12c Paraneoplazice GAVRILIUC PDF

Prof.
Mihail Iosif GAVRILIUC
COMPLICAȚIILE NEUROLOGICE ÎN BOLILE

ONCOLOGICE.
Sindroamele neurologice paraneoplazice.
STRATEGIA TERAPEUTICĂ ÎN
ONCOLOGIE
uDIAGNOSTICUL DE MALIGNITATE
uEVALUAREA PRETERAPEUTICĂ (stadializare,
grading, status de performanță)
uDECIZIA TERAPEUUTICĂ – SECVENȚIALIZARE
uFOLLOW-UP
MECANISMELE COMPLICAȚIILOR
NEUROLOGICE ALE NEOPLAZIEI
A.INVAZIE DIRECTĂ PRIMARĂ

B. METASTAZARE
C. COMPLICAȚII NON-METASTATICE
- encefalopatii metabolice
- infecții oportuniste
- boli cerebrovasculare
- complicații ale terapiei
- sindroame paraneoplazice
SINDROAMELE NEUROLOGICE PARANEOPLAZICE
(syn = acelaşi, dromos = cale, para = alături)
DEFINIȚIE Celula canceroasă
Reprezintă un grup de semne

şi simptome asociate cu
evoluţia bolii canceroase şi nu
se datorează acţiunii mecanice
a tumorii primare, a
adenopatiilor sau a
metastazelor. Pot afecta orice parte componentă a
sistemului nervos.
SINDROAMELE PARANEOPLAZICE ALE SISTEMULUI NERVOS
Sunt rare și se manifestă < 1%

din pacienții cu cancer, cu
toate că datele epidemiologice
convingătoare lipsesc.
În 60% cazuri preced

diagnosticul de cancer primar.
De ce sunt importante sindroamele
paraneoplazice?
• pot reprezenta o
manifestare precoce a unui
cancer, identificarea lor
permiţând diagnosticul
tumorii maligne într-un
stadiu incipient şi
posibilitatea aplicării unui
tratament eficient;
De ce sunt importante sindroamele
paraneoplazice?
• pot evolua în paralel cu

tumora canceroasă, iar
tratamentul eficace al
cancerului duce la dispariţia
simptomelor
paraneoplazice;
De ce sunt importante sindroamele paraneoplazice?
• pot fi utilizate ca markeri

tumorali pentru a urmări
evoluţia cancerului sub
tratament sau pentru a
detecta din timp recidiva
tumorii;
De ce sunt importante sindroamele paraneoplazice?
• pot fi confundate cu
complicaţiile unui cancer,
contribuind la întârzierea
tratamentului şi pot
reprezenta o problemă
clinică semnificativă, chiar
letală.
SINDROAME EMISFERIALE, DE TRUNCHI CEREBRAL și CEREBEL

Encefalită focală
Encefalită corticală
Encefalită limbică
Encefalită truncală
Disfuncție cerebeloasă
Disfuncție autonomă (vegetativă)
Degenerescența cerebeloasă paraneoplazică
Opsoclonus-mioclonus
SINDROAME MEDULARE
Mielopatia necrotizantă subacută
Disfuncția neuronului motor
Mielita
Sindromul persoanei rigide („stiff-man”)
SINDROAMELE GANGLIONILOR RĂDĂCINILOR MEDULARE POSTERIOARE

Neuronopatia senzitivă paraneoplazică
IMPLICĂRI DE NIVELURI MULTIPLE
Encefalomielitaa, neuronopatia senzitivă, disfuncția autonomă
SINDROAMELE NERVILOR PERIFERICI
Neuropatia senzitivo-motorie periferică subacută și cronică
Vasculita nervoasă și musculară
Neuropatia asociată cu gamopatiile malignizante monoclonale
Hiperexcitabilitatea nervoasă periferică
Neuropatia autonomă (vegetativă)
aInclude encefalita corticală, limbică și de trunchi cerebral, disfuncția cerebeloasă, mielita.

SINDROAMELE JONCȚIUNII NEURO-MUSCULARE

Sindromul miastenic Lambert-Eaton
Myasthenia gravis
SINDROAMELE MUSCULARE
Polimiozita/dermatomiozita
Miopatia acută necrotizantă
SINDROAMELE DE AFECTARE A SISTEMULUI VIZUAL
Retinopatia asociată cancerului (CAR)
Retinopatia asociată melanomului (MAR)
Uveita (de obicei în asociere cu encefalomielita)
PATOGENIE
MECANISM AUTOIMUN:
există antigenicitate similară a tumorii cu diferite
structuri nervoase, răspunsul imun fiind
direcționat atăt împotriva tumorii cât și a
structurilor nervoase.
ANTICORPI PARANEOPLAZICI ANTINEURONALI, SINDROAMELE
ASOCIATE ȘI NEOPLAZIILE
ANTICORPUL SINDROMUL CANCERUL ASOCIAT
EMP (inclusiv corticală, limbică, de
trunchi cerebral, disfuncția CPCM, alte tumori
Anti-Hu (ANNA-1)
cerebeloasă, mielita), NPS, neuroendocrine
disfuncția autonomă (vegetativă)
Cancerul ovarian și alte cancere
Anti-Yo (PCA-1) DCP ginecologice, cancerul de sân
DCP, encefalita de trunchi cerebral,
Anti-Ri (ANNA-2) Mamar, ginecologic, CPCM
opsoclonus-mioclonus
Anti-Tr DCP Boala Hodgkin’s
CPCM și alte tumori
Anti-Zic DCP, encefalomielita
neuroendocrine
EMP, DCP, coreea, neuropatia
Anti-CV2/CRMP5 CPCM, timomul, altele
periferică, uveita
Notă: EMP, encefalomielită paraneoplazică; DCP, degenerescență cerebeloasă paraneoplazică; NPS,

neuronopatie paraneoplazică senzitivă; CPCM, cancer pulmonar cu celule mici.
Encefalita limbică, hypotalamică, de Tumorile testiculare cu celule
Proteinele Anti-Maa trunchi cerebral germinative, cancerul
(mai rar DCP) pulmonar, alte tumori solide
Subunitățile Anti- Encefalita cu simptome psihiatrice
NR1/NR2
ale receptorilor
proeminente, accese epileptice, Teratomul ovarian
NMDA hipoventilație
Anti-amfifizina Sindromul persoanei rigide, EMP Mamar, CPCM
Anti-VGCCb SMLE, DCP CPCM, limfomul
Anti-AChRb MG Timomul
aPacienții cu anticorpi Ma2 sunt de obicei bărbați cu cancer testicular. Pacienții cu anticorpi
adiționali împotriva proteinelor Ma sunt bărbați sau femei cu tumori solide variate. bAcești
anticorpi pot apărea în asociere sau fără asociere de cancer.
Notă: EMP, encefalomielită paraneoplazică; DCP, degenerescență cerebeloasă paraneoplazică;
NPS, neuronopatie paraneoplazică senzitivă; SMLE, sindromul miastenic Lambert-Eaton; MG,
miastenia gravis; VGCC, voltage-gated calcium channel = anti-canale de calciu; AchR, receptor de
acetilcolină; CPCM, cancer pulmonar cu celule mici; NMDA, N-methyl-D-aspartat.
Hiperexcitabilitatea nervoasă
Anti-VGKCb periferică (neuromiotonia), Timomul, CPCM, altele
encefalita limbică
Retinopatia asociată de cancer
Anti-recoverin CPCM și altele
(CAR)
Anti-celule bipolare Retinopatia asociată de melanom
Melanomul
ale retinei (MAR)
bAcești anticorpi pot apărea în asociere sau fără asociere de cancer.
Notă: VGKC, voltage-gated potassium channel = anti-canale de kaliu; ; CPCM, cancer pulmonar cu
celule mici.
PATOGENIE
• Hu, Ri, Yo - iniţialele primilor pacienţi la care s-au

descris aceste sindroame
• ANNA - anti-neuronal-nuclear-antibody
• APCA - anti-Purkinje-cell-antibody
• PCA - Purkinje-cell-antibody
• VGCC - voltage gated calcium channels
• Anti-CV2/CRMP5 - against the collapsin response
mediator protein (CRMP5)
• etc.
Anticorpi
în sindroame neurologice paraneoplazice
Antocrpi Hu direcționați împotriva
neuronilor granulari și Purkinje.
• Sunt anticorpii cei mai frecvent
detectați în sindroamele
paraneoplazice
• Sindromul neurologic:
Degenerescența cerebeloasă,
encefalomielita, neuronopatia
senzitivă
• Tumoarea asociată: Cancerul

pulmonar cu celule mici și
neuroblastomul
Anticorpi
Anticorpi Yo (PCA-1)
• Anticorpii Yo (numiți și
anticorpi anti celule
Purkinje tip 1 (PCA-1)) în
reacție cu țesut cerebelos
de primat cu un inel
granular în jurul citoplasmei
celulelor Purkinje.
Anticorpi
CV2/CRMP5 este o proteină 66 kDa detectată în citoplasma
oligodendrocitelor din substanța albă.
• Inițial acest anticorp a fost numit
CV2, actualmente – CRMP5 după
proteina sa antigenică (collapsing
response mediator protein 5).
• Sindroamele neurologice:
encefalomielita/neuronopatia
senzitivă
• Tumorile asociate: Timomul,

cancerul pulmonar cu celule mici.
Anticorpi
Anticorpi amfifizină
• Amfifizina poate coexista cu
Hu, CV2 sau PCA-2.
• Manifestări clinice:
sindromul persoanei rigide
(5%), encefalomielita.
• Tumorile asociate: Cancerul

pulmonar cu celule mici și
cancerul de sân.
Anticorpi
Cerebel de primat: Anti-Tr IgG colorează citoplasma și
dendritele celulelor Purkinje.
• Tumoarea asociată: maladia

