ACTUALITATEA TEMEI

Organizația Mondială a Sănătății (OMS) a publicat, prin Agenția internațională pentru cercetarea în domeniul
cancerului (IARC), statistica oficială a cazurilor de neoplazii întâlnite la nivel global – Globocan 2018.
Datele, publicate în revista CA: A Cancer Journal for Clinicians, prezintă incidența și mortalitatea în 36 de
tipuri de neoplazii pentru 185 de țări, diversitatea geografică de apariție a cancerelor și variațiile profilului
neoplaziilor în diferite zone ale globului.
Conform celor mai recente estimări, incidența cancerului a crescut la 18,1 milioane de cazuri noi anual și 9,6
milioane de decese. Unul din cinci bărbați și una din șase femei dezvoltă o formă de cancer de-a lungul vieții,
iar din cauza bolii decedează unul din opt bărbați și una din unsprezece femei.
Aproape jumătate din noile cazuri și mai mult de jumătate din decese se înregistrează în Asia, unde trăiește
aproximativ 60% din populația globală. Acolo, rata de mortalitate este mai mare decât rata incidenței, multe
neoplazii fiind tardiv diagnosticate sau prea agresive pentru a putea fi tratate cu succes. Aceeași situație se
regăsește și în Africa, continent cu o incidență a cancerului de 5,8% și o rată de mortalitate de 7,3% din totalul
deceselor la nivel global.
În Europa, unde trăiește 9% din populația Globului, incidența anuală a cancerului ajunge la 23,4%, cu o
20,3% din decesele globale. Ratele de incidență și deces sunt aici mai mari decât în cele două Americi, cu o
populație de 13,3% din total, o incidență a cancerului de 21% și o rată a mortalității de 14,4%.

ROLUL SISTEMULUI IMUN ÎN RÎSPUNSUL ANTITUMORAL

Revealing the Potential of the Immune System in Cancer

The immune system can recognize and eliminate tumor cells

Innate and adaptive immunity act as complementary networks of self-defense
against foreign threats, including pathogens and cancer. An essential feature 1

of the immune system is its ability to recognize foreign threats (nonself) as

distinct from normal cells (self). Although they originate from normal cells,
2-4

tumor cells have mutated and can be recognized as nonself by both the innate
and adaptive immune systems

.5.6
The innate immune response is the body’s first line of defense against
pathogens and cancer. It is rapid and antigen-independent. It is constantly
1,5,7 1

on alert and can rapidly identify and attack tumor cells. The speed and scope
of its response are not limited by antigen specificity, but they are regulated to
protect normal cells. The innate immune response recognizes activating and
inhibitory signals from target cells to distinguish self from nonself. This
distinction allows for the elimination of tumor cells, while sparing normal cells. 8-
10

Natural killer (NK) cells are the main effector cells of the innate immune
system. Through engagement of an activating receptor, NK cells recognize
11

tumor cells as nonself and target them for destruction. 9

The adaptive immune response is antigen-specific and able to produce a

durable response. Although not immediate, once the adaptive immune
1,7

response is activated, it can be sustained through an immune memory

response. Cytotoxic T cells are effector cells of the adaptive immune system.
12 1

Antigen-presenting cells (APCs), such as dendritic cells, are innate immune

cells that can act as central messengers between the innate and adaptive
immune responses. Tumor cell death, which can be initiated by the innate
1

immune system, can release signaling molecules, such as DNA, adenosine

triphosphate (ATP), and proteins. These factors may cause APCs to initiate
13-16

an adaptive immune response. 13,16

DNA or ATP released by dying tumor cells stimulates APCs to produce

proinflammatory cytokines. These cytokines activate T cells and promote
tumor inflammation. One mechanism by which APCs produce these
16,17

cytokines is the formation of a protein complex known as

the inflammasome. Inflammasome-activated cytokines can support
18,19

antitumor function and survival in activated T cells involved in the adaptive

immune response. 16,18

Proteins released by dying tumor cells can be processed by APCs into tumor
antigens. APCs present these antigens to T cells, priming them to recognize
20,21

tumor cells. 1,21

Neoantigens are a class of tumor antigen that are derived from the unique
mutations in tumor DNA that differentiate tumors from normal
tissue. Neoantigens are thus unique to the tumor and recognizable as nonself
6

by the immune system. The collective number of somatic (acquired)

