Anexa 22

Ghidul EFNS pentru tratamentul bolilor autoimune neuromusculare

G.O. Skeiea, S. Apostolskib, A. Evolic, N.E. Gilhusd, I.K. Harte, L. Harmsf, D. Hilton-Jonesg,
A. Melmsh, J. Verschuureni, H.W. Horgej
a
Department of Neurology, University of Bergen, Bergen, Norway; bInstitute of Neurology,
School of Medicine, University of Belgrade, Serbia and Montenegro; cNeuroscience Department,
Catholic University, Rome, Italy; dDepartment of Neurology, University of Bergen, Bergen, Norway;
e
University Department of Neurological Science, Walton Centre for Neurology and Neurosurgery,
Liverpool, UK; fUniversitätsmedizin Berlin Charité, Neurologische Klinik Berlin, Germany;
g
Radcliffe Infirmary, Oxford, UK; hNeurologische Klinik, Universitat Tubingen, Germany;
i
Department of Neurology, LUMC, Leiden, The Netherlands; and jPatient advocate,
The Norwegian Muscularly Disorders Association, Norway

Cuvinte cheie: miastenia gravis, sindromul mi- stenic Eaton-Lambert, boli cu transmitere neuromus-
culară, neuromiotonie

În ultimii ani s-au făcut progrese importante în ceea ce priveşte înţelegerea mecanis melor celulare şi
moleculare care stau la baza bolilor joncţiunii neuromusculare de natură autoimună (miastenia gravis
– MG), sindromul miastenic Eaton- Lambert (LEMS) şi neuromiotonia (hiperexcitabilitatea nervoasă
periferică, sindromul Isaacs). Pentru a pregăti ghidurile de tratament în bolile autoimune ale
joncţiunii neuromusculare, s-au făcut referinţe la materialele publicate în MEDLINE, EMBASE şi
Biblioteca Cochrane şi la declaraţii pregătite şi acceptate de experţii în domeniu şi de reprezentanţii
pacienţilor. Ghidurile terapeutice au fost stabilite în consens de comitetul de autori: (i)
anticolinesterazicele sunt de prima intenţie în managementul MG (good practice point); (ii) plas-
mafereza este recomandată ca terapie de scurtă durată în MG, mai ales în cazurile severe pentru a
induce remisiunea sau a pregăti pacientul pentru chirurgie (nivelul B de recomandare); (iii) imu-
noglobulinele administrate intravenos (IvIg) şi plasmafereza sunt echivalente ca eficacitate terapeutică
în tratamentul exacerbărilor MG (nivelul A de recomandare); (iv) pentru pacienţii cu miastenie
gravis autoimună fără patologie timică (timom) asociată, timectomia este recomandată ca opţiune
pentru a creşte probabilitatea de remisiune sau ameliorare (nivelul B de recomandare); (v) dacă a
fost diagnosticată o tumoră timică, timectomia trebuie practicată indiferent de severitatea MG (nivelul A
de recomandare); (vi) corticosteroizii administraţi oral sunt de prima linie atunci când se impune
imunosupresia în MG (good practice point); (vii) pentru pacienţii la care este necesară imunosupresia
de lungă durată se recomandă asocierea Azatioprinei cu corticoterapia, ceea ce permite scăderea
treptată a dozei de steroizi până la doza minimă eficientă (nivelul A de recomandare); (viii) 3,4-
diaminopiridina este recomandată ca tratament simptomatic, iar IgIv au efect pozitiv pe termen
scurt în sindromul miastenic Eaton-Lambert (good practice point); (ix) toţi pacienţii cu neuromiotonie
trebuie trataţi simptomatic cu droguri antiepileptice care reduc hiperexcitabilitatea nervoasă periferică;
(x) managementul definitiv al neuromiotoniei paraneoplazice şi al sindromului miastenic Eaton-Lambert
este tratamentul cancerului subiacent (good practice point); (xi) pentru tratamentul imunosupresor al

1
 sindromului miastenic Eaton-Lambert şi a afecţiunilor de joncţiune neuromusculară se poate face o
analogie terapeutică între acestea şi tratamentul MG (good practice point).

GENERALITĂŢI ŞI OBIECTIVE
Bolile cu transmitere neuromusculară (NMT) de natură autoimună sunt afecţiuni destul de rare, dar cu
grad mare de handicap. Miastenia gravis (MG) este determinată de autoanticorpi directionaţi
împotriva receptorilor de acetilcolină de la nivelul joncţiunii neuromusculare (AChR). Atacul autoimun de
la nivelul plăcii motorii determină transmitere neuromusculară deficitară şi slăbiciune musculară
consecutivă. Sindromul miastenic Eaton-Lambert (LEMS) este cauzat de anticorpi direcționaţi împo-
triva canalelor de calciu voltaj-dependente (VGCC) situate la nivelul membranei presinaptice din jonc-
ţiunea neuromusculară. Aceşti anticorpi inhibă eliberarea acetilcolinei în fanta sinaptică ceea ce
determină transmitere neuromusculară deficitară şi slăbiciune musculară. Neuromiotonia (hiperexcita-
bilitatea nervoasă periferică, sindromul Isaacs) este cauzată de anticorpi direcționaţi împotriva canalelor
de potasiu voltaj-dependente (VGKC), ceea ce determină hiperexcitabilitate şi hiperactivitate spontană şi
continuă la nivelul muşchiului striat care se traduce clinic prin crampe musculare dureroase şi
rigiditate.
Înţelegerea mecanismelor fiziopatologice ale transmiterii neuromusculare şi autoimune a crescut
posibilitatea dezvoltării unor noi posibilităţi terapeutice. De aceea, în prezent, bolile neuromusculare sunt
tratabile şi au prognostic bun. Metodele de tratament folosite în alte boli autoimune cu patogenie
asemănătoare bolilor neuromusculare au fost aplicate şi în acestea din urmă. Deşi strategiile de
terapie sunt în creştere prin elucidarea mecanismelor neurofiziopatologice, ele se bazează însă în
special pe experienţa clinică. În această lucrare am revizuit literatura despre tratamentul bolilor neuro-
musculare autoimune şi ghidurile din medicina bazată pe dovezi.