Hodgkin's. Sindromul
neurologic: Degenerescența
cerebeloasă.
PATOGENIE
Trebuie făcută diferența între anticorpii cu

valoare diagnostică care pot apărea în sindroame
ce pot fi de etiologie paraneoplazică (anti-VGCC;
anti-AchR), cu anticorpii markeri ai etiologiei
paraneoplazice (anti-Hu, anti-Yo, anti-Ri, anti-
Ma, anti-Recoverina etc).
PATOGENIE
În cazul sindroamelor paraneoplazice, tumorile

asociate exprimă în mod ectopic proteine
neuronale, ceea ce declanșează răspunsul imun
împotriva unor proteine constituționale de la
nivel neuronal, de la nivelul globului ocular sau a
testiculului.
PATOGENIE
În afara agresiei cu autoanticorpi

(imunitatea umorală), sistemul
nervos este atacat și de celulele T
CD4+ și CD8+ (imunitatea celulară)
, provocând activizarea microgliei,
glioză, și pierdere neuronală de
diverse proporții.
Diseases of the Central Nervous System
Diseases of the Central Nervous System
a
Patients
a withwith
Patients antibodies to Ma2
antibodies are are
to Ma2 usually menmen
usually withwith
testicular cancer.
testicular Patients
cancer. with
Patients additional
with antibodies
additional to to
antibodies other
otherMa
Maproteins
proteinsare
aremen
menoror
women with a variety of solid tumors.
women with a variety of solid tumors.
Anticorpi împotriva subunităților NR1/NR2 ale receptorilor

b
These
b antibodies
These can can
antibodies occur withwith
occur or without a cancer
or without association.
a cancer association.
Note: PEM: paraneoplastic encephalomyelitis; PCD, paraneoplastic
Note: PEM: paraneoplastic encephalomyelitis; PCD, paraneoplastic cerebellar degeneration;
cerebellar PSN,
degeneration; PSN,paraneoplastic
paraneoplastic sensory neuronopathy;
sensory neuronopathy;LEMS,
LEMS,
NMDA la un pacient cu encefalită paraneoplazică și teratom
Lambert-Eaton
Lambert-Eaton myasthenic syndrome; MG, myasthenia gravis; VGCC, voltage-gated calcium channel; AChR, acetylcholinereceptor;
voltage-gated
myasthenic
potassium
voltage-gated
syndrome;
channel;
potassium SCLC,
channel;
MG, myasthenia
small-cell
SCLC,
gravis;
lunglung
small-cell cancer;
VGCC,
NMDA,
cancer; NMDA,
voltage-gated calcium
N-methyl-D-aspartate.
N-methyl-D-aspartate.
channel; AChR, acetylcholine receptor;VGKC,
VGKC,
ovarian
A B
Secțiune de girus dințat al hipocampului Reacția anticorpilor împotriva

FIGURE
FIGURE 39-1 39-1
de șobolan marcat imun (colorație
Antibodies
Antibodies to NR1/NR2
to NR1/NR2 subunits
subunits of of
thethe NMDA
NMDA receptor
receptor
neuronilor
layer,which
layer,
hipocampului;
whichis ishighly
highlyenriched culoarea
enrichedinindendritic
dendriticprocesses.
processes.
in brună) cu anticorpi colectați de la
a patient with paraneoplastic encephalitis
in a patient with paraneoplastic encephalitis and ovarianand ovarian verde
Panel
Panel B intensă
B showsshows the marcată
antibody
the antibody imun witheste
reactivity
reactivity with
cultures ofofrat
cultures rat
teratoma.
teratoma. PanelPanel
A isAaissection
a section of dentate
of dentate gyrus
gyrus of of
ratrat hip-
hip- hippocampal neurons; the intensegreen
greenimmunolabeling
immunolabelingisis
pacient. Reactivitatea predomină în
pocampus immunolabeled (brown staining) with the
pocampus immunolabeled (brown staining) with the patient’s patient’s datorată
hippocampal
due
concentrației
neurons;
dueto tothetheantibodies
the intense
antibodiesagainst
againstthede anticorpi
theNR1/NR2
NR1/NR2subunits
subunitsofof
stratul molecular, bogat în extremități
antibodies. The reactivity predominates in the molecular
antibodies. The reactivity predominates in the molecular împotriva
NMDA
NMDA receptors.subunităților NR1/NR2 ale
receptors.
dendritice. receptorilor NMDA.

PATOGENIE
Doar pentru patru clase de anticorpi a fost demonstrat rolul

direct în apariția sindroamelor neurologice paraneoplazice:
(1) împotriva tipului P/Q anti-canale de calciu (VGCC) la pacienții
cu sindromul miastenic Lambert- Eaton;
(2) împotriva AchR la pacienții cu MG;
(3) împotriva VGKC la unii pacienți cu hiperexcitabilitate nervoasă
periferică (neuromiotonie);
(4) împotriva receptorilor ganglionari de acetilcolină la unii
pacienți cu neuropatie autonomă (vegetativă).
PATOGENIE
Pentru celelalte SNP, cauza rămâne încă obscură. Printre

ele se numără, și o serie de neuropatii care se instalează
în stadiile terminale de cancer, o serie de neuropatii
asociate de discrazia celulelor plasmatice sau în
limfoame fără de infiltrate inflamatorii sau depozitări de
imunoglobulină, crioglobulină sau amiloidă.
Strategia metodologică: SINDROAME
NEUROLOGICE PARANEOPLAZICE
SNP cu implicare a sistemului nervos central și a ganglionilor

rădăcinilor medulare posterioare:
(1) Examenul clinic,
(2) Examenul imagistic,
(3) Examenul LCR.
LCR conține o pleiocitoză medie-moderată (<200 celule mononucleare,

predominant limfocite), în asociere cu creșterea conținutului de
proteine, creșterea sintezei intratecale de IgG și o varietate de
prezentare de benzi oligoclonale.
association of LEMS with SCLC should lead to a chest cord. It is often associated
and abdomen CT or body positron emission tomogra- autonomic dysfunction. F
Secvență RMN FLAIR (Fluid-attenuated
phy (PET) scan and, if negative, periodic tumor
inversion
screening for at least 3 years after the neurologic diag-
recovery) a
cal manifestations are det
predominantly involved,
unui pacient nosis.cu encefalită
In contrast, the weaklimbică
association și
of anticorpi
polymyositis împotriva
reveals abnormalities (infl
with cancer calls into question the need for repeated loss, gliosis) beyond the
canelelor de potasiu clinicopathologic syndrom
combination: (1) cortical en
“epilepsia partialis continu
acterized by confusion,
severe short-term memo
seizures, and dementia; the
or bilateral medial temp
seen with T2 and fluid-
sequences, and occasionall
(3) brainstem encephalitis, re
orders (nystagmus, opsocl
paresis), cranial nerve par
central autonomic dysfunc
ataxia; (5) myelitis, which
motor neuron symptoms
and spasms; and (6) auton
involvement of the neurax
hypothalamus, brainstem,
autonomic neuropathy).
hypotension, or central
FIGURE 39-2 causes of death in patients
Hiperintensitate anormală
Fluid-attenuated a porțiunii
inversion recoverymediale
sequencea lobilor
MRI of temporali.
a Paraneoplastic encepha
patient with limbic encephalitis and voltage-gated potassium tis are usually associated
channel antibodies. Note the abnormal hyperintensity involv- cancers have also been r
ing the medial aspect of the temporal lobes. and these syndromes usua
Scleroza Multiplă: electroforeza LCR în benzi
oligoclonale
Strategia metodologică: SINDROAME
NEUROLOGICE PARANEOPLAZICE
SNP cu implicare a nervilor și mușchilor:

(1) Examenul clinic,
(2) Examenul electrofiziologic,
(3) Examenul morfologic.
În neuropatiile periferice, anticorpii antineuronali cu valoare de

diagnostică o au doar anti-CV2/CRMP5 și anti-Hu.
SYNDROAME NEUROLOGICE
PARANEOPLAZICE
SPECIFICE
SYINDROAMELE NEUROLOGICE PRANEOPLAZICE ȘI NON-PARANEOPLAZICE
ASOCIATE CU PREZENȚĂ DE ANTICORPIa
ANTICORPII
SINDROMUL
FRECVENȚI RARI NON-PARANEOPLAZICI
Ma2, Hu, CV2/CRMP5,
Encefalita limbică anti-NR1/NR2 ai Tr, VGKC VGKC
receptorilor NMDA
Yo, Tr, P/Q VGCC, Hu,
Degenerescența
Zic, Ri, CV2/CRMP5, mGluR1, MAG Gliadin, GAD
cerebeloasă
Ma1-2
Encefalita
hipotalamică, de Ma2,Hu CV2/CRMP5
trunchi cerebral
aAnticorpiiau fost validați în mai mult de un singur laborator și/sau secvența proteică a
antigenului țintă este cunoscută.
bProteina M de obicei nu manifestă activitate de anticorp.
Notă: Cursivul indică faptul că testarea comercială a acestor anticorpi nu este posibilă. PNH, hiperexcitabilitate nervoasă
periferică; CAR, retinopatia asociată de cancer; MAR, retinopatia asociată de melanom; PNR, fotoreceptor specific nuclear;
MGUS, gamopatie monoclonală cu semnificație neclară; VGKC, canale de kaliu; GAD, decarboxilază de acid glutamic; AChR,
receptor de acetilcolină; LEMS, sindrom miastenic Lambert-Eaton; VGCC, canale de calciu; MAG, glicoproteină asociată cu
mielină; NMDA, N-methyl-D-aspartat.
SINDROAMELE NEUROLOGICE PARANEOPLAZICE ȘI NON-PARANEOPLAZICE
ANTICORPII
SINDROMUL
CV2/CRMP5,
Encefalomielita Hu, Zic
Ri, amfifizina
Coreea CV2/CRMP5
Opsoclonus-
Ri Hu, Ma2, Yo,
mioclonus
Sindromul „stiff-
Amfifizina Gephyrin, Ri GAD
man”
HNP
VGKC
(neuromyotonia)
ANTICORPII
SINDROMUL
Myasthenia gravis AChR AChR, MuSK
SMLE P/Q-type VGCC MysB P/Q-type VGCC
Neuronopatia
Hu
senzitivă
Gamopatia
Neuropatia axonală
Hu, CV2/CRMP5 monoclonală
sensorie-motorie
(proteina M)b
Neuropatia CV2/CRMP5,
autonomă Hu AChR AChR ganglionic
(vegetativă) ganglionic
ANTICORPII
SINDROMUL
MAG, an6corpi
Neuropatie gangliozidici: MAG, anticorpi
demielinizantă frecvent prezenți gangliozidici, frecvent
predominant în macro- prezenți în MGUS
sensorie globulinemia
Waldenström’s
Recoverină (CAR),
Retinopatie anticorpi împotriva Tubby-like
celulelor bipolare (MAR),
Anti-enolază
paraneoplazică protein 1, PNR
anti-enolază
ENCEFALOMIELITA ȘI ENCEFALITA FOCALĂ
PARANEOPLAZICĂ
Termenul encephalomielită cuprinde un proces

inflamator cu implicare multifocală a sistemului nervos,
inclusiv a emisferelor, trucnhiului cerebral, cerebelului și
a măduvei spinării. Este frecvent asociată cu disfuncția
ganglionilor rădăcinilor dorsale ale măduvei spinării și a
sistemului nervos vegetativ.
PARANEOPLAZICĂ
(1) encefalita corticală, care se poate prezenta sub

formă de “epilepsia partialis continua”;
PARANEOPLAZICĂ
(2) Encefalita limbică, se manifestă prin confuzie,

depresie, agitație, anxietate, deficit sever de memorie
de scurtă durată, accese epileptice parțiale complexe și
demență; examenul RMN demonstrează anormalitați
unilaterale sau bilaterale de lob temporal, detectate mai
cu siguranță în regim T2 ponderat și FLAIR și care
ocazional captează gadolinium.
Cazul unui pacient de 50 ani cu limfom
primar al sistemului nervos central
Cornul lui Ammon nu se prezintă atrofiat (A). Amplificare de putere mică (B):
pierdere celulară difuză, confirmată prin amplificare mare (C, D). Nu a fost
depistată careva inflamație intratisulară sau perivasculară. (Imagine din colecția
Profesorului M Klimpfinger, Institutul de Patologie, KFJ Hospital, Vienna).
PARANEOPLAZICĂ
(3) encefalita truncală, se manifestă prin dereglări de

motilitate oculară (nistagmus, opsoclonus, pareză
supranucleară sau nucleară), suferință de nervi cranieni,
disartrie, disfagie și disfuncție vegetativă
suprasegmentară.
PARANEOPLAZICĂ
(4) ataxie cerebeloasă cu dereglarea funcției mersului și

a extremităților.
PARANEOPLAZICĂ
(5) mielita, care este caracterizată de semne de

implicare a neuronului motor central și periferic,
mioclonus, rigiditate musculară și spasme.
PARANEOPLAZICĂ
(6) disfuncția autonomă determinată de implicare a

nevraxis-ului la niveluri multiple, inclusiv
hipothalamusul, trunchiul cerebral și nervii vegetativi.
Aritmia cardiacă, hipotensiunea posturală sau
hipoventilația centrală sunt cauze frecvente de deces a
bolnavilor cu encefalomielită paraneoplazică.
PARANEOPLAZICĂ
Sunt de obicei asociate cu CPCM, dar au mai fost

raportate și multe alte cancere. Pacienții cu CPCM și
aceste sindroame de obicei prezintă anticorpi anti-Hu în
ser și LCR.
PARANEOPLAZICĂ
Anticorpii anti-CV2/CRMP5 (against the collapsin

response mediator protein) se întâlnesc mai puțin
frecvent; unii din acești pacienți pot manifesta coree
sau uveită. Anticorpii împotriva proteinelor Ma sunt
asociați cu encefalită limbică, hipotalamică și de trunchi
cerebral și ocazional cu simptome cerebeloase; unii
pacienți dezvoltă hipersomnie, cataplexie și hipokinezie
severă.
PARANEOPLAZICĂ
Anormalitățile RMN sunt frecvente, inclusiv cele

descrise în encefalita limbică și un spectru variat de
implicare a hipotalamusului, ganglionilor bazali sau a
regiunilor superioare a trunchiului cerebral.
RMN cerebral și preparatul morfologic al pacientului cu encefalită
asociată cu anti-Ma2 anticorpi
521
FIGURE 39-3
A B C
MRI and tumor of a patient with anti-Ma2-associated brainstem. Panel C corresponds to a section of the patient’s
encephalitis. Panels A and B are fluid-attenuated inversion orchiectomy incubated with a specific marker (Oct4) of
Secvențele
recovery A și Bshowing
MRI sequences reprezintă
abnormal secvențe RMN
hyperintensities îngerm-cell
regim tumors.
FLAIR The(fluid-attenuated
positive (brown) cellsinversion
correspond to
recovery) care demonstrează hiperintensități anormale în porțiunile mediale ale
in the medial temporal lobes, hypothalamus and upper an intratubular germ-cell neoplasm.
CHAPTER 39
lobilor temporali, hipotalamus și porțiunea superioară a trunchiului cerebral.
Secvența C reprezintă o secțiune după orhiectomie incubată cu un marcher specific
the encephalitis that associates with antibodies to the
Treatment:
(Oct4) pentruof tumori
NR1/NR2 subunits cu celule
NMDA receptors in patientsgerminale.
with Celulele pozitive (colorate în brun)
CEREBELLAR DEGENERATION
corespund
teratoma of theneoplasmului intratubular
ovary, and the encephalitis cu celuleAgerminale.
that associ-
number of single case reports have described neu-
ates with VGKC antibodies in some patients with thy-
Paraneoplast
moma or SCLC. rologic improvement after tumor removal, plasma
exchange, IVIg, cyclophosphamide, rituximab, or glu-
cocorticoids. However, large series of patients with
antibody-positive paraneoplastic cerebellar degenera-
PARANEOPLAZICĂ
Anticorpii împotriva subunităților NR1/NR2 ai

receptorilor NMDA (N-methyl-D-aspartat) se asociază
cu encefalită severă (potențial letală), dar tratabilă.
the leptomeninges as well. These pathologic changes may involve ronal loss
the brain and spinal cord diffusely, but more often they predomi- loss of ne
nate in a particular part of the nervous system, notably in the medial and sensor

temporal lobes and adjacent nuclei (“limbic encephalitis,” Fig. 31- on. All att
22), the brainstem (particularly in the medulla), the cerebellum (see There
above), and the gray matter of the spinal cord. The symptoms will, metrical a
PARANEOPLAZICĂ
of course, depend on the location and severity of the inflammatory in two of o
of the spi
mainly by
been foun
Patho
paraneopl
strable in
Pacienții respectivi sunt mentia du
may be fo
femei de vârstă tânără during life

may have
examinati
care manifestă o Most

of parane
combinație de simptome
IgG antibo
to the nuc
cord, dors
psihiatrice, accese The antibo

teins. Can
rarely pro
epileptice, diskinezii, the CSF t
degenerati
stupoare și hipoventilație. vous syste

small-cell
these tum
Secvență RM Coronal
Figure 31-22. coronară FLAIR
FLAIR MRIlafrom
o femeie
a womancuwith
„encefalită limbică”recognized
paraneoplastic
paraneoplazică
“limbic encephalitis” asociată
associatedcu cancer
with pulmonar
lung cancer o pleiocitozătassium ch
și pleocytosis
and a mild
but no detectable autoantibodies. The hippocampi and adjacent regions are cephalitis
moderată, dar fără careva autoanticorpi. Sunt implicați Desp
involved. Pathologically there proved to be gliosis and a minimal inflam-
hipocampul
matory infiltrateșiin these
regiunile
regions.adiacente. Examenul morfologic alor intraven
acestor sectoare a relevat o glioză cu infiltrații inflamatorii
minimale.
Tratament: ENCEFALITA
ȘI ENCEFALOMIELITA
PARANEOPLAZICĂ
• Răspund prost la tratament.