6,22

mutations within the tumor genome is known as the tumor mutational

burden (TMB). Some tumors have a higher mutational burden than
23,24

others. Infiltration of cytotoxic T cells into the tumor microenvironment may

25,26

be closely linked to a high tumor mutational burden—the more neoantigens

produced, the greater the potential for T-cell activation and infiltration.
27,28

The key stages of the antitumor immune response

In both the innate and adaptive immune responses, as described above,
immune cells have the potential to recognize and eliminate abnormal cells
such as tumor cells.
There are three principal stages in this process:
 Presentation: the innate immune system rapidly identifies and attacks
tumor cells. The resulting tumor cell death releases tumor antigens, which
can activate the cytotoxic T cells of the adaptive immune system 14,29

 Infiltration: tumor antigens and other factors attract immune cells to the
tumor site, where they invade and attack 29

 Elimination: activated cytotoxic T cells recognize tumor cells as the source

of the antigen and target them for elimination 29

The antitumor activity of NK and cytotoxic T cells is regulated through a

network of activating and inhibitory signaling pathways. Activating pathways 30,31

trigger an immune response. Inhibitory pathways, such as immune checkpoint

pathways, provide a natural counterbalance to immune activation. This
balance between activating and inhibitory pathways normally enables the
immune system to attack tumor cells, while sparing healthy cells.

CONȚINUTUL TEZEI:

1. Introducere:

-Teoria supravegherii imune a tumorilor, descrisă inițial de Ehrlich, apoi de Burnett și Thomas
recunoaște rolul major al sistemului imun în controlul apariției și proliferării tumorilor. Conform
acestei teorii frecvența tumorilor crește direct proporțional cu diminuarea eficacității apărării
imune.

-Scopul. Obiectivele.

2. Principalii efectori implicați în reacțiile imune antitumorale

Imunitatea

umorală celulară

nespecifică specifică nespecifică specifică

- complement
anticorpi fagocite limfocite
- substanțe
bactericide
 3. Caracteristicile morfologice și funcționale ale macrofagelor

-Diversitatea, heterogenitatea morfologică și funcțională a Macrofagelor.

-Clasele și Subclasele MF: M1(pro-inflamator: în procesele inflamatorii cornice) și M2( cu cele

4 subtipuri anti-inflamatorii/protumorale responsabile de angiogeneză, imunosupresie,
metastazare și menținerea celulelor-stem canceroase).

4. Caracteristicile morfologice și funcționale a celulelor dendritice

- În organismul uman au fost identificate 2 seturi de DC: celule dendritice mieloide (mDC,
sau convenționale) și celule dendritice plasmocitoide (pDC, sau limfoide). Primele au funcție
preponderent stimulatoare, iar cele din urmă manifestă acțiune inhibitoare. Deasemnea, alt
criteriu de clasificare ar fi după gradul de maturare. Astfel, deosebim: celule dendritice imature
și celule dendritice mature. Polarizarea lor depinde de acțiunea micromediului tisular în care se
află.

- Celulele dendritice tumoral associate:

Autorii susțin că funcționarea DCs care infiltrează tumorile (TIDC) poate fi asociată cu
întârzierea progresiei acesteia și a metastazelor limfatice.

- Regulatorii substraturilor celulare dendritice în cancer

Secreția de substanțe biologice de către tumoare, care inhibă maturarea DC. Fără DC , răspunsul
imun este, practic, inhibat, iar organismul dezvoltă toleranță asupra proceselor neoplazice.

5. Micromediul tumoral:

- Pe parcursul mai multor ani, studiile experimentale au demonstrate faptul că tumorile posedă
imunogenitate. De foarte mult timp savanții se dau cu întrebarea : ,, De ce răspunsul imun nu
reacționează prompt și nu inițiază răspunsuri imune terapeutice la procesele neoplazice?” Există
mai multe teorii conform cărora tumorile nu generează răspunsuri imune sau le inhibă partial.
Mecanismele de evaziune tumorală sunt variate. Principalele din ele ar fi următoarele:
1. disfuncția celulelor prezentatoare de antigen ( VEGF );
2. răspunsuri imune Th2 dominate;
3. inhibiția expresării MHC;
4. inhibiția mediată de răspunsul imun ( TGF, IL-10 );
5. activarea subpopulațiilor de limfocite imunosupresoare ( LT- CD25+ CD4+).