MATERIALE ŞI METODE Strategie de căutare

S-a făcut documentare în MEDLINE 1966-2004 şi
EMBASE 1966-2004 după următorii termeni: 1 - miastenie; 2 - miastenie gravis; 3 - Eaton-Lambert; 4 - sin-
dromul miastenic Eaton-Lambert; 5 - neuromiotonie; 6 - sindromul Isaacs. Termenii 1-6 au fost combinaţi
cu termenii: 7 - tratament; 8 - medicatie; 9 - terapie; 10 - studiu clinic controlat; 11 - studiu clinic
randomizat; 12 - studiu clinic; 13 - studiu multicentric; 14-meta-analiza; 15 - studii încrucişate (cross-
over); 16 - timectomie; 17 - imunosupresie.
Au fost incluse şi articole în engleză găsite în CENTRAL (Cochrane Central Register of Controlled
Trials) în legătură cu managementul terapiei bolilor neuromusculare. S-au luat în considerare articole
scrise în engleză care au putut fi evaluate conform ghidurilor EFNS.
S-au folosit informaţii ale pacienţilor sau ale altor organizaţii voluntare şi ghiduri de tratament
deja existente (inclusiv cele ale Academiei Americane de Neurologie).
S-a apelat la datele Cochrane din proiectele finalizate sau în desfăşurare în ceea ce priveşte tra-
tamentul sindromului Eaton-Lambert, tratamentul imunosupresor din miastenia gravis, utilizarea
imunoglobulinelor în MG, plasmafereza în MG, asocierea între corticoterapie şi timectomie în MG.

Metode pentru atingerea consensului

Patru membri ai comitetului autor au pregătit părţile acestei lucrări şi principiile de tratament ale
MG, sindromului miastenic Eaton-Lambert şi neuromiotoniei. Evidenţele au fost clasificate de la I la IV şi
recomandările de la nivelul A la C, în acord cu schema stabilită de ghidurile EFNS [1]. Atunci când au

2
fost disponibile numai dovezi de clasa IV, comitetul a recomandat sfaturi ca – recomandări de bună
prcatică medicală – „good practice points“. Declaraţiile au fost revizuite şi colectate într-un singur
document, care a fost revizuit în mod repetat până s-a obţinut un consens.

Conflicte de interese
Nu au existat.

MIASTENIA GRAVIS
Miastenia gravis (MG) este caracterizată de slăbiciune musculară scheletală fluctuantă cu remisiuni şi
exacerbări [2]. La 85% dintre pacienţii cu MG, boala este cauzată de anticorpi contra receptorilor de
acetilcolină (AchR) situaţi pe membrana post- sinaptică a joncţiunii neuromusculare care afectează
transmiterea impulsului la acest nivel şi distrugerea plăcii motorii. Din cei 15% pacienţi care nu au aceşti
anticorpi AchR, 20-50% au anticorpi MuSK, direcţionaţi contra tirozinkinazei muscular specifice [3].
Restul pacienţilor, cel mai probabil, au anticorpi direcţionaţi contra unor antigene necunoscute de la
nivelul joncţiunii neuromusculare. MG se află în strânsă corelaţie cu patogenia timică. 15% dintre
pacienţii cu MG au o tumoră timică şi frecvent au anticorpi directionaţi împotriva unor antigene adiţio-
nale din muşchiul striat, cum ar fi ţitină sau receptorii rianodinici [5]. Aceşti anticorpi sunt mai frecvenţi la
pacienţii cu timoame şi MG severă şi sunt consideraţi markeri utili pentru aceste condiţii [6,7]. 60% dintre
pacienţii cu MG au hipertrofie de timus, în special femeile tinere, în comparaţie cu pacienţii cu debutul
bolii la peste 50 ani, care au un timus normal sau atrofic.
În trecut, miastenia gravis a cauzat frecvent dizabiliate cronică şi severă şi mortalitate destul de
mare. În prezent, datorită îmbunătăţirii strategiilor terapeutice şi a terapiei intensive, prognosticul şi
speranţa de viaţă se apropie de normal [8].

Tratamentul simptomatic
Inhibitorii de acetilcolinesteraza (dintre care Piridostigmina este cea mai folosită) inhibă liza acetil-
colinei (Ach) la nivelul joncţiunii neuromusculare, ceea ce creşte disponibilitatea Ach de a stimula
receptorii pentru Ach (AchR) şi astfel este facilitată transmiterea impulsului la nivelul plăcii motorii şi
mai departe contracţia musculară. Aceste preparate fac parte din tratamentul simptomatic şi sunt
folosite la debutul bolii (la pacienţii nou diagnosticaţi cu MG) şi în formele uşoare, lent progresive, mai
ales oculare.
Aceste medicamente sunt de obicei bine tolerate la dozele standard de până la 60 mg împărţite în
5 doze zilnice. Reacţiile adverse sunt cauzate de creşterea concentraţiei de Ach la nivelul sinapselor
muscarinice şi nicotinice. Efectele muscarinice cele mai frecvente sunt reprezentate de hipermotilitate
gastrointestinală (epigastralgii, diaree), creşterea secreţiei sudorale, creşterea secreţiilor bronşice şi
gastrointestinale [9,10] şi bradicardie. Cel mai important efect advers nicotinic este reprezentat de
fasciculaţii şi crampe musculare.
Nu există studii placebo controlate-randomizate ale acestor medicamente, dar raportările de cazuri,
seriile de cazuri şi experienţă clinică demonstrează că au un efect clinic important (clasa IV de evidenţă).
Comitetul autor a hotărât că anticolinesterazicele trebuie să fie medicamentele de prima linie tera-
peutică în toate formele de MG (clasa IV de evi- denţă).
Doza optimă este determinată de o balanţă între îmbunătăţirea clinică şi efectele adverse şi
poate varia cu timpul şi cu medicaţia asociată. Există un raport despre efectul adiţional al Piridostigminei
adiministrată intranazal, deşi acest preparat nu este disponibil în comerţ [11] (clasa III de evidenţă).

3
 Un alt agent simptomatic, Efedrina, care creşte eliberarea de Ach, are acţiune mai slabă şi reacţii
adverse mai multe decât Piridostigmina [12] (clasa III de evidenţă). Piridostigmina este preferată
Efedrinei în tratamentul simptomatic al MG (nivelul C de recomandare).
3,4-diaminopiridina eliberează Ach din porţiunea terminală a nervului şi se foloseşte în trata-
mentul sindromului Eaton-Lambert. Într-un studiu dublu-orb placebo-controlat, acest drog s-a demon-
strat a fi eficient la pacienţii cu miastenie congenitală (ereditară şi non-imună). Pacienţii cu MG juvenilă
nu au răspuns [13] (clasa III de evidenţă). Produsul nu este recomandat pacienţilor cu MG autoimună
deşi poate fi folositor în unele forme de miastenie congenitală (nivelul C de recomandare).

Tratamentul imunomodulator
Terapia în MG urmăreşte supresia producţiei de anticorpi sau a efectelor acestora. Scopul imuno-
terapiei este de a induce şi menţine remisiunea. Pacienţii cu MG şi timoame sau cei cu anticorpi anti-
titină sau anti-RyR, de obicei, au o boală severă [6,14] (clasa III de evidenţă) şi astfel ei au nevoie de
un tratament mai agresiv (nivelul C de recoman- dare).
Majoritatea studiilor despre tratamentul MG sunt insuficiente. Nu se poate cunoaşte câţi pacienţi au
avut timoame şi nu se poate extrage din datele studiului – pe braţul de tratament – câţi dintre pacienţi
au avut timom şi câţi nu. La pacienţii neoperaţi nu se cunoaşte câţi dintre ei au avut timom.
În studiile efectuate înainte de 1980, nu se cunoaşte câţi pacienţi aveau AchR şi câţi nu, iar
anticorpii anti MuSK au fost detectaţi foarte recent. Nu există studii controlate sau prospective în ceea ce
priveşte imunosupresia la copii şi adolescenţi. Datele de până acum sugerează că fiecare subtip
imunologic de MG are un spectru clinic diferit de manifestări clinice şi asociază patologii timice dife- rite
care trebuie luate în considerare în stabilirea tratamentului optim.

