Muers MF, Stephens RJ, Fisher P et al. Active symptom control with 49. Flores RM, Pass HI, Seshan VE et al. Extrapleural pneumonectomy
or without chemotherapy in the treatment of patients with malignant versus pleurectomy/decortication in the surgical management of
pleural mesothelioma (MS01): a multicentre randomised trial. Lancet malignant pleural mesothelioma: results in 663 patients. J Thorac
2008; 371: 1685–1694. Cardiovasc Surg 2008; 135: 620–626.
11 Baas et al.

50. Weder W, Stahel RA, Bernhard J et al. Multicenter trial of neo- 54. Treasure T, Lang-Lazdunski L, Waller D et al. Extra-pleural
adjuvant chemotherapy followed by extrapleural pneumonectomy in pneumonectomy versus no extra-pleural pneumonectomy for patients
malignant pleural mesothelioma. Ann Oncol 2007; 18: 1196–1202. with malignant pleural mesothelioma: clinical outcomes of the
51. de Perrot M, Feld R, Cho BC et al. Trimodality therapy with Mesothelioma and Radical Surgery (MARS) randomised feasibility
induction chemotherapy followed by extrapleural pneumonectomy study. Lancet Oncol 2011; 12: 763–772.
and adjuvant high-dose hemithoracic radiation for malignant pleural 55. Cao CQ, Yan TD, Bannon PG, McCaughan BC. A systematic review
mesothelioma. J Clin Oncol 2009; 27: 1413–1418. of extrapleural pneumonectomy for malignant pleural mesothelioma.
52. Van Schil PE, Baas P, Gafaar R et al. Trimodality therapy for J Thorac Oncol 2010; 5: 1692–1703.
malignant pleural mesothelioma: results from an EORTC phase II 56. Cao C, Tian D, Manganas C et al. Systematic review of trimodality
multicentre trial. Eur Resp J 2010; 36: 1362–1369. therapy for patients with malignant pleural mesothelioma. Ann
53. Krug LM, Pass HI, Rusch VW et al. Multicenter phase II trial of Cardiothorac Surg 2012; 1: 428–437.
neoadjuvant pemetrexed plus cisplatin followed by extrapleural 57 Dykewicz CA. Summary of the guidelines for preventing
pneumonectomy and radiation for malignant pleural mesothelioma. opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant
J Clin Oncol 2009; 27: 3007–3013. recipients. Clin Infect Dis 2001; 33: 139–144.