În anumite condiții, prezentarea antigenului poate induce absenţa unui răspuns imun,
respective organismul devine nereactiv la stimularea antigenică. Acest fenomen se numește
toleranţă imună. Procesul implică doi paticipanți: celula tumorală şi micromediul tumoral.
Dovezile experimentale din modelele tumorale murine cât şi din tumorile umane elucidează cu
certitudine capacitatea celulelor neoplazice de a induce fenomenul de toleranţă la antigenele
tumorale. Această potență a celulelor maligne sugerează strategia de autoprotecție tumorală față
de sistemul imun al gazdei. Principalele mecanisme în cadrul toleranței imune ar fi legate de
următoarele procese:
 1. selecţia timică (numită şi toleranţă centrală);
2. prezentarea antigenelor în absenţa cofctorilor stimulanți, duce la incapacitatea LT să
reacţioneze la antigene specifice (toleranţa periferică);
3. existența citokinelor supresoare (IL-10, TGF-ß), precum și alți factori de micromediu
inflamator (NO), promovează creșterea toleranţei periferice a LT.

După cum s-a menționat mai sus, inhibarea sau absența răspunsului imun la cancerogeneză
este direct legată de celula tumorală și ambianța tumorală. Mecanismele legate de fiecare parte
sunt redate în tabelul de mai jos (tab.3).

Tabel 3. Mecanismele imunogene în cancer

Mecanisme legate de celula tumorală
-producția de citokine imunosupresoare;
-inhibarea expresiei moleculelor MHC;
-pierderea/reducerea expresiei antigenelor
tumoral associate;
-inhibarea apoptozei;
-rolul celulelor Treg;
-absența co-stimulării;
Mecanisme legate de micromediul tumoral
-acțiunea radicalilor liberi de oxygen (RLO)
și/sau oxidului nitric(NO);
-acțiunea indusă de indolamin 2,3
dioxigenaza (IDO);
-TGFβ;
-calea de semnal STAT3.

6. TRATAMENT:

-TAM în calitate de țintă terapeutică

În ultimii ani, TAM-urile au apărut ca o țintă atractivă pentru imunoterapia cancerului.
Prezența lor în stroma tumorală malign, precum și abilitatea lor de a modula o varietate de
funcții a celulelor imune și proceselor non-imune în cancer sugerează că TAM-urile oferă noi
opțiuni de tratament pentru tipurile de cancer, care în prezent nu răspund la imunoterapiile
existente. Pentru a depăși funcțiile imunosupresoare și protumoralenale ale TAM, strategiile
terapeutice curente s-au axat pe trei aspecte majore:
- Reducerea prezenței TAM prin epuizarea TAM-urilor și / sau a precursorilor existenți;
- Prevenirea acumulării de TAM prin blocarea traficului acestora către locul tumorii;
- Inducerea reprogramării TAM pentru a favoriza funcțiile anti-tumorale.
- DC în calitate de țintă terapeutică
Vaccinurile cu DC sunt compuse din monocite autologe, prelevate din sîngele bolnavui,
maturizate in vitro și sensibilizate cu antigen autolog, prelevat din tumoarea pacientului. Doar
după obținerea unui astfel de ,,vaccin personalizat”, acesta este injectat pacientului

7. CONCLUZII
8. BIBLIOGRAFIE.
PREMIUL NOBEL ÎN MEDICINĂ, 2018

Premiul Nobel pentru Fiziologie sau Medicină 2018 a fost câştigat de James P. Allison şi Tasuku
Honjo pentru descoperirea unei terapii împotriva cancerului prin inhibarea reglării negative a
sistemului imunitar.

Prin stimularea capacităţii inerente a sistemului imunitar de a ataca celulele canceroase, laureaţii
din acest an au stabilit un nou principiu pentru terapia împotriva cancerului.

James P. Allison a studiat o proteină cunoscută pentru funcţia ei ca „frână” pentru sistemul
imunitar. A realizat potenţialul eliberării frânei şi declanşării sistemului imunitar împotriva
celulelor tumorii. Apoi, a dezvoltat conceptul pentru o nouă abordare de tratare a pacienţilor.

În paralel, Tasuku Honjo a descoperit o proteină a celulelor imunitare şi, după o atentă explorare
a funcţiilor, a ajuns la concluzia că şi aceasta operează ca o frână, dar având la bază un alt
mecanism. Terapiile bazate pe această descoperire s-au dovedit a fi extrem de eficiente împotriva
cancerului.