Plasmafereza
Anticorpii pot fi îndepărtaţi din serul pacienţilor prin filtrare membranară sau centrifugare. Debutul
ameliorării clinice apare din prima săptămână şi durează 1-3 luni. Beneficiile pe termen scurt ale
plasmaferezi au fost revizuite de Gajdos [15] care a concluzionat: „Nu există studii randomizate adec-
vate, dar multe serii de cazuri raportează beneficii pe termen scurt ale plasmaferezei în MG, mai ales în
criza miastenică.” Numeroase rapoarte susţin această afirmaţie [16-18] (clasa IV). Consensul NIH din
1986 a stabilit că „plasmafereza e utilă a se efectua la pacienţii cu MG înainte de timectomie şi
postoperator” şi că „poate avea valoare în amelio- rarea simptomelor în timpul perioadei de iniţiere a
terapiei imunosupresoare şi în criza miastenică” (clasa IV de evidenţă). Plasmafereza este recoman-
dată în cazurile severe pentru inducerea remisiunii şi în pregătirea pentru chirurgie (nivelul B de reco-
mandare).
Există un raport despre folosirea repetată a plasmaferezei pentru o lungă perioadă de timp în MG
refractară. Nu s-au demonstrat efecte benefice pe termen lung ale plasmaferezei în combinaţie cu
imunosupresia faţă de imunosupresie în mono- terapie [19] (clasa II de evidenţă). Rezumatul
Cochrane concluzionează că: „nu există studii rando- mizate adecvate pentru a determina dacă plasma-
fereza îmbunătăţeşte prognosticul pe termen lung în MG” [15] (clasa I de evidenţă). De aceea, plasma-
fereza nu este recomandată pentru obţinerea imunosupresiei de lungă durată în MG (nivelul B de
recomandare).

Imunoglobuline administrate intravenos

Imunoglobulinele administrate intravenos au un efect pozitiv în mai multe studii ale fazei acute de
MG [20] (clasa IV de evidenţă). Au fost folosite pentru aceleaşi indicaţii ca şi plasmafereza: boală rapidă
progresivă, pregătirea pacienţilor severi pentru timectomie şi adjuvant în minimalizarea reacţiilor
adverse pe termen lung ale terapiei imunosupresoare [21]. Un studiu recent Cochrane a comparat
4
 eficacitatea IgIv cu plasmafereza, alte terapii sau placebo. Concluzia a fost că nu există diferenţe
semnificative între IgIv şi plasmafereză în tratamentul exacerbărilor MG. Studii non-randomizate arată
că ele au eficacitate egală în aceste situaţii [22] (clasa I de evidenţă) (nivelul A de recomandare). Două
studii randomizate multicentrice sugerează că, deşi eficacitatea este egală, IgIv au efecte adverse mai
reduse. De aceea, sunt de preferat [23] (clasa I de evidenţă). Studiul controlat al lui Gajdos, a utilizat
un volum de plasmă pentru plasmafereză mai mic decât de obicei pentru tratamentul crizelor MG şi
concluzia a fost că îmbunătăţirea clinică a apărut prea târziu pentru a putea stabili corect care terapie
este mai eficientă. Există rezumate (dar nu şi articole in extenso) publicate, care menţionează că
plasmafereza ar acţiona mai rapid în criza miastenică.
În formele uşoare sau moderate de MG nu există diferenţă între IgIv şi placebo după 6 săp-
tămâni. În exacerbările uşoare, nu s-au evidenţiat diferenţe între IgIv şi Metilprednisolon. Studii con-
trolate-randomizate nu au arătat o ameliorare funcţională semnificativă pe termen lung prin
utilizare repetată a IgIv în formele moderate sau severe de MG [22] (clasa I de evidenţă).
Experienţa clinică, însă, sugerează că IgIv pot fi folositoare pacienţilor cu forme severe de MG, care
nu răspund la doze maxime de steroizi sau imunosupresoare.

