NeaPărathormonul (PTH)

PTH este un hormon cu structură peptidică, fiind format din 84 de

aminoacizi. PTH este sintetizat şi secretat de celulele principale ale
glandele paratiroide, în număr de 4, situate pe faţa posterioară a
glandelor tiroide. Este un hormon indispensabil vieţii.

PTH controlează concentraţia extracelulară a ionilor de calciu şi a

fosfatilor, reglând absorbţia intestinală, excreţia renală şi schimburile
între mediul extracelular şi os. PTH se leagă de receptorul PTH 1R,
abundent în oase şi rinichi. În oase se găseşte pe preosteoblaste,
osteoblaste şi osteocite. Poate fi cuplat cu adenilciclaza sau cu
fosfolipaza C.

Acţiunea globală a PTH: hipercalcemie, hipofosfatemie

Acţiunile PTH se realizează prin :

1.Creşterea resorbţiei osoase de calciu şi fosfaţi, prin acţiune directă.

Efectul se realizează în 2 faze, în funcţie de durata hiperfuncţiei
paratiroidiene.

a. Într-o primă fază, efectul este rapid şi se manifestă prin

osteoliză, respectiv eliberarea de săruri din structura osului, fără
resorbţia matricei organice. Creşterea calcemiei apare în câteva
minute de la injectarea PTH. În această etapă, PTH antrenează
 eliberarea sărurilor din 2 zone ale osului : la contact cu
osteocitele osului profund, şi la contactul cu osteoblastele de la
suprafaţă. PTH activează o pompa de calciu situată spre
structurile osoase, creşte permeabilitatea membranelor celulare
pentru calciu, ceea ce permite pătrunderea ionilor de calciu în
celule. Apoi, o pompă de calciu situată la celălalt pol al celulei
transportă Ca spre lichidul extracelular.
b. Faza lentă de resorbţie osoasă şi de eliberare a fosfatului de
calciu apare în cazul hipersecreţiei paratiroidiene ce durează
câteva zile-luni şi se realizează prin activarea osteoclastelor.
Osteoclastele nu au receptori pentru PTH, dar se pare că
osteoblastele şi osteocitele activate semnalizează osteoclastele
prin eliberarea de citokine. PTH inhibă sinteza de colagen de
către osteoblaste şi stimulează producerea de proteaze ce digeră
matricea organică.

Activarea osteoclastelor se realizează în 2 etape : activarea

imediată a osteoclastelor existente; formarea de noi osteoclaste

Dupa excesul de PTH timp de luni-ani, resorbţia osoasă devine

evidentă, cu apariţia de cavităţi osoase, în care se găsesc
osteoclaste. Se intensifică şi excreţia renală a hidroxiprolinei,
metabolit al fibrelor de colagen.
 2.La nivel renal, reduce reabsorbţia fosfaţilor în TCP prin
internalizarea cotransportorilor Na/fosfaţi şi creşte reabsorbţia
calciului, în nefronul distal. Altfel, creşterea plasmatică a Ca, dacă
ar fi acompaniată şi de creşterea fosfaţilor, ar duce la precipitarea
sărurilor. Eliminarea fosfaţilor previne precipitarea.

PTH scade reabsorbţia HCO3 – în TCP şi a altor câţiva aminoacizi.

3. La nivel intestinal, PTH stimulează absorbţia intestinală de
calciu şi fosfaţi prin stimularea formării renale a 1,25 –
dihidroxicolecalciferolului în TCP.

Sumarul efectelor PTH:

- Stimularea resorbţiei osoase

- Creşterea absorbţiei intestinale de calciu şi fosfaţi, favorizând
acţiunea vitaminei D

- Stimularea reabsorbţiei active a calciului, inhibând reabsorbţia

tubulară a fosfaţilor

Reglarea secreţiei de PTH

Secreţia de PTH nu se găseşte sub control hipofizar. Factorul implicat în

reglare este nivelul calcemiei.

Nivelul calciului ionizat plasmatic este detectat de un receptor

membranar calciu-sensibil (CaSR – calcium-sensing receptor) cuplat cu
proteina G. Creşterea calcemiei activează fosfolipaza C, cu formare de
inozitoltrifosfat (IP3) şi diacilglicerol (DAG), cu eliberarea calciului din
rezervele intracelulare, şi activarea protein kinazei C (PKC). Creşterea
calciului intracelular şi activarea PKC inhibă sinteza şi secreţia de PTH.

Scăderea, chiar minimă, a concentratţiei de calciu în lichidele

extracelulare, creşte secreţia de parathormon din primele minute.

Dacă hipocalcemia e de durată, apare şi hipertrofia glandelor paratiroide.

De exemplu, în rahitism, sarcină, lactaţie, boli renale cronice, apare
hiperparatiroidismul secundar. Invers, glandele paratiroide se reduc şi
secreţia de parathormon scade în creşterea calcemiei apărută, de
exemplu, în condiţiile excesului de aport alimentar de calciu, a excesului
de vitamina D, sau când creşte resorbţia osoasă, datorită altor factori,
cum este imobilizarea.

Calcitonina

Calcitonina (32 a.a) este un hormon secretat de celulele C parafoliculare

de la nivelul glandei tiroide.

Acţiunea globala a calcitoninei: hipocalcemie şi hipofosfatemie

Efectele se realizează prin:

1) Acţiune asupra osului

Efectul calcitoninei este imediat şi determină reducerea resorbţiei
osoase de către osteoclaste cu deplasarea echilibrului spre depozitarea de
săruri de calciu. Scade permeabilitatea celulelor osoase pentru ionii de
calciu. Pe termen lung, scade formarea osteoclastelor.

2) Acţiune asupra tubului digestiv

La nivelul intestinului subţire, calcitonina creşte secreţia intestinală de

apă, calciu, sodiu şi fosfaţi

3) Acţiune asupra rinichiului

Calcitonina favorizează excreţia urinară de calciu, sodiu şi fosfaţi.

Reglarea secreţiei de calcitonină se realizează prin nivelul calcemiei.

Creşterea calcemiei determină creşterea secreţiei de calcitonină.

Unii hormoni intervin în reglarea secreţiei de calcitonină: estrogenii,

agenţii β adrenergici, dopamina, glucagonