Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
CBD
CBD
Durere
Durerea neuropatică este asociată cu activarea microgliilor în măduva spinării și creier și
eliberarea lor ulterioară de citokine proinflamatorii, cum ar fi interleukina-6 (IL-6), IL-1 β și
TNFα [33] . Etiologia durerii neuropatice, care este obișnuită în cancer, diabet, scleroză
multiplă și leziuni ale nervilor periferici, este puțin înțeleasă, dar dovezile recente indică
faptul că generarea ROS crescută de către celulele microgliale este factorul inițial
critic [34] . Medicamentul Sativex, care constă din Δ 9 -THC și CBD, este aprobat în mai
multe țări pentru tratamentul durerii neuropate central și periferic și pentru spasticitate
asociată cu scleroza multiplă [35]. Într-un model de șoarece cu durere neuropatică periferică
diabetică de tip 1, administrarea intranazală sau intraperitoneală a unei doze moderate-ridicate
de alodinie tactil atenuată CBD și hipersensibilitate termică fără afectarea stării
diabetice [36] . Efectele antinociceptive ale CBD au fost asociate cu o creștere mai mică a
densității microgliale și a activității p38 MAPK în măduva spinării dorsale. În cele din urmă,
acțiunile antiinflamatorii și imunosupresoare ale CBD pot fi utile în tratarea artritei
reumatoide și a durerii asociate [37] , [38] .
Hipertensiune
Desi CBD nu a fost luata in considerare pentru tratarea hipertensiunii arteriale, merita
mentionata o paralela intre rolul microgliilor in diabet si hipertensiune arteriala. Activarea
microgliilor în nucleul paraventricular (PVN) a demonstrat recent că contribuie la
hipertensiunea neurogenică rezultată din infuzia cronică de angiotensină II la
șobolan [46] . Activarea microgliilor a fost asociată cu creșterea expresiei citokinelor
proinflamatorii, administrarea acută a acestora în ventriculul stâng sau PVN a determinat
creșterea tensiunii arteriale. Acțiunea hipertensivă a perfuziei cu angiotensină II poate fi
blocată prin supraexprimarea IL-10 în perfuzia PVN sau intracerebroventriculară a
minociclinei, susținând implicarea ROS.
Sistemul imunitar contribuie, de asemenea, la disfuncția endotelială sistemică observată la
hipertensiune [47] . Producția locală de angiotensină II de leucocite activate în peretele
vasului este considerat a reduce funcției endoteliale și producția de NO, ceea ce duce la
atenuat vasodilatație și creșterea tensiunii arteriale, prin producerea de citokine inflamatorii si
ROS [48] , [49] . Interesant, dovezile recente au arătat că stimularea inițială pentru activarea
leucocitelor periferice în hipertensiunea indusă de angiotensina II este creșterea tensiunii
arteriale care rezultă din stimularea celulelor din ventriculul anteroventral al creierului de
către angiotensina II [50] .
Riscul de ischemie-reperfuzie
Stresul redus și ROS produse de ischemia-reperfuzia organelor activează sistemul imunitar,
care ajută la repararea prin îndepărtarea resturilor și stimularea remodelarea. Cu toate acestea,
un răspuns inflamator excesiv sau prelungit se poate dovedi a fi dăunător funcției organelor
prin exacerbarea producției de ROS și provocarea decesului parenchimului. La câteva ore
după ischemie-reperfuzie în inimă, un model de infarct miocardic, neutrofilele se acumulează
în miocard [51] . Mai multe linii de dovezi sugerează că această acumulare de neutrofile
agravează miocardul [51] . La șobolani, tratamentul cu CBD pentru 7 după o ocluzie de 30 de
minute a arterei coronare descendente anterioare stângi, dimensiunea infarctului redus
semnificativ, inflamația miocardică și nivelele IL-6 și funcția cardiacă conservată [52] . În
plus, numărul de leucocite care infiltrează granița zonei infarct a fost redus dramatic. CBD a
demonstrat că inhibă migrarea stimulată a neutrofilelor [22] . Tratamentul CBD a fost, de
asemenea, recent demonstrat că reduce migrația neutrofilelor într-un model de parodontită la
șobolani [53] . Neutrofilele hiperactive agravează leziunea parodontală a țesutului și duc la
pierderea dinților în parte prin formarea excesivă de ROS la persoanele cu parodontită
refractară [54]. În cele din urmă, tratamentul pre- sau postischemic cu CBD sa dovedit a avea
o acțiune protectoare prelungită și puternică în ischemia cerebrală. Acțiunile neuroprotectoare
ale CBD au fost atribuite acumulării reduse a neutrofilelor și activității
mieloperoxidazei [55] , precum și scăderea expresiei cutiei de mobilitate în grupul 1 cu
microglia [56] .
depresiune
CBD este raportat că au acțiuni antidepresivi, baza pentru care nu este stabilit , deși activarea
5-HT 1A receptori pot fi implicați cel puțin la concentrații mai mari [13] , [57] , [58] . Dovezile
în creștere din ultimii ani au implicat citokine proinflamatorii, specii de radicali liberi și
oxidanți în etiologia depresiei [59] , [60] . O explicație este că stresul oxidativ rezultat
afectează nefavorabil funcția celulelor gliale și conduce la deteriorarea neuronilor din creier.
Boli neurodegenerative
Hiperactivarea microgliilor este o caracteristică comună a unui număr de boli
neurodegenerative, incluzând Parkinson, Alzheimer, Huntington, scleroza laterală amiotrofică
și scleroza multiplă [61] , [62] . Microglia activată produce un număr de citokine pro-și
antiinflamatoare, chemokine, glutamat, factori neurotrofici și prostanoizi și o varietate de
radicali liberi care împreună creează o stare de stres oxidativ. Boala Alzheimer, care este cea
mai obișnuită formă de demență, se caracterizează prin depunerea plăcilor "senile" care sunt
locurile de activare a microgliilor și inflamații. Stresul oxidativ rezultat este un factor critic în
fiziopatologia Alzheimer [63]. Plăcile sunt compuse din agregate insolubile ale peptidei β-
amiloid (Ap), care se auto-asamblează ca monomeri, oligomeri și, în final, fibrile. Dovezi
recente arată că forma oligomerică a β-amiloidului este cea mai neurotoxică specie și este cea
mai eficientă ca agent chemotactic pentru microglia și stimulator al stresului oxigenator
microgial [61] , [64] . Microglia activată este un factor major de factori inflamatori în boala
Alzheimer și secretă o serie de citokine proinflamatorii, care, în mod ironic, sporesc în
continuare producția Ap de celule neuronale [65] . În plus, s-a arătat că o stare inflamatorie
blochează capacitatea microgliilor de a fagocita Aβ fibrilă [66]. Agingul a fost, de asemenea,
dovedit a influența negativ capacitatea microgliilor de a internaliza Ap [67] . Microglia de la
șoareci vârstnici a fost, de asemenea, dovedită a fi mai puțin receptivă la stimulare și pentru a
secreta cantități mai mari de IL-6 și TNFa comparativ cu microgliile șoarecilor mai
tineri. Microglia în vârstă are, de asemenea, niveluri mai scăzute de glutation, sugerând o
sensibilitate crescută la efectele nocive ale stresului oxidativ. În cele din urmă, deși
controversate, dovezi a fost prezentat sugereaza ca celulele monocitice maduvei osoase
derivate pot obține într -un fel de acces la creier bolnave in boala Alzheimer si sa fie mai bine
la phagocytosing plăci de amiloid decât microgliile rezidente [65] , [68].
Pe baza unor dovezi destul de puține, unele au sugerat că CBD ar putea avea utilitate în
tratarea bolilor neurodegenerative [1] , [3] , [69] , [70] , [71] . Sa demonstrat că CBD a avut
un efect protector asupra celulelor PC12 feocromocitomice de șobolan cultivate, expuse la
Ap [72] , [73]. Într-o manieră dependentă de concentrație, CBD a crescut supraviețuirea
celulelor în timp ce scăderea producției de ROS și nitrit, peroxidarea lipidelor și expresia
proteinei iNOS. CBD sa dovedit a avea acțiuni antiinflamatorii in vivo într-un model de
șoarece de neuroinflamare Alzheimer indus prin injectarea de Ap umană în hipocampus. În
funcție de doză CBD atenuată indusă de pA fibrilară glială ARNm proteină acidă, iNOS și
exprimării proteinei IL-1β și NO și IL-1β eliberare [74] . Într - un studiu recent, CBD a fost
găsit pentru a proteja împotriva deteriorării proteinelor oxidative induse de amfetamină într -
un model de sobolan de manie si de a creste derivate din creier nivelurile de expresie factor
neurotrofic in protocolul de inversare [75]. Rezultatele acestor studii preclinice sunt
convingătoare și susțin necesitatea dublu-orb, studiile controlate cu placebo pentru a evalua
utilitatea terapeutică a CBD la pacienții cu boli neurodegenerative.
ateroscleroza
Ateroscleroza este o boală inflamatorie în care monocitele / macrofagele
joacă un rol critic în inițierea și progresia, precum și ruptura plăcii
aterosclerotice [88] . Se formează plăci în peretele arterial în zonele cu debit
perturbat și disfuncție endotelială ( figura 2 ). Evenimentul de inițiere este
transcitoza lipoproteinelor cu densitate scăzută (LDL) în spațiul
subendotelial unde este prins prin legarea la proteoglicanii matricei
extracelulare [88] , [89]. LDL este oxidat de diverse celule, inclusiv de
macrofage, mai întâi LDL minim modificat (mmLDL) și apoi LDL oxidat
extensiv (oxLDL). Primul activează celulele endoteliale pentru a secrete
diferiți factori care atrag monocitele și pentru a exprima moleculele de
adeziune care susțin legarea și transmigrarea monocitelor în spațiul
subendotelial. Odată ajuns acolo, monocitele se diferențiază în macrofage
sub influența citokinelor și oxLDL. Macrofagele iau oxLDL și se diferențiază
în celule spumoase care secretă un număr de citokine și factori de creștere
care susțin răspunsul inflamator și stimulează migrarea mușchiului neted și
a celulelor endoteliale în intima. Continuarea absorbției oxLDL de către
celulele spumante combinate cu efluxul de colesterol afectat are ca rezultat
apoptoza și expunerea lipidelor trombogenice [88], [89] . Un număr de
evenimente în fiziologia monocitelor / macrofagelor pot fi ținte terapeutice
potențiale pentru tratarea aterosclerozei și sunt discutate în detaliu în altă
parte [88] , [89] .