Timectomia
Există mai multe tehnici chirurgicale pentru timectomie: sternotomie totală sau parţială, trans-
cervicală sau toracoscopică. Nu există studii controlate randomizate pentru timectomie în MG. Este
dificil să se facă o comparaţie între rezultatele diferitelor tehnici chirurgicale. Cu toate acestea, timec-
tomia se practică frecvent în MG atât la pacienţii cu timoame, cât şi la cei fără timoame. Ameliorarea
clinică postoperatorie apare în luni sau ani, ceea ce face dificil de diferenţiat efectele timectomiei de
cele ale imunosupresiei (de obicei, se practică concomitent). Într-un studiu controlat s-a obţinut o
rată de remisiune de 34% şi o rată de ameliorare de 32% după timectomie, în comparaţie cu 8% şi
respectiv 16% la pacienţii fără intervenţie chirurgicală [24] (clasa III de evidenţă). Pentru ca timectomia
să se poată practica, pacientul cu MG trebuie să fie într-o fază clinică stabilă de boală. Morbiditatea
perioperatorie este foarte scăzută şi constă în probleme legate de cicatrizare, bronhopneumonie,
afectarea nervului frenic, instabilitatea sternului după procedurile transsternale.
Subcomitetul de Calitate Standard al Asociaţiei Americane de Neurologie [25,26] a analizat 28 de
articole publicate în perioada 1953-1998 care descriu rezultatele în 21 de cohorte de pacienţi cu
MG care asociază sau nu timectomia (clasa II de evidenţă). În majoritatea cazurilor s-au folosit pro-
ceduri transsternale şi s-au urmărit pacienţii timp de 3-28 de ani. Sunt numeroase probleme metodolo-
gice în aceste studii care includ definiţia remisiunii, criteriile de selecţie, terapia aplicată şi datele legate
de prezenţa anticorpilor. În orice caz, 18 din cele 21 de cohorte au demonstrat ameliorarea clinică a
pacienţilor cu MG care au fost supuşi timectomiei în comparaţie cu cei care nu au suferit această proce-
dură. Se pare că aceşti pacienţi cu MG şi timectomie au şanse de 2 ori mai mari de a atinge remisiunea
bolii, de 1,6 ori mai mari de a deveni asimptomatici şi de 1,7 ori mai mari de a se îmbunătăţi clinic. Nici un
studiu nu a demonstrat influenţa negativă a timectomiei asupra cursului bolii. Un alt studiu a arătat
următoarele: pacienţii cu miastenie oculară pură nu au beneficiat de pe urma timectomiei;
prognosticul pacienţilor tineri cu timectomie nu a fost diferit faţă de al celor fără timectomie; MG
uşoară (gradul 1-2 Osserman) nu beneficiază de chirurgie, în timp ce cazurile severe (gradul 2b-4
Osserman) cu timectomie au avut probabilitate de 3,7 ori mai mare de a atinge remisiunea decât cele
fără timectomie (p<0.0077).
Opinia generală este că timectomia precoce creşte şansele de remisiune rapidă în cursul bolii
(acest lucru nu a putut fi însă verificat prin meta- analiza). Din considerente patogenice se preferă o
timectomie precoce uneia tardive.
Gronseth et al. menţionează că „pentru pacienţii cu MG autoimună ce nu asociază patologie timică,
5
 timectomia este recomandată ca opţiune terape- utică de a creşte probabilitatea de remisiune sau
ameliorare”. Recomandările lor sunt susţinute de comitetul autor al acestei lucrurări cu specificaţia că
pacienţii cu MG şi anticorpi AchR reprezintă grupul care beneficiază cel mai mult de pe urma unei astfel
de intervenţii (nivelul B de recomandare).
Un studiu randomizat viitor urmează să stabilească eficacitatea timectomiei în diferite subgrupuri
clinice şi imunologice de pacienţi cu MG. Indicaţia timectomiei la pacienţii cu MG, dar fără anticorpi
AchR este controversată. Un studiu retrospectiv care a urmărit pacienţii timp de minim 3 ani a arătat
rezultate similare la cei cu Ac AchR pozitivi sau negativi supusi timectomiei [27]. Remisiunea sau
ameliorarea clinică a apărut în 57% dintre cei AcAchR pozitivi şi la 51% dintre cei AcAchR negativi. Un
alt studiu [28] nu a putut demonstra vreun efect al timectomiei la pacienţii cu anticopri antiMuSK, dar
aceste date nu au fost suficiente pentru a putea face o recomandare în prezent în ceea ce priveşte
timectomia la pacienţii cu MG fără AcAchR.
La pacienţii cu MG şi o tumoră timică are prioritate tratarea tumorii. Odată ce timomul a fost
diagnosticat, timectomia este indicată indiferent de severitatea MG. Timomul este o tumoră cu grad de
creştere lent şi de aceea înainte de timectomie tre- buie atinsă o fază de stabilitate a MG. După timec-
tomie, în general titrul AcAchR scade (mai puţin la pacienţii cu timoame decât la cei cu hiperplazie
timică) [29]. Prognosticul acestor pacienţi este legat de prococitatea şi completa rezecţie a tumorii [30].

Corticosteroizii
În studiile observaţionale, remisiunea sau îmbunătăţirea clinică apare la 70-80% dintre pacienţii cu MG
trataţi cu corticoizi, de obicei prednisolon [31] (clasa IV de evidenţă), dar eficacitatea nu a fost studiată în
studii controlate dublu-orb. Steroizii au numeroase efecte adverse: creştere în greutate, retenţie de
lichide, HTA, diabet zaharat, anxietate/ depresie/insomnie/psihoză, glaucom, cataractă, hemoragii sau
perforaţii gastrointestinale, miopatie, susceptibilitate crescută la infecţii, necroză avasculară articulară.
Riscul de osteoporoză este redus prin adiminstrarea concomitentă de bifosfonaţi [32] (clasa IV de
evidenţă), iar antiacidele pot preveni complicaţiile digestive. Comitetul autor a fost de acord că
Prednisolonul trebuie să fie prima opţiune terapeutică atunci când imunosupresia este necesară în MG.
Unii pacienţi prezintă o înrăutăţire a tabloului clinic dacă Prednisolonul se începe în doze mari.
Amelioarea simptomatologiei începe să apară după 4-10 zile şi uneori poate fi urmată de o criză
miastenică. De aceea, se recomandă ca tratamentul cortizonic să se înceapă cu doze mici, 10-25 mg în
zile alternative, care sunt apoi crescute lent până la 60-80 mg în zile alternative. Dacă însă pacientul
este într-o stare gravă, se începe terapia cortizonică cu doze mari zilnice. Când apare remisiunea (de
obicei după 4-16 săptămâni), dozele sunt scăzute lent până la doza minimă eficientă administrată în zile
alternative.

Azatioprina
Azatioprina este unul dintre principalele droguri folosite în imunosupresie. Este metabolizată la 6-
mercaptopurina, care inhibă sinteza AND şi ARN şi interferă cu funcţia limfocitelor T. Răspunsul tera-
peutic poate fi întârziat timp de 4-12 luni, iar efectul maximal apare după 6-24 luni. Azatioprina este în
general bine tolerată, dar pot apărea reacţii idiosincrazice de tip pseudogripal sau complicaţii gastro-
intestinale (cum ar fi: pancreatita în 10% dintre cazuri, apare în primele zile de tratament sau hepa-
tită). Leucopenia, anemia, trombocitopenia sau pancitopenia, atunci când apar, răspund la scăderea
dozelor sau oprirea Azatioprinei. Efectele adverse hematologice şi hepatice, de obicei, nu reapar după
reintroducerea medicamentului în schema terapeutică. Monitorizarea hemoleucogramei şi a enzi-
melor hepatice este obligatorie în timpul terapiei şi în funcţie de ele se stabileşte doza optimă. Aproxi-
mativ 11% din populaţie sunt heterozigoţi şi 0,3% sunt homozigoţi pentru mutaţii ale genei tiopurin-
6
 metil-transferazei şi aceştia au un risc crescut de mielosupresie indusă de Azatioprină.
Un studiu larg dublu-orb randomizat a demonstrat eficacitatea mai mare a combinaţiei Azatioprină –
steroizi faţă de monoterapia cu steroizi [33] (clasa I de evidenţă). Efectul imunosupresor este prezent
şi în monoterapia cu Azatioprină [34] (clasa III de evidenţă). Într-un studiu randomizat de mici dimensiuni,
Prednisonul s-a asociat cu o ameliorare mai semnificativă şi mai precoce a forţei musculare decât
Azatioprina [35] (clasa III de evidenţă). Pentru pacienţii la care este necesară imunosupresia de lungă
durată, noi recomandăm ca Azatioprina să se asocieze cu steroizii (care ulterior vor fi scăzuţi până la doza
minimă eficientă, menţinând Azatioprina) (nivelul A de recomandare).