• Poate surveni o stabilizare a simptomelor sau o ameliorare
neurologică parțială, mai ales atunci când malignitatea răspunde la
tratamentul aplicat.
• Efectul plasmaferezei, IgIV și a imunosupresiei nu a fost stabilit.
• Au demonstrat efect pozitiv la tratament antitumoral și
imunosupresiv următorii pacienți: (1) pacienții cu encefalită asociată
cu anti- Ma2 (de obicei pacienții cu neoplasm testicular cu celule
germinative) – 30%; (2) cazurile de encefalită asociate cu anticorpi
împotriva subunităților NR1/NR2 (teratoame ovariene) și (3) cazurile
de encefalite asociate cu anticorpi împotriva VGKC (unii pacienți cu
timom sau CPCM).
DEGENERESCENȚA CEREBELOASĂ PARANEOPLAZICĂEarly papille
Elevated (3-5
Headache diopters) and
enlarged disk
irregular mar
Infarcts
Această maladie este frecvent (cotton-wool
spots)
precedată de vertij, oscilopsie, Dilated

vein
vedere încețoșată sau diplopie,
grețuri și vome.
Papilledema
(fully develope
Nausea
D
DEGENERESCENȚA CEREBELOASĂ PARANEOPLAZICĂ
Vertigo
Peste câteva zile sau săptămâni

se asociază disartria, ataxia
mersului și a membrelor, câte o
dată - disfagia.
Motor Function
Rotatory vertigo
Nonvestibular vertigo
(positional, chronic)
(unsteady posture/gait; nondirectional
vertigo)
Utricle
Cupula
DEGENERESCENȚA
Primary gaze CEREBELOASĂ PARANEOPLAZICĂ
Examenul obiectiv constată

Gaze-evoked nystagmus
(no nystagmus on primary gaze)
Horizontal plane = yaw
nistagmus cu bătaia în jos, mai

(tendency to fall to ipsilateral side; diminished
Cranial Nerves
response to caloric testing in ipsilateral ear)
rar – opsoclonus-ul.
Pot să intervină disfuncția de

trunchi cerebral, dorsiflexia
Spontaneous nystagmus Retraction nystagmus
(bilateral dorsal midbrain
halucelui, o neuropatie
lesion)
moderată, dar de cele mai

multe ori simptomele sunt
doar cele Primarycerebeloase.
gaze
Sagittal plane = pitch
(tendency to fall forward/backwards;
”elevator” sensation)
cerebellar degeneration and in the large majority of those related in Table 5-1. The main c
to carcinoma of the breast or female genital tract; the clinical syn- Jakob disease, postinfect
drome and this antibody have therefore become closely linked. (Hu, Treatment Little can b
another paraneoplastic antibody, and Yo are taken from the names although there are on re
of patients in whom the antibody was first found.) For example, in partial or complete rem

the Mayo Clinic series of 32 patients with paraneoplastic cerebellar
degeneration, 16 had such antibodies; all were women and most of
them had mammary or ovarian cancers. Anderson and colleagues
primary tumor (Paone a
associated with Hodgkin
provement of the cerebe
gressive plasma exchan
ment early in the course
assumed that this approa
own experience in over
Opsoclonus-Myocl
Syndrome
In children, this syndrom
În stadiile inițiale toma, but it is more com

breast cancer and small-
neuroblastoma form is a
examenul RMN este most children and in som

signs when the neurobla
cancer patients produce
normal; mai târziu, se binding characteristics o

1) antibody discussed be
binding antigen within t
constată o atrofie Ri” (antineuronal antibo

the opsoclonus-ataxic sy
only rarely with small-c
cerebeloasă. limited number of posit

clonus, apparently witho
tients have had a mild p
normal. More complex s
Ri antibody, manifest b
Figure 31-21. Paracarcinomatous cerebellar degeneration. MRI showing myoclonus in addition to
Degenerescență cerebeloasă
subtle diffuse enhancement of the cerebellar cortex. The neuropathologi
parenchimatoasă. Examenul RMN
constată o captare subtilă de
gadolinium de către cortexul
cerebelos.
Drug-induced cerebellar
syndromes
Central Nervous System

Cerebellar infections Normal
cortex
Alcoholic cerebellar
degeneration
Maladia rezultă dintr-o

Purkinje cell Cortical
lesions atrophy
degenerare extensivă a Lesion of

cerebellar cortex
celulelor Purkinje cu
Hyperthermia-related
cerebellar dysfunction
implicare de diverse proporții

a altor neuroni ai cortexului
Vascular cerebellar lesion
Cerebellar atrophy
cerebelos, nucleilor din

profunzimea cerebelului și a
căilor spino-cerebeloase. Malabsorptive and metabolic Paraneoplastic and hypoxic 279
cerebellar syndromes cerebellar syndromes
Rohkamm, Color Atlas of Neurology © 2004 Thieme

All rights reserved. Usage subject to terms and conditions of license.
Neoplazia „responsabilă”
este CPCM, cancerul de
sân și ovarian, limfomul
Hodgkin’s.
Anticorpii din degenerescența cerebeloasă

paraneoplazică „pură”:
(1) Anti-Yo (cancerul de sân și ginecologic);
(2) Anti-Tr (limfomul Hodgkin’s).
Anticorpii împotriva tipului P/Q VGCC se detectează la

unii pacienți cu CPCM și disfuncție cerebeloasă; doar
unii dintre acești pacienți dezvoltă SMLE.
O disfuncție cerebeloasă de diversă expresie virtual
poate însoți orice sindrom paraneoplazic de nivel
central sau periferic asociat cu orice tip de auto-
anticorpi.
Tratament: DEGENERESCENȚA CEREBELOASĂ
PARANEOPLAZICĂ
• Un număr limitat de cazuri de ameliorare neurologică au fost

descrise după înlăturarea neoplasmului, plasmafereză, IgIV,
ciclofosfamidă, rituximab sau glucocorticoizi.
• Totuși, serii mari de pacienți cu degenerescență cerebeloasă

paraneoplazică asociată cu auto-anticorpi nu au dat dovadă de
nici o ameliorare la orice tratament aplicat.
Direction of
OPSOCLONUSUL - MIOCLONUSUL PARANEOPLAZIC

Primary gaze
Opsoclonusul reprezintă Gaze-evoked nystagmus

(no nystagmus on primary gaze)
mişcarea involuntară a
(tendency to fal
response to c
ochilor în orice direcţie. Nu

se remite la întuneric şi nici
la închiderea ochilor şi poate
apărea intermitent, sau in Spontaneous nystagmus Retraction nystagmus
(bilateral dorsal midbrain
cazurile mai severe poate fi lesion)
permanent.
Primary gaze (tende

OPSOCLONUSUL - MIOCLONUSUL PARANEOPLAZIC Dysmetria (h ypermetria)
Postural test for position

sense
Test for gaze-evoked nystagmus
Opsoclonusul este deseori Rebound phenomenon
acompaniat de ataxia Saccades; gaze-evoked and rebound nystagmus

277
mersului şi mioclonusul
membrelor, constituind
aşa-numitul sindrom
„dancing eyes – dancind
feet” şi de encefalopatie.
Finger
(intent
Gait ataxia with
“tandem” gait
La copii, cea mai frecvent asociată tumoră este

neuroblastomul. La adulţi, sindromul se asociază
frecvent cancerului pulmonar, cancerului de sân sau
cancerelor din sfera ginecologică (ovar, uter). Sunt
menţionate în literatură şi cazuri singulare de asociere
cu alte tipuri de cancer: melanom şi histiocitom fibros
malign.
Majoritatea pacienților cu CPCM subiacent nu au

anticorpi antineuronali detectabili.
Un număr redus de pacienți cu ataxie, opsoclonus și alte
dereglări de motilitate oculară dezvoltă anticorpi anti-
Ri; în cazuri rare se pot instala rigiditatea musculară,
disfuncția autonomă și demența. Neoplasmul cel mai
frecvent implicat în sindroamele asociate cu anti-Ri
anticorpi este cancerul de sân.
În cazurile eșecului terapeutic al tumorii, sindromul

opsoclonus-mioclonus paraneoplazic la adult frecvent
evoluează în encefalopatie, comă și deces.
Suplimentar tratamentului neoplasmului simptomele
neurologice pot beneficia de imunoterapie
(glucocorticoizi, plasmafareză și/sau IgIV).
La cel puțin 50% din copii cu opsoclonus-mioclonus

neoplasmul subiacent este neuroblastomul.
Simptomele frecvente: hipotonia, ataxia, dereglările
comportamentale, iritabilitatea.
Mulți pacienți prezintă anticorpi împotriva antigenilor

de pe suprafața neuronală identitatea cărora nu poate fi
clarificată.
Simptomele neurologice deseori se ameliorează odată

cu tratamentul tumorii subiacente (inclusiv prin
chimioterapie), cu glucocorticoizi, hormon
adrenocorticotropic (ACTH), plasmafereză, IgIV și
rituximab. Tratamentul simptomatic al nistagmusului şi
oscilopsiei include utilizarea medicamentelor anti-
epileptice, a baclofenului sau a propranololului.
Mulți pacienți rămân cu retard psihomotor, dereglări
comportamentale și de somn.
SINDROAMELE PARANEOPLAZICE MEDULARE
• neuronopatie motorie subacută

• mielopatia acută necrotizantă
• disfuncția neuronului motor central sau periferic sau
ai ambilor, asemănător sclerozei laterale amiotrofice.
Ar trebui să fie căutat limfomul la orice pacient cu
sindrom de neuron motor în asociere cu proteina
monoclonală detectată în ser sau LCR.
Mielita paraneoplazică se poate prezenta prin semne de

suferință a neuronului motor central și periferic,
mioclonus segmentar și rigiditate. Acest sindrom poate
fi manifestarea de debut a unei encefalomielite și poate
fi asociat cu CPCM și anticorpi anti-Hu, anti-CV2/CRMP5
sau anti-amfifizină în serul sanguin.
Mielopatia paraneoplazică se poate manifesta prin

câteva sindroame cu spasme și redoare musculară.
Spectrul manifestărilor variază de la simptome de focar
în una sau câteva extremități (sindromul extremităților
stiff sau sindromul persoanei stiff) până la implicarea
trunchiului cerebral (encefalomielita cu rigiditate) și
care se pare că nu au aceiași patogenie.
SINDROMUL PARANEOPLAZIC AL PERSOANEI RIGIDE
(„STIFF-MAN”)
Behavioral changes
(depression, anxiety, dementia)
Se caracterizează prin
redoare musculară
progresivă, rigiditate și
spasme dureroase
provocate de stimuli Dystonia (of foot)
auditivi, sensitivi sau

emoționali.
(
Pain
(„STIFF-MAN”) Parkinson Disease: Pathogenesis
Cerebral cortex Thalamocortical projections
Rigiditatea implică în special Thalamus
CN
Indirect
pathway Melanin
pigment
porțiunea inferioară a
Putamen
GPe
STN
GPi

SN Lewy
trunchiului corpului și membrele

Nucleus
accumbens body
Neuron
Direct pathway
Cerebral peduncle
inferioare, dar poate afecta și Superior

colliculus Red
nucleus
Pons Thalamus Ventral lateral nucleus, ventral
anterior nucleus
(thalamus)
membrele superioare și mușchii

Basal ganglia
GL GL Putamen
CN
MSN
gâtului. ACh
GABA,Enk GABA
GABA
GL
GPi
DA
Simptomele se ameliorează în
GABA,SP
GPe
STN
GL
GABA
timpul somnului și la aplicare de Direct pathway
anestezie generală.
SNr
Neurotransmitters:
GL: Glutamate SNc
ACh: Acetylcholine
DA: Dopamine Connections:
Red: Excitatory
Blue: Inhibitory
Green: Excitatory and 211
Functional organization (left, normal; right, Parkinson disease) inhibitory

(„STIFF-MAN”)
Examenul electrofiziologic demonstrează o activitate

continuă a unității motorii.
Anticorpii asociați cu sindromul stiff-man vizează

proteinele [decarboxilaza acidului glutamic (GAD),
amfifizina] implicate în funcționarea sinapselor
inhibitorii care utilizează acidul γ-aminobutiric (GABA)
sau glicina în calitate de neurotransmiteri.
(„STIFF-MAN”)
Sindromul paraneoplazic „stiff-man” cu anticorpi anti-

amfifizină este frecvent cauzat de cancerul de sân.
Spre deosebire de ultimul, anticorpii anti-GAD pot să fie

pozitivi la unii pacienți cu cancer, dar mult mai frecvent
se întâlnesc în sindroamele non-paraneoplazice.
Tratament: SINDROMUL PARANEOPLAZIC
„STIFF-MAN” Parkinson Disease: Treatment
• Tratamentul optimal prevede

Glial cell
DOPAC (dihydroxyphenylacetic acid) 3-0-methyldopamine
(converted to homo-
Dopamine reabsorption vanillic acid)
tratamentul tumorii subiacente, Dopamine release MAO-B
Presynaptic terminal
COMT
glucocorticoizi, precum și medicația Phenylalanine Tyrosine L-Dopa
Phenylalanine Tyrosine Dopa

Dopamine
D2 receptor

hydroxylase hydroxy- decar-
simptomatică care facilitează

lase boxylase
D1 receptor
Transport protein
transmiterea GABA-ergică
Dopamine vesicle Postsynaptic ending
Striatal dopaminergic synapse (schematic)
(diazepam, baclofen, valproat de

sodiu, tiagabine, vigabatrin).
Occupational therapy
Speech therapy
• Beneficiul administrării de IgIV a

fost demonstrat în cazul non-
paraneoplazic.
213
Physical therapy

CNS Infections
NEURONOPATIA PARANEOPLAZICĂ SENZORIALĂ SAU

GANGLIOPATIA PARANEOPLAZICĂ DE RĂDĂCINĂ POSTERIOARĂ
Papule
Viremia
Scab formation

Macule Vesicle
Se manifestă prin deficit Varicella

(different stages of efflorescence)
Portals of entry
senzorial care poate fi

Centripetal axonal
transport
Spread via spinal dorsal root
simetric sau asimetric, Ganglionic

latency phase
disestezii dureroase,
radiculoalgii, reducerea Intraneuronal virus (spinal ganglion)
Reactivation
sau absența refelexelor Group of vesicles on

reddened base
osteo-tendinoase. Varicella
Acute cerebellar
ataxia
Zoster
Postherpetic
neuralgia
Postinfectious Cranial nerve palsy
encephalomyelitis Segmental paresis
Myelitis Aseptic
Guillain-Barré meningitis
syndrome Meningoencephalitis
Reye syndrome Myelitis
Vasculitis (infarct) Vasculitis (infarct)
(Adapted from Johnson, 1998)
Herpes zoster 239
Possible complications of VZV infection (“shingles”; dermatome T6/7, left)
GANGLIOPATIA PARANEOPLAZICĂ DE RĂDĂCINĂ POSTERIOARĂ Thermoregulation
Hypothalamic control center
Afferent fibers from

internal carotid a.
Toate felurile de sensibilitate

și orice parte a corpului,
Autonomic Nervous System

inclusiv fața și trunchiul, pot fi
T2
T5
Postgan- Heat elimination
glionic fibers
(T2-T4)
implicate.
Pot interveni tulburări
Post-
L2 ganglionic
fibers
(T5-T7)
senzoriale gustative și
Efferent
fibers
Afferent Sympathetic
pathway trunk
auditive.
(thermo-
receptors) Neural control
Pregan-
glionic sudoriparous
fibers (T2/3-L2/3)
Postganglionic
fibers (T8-L3)
153
Innervation of sweat glands

Examenul electrofiziologic
demonstrează absența sau
reducerea amplitudinii
răspunsului senzitiv cu
viteze de conducere
apropiate de cele
normale.
to the same stimuli plus pinprick; and hypalgesia or analge- to the ventral posterolateral (VPL) nucleus of the thala-
sia to reduced or absent pain perception (nociception), mus, and ultimately project to the postcentral gyrus of the
CHAPTER 12
such as perception of the pricking quality elicited by a parietal cortex. This is the spinothalamic pathway or antero-
pin. Hyperesthesia means pain or increased sensitivity in lateral system.The larger fibers, which subserve tactile and
response to touch. Similarly, allodynia describes the situa-
tion in which a nonpainful stimulus, once perceived, is
position sense and kinesthesia, project rostrally in the
posterior column on the same side of the spinal cord

experienced as painful, even excruciating. An example is
elicitation of a painful sensation by application of a vibrat-
ing tuning fork. Hyperalgesia denotes severe pain in
Numbness, Tingling, and Sensory Loss

response to a mildly noxious stimulus, and hyperpathia, a Leg
Trunk
broad term, encompasses all the phenomena described by Post-central
cortex
hyperesthesia, allodynia, and hyperalgesia. With hyper-
pathia, the threshold for a sensory stimulus is increased Thalamus
Arm
Procesul inflamator mediat

and perception is delayed, but once felt, is unduly painful.
Disorders of deep sensation, arising from muscle spin-
dles, tendons, and joints, affect proprioception (position Face
imun afectează ganglionul

sense). Manifestations include imbalance (particularly
with eyes closed or in the dark), clumsiness of precision
movements, and unsteadiness of gait, which are referred Internal
rădăcinii medulare posterioare

capsule
to collectively as sensory ataxia. Other findings on exami- Ventral
nation usually, but not invariably, include reduced or posterolateral
nucleus of
absent joint position and vibratory sensibility and absent
și cauzează pierderi neuronale,
thalamus
deep tendon reflexes in the affected limbs. Romberg’s MIDBRAIN
sign is positive, which means that the patient sways
proliferarea celulelor satelite și

markedly or topples when asked to stand with feet close Reticulothalamic pathway
together and eyes closed. In severe states of deafferenta-
tion involving deep sensation, the patient cannot walk or Principal sensory PONS
degenerescența secundară a
nucleus of V
stand unaided or even sit unsupported. Continuous invol- Medial lemniscus
untary movements (pseudoathetosis) of the outstretched

hands and fingers occur, particularly with eyes closed. Nucleus of
cordoanelor medulare
ANATOMY OF SENSATION
funiculus gracilis
Nucleus of
funiculus cuneatus MEDULLA
Spinothalamic tract
posterioare.
Nucleus of
spinal tract V
Cutaneous afferent innervation is conveyed by a rich variety
of receptors, both naked nerve endings (nociceptors and
thermoreceptors) and encapsulated terminals (mechanore-
ceptors). Each type of receptor has its own set of sensitivities SPINAL CORD
to specific stimuli, size and distinctness of receptive fields, Spinothalamic tract
and adaptational qualities. Much of the knowledge about
these receptors has come from the development of tech- FIGURE12-1
niques to study single intact nerve fibers intraneurally in The main somatosensory pathways. The spinothalamic tract
awake, unanesthetized human subjects. It is possible not only (pain, thermal sense) and the posterior column–lemniscal sys-
to record from but also to stimulate single fibers in isolation. tem (touch, pressure, joint position) are shown. Offshoots from
A single impulse, whether elicited by a natural stimulus or the ascending anterolateral fasciculus (spinothalamic tract) to
Peripheral Components of the Somatosensory System and Peripheral Regulatory Circuits · 25 2
Nerve root
(posterior root)
Spinal
cord Plexus Peripheral n. Dermatome
Ganglionii rădăcinilor
medulare posterioare, mai
rar rădăcinile medulare
anterioare, precum și
nervii periferici pot fi
implicați în procesul
patologic. Nerve root Plexus Peripheral n.
Radicular (anterior root)
segments Myotome
Fig. 2.5 Redistribution of afferent and efferent nerve fibers in a nerve plexus. The sensory fibers
contained in a single peripheral nerve are distributed to multiple dorsal spinal nerve roots, and,
analogously, the motor fibers of a single nerve root are distributed to multiple peripheral nerves. a
In the periphery, the sensory fibers of a single radicular segment are grouped together once again
to supply a characteristic segmental region of the skin (dermatome). b Radicular and peripheral
nerve innervation of muscle: each muscle is supplied by a single peripheral nerve, which, however,
Tratament: NEURONOPATIA PARANEOPLAZICĂ
SENZORIALĂ
• Această maladie frecvent precedă sau se asociază cu

encefalomielita și disfuncția autonomă având aceleași asocieri
imunologice și oncologice, de ex. anticorpi anti-Hu și CPCM.
• Abordul terapeutic vizează tratamentul eficient al
neoplasmului.
• Glucocorticoizii opțional contribuie la stabilizarea sau
îmbunătățirea stautului neurologic.
• Beneficiul administrării de imunoglobuline sau al
plazmaferezei nu a fost demonstrat.
NEUROPATIILE PARANEOPLAZICE PERIFERICE
Acest grup de maladii poate interveni oricând în

evoluția procesului neoplazic.
Neuropatiile care se manifestă în fazele tardive de

evoluție ale unui cancer sau limfom de obicei cauzează
un deficit sensoro-motoriu moderat pe motiv de
degenerare axonală neclară.
Aceste neuropatii frecvent sunt mascate de efectul

concurent al neurotoxicității, chimioterapiei sau altor
tratamente oncologice administrate.
Spre deosebire de acestea, neuropatiile care se dezvoltă

în fazele timpurii ale neoplasmului frecvent progresează
rapid, uneori au evoluție remitent-remisivă iar studiile
morfologice prezintă infiltrații inflamatorii, pierderi
axonale și demielinizări.
În cazul predominării procesului de demielinizare,

administrarea de imunoglobuline sau glucosteroizi
poate salva situația.
Ocazional sunt detectați anticorpii anti-CV2/CRMP5;

depistarea anticorpilor anti-Hu sugerează o ganglionită
concurentă de rădăcini medulare posterioare.
Sindromul Guillain-Barré și plexita brahială au fost

ocazional descrise la bolnavii cu limfom, cu toate că nu
a fost clar demonstrată natura lor paraneoplazică.
Gamopa&ile monoclonale maligne includ:

(1) Mielomul mul0plu și mielomul sclero0c asociați cu
proteine monoclonale IgG sau IgA;
(2) Macroglobulinemia Waldenström’s, limfomul cu
celule B și leuchemia limfoci0că cronică cu celule B
asociată cu proteine monoclonale IgM.
Gamopatiile maligne monoclonale
Aceste maladii pot cauza neuropatii prin mecanisme

patogenice variate, inclusiv prin compresia rădăcinilor
medulare și a plexurilor de metastaze pe vertebre sau
pelvis, depozitări de amiloid în nervii periferici și prin
mecanisme paraneoplazice.
Varianta paraneoplazică are câteva manifestări

distinctive.
Aproximativ 1/2 din pacienții cu mielom sclerotic

dezvoltă o polineuropatie senzitivă-motorie cu
predominarea deficitului motor, amintind neuropatia
inflamatorie demielinizantă cronică.
Unii pacienți dezvoltă elemente ale sindromului POEMS

(polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, M
protein, skin changes).
Tratamentul plazmocitomului sau a leziunilor scleroBce

de obicei ameliorează manifestările neuropaBce, în Bmp
ce neuropaBa senziBvă-motorie sau senziBvă asociată
cu mielom mulBplu foarte rar se supune acțiunilor
terapeuBce.
De la 5 până la 10% din pacienții cu macroglobulinemie

Waldenström’s dezvoltă o neuropa?e senzi?vă-motorie
simetrică distală cu implicare predominantă a fibrelor
sensi?ve groase.
Aceș? pacienți pot avea în ser an?corpi IgM împotriva

glicoproteinelor asociate cu mielină și diverse
gangliozide.
Tratamentul macroglobulinemiei Waldenström’s, alte

măsuri terapeu8ce (plasmafereza, imunoglobulinele,
clorambucilul, ciclofosfamida, fludarabina, rituximabul)
pot ameliora evoluția neuropa8ei.
Vasculită de nerv și mușchi
Neuropatie senzitivă-motorie dureroasă simetrică sau

asimetrică distală cu o slăbiciune proximală de diferită
expresie.
Suferă predominant persoane vârstnice, se asociază cu

creșterea vitezei de sedimentare a hematiilor, creșterea
conținutului de proteine în LCR.
Vasculită de nerv și mușchi
• CPCM și limfomul sunt neoplasmele subiacente.
• Studiul morofologic evidențiază o degenerare axonală și

infiltrații cu celule T a vaselor mici ale nervului
și mușchiului.
• Adiministrarea de imunosupresante (glucocorticoizi și

ciclofosfamidă) frecvent ameliorează statutul neurologic.
Hiperexcitabilitatea nervoasă periferică (neuromiotonia sau

sindromul Isaacs’)
Se caracterizează prin activitate spontană continuă a

fibrelor musculare descendentă din nervii periferici.
Manifestările clinice includ crampe, contracții

musculare (fasciculații sau miochimie), redoare, relaxare
musculară întârziată (pseudomiotonie) și spasme carpo-
pedale spontane sau provocate.
PARANEOPLASTIC PERIPHERAL NEUROPATHIES

Mușchii implicați se pot hipertrofia, unii pacienți

prezintă parestezii și hiperhidroză.
Poate fi afectat şi sistemul nervos central, cu apariţia
tulburărilor de personalitate, insomniei, psihozei cu idei
iluzorii, halucinaţiilor şi disfuncţiei autonome.

Aceleași manifestări pot interveni și în lipsa oricărui

cancer; în cazurile paraneoplazice, este cauzată de
timomul benign și malign, CPCM.
Fenitoina, carbamazepina și plasmafereza ameliorează
simptomatologia clinică.

Traseul electromiografic (EMG) atestă potențiale de

fibrilații, fasciculații; descărcări (miokimii) ale unităților
motorii sub formă de dublete, triplete sau mul?plete de
o frecvență sporită.
O patogenie imună este susținută de prezența frecventă
a an?corpilor an?-VGKC.
Neuropatia paraneoplazică autonomă
De obicei se dezvoltă ca parte componentă a altor

sindroame paraneoplazice așa ca SMLE și
encefalomielita.
Mai rar se poate instala sub formă de neuropa<e

autonomă pură cu disfuncție adrenergică sau
colinergică la nivel pre- sau postganglionar.
Pacienții pot dezvolta complicații cu risc vital major, așa

ca pareza gastrointes8nală cu pseudoobstrucție,
disritmii cardiace și hipotensiune posturală.
Alte simptome includ xerostomia, disfuncția erec8lă,
anhidroza și disfuncția sfincteriană; reac8vitatea
pupilară anormală.
Apariția maladiei a fost descrisă în asociere cu

mai multe tumori, inclusiv CPCM, cancerul de
pancreas și testicular, tumori carcionide și
limfom.
Deoarece encefalomielita paraneoplazică poate

fi însoțită de neuropatie autonomă, în serul
sanguin se pot detecta anticorpii onconeuronali
anti-Hu și anti-CV2/CRMP5.
În acest sindrom a fost descrisă prezența

anticorpilor împotriva receptorilor ganglionari de
acetilcolină, care se pot detecta și fără asociere
canceroasă.
MYASTHENIA GRAVIS
Axon
Mitochondria
Vesicle
Release site
Nerve
terminal
Muscle AChR
AChE
A Normal B MG
Joncțiune neuro-musculară normală Joncțiune neuro-musculară
42-1
miastenică
s of (A) normal and (B) myasthenic neuromuscular AChRs (stippling); flattened, simplified postsynaptic f
s. AChE, acetylcholinesterase. See text for descrip- a widened synaptic space. (Modified from DB Drac
ormal neuromuscular transmission. The MG junction Engl J Med 330 :1797, 1994; with permission.)
ates a normal nerve terminal; a reduced number of
y binds ACh; and (3) damage to the postsynaptic increased myasthenic weakness and may pre
membrane by the antibody in collaboration with “crisis” (see later).
SINDROMUL MIASTHENIC LAMBERT-EATON
Myopathies
Este cauzat de autoanticorpi
Mitochon-
Axon terminal
Synaptic vesicle containing ACh*

direcționați împotriva tipului
P/Q de canale de calciu ai
drion
Basement
membrane Complement-mediated AChR lysis
Calcium channel autoantibodies

(reduced ACh release) terminațiunilor nervoase
Peripheral Nerve and Muscle

Muscle
Release of ACh
Normal AChR
motorii, care pot fi depistați
AChR autoantibody
binding
MG
Loss of AChR
(ACh-effect
diminished)
~85% din pacienți cu SMLE
Neuromuscular synapse–Pathogenesis
LEMS prin metoda de analiză

radioimună.
Ptosis
Faciopharyngeal Intravenous
weakness edrophonium chloride
Exercise-induced muscle weakness Normal muscle strength (after

edrophonium chloride)
Peri
LEMS

Ptosis
Faciopharyngeal Intravenous
edrophonium chloride
weakness La jumătate dintre pacienţii cu
LEMS va fi diagnosticat
cancerul pulmonar cu celule
mici
Exercise-induced în weakness
muscle mai puţin de doi ani.
Normal muscle strength (after
edrophonium chloride)
Myasthenia gravis
Amplitude reduction (decrement Increase in amplitude
from 1st to 5th stimulus) (increment > 3.5 times higher than baseline)
Low
starting amplitude
Repeated low-frequency stimulation

(3 Hz, trapezius m., MG)
Repeated high-frequency stimulation 343
*ACh = acetylcholine Repetitive nerve stimulation (20 Hz, abductor digiti quinti m., LEMS)
Se recomandă ca toţi pacienţii să fie examinaţi

prin tomografie computerizată toracică de înaltă
rezoluţie, bronhoscopie atunci când este cazul şi,
dacă tomografia nu arată modificări, prin PDG-
PET.
Tratamentul SNLE ia în considerație plasmafereza și

imunosupresia, la fel ca și în MG.
Tratamentul simptomatic constă în administrarea de 3,4-
diaminopiridină şi dacă se adaugă şi piridostigmină se poate
obţine un efect terapeutic adiţional.
POLIMIOZITĂ-DERMATOMIOZITĂ
Miopa&ile inflamatorii reprezintă cel mai mare

grup de afecțiuni dobândite și potențial tratabile
ai mușchilor schele&ci.
Clasificarea lor include: polimiozita (PM),
dermatomiozita (DM), miozita cu incluziuni
corpusculare (IBM).
Incidența neoplasmelor subiacente este

semnificativ mare în DM și mult mai mică în PM
sau IBM.
Cele mai frecvente neoplasme asociate cu DM

sunt cancerul ovarian, cancerul de sân,
melanomul, cancerul de colon și limfomul non-
Hodgkin.
MIOPATIA ACUTĂ NECROTIZANTĂ
Este crescut conținutul de enzime musculare

serice, biopsia musculară demonstrează o
necroză extensivă cu absentă inflamației sau ea
fiind minimal exprimată, uneori – cu depozitare
de complement.
MIOPATIA ACUTĂ NECROTIZANTĂ
Maladia se instalează în calitate de sindrom

paraneoplazic într-un șir de cancere, inclusiv CPCM,
cancerul tractului gastrointestinal, cancerul de sân,
rinichi și prostată, etc.
Glucocorticoizii sau tratamentul neoplasmului subiacent

rareori contribuie la ameliorarea stării.
SINDROAME PARANEOPLAZICE VIZUALE
Acest grup de
maladii cuprinde
implicarea retinei și,
mai puțin frecvent,
uvea și nervii optici.
Termenul retinopatia asociată cancerului este utilizat

pentru a descrie disfuncția paraneoplazică a conurilor și
a celuleor cu bastonaș caracterizată prin
fotosensibilitate, scăderea progresivă a acuității vizuale
și a vederii cromatice, scotoame centrale sau inelare,
nictalopie și atenuarea răspunsurilor fotopic și scotopic
la examenul prin electroretinografie (ERG).
Cel mai frecvent cancer asociat este CPCM.

Re4nopa4a asociată cu melanom este prezentă la
pacienții cu metastaze cutanate de melanom.
Pacienții manifestă o nictalopie acută și fotopsii de tipul

licăririlor, pâlpâiturilor sau pulsațiilor care frecvent
conduc la scăderea progresivă a acuității vizuale.
Electroretinograma demonstrează reducerea

amplitudinii undelor b.
Nevrita optică și uveita paraneoplazică se întâlnesc

foarte rar și se pot dezvolta în asociere cu
encefalomielita.
Unii pacienți cu uveită paraneoplazică manifestă
anticorpi anti- CV2/CRMP5.
Există cazuri de retinopatie paraneoplazică asociate cu

anticorpi serici direcționați specific împotriva unei
categorii de celule retiniene provocând degenerarea lor,
patogenia fiind clar autoimună.
Re#nopa#ile paraneoplazice de obicei prost

reacționează la tratament, cu toate că au fost
descrise cazuri de ameliorare prin administrare
de glucocor#coizi, plasmafereză și
imunoglobuline.
• În noiembrie 2002 Panelul
European al neurologilor
interesați în domeniul SNP a
instituit PNS Euronetwork
finanțat de un grant al
Uniunii Europene.
Criteriile de diagnostic ale sindroamelor
neurologice paraneoplazice
Sindrom neurologic paraneoplazic definit
1. Sindrom clasic și cancerul care s-a dezvoltat în decurs de 5 ani de la diagnosticarea sindromului
neurologic.
2. Sindrom non-clasic care s-a rezolvat sau s-a ameliorat după tratamentul cancerului fără imunoterapie
concomitentă și imposibilitatea sindromului de a se rezolva prin remisiune spontană.
3. Sindrom non-clasic cu anticorpi onconeuronali (bine sau prost cunoscuți) și cancerul care s-a dezvoltat în
decurs de 5 ani de la diagnosticarea sindromului neurologic.
4. Sindrom neurologic (clasic sau non-clasic) cu anticopri onconeuronali bine cunoscuți (anti-Hu, Yo, CV2,
Ma2 sau amfifizină) și lipsa cancerului.
Sindrom neurologic paraneoplazic posibil
1. Sindrom clasic, lipsa anticorpilor onconeuronali, lipsa cancerului dar cu un risc mare de a-l avea.
2. Sindrom neurologic (clasic sau non-clasic) cu anticorpi onconeuronali parțial cunoscuți și lipsa cancerului.
3. Sindrom non-clasic, anticorpi onconeuronali și prezența cancerului în decursul a 2 ani de la stabilirea
diagnosticului.
Graus F, Dela7re JY, Antoine JC, et al. Recommended diagnos=c criteria for
paraneoplas=c neurological syndromes. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75:1135–
1140.
SINDROAMELE NEUROLOGICE PARANEOPLAZICE
CLASICE și NON-CLASICE
CLASICE NON-CLASICE
Sistem nervos central
Encefalomielita Encefalita truncală
Encefalita limbică Nevrita optică
Degenerescența cerebeloasă subacută Retinopatia asociată cu cancer
Opsoclonus-mioclonus Retinopatia asociată cu melanom
Sindromul persoanei rigide („stiff-man”)
Mielopatia necrotizantă subacută
Disfuncția neuronului motor
Sistem nervos periferic

Neuronopatia senzitivă subacută Neuropatia senzitivă acută
Sindromul Guillain-Barré
Nevrita brahială
Neuropatia senzitivo-motorie periferică subacută și cronică
Neuropatia și paraproteinemia
Neuropatia cu vasculită
Neuropatia autonomă
Joncțiune neuro-musculară și mușchi

Sindromul miastenic Lambert – Eaton Myasthenia Gravis
Dermatomiozita Neuromiotonia dobândită
Miopatia acută necrotizantă
significantly improves after cancer treatment without that develops within five years o
concomitant immunotherapy, provided that the neurological disorder
syndrome is not susceptible to spontaneous
Diagrama diagnosticului sindromului
The inclusion in the definition of n
remission syndromes may allow the iden
unrecognised PNS (such as chorea4
The panel strongly recommends using objective measures to
document the improvement ofparaneoplazic
the clinical syndrome. Theneurological syndromes that do not f
Figure 1
of diagnos
neurologic
criteria de
RECOMANDĂRI DE BUNĂ PRACTICĂ MEDICALĂ
1. Pacienții cu sindroame paraneoplazice prezintă de

obicei simptome neurologice înainte de detecţia
tumorii subiacente. An;corpii onconeurali ar trebui
să fie căutaţi seriat la pacienţii cu suspiciune de
sindroame paraneoplazice. An;corpii sunt
importanţi pentru diagnos;cul şi localizarea tumorii.
2. Sunt importante
investigaţiile radiologice
pentru detecţia tumorii
(ex: examinarea
tomografică de înaltă
rezoluţie pentru cancerul
pulmonar cu celule mici),
dar acestea ar trebui
urmate de *FDG-PET dacă
nu se găseşte tumora.
* - Fluorodeoxyglucose (18F)
3. Pacienţii trebuie urmăriţi la

intervale regulate, de
exemplu la fiecare 6 luni pe
o perioadă de până la 4 ani,
cu scopul de a detecta
tumora atunci când
screening-ul iniţial a fost
negativ.
A 64-year-old woman with paraneoplastic neurologic

syndrome. Computed tomography and fludeoxyglucose F 18
used with positron emission tomography demonstrated
hypermetabolic mediastinal lymphadenopathy (arrows),
which was proven to be small cell carcinoma via biopsy.
4. Cea mai de succes abordare în vederea stabilizării

sindromului paraneoplazic este detecţia şi
tratamentul precoce al tumorii subiacente. Aceasta
presupune colaborarea cu oncologi, pneumologi,
ginecologi sau pediatri, în funcţie de tipul tumorii
asociate.
5. Terapia imunologică (steroizi, plasmafereză,

imunoglobuline administrate intravenos) nu are de
obicei nici un efect sau are un efect modest în
encefalomielita paraneoplazică, neuronopatia
senzorială subacută şi degenerescenţa cerebeloasă
paraneoplazică .
6. Copiii cu opsoclonus-mioclonus paraneoplazic

(POM) pot răspunde bine la terapie imunologică; la
adulţii cu POM însă, nu există dovezi clare ale
eficienţei acestei terapii.
7. Terapia imunologică la pacienţii cu sindrom

miastenic Lambert-Eaton sau hiperexcitabilitate
nervoasă periferică paraneoplazică duce la
ameliorarea simptomatologiei.
8. Toţi pacienţii cu sindroame paraneoplazice ar trebui

să beneficieze de tratament simptomatic.
FURTHER READINGS
ANTOINE JC, CAMDESSANCHÉ JP: Peripheral nervous system involvement in

paAents with cancer. Lancet Neurol 6:75, 2007
DALMAU J et al: AnA-NMDA-receptor encephaliAs: case series and analysis of
the effects of anAbodies. Lancet Neurol. 8:1091, 2008
MATHEW RM et al: Orchiectomy for suspected microscopic tumor in paAents
with anA-Ma2-associated encephaliAs. Neurology
68:900, 2007
ROSENFELD MR: ParaneoplasAc syndromes of the CNS. Lancet
Neurol 7:327, 2008
VEDELER CA, STORSTEIN A: Autoimmune limbic encephaliAs. Acta
Neurol Scand Suppl 189:63, 2009
Albrecht
Batalia lui Altdorfer
Alexandru
1529

12c Paraneoplazice GAVRILIUC PDF

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

12c Paraneoplazice GAVRILIUC PDF

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Prof.

Mihail Iosif GAVRILIUC

COMPLICAȚIILE NEUROLOGICE ÎN BOLILE

A.INVAZIE DIRECTĂ PRIMARĂ

DEFINIȚIE Celula canceroasă

Reprezintă un grup de semne

Sunt rare și se manifestă < 1%

În 60% cazuri preced

• pot evolua în paralel cu

• pot fi utilizate ca markeri

SINDROAME EMISFERIALE, DE TRUNCHI CEREBRAL și CEREBEL

SINDROAMELE GANGLIONILOR RĂDĂCINILOR MEDULARE POSTERIOARE

aInclude encefalita corticală, limbică și de trunchi cerebral, disfuncția cerebeloasă, mielita.

SINDROAMELE JONCȚIUNII NEURO-MUSCULARE

Notă: EMP, encefalomielită paraneoplazică; DCP, degenerescență cerebeloasă paraneoplazică; NPS,

bAcești anticorpi pot apărea în asociere sau fără asociere de cancer.

• Hu, Ri, Yo - iniţialele primilor pacienţi la care s-au

• Tumoarea asociată: Cancerul

• Tumorile asociate: Timomul,

• Tumorile asociate: Cancerul

• Tumoarea asociată: maladia

Trebuie făcută diferența între anticorpii cu

În cazul sindroamelor paraneoplazice, tumorile

În afara agresiei cu autoanticorpi

Anticorpi împotriva subunităților NR1/NR2 ale receptorilor

Secțiune de girus dințat al hipocampului Reacția anticorpilor împotriva

dendritice. receptorilor NMDA.

Doar pentru patru clase de anticorpi a fost demonstrat rolul

Pentru celelalte SNP, cauza rămâne încă obscură. Printre

SNP cu implicare a sistemului nervos central și a ganglionilor

LCR conține o pleiocitoză medie-moderată (<200 celule mononucleare,

SNP cu implicare a nervilor și mușchilor:

În neuropatiile periferice, anticorpii antineuronali cu valoare de

Termenul encephalomielită cuprinde un proces

(1) encefalita corticală, care se poate prezenta sub

(2) Encefalita limbică, se manifestă prin confuzie,

(3) encefalita truncală, se manifestă prin dereglări de

(4) ataxie cerebeloasă cu dereglarea funcției mersului și

(5) mielita, care este caracterizată de semne de

(6) disfuncția autonomă determinată de implicare a

Sunt de obicei asociate cu CPCM, dar au mai fost

Anticorpii anti-CV2/CRMP5 (against the collapsin

Anormalitățile RMN sunt frecvente, inclusiv cele

Anticorpii împotriva subunităților NR1/NR2 ai

ENCEFALOMIELITA ȘI ENCEFALITA FOCALĂ

femei de vârstă tânără during life

care manifestă o Most

psihiatrice, accese The antibo

stupoare și hipoventilație. vous syste

• Răspund prost la tratament.

precedată de vertij, oscilopsie, Dilated

Peste câteva zile sau săptămâni

Examenul obiectiv constată

nistagmus cu bătaia în jos, mai

Pot să intervină disfuncția de

moderată, dar de cele mai

DEGENERESCENȚA CEREBELOASĂ PARANEOPLAZICĂ

În stadiile inițiale toma, but it is more com

examenul RMN este most children and in som

normal; mai târziu, se binding characteristics o

constată o atrofie Ri” (antineuronal antibo

cerebeloasă. limited number of posit

Central Nervous System