Allison şi Honjo au arătat cum diferite strategii de inhibare a frânelor sistemului imunitar pot fi
folosite în tratarea cancerului. Descoperirile celor doi laureaţi constituie un element esenţial în
lupta împotriva acestei maladii.

Cancerul este un termen general pentru mai multe maladii, toate caracterizate prin proliferarea
necontrolată a celulelor anormale care au capacitatea de a se răspândi la ţesutul şi organele
sănătoase.

De-a lungul timpului, au fost dezvoltate mai multe tipuri de remedii pentru cancer, de la
intervenţii chirurgicale, chemoterapie, tratamente cu hormoni şi altele, dintre care unele au fost
premiate cu Nobel: Huggins, 1966, pentru tratamentul hormonal împotriva cancerului la prostată,
Elion şi Hitchins, 1988, pentru chemoterapie şi transplantul de măduvă osoasă pentru leucemie
acordată lui Thomas în 1990. Totuşi, până acum, cancerele în stare avansată au fost dificil de
tratat, fiind nevoie de noi abordări.

Cele două studii separate fac parte din noua abordare, deşi conceptul există chiar de la sfârşitul
secolului al XIX-lea, unde ideea că utilizarea sistemului imunitar propriu poate fi o strategie
eficientă împotriva tumorilor. Primele încercări de activare au avut însă efecte modeste,
realizându-se că este nevoie de mai multă cunoaştere cu privire la subiect.

La baza acestei abordări se află proprietatea fundamentală a sistemului imunitar de a distinge

între „sine” şi „non-sine”, astfel că bacteriile invadatoare, virusurile şi alte pericole pot fi atacate
şi eliminate. Celulele T, care reprezintă un tip de celule albe, sunt jucători cheie în această
defensivă. Acestea au receptori cu care se leagă de structurile recunoscute ca străine de
organism, iar o astfel de interacţiune activează defensiva sistemului imunitar. Dar alte proteine
care acţionează ca acceleratoare pentru celule T sunt necesare pentru a declanşa în întregime
sistemul imunitar. Mulţi savanţi au contribuit la detectarea altor proteine care acţionează ca frâne
asupra celulelor T, inhibând activarea imunităţii. Această balanţă internă între acceleratori şi
frâne este necesară pentru control. Asigură că sistemul imunitar este suficient de activ pentru
atacarea microorganismelor străine, în timp ce se evită activarea excesivă care poate duce la
distrugerea ţesutului sănătos.
Din anii '90, în laboratorul său de la Universitatea California, Berkeley, James P. Allison a
studiat proteina celulei T numită CTLA-4. A fost unul dintre mai mulţi savanţi care au observat
că CTLA-4 funcţionează ca frână asupra celulelor T. Alţi savanţi au folosit această proprietate
pentru elaborarea unor remedii împotriva bolilor autoimunitare. Allison, totuşi, a avut o altă idee.
Şoarecii cu cancer au fost vindecaţi de tratamente cu anticorpi care inhibă frâna şi declanşează
activitatea celulelor T.

Apoi, în 2010, un studiu clinic important a arătat efecte însemnate la pacienţii cu melanom, un
tip de cancer de piele. La mai mulţi pacienţi, semnele de cancer au dispărut.

În 1992, la câţiva ani înaintea descoperirii lui Allison, Tasuku Honjo a descoperit PD-1, altă
proteină de pe suprafaţa celulelor T. Analizând în laboratorul său din Universitatea Kyoto, acesta
a descoperit că proteina are un efect similar cu cel al proteinei menţionate mai sus.

James P. Allison a fost născut în 1948 în Alice, Texas, Statele Unite. A primit doctoratul în
1973 la Universitatea Texas, Austin. Din 1974-1977 a fost cercetător la Scripps Clinic and
Research Foundation, La Jolla, California. În 1977-1984 a fost membru al University of Texas
System Cancer Center, Smithville, Texas; în 1985-2004 a fost la University of California,
Berkeley şi în 2004-2012 la Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York. Din 2012 este
profesor la University of Texas MD Anderson Cancer Center.
Tasuku Honjo s-a născut în 1942 în Kyoto, Japonia. În 1971-1974 a fost cercetător la
Carnegie Institution of Washington, Baltimore şi National Institutes of Health, Bethesda,
Maryland. A primit doctoratul în 1975 la Universitatea Kyoto. În 1974-1979 a fost un membru al
facultăţii la Universitatea Tokyo şi în 1979-1984 la Universitatea Osaka. Din 1984 este profesor
la Universitatea Kyoto.