Metotrexatul
Metotrexatul poate fi folosit la pacienţii cu MG care nu răspund la imunosupresorul de primă in-
tenţie. Este o medicaţie bine studiată în alte boli autoimune, dar există puţine date despre utilizarea lui
în MG.
Ciclofosfamida
Ciclofosfamida este un agent alchilant cu pro- prietăţi imunosupresoare. Are un efect supresor
important asupra limfocitelor B şi sintezei de anticorpi, iar în doze mari afectează şi limfocitele T.
Într-un studiu randomizat dublu-orb care a inclus 23 de pacienţi cu MG, cei care au primit
Ciclofosfamida asociată cu steroizi au prezentat o ameliorare semnificativă a forţei musculară în
comparaţie cu cei care au primit placebo. Pulsurile intravenoase de Ciclofosfamidă au permis scăderea
dozelor de steroizi cu păstrarea efectelor clinice şi, de asemenea, au scăzut riscul reacţiilor adverse [36]
(clasa II de evidenţă). Efectele secundare ale Ciclofosfamidei (mielosupresie, infecţii oportuniste,
toxicitate la nivelul vezicii urinare, sterilitate, neoplazii) limitează destul de mult utilizarea ei la pacienţii
cu MG (se foloseşte la pacienţii care nu au răspuns la asocierea steroizilor cu alte droguri
imunosupresoare: Azatioprina, Metotrexat, Ciclosporina sau Micofenolat mofetil (nivelul B de
recomandare).

Ciclosporina
Ciclosporina este un imunosupresor folosit în transplantul de organe şi boli autoimune. Este un
inhibitor al celulelor T prin inhibarea calcineurinei [37]. Tindall et al. a condus un studiu randomizat
dublu-orb care a inclus 20 de pacienţi, timp de 6 luni, [38] (clasa II de evidenţă) [39,40] (clasa III de
evidenţă). Grupul care a primit Ciclosporina a prezentat în comparaţie cu cel care a primit placebo o
importantă ameliorare a forţei musculare şi o reducere a titrului de AcAchR. Alte două studii în
desfăşurare şi unul retrospectiv susţin efectul benefic al Ciclosporinei [41-44] (clasa III de evi-
denţă). Efectele adverse sunt reprezentate de nefrotoxicitate şi hipertensiune arterială, de aceea trebuie
luată în considerare ca opţiune terapuetică atunci când pacientul nu răspunde la Azatioprina (nivelul B
de recomandare).

Micofenolatul mofetil
Metabolitul sau activ, acidul micofenolic, este un inhibitor al sintezei de purine, ceea ce intervine cu
proliferarea selectivă a limfocitelor. Un studiu dublu-orb placebo controlat care a inclus 14 pacienţi a
arătat că acest drog este eficient la pacienţii cu MG slab controlată terapeutic şi a permis scăderea
dozelor de steroizi [45-51] (clasa III, IV de evidenţă).
Micofenolatul mofetil poate fi încercat la pacienţii care nu răspund la Azatioprină (nivelul B de
recomandare).

FK506 (Tacrolimus)

7
 Tacrolimus este un macrolid molecular din aceeaşi clasă cu Ciclosporina. Inhibă proliferarea
celulelor T activate pe calea calcium-calcineurină. FK506 modifică eliberarea calciului din reticulul
sarcoplasmic (prin activarea receptorilor ryanodinici) potenţând astfel cuplarea excitaţiei cu contracţia şi
crescând consecutiv forţa musculară [52]. Un studiu restrâns a arătat o îmbunătăţire clinică semnificativă
cu reacţii advese minime la pacienţii cu MG [53-56] (clasa III de evidenţă). Pacienţii cu anticorpi antiRyR au
avut un răspuns terapeutic rapid [53]. FK506 poate fi încercat la pacienţii cu MG insuficient
controlată terapeutic şi în special la cei cu prezenţa în ser de anticorpi anti-RyR (nivelul C de recoman-
dare).

Anticorpi directionaţi împotriva antigenelor leucocitare

Au fost raportate cazuri de îmbunătăţire clinică a pacienţilor cu MG refractară în urma terapiei cu
anticorpi monoclonali direcţionaţi împotriva mai multor seturi de antigene leucocitare, cum ar fi
CD20 (Rituximab) (inhibitor al celulelor B) 57] (clasa IV de evidenţă) sau CD4 (inhibitor al celulelor T0
[58] (clasa IV de evidenţă). Deocamdată însă nu există date sufieciente pentru a stabili recomandări ale
terapiei cu anticorpi monoclonali în MG.

Educaţia, controlul greutăţii şi stilul de viaţă

S-a sugerat scăderea greutăţii pacientilor cu MG şi modificarea activităţilor zilnice pentru a susţine
ameliorarea clinică, dar nu există date concludente care să susţină aceste ipoteze. Există raportări care
susţin efectul benefic al gimnasticii respiratorii [59] (clasa III de evidenţă) şi generale [60] (clasa III de
evidenţă) în MG. Exerciţiul fizic uşor practicat zilnic îmbunătăţeşte forţa musculară (nivelul C de reco-
mandare).
MG este asociată cu o rată uşor crescută faţă de populaţia generală a complicaţiilor în timpul trava-
liului şi în timpul intervenţiilor chirurgicale [61] (clasa II de evidenţă). 10-20% dintre nou-născuţii
mamelor cu MG prezintă simptome tranzitorii de miastenie. Prezenţa bolii la mamă creşte riscul de
artrogrifoză congenitală şi avorturi spontane [62]. Inhibitorii de acetilcolinesterază şi medicamentele
imunosupresoare ar trebui continuate şi pe parcursul sarcinii atunci când este necesar (excep-
tând Metotrexatul şi Micofenolatul mofetil, precum şi medicamentele nou apărute pentru care încă nu
există date în ceea ce priveşte folosirea lor la gravide) [63]. Imunosupresia poate ameliora MG
fetală severă (clasa III de evidenţă). Femeile cu MG nu trebuie descurajate în ceea ce priveşte concepţia,
iar sarcina nu agravează prognosticul bolii pe termen lung [64] (clasa II de evidenţă).

Recomandări pentru miastenia gravis

După ce diagnosticul de MG este stabilit, se începe terapia cu un inhibitor de acetilcolinesterază.
Pacienţii cu timoame trebuie supuşi timectomiei. Pacienţii AcAchR pozitivi cu debutul bolii la vârstă
tânară, cu boală generalizată care nu răspunde la Piridostigmina, trebuie luaţi în considerare pentru
timectomie în primul an de la debut. Medicaţia imunosupresoară trebuie iniţiată la toţi pacienţii cu
boală progresivă. Noi recomandăm să se înceapă cu Prednisolon asociat cu bifosfonaţi şi antiacide. Dacă
rezultatele nu sunt satisfăcătoare, atunci se asociază şi Azatioprina. Pacienţii care nu răspund sau nu
tolerează Azatioprina pot încerca unul dintre celelalte imunosupresoare.

SINDROMUL MIASTENIC EATON-LAMBERT

85% dintre pacienţii cu acest sindrom au anticorpi anti canale voltaj-dependente tip P/Q [65].
Boala se caracterizează prin slăbiciune musculară predominant proximală asociată cu simptome
senzitive şi autonome. Ptoza palpebrală şi oftalmoplegia sunt mai uşoare decât în MG [66]. Rareori
cauzează insuficienţă respiratorie [66]. În jumătate din cazuri, boala este de fapt o manifestare

8
paraneoplazică a cancerului pulmonar cu celule mici [67].
Tratamentul simptomatic şi imunomodulator
S-a demonstrat că 3,4-diaminipiridina şi IgIv îmbunătăţesc forţa musculară şi aspectul potenţialelor
compuse de unitate motorie în sindromul Eaton- Lambert [68] (clasa I de evidenţă).
Prima opţiune terapuetică este 3,4-diamino- piridina [69]. Uneori poate fi obţinut un efect
terapeutic mai bun dacă se asociază Piridostigmina. Când tratamentul simptomatic nu este suficient,
seîncepe terapia imunosupresoare (de obicei o combinaţie între Prednison şi Azatioprina). Pot fi
încercate şi alte droguri, cum ar fi Ciclosporina sau Micofenolatul mofetil, deşi există puţine date
despre beneficiul lor în sindromul miastenic (clasa IV de evidenţă) (nivelul C de recomandare).
Pentru pacienţii la care sindromul Eaton-Lambert reprezintă un sindrom paraneoplazic, tratarea tumorii
este esenţială. Chimioterapia este de primă intenţie în cancerul pulmonar cu celule mici. Prezenţa
sindromului miastenic la un pacient cu neoplasm pulmonar cu celule mici creşte speranţa de viaţă
[70]. Pentru o mai bună informare asupra sindromului Eaton-Lambert poate fi consultat Ghidul EFNS de
Management al Afecţiunilor Paraneoplazice.

NEUROMIOTONIA ( HIPEREXCITABILITATEA
NERVOASĂ PERIFERICĂ) /SINDROMUL ISAACS
Cea mai comună formă de hiperexcitabilitate nervoasă periferică este de natură autoimună şi este
cauzată de anticorpi directionaţi contra canalelor de K voltaj-dependente [71], deşi aceşti anticorpi
apar doar la 30-50% dintre pacienţi [71]. Neuromiotonia poate fi paraneoplazică în 25% dintre cazuri
şi poate preceda diagnosticul tumorii (de obicei de timus sau pulmonară) cu până la 4 ani [72]. Se
manifestă clinic prin hiperactivitate musculară scheletală spontană şi continuă care determină crampe
musculare dureroase, rigiditate, pseudomiotonie, pseudotetanie şi slăbiciune musculară [73]. O treime
dintre pacienţi au şi simptome senzitive şi până la 50% au hiperhidroză, ceea ce sugerează afectare
autonomă. Pot apărea şi manifestări nervoase centrale (sindromul Morvan) [72,74].

Tratamentul simptomatic şi imunomodulator

În general, neuromiotonia se îmbunătăţeşte sub tratament simptomatic [73] (clasa IV de evidenţă).
Carbamazepina, Fenitoina, Lamotrigina şi Valproatul de sodiu pot fi folosite, dacă este necesar chiar în
combinaţie.
Neuromiotonia se ameliorează în urma tratamentului cancerului subiacent [73]. Pentru pacienţii cu
boală refractară la tratamentul simptomatic se poate încerca terapia imunomodulatoare. [73,75].
Plasmafereza poate produce ameliorarea simptomatologiei pentru 6 săptămâni asociată cu o reducere
a activităţii electromiografice [73] şi a scăderii titrului de anticorpi antiVGKC [76]. Un singur studiu de caz
a arătat că IgIv pot avea eficienţă [77]. Nu există studii pe termen lung în ceea ce priveşte
imunosupresia în neuromiotonie. Cu toate acestea, Prednisolonul asociat cu Azatioprina sau Metotrexat,
s-a demonstrat a fi util pentru pacienţii selectaţi [78] (clasa IV de evidenţă).

BIBLIOGRAFIE

1. Brainin M, Barnes M, Baron JC, et al. Guidance for the preparation of

neurological management guidelines by EFNS scientific task forces – revised
recommendations 2004. European Journal of Neurology 2004; 11: 577–581.
2. Vincent A. Unravelling the pathogenesis of myasthenia gravis. Nature
Reviews. Immunology 2002; 2: 797–804.
9
3. Hoch W, McConville J, Helms S, Newsom-Davis J, Melms A, Vincent A.
Auto-antibodies to the receptor tyrosine kinase MuSK in patients with
myasthenia gravis without acetylcholine receptor antibodies. Nature Medicine
2001; 7: 365–368.
4. Aarli JA, Stefansson K, Marton LS, Wollmann RL. Patients with myasthenia
gravis and thymoma have in their sera IgG autoantibodies against titin.
Clinical and Experimental Immunology 1990; 82: 284–288.
5. Mygland A, Tysnes OB, Matre R, Volpe P, Aarli JA, Gilhus NE. Ryanodine
receptor autoantibodies in myasthenia gravis patients with a thymoma.
Annals of Neurology 1992; 32: 589–591.
6. Skeie GO, Mygland A, Aarli JA, Gilhus NE. Titin antibodies in patients with
late onset myasthenia gravis: clinical correlations. Autoimmunity 1995; 20:
99–104.
7. Somnier FE, Skeie GO, Aarli JA, Trojaborg W. EMG evidence of myopathy
and the occurrence of titin autoantibodies in patients with myasthenia gravis.
European Journal of Neurology 1999; 6: 555–563.
8. Gerber NL, Steinberg AD. Clinical use of immunosuppressive drugs: part
II. Drugs 1976; 11: 90–112.
9. Szathmary I, Magyar P, Szobor A. Air-flow limitation in myasthenia gravis.
The effect of acetylcholinesterase inhibitor therapy on air-flow limitation. The
American Review of Respiratory Disease 1984; 130: 145.
10. Shale DJ, Lane DJ, Davis CJ. Air-flow limitation in myasthenia gravis. The
effect of acetylcholinesterase inhibitor therapy on air-flow limitation. The
American Review of Respiratory Disease 1983; 128: 618–621.
11. Sghirlanzoni A, Pareyson D, Benvenuti C, et al. Efficacy of intranasal
administration of neostigmine in myasthenic patients. Journal of Neurology
1992; 239: 165–169.
12. Sieb JP, Engel AG. Ephedrine: effects on neuromuscular transmission.
Brain Research 1993; 623: 167–171.
13. Anlar B, Varli K, Ozdirim E, Ertan M. 3,4-diaminopyridine in childhood
myasthenia: double-blind, placebo-controlled trial. Journal of Child Neurology
1996; 11: 458–461.
14. Romi F, Skeie GO, Aarli JA, Gilhus NE. The severity of myasthenia gravis
correlates with the serum concentration of titin and ryanodine receptor
antibodies. Archives of Neurology 2000; 57: 1596–1600.
15. Gajdos P, Chevret S, Toyka K. Plasma exchange for myasthenia gravis.
Cochrane Database of Systematic Reviews 2002; 4: CD002275.
16. Perlo VP, Shahani BT, Huggins CE, Hunt J, Kosinski K, Potts F. Effect of
plasmapheresis in myasthenia gravis. Annals of the New York Academy of
Sciences 1981; 377: 709–724.

10
17. Dau PC. Plasmapheresis therapy in myasthenia gravis. Muscle and
Nerve 1980; 3: 468–482.
18. Olarte MR, Schoenfeldt RS, Penn AS, Lovelace RE, Rowland LP. Effect
of plasmapheresis in myasthenia gravis 1978–1980. Annals of the New York
Academy of Sciences 1981; 377: 725–728.
19. Gajdos P, Simon N, de Rohan-Chabot P, Raphael JC, Goulon M. Long-
term effects of plasma exchange in myasthenia. Results of a randomized
study. Presse Medicale 1983; 12: 939–942.
20. Fateh-Moghadam A, Wick M, Besinger U, Geursen RG. High-dose
intravenous gammaglobulin for myasthenia gravis. Lancet 1984; 1: 848–849.
21. Dalakas MC. Intravenous immunoglobulin in the treatment of autoimmune
neuromuscular diseases: present status and practical therapeutic guidelines.
Muscle and Nerve 1999; 22: 1479–1497.
22. Gajdos P, Chevret S, Toyka K. Intravenous immunoglobulin for
myasthenia gravis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003; 2:
CD002277.
23. Gajdos P, Chevret S, Clair B, Tranchant C, Chastang C. Clinical trial of
plasma exchange and high-dose intravenous immunoglobulin in myasthenia
gravis. Myasthenia Gravis Clinical Study Group. Annals of Neurology 1997;
41: 789–796.
24. Buckingham JM, Howard FM Jr, Bernatz PE, et al. The value of
thymectomy in myasthenia gravis: a computerassisted matched study. Annals
of Surgery 1976; 184: 453–458.
25. Gronseth GS, Barohn RJ. Thymectomy for myasthenia gravis. Current
Treatment Options in Neurology 2002; 4:203–209.
26. Gronseth GS, Barohn RJ. Practice parameter: thymectomy for
autoimmune myasthenia gravis (an evidence-based review): report of the
Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology.
Neurology 2000; 55: 7–15.
27. Guillermo GR, Tellez-Zenteno JF, Weder-Cisneros N, et al. Response of
thymectomy: clinical and pathological characteristics among seronegative
and seropositive myasthenia gravis patients. Acta Neurologica Scandinavica
2004; 109: 217–221.
28. Evoli A, Tonali PA, Padua L, et al. Clinical correlates with anti-MuSK
antibodies in generalized seronegative myasthenia gravis. Brain 2003; 126(Pt
10):2304–2311.
29. Reinhardt C, Melms A. Normalization of elevated CD4)/CD8) (double-
negative) T cells after thymectomy parallels clinical remission in myasthenia
gravis associated with thymic hyperplasia but not thymoma. Annals of
Neurology 2000; 48: 603–608.

11
30. Chen G, Marx A, Wen-Hu C, et al. New WHO histologic classification
predicts prognosis of thymic epithelial tumors: a clinicopathologic study of
200 thymoma cases from China. Cancer 2002; 95: 420–429.
31. Pascuzzi RM, Coslett HB, Johns TR. Long-term corticosteroid treatment
of myasthenia gravis: report of 116 patients. Annals of Neurology 1984; 15:
291–298.
32. Saag KG. Prevention of glucocorticoid-induced osteoporosis. Southern
Medical Journal 2004; 97: 555–558.
33. Palace J, Newsom-Davis J, Lecky B. A randomized double-blind trial of
prednisolone alone or with
azathioprine in myasthenia gravis. Myasthenia Gravis Study Group.
Neurology 1998; 50: 1778–1783.
34. Witte AS, Cornblath DR, Parry GJ, Lisak RP, Schatz NJ. Azathioprine in
the treatment of myasthenia gravis. Annals of Neurology 1984; 15: 602–605.
35. BrombergMB, Wald JJ, Forshew DA, Feldman EL, Albers JW.
Randomized trial of azathioprine or prednisone for initial immunosuppressive
treatment of myasthenia gravis. Journal of the Neurological Sciences 1997;
150: 59–62.
36. De Feo LG, Schottlender J, Martelli NA, Molfino NA. Use of intravenous
pulsed cyclophosphamide in severe, generalized myasthenia gravis. Muscle
and Nerve 2002; 26: 31–36.
37. Matsuda S, Koyasu S. Mechanisms of action of cyclosporine.
Immunopharmacology 2000; 47: 119–125.
38. Tindall RS, Rollins JA, Phillips JT, Greenlee RG, Wells L, Belendiuk G.
Preliminary results of a double-blind, randomized, placebo-controlled trial of
cyclosporine in myasthenia gravis. New England Journal of Medicine 1987;
316: 719–724.
39. Tindall RS. Immunointervention with cyclosporin A in autoimmune
neurological disorders. Journal of Autoimmunity 1992; 5(Suppl. A):301–313.
40. Tindall RS, Phillips JT, Rollins JA, Wells L, Hall K. A clinical therapeutic
trial of cyclosporine in myasthenia gravis. Annals of the New York Academy of
Sciences 1993; 681: 539–551.
41. Goulon M, Elkharrat D, Gajdos P. Treatment of severe myasthenia gravis
with cyclosporin. A 12-month open trial. Presse Medicale 1989; 18: 341–346.
42. Goulon M, Elkharrat D, Lokiec F, Gajdos P. Results of a one-year open
trial of cyclosporine in ten patients with severe myasthenia gravis.
Transplantation Proceedings 1988; 20(Suppl. 4):211–217.
43. Bonifati DM, Angelini C. Long-term cyclosporine treatment in a group of
severe myasthenia gravis patients. Journal of Neurology 1997; 244: 542–
547.

12
44. Ciafaloni E, Nikhar NK, Massey JM, Sanders DB. Retrospective analysis
of the use of cyclosporine in myasthenia gravis. Neurology 2000; 55: 448–
450.
45. Ciafaloni E, Massey JM, Tucker-Lipscomb B, Sanders DB.
Mycophenolate mofetil for myasthenia gravis: an open-label pilot study.
Neurology 2001; 56: 97–99.
46. Chaudhry V, Cornblath DR, Griffin JW, O’Brien R, Drachman DB.
Mycophenolate mofetil: a safe and promising immunosuppressant in
neuromuscular diseases. Neurology 2001; 56: 94–96.
47. Schneider C, Gold R, Reiners K, Toyka KV. Mycophenolate mofetil in the
therapy of severe myasthenia gravis. European Neurology 2001; 46: 79–82.
48. Hauser RA, Malek AR, Rosen R. Successful treatment of a patient with
severe refractory myasthenia gravis using mycophenolate mofetil. Neurology
1998; 51: 912–913.
49. Meriggioli MN, Rowin J. Single fiber EMG as an outcome measure in
myasthenia gravis: results from a double-blind, placebo-controlled trial.
Journal of Clinical Neurophysiology 2003; 20: 382–385.
50. Meriggioli MN, Rowin J. Treatment of myasthenia gravis with
mycophenolate mofetil: a case report. Muscle and Nerve 2000; 23: 1287–
1289.
51. Meriggioli MN, Ciafaloni E, Al-Hayk KA, et al. Mycophenolate mofetil for
myasthenia gravis: an analysis of efficacy, safety, and tolerability. Neurology
2003; 61:1438–1440.
52. Timerman AP, Ogunbumni E, Freund E, Wiederrecht G, Marks AR,
Fleischer S. The calcium release channel of sarcoplasmic reticulum is
modulated by FK-506-binding protein. Dissociation and reconstitution of
FKBP-12 to the calcium release channel of skeletal muscle sarcoplasmic
reticulum. Journal of Biological Chemistry 1993; 268: 22992–22999.
53. Takamori M, Motomura M, Kawaguchi N, et al. Antiryanodine receptor
antibodies and FK506 in myasthenia gravis. Neurology 2004; 62: 1894–1896.
54. Konishi T, Yoshiyama Y, Takamori M, Yagi K, Mukai E, Saida T. Clinical
study of FK506 in patients with myasthenia gravis. Muscle and Nerve 2003;
28: 570–574.
55. Yoshikawa H, Mabuchi K, Yasukawa Y, Takamori M, Yamada M. Low-
dose tacrolimus for intractable myasthenia gravis. Journal of Clinical
Neuroscience 2002; 9: 627–628.
56. Evoli A, Di Schino C, Marsili F, Punzi C. Successful treatment of
myasthenia gravis with tacrolimus. Muscle and Nerve 2002; 25: 111–114.

13
57. Wylam ME, Anderson PM, Kuntz NL, Rodriguez V. Successful treatment
of refractory myasthenia gravis using rituximab: a pediatric case report.
Journal of Pediatrics 2003; 143: 674–677.
58. Ahlberg R, Yi Q, Pirskanen R, et al. Treatment of myasthenia gravis with
anti-CD4 antibody: improvement correlates to decreased T-cell autoreactivity.
Neurology 1994; 44: 1732–1737.
59. Weiner P, Gross D, Meiner Z, et al. Respiratory muscle training in patients
with moderate to severe myasthenia gravis. Canadian Journal of
Neurological Sciences 1998; 25: 236–241.
60. Lohi EL, Lindberg C, Andersen O. Physical training effects in myasthenia
gravis. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation 1993; 74: 1178–
1180.
61. Hoff JM, Daltveit AK, Gilhus NE. Myasthenia gravis: consequences for
pregnancy, delivery, and the newborn. Neurology 2003; 61: 1362–1366.
62. Vincent A, Newland C, Brueton L, et al. Arthrogryposis multiplex
congenita with maternal autoantibodies specific for a fetal antigen. Lancet
1995; 346: 24–25.
63. Ferrero S, Pretta S, Nicoletti A, Petrera P, Ragni N. Myasthenia gravis:
management issues during pregnancy. European Journal of Obstetrics,
Gynecology, and Reproductive Biology 2005; 121: 129–138.
64. Batocchi AP, Majolini L, Evoli A, Lino MM, Minisci C, Tonali P. Course and
treatment of myasthenia gravis during pregnancy. Neurology 1999; 52: 447–
452.
65. Motomura M, Johnston I, Lang B, Vincent A, Newsom-Davis J. An
improved diagnostic assay for Lambert-Eaton myasthenic syndrome. Journal
of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 1995; 58: 85–87.
66. Wirtz PW, Sotodeh M, Nijnuis M, et al. Difference in distribution of muscle
weakness between myasthenia gravis and the Lambert-Eaton myasthenic
syndrome. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 2002; 73:
766–768.
67. Wirtz PW, Willcox N, van der Slik AR, et al. HLA and smoking in
prediction and prognosis of small cell lung cancer in autoimmune Lambert-
Eaton myasthenic syndrome. Journal of Neuroimmunology 2005; 159: 230–
237.
68. Maddison P, Newsom-Davis J. Treatment for Lambert-Eaton myasthenic
syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews 2003; 2: CD003279.
69. McEvoy KM, Windebank AJ, Daube JR, Low PA. 3,4-Diaminopyridine in
the treatment of Lambert-Eaton myasthenic syndrome. New England Journal
of Medicine 1989; 321: 1567–1571.

14
70. Maddison P, Newsom-Davis J, Mills KR, Souhami RL. Favourable
prognosis in Lambert-Eaton myasthenic syndrome and small-cell lung
carcinoma. Lancet 1999; 353: 117–118.
71. Hart IK, Maddison P, Newsom-Davis J, Vincent A, Mills KR. Phenotypic
variants of autoimmune peripheral nerve hyperexcitability. Brain 2002; 125(Pt
8): 1887–1895.
72. Hart IK, Waters C, Vincent A, et al. Autoantibodies detected to expressed
K+ channels are implicated in neuromyotonia. Annals of Neurology 1997; 41:
238–246.
73. Newsom-Davis J, Mills KR. Immunological associations of acquired
neuromyotonia (Isaacs_ syndrome). Report of five cases and literature
review. Brain 1993; 116(Pt 2):453–469.
74. Liguori R, Vincent A, Clover L, et al. Morvan’s syndrome: peripheral and
central nervous system and cardiac involvement with antibodies to voltage-
gated potassium channels. Brain 2001; 124(Pt 12):2417–2426.
75. Hayat GR, Kulkantrakorn K, Campbell WW, Giuliani MJ. Neuromyotonia:
autoimmune pathogenesis and response to immune modulating therapy.
Journal of the Neurological Sciences 2000; 181: 38–43.
76. Shillito P, Molenaar PC, Vincent A, Leys K, Zheng W, van den Berg RJ, et
al. Acquired neuromyotonia: evidence for autoantibodies directed against K+
channels of peripheral nerves. Annals of Neurology 1995; 38: 714–722.
77. Alessi G, De Reuck J, De Bleecker J, Vancayzeele S. Successful
immunoglobulin treatment in a patient with neuromyotonia. Clinical Neurology
and Neurosurgery 2000; 102: 173–175.
78. Nakatsuji Y, Kaido M, Sugai F, et al. Isaacs_ syndrome successfully
treated by immunoadsorption plasmapheresis. Acta Neurologica
Scandinavica 2000; 102: 271–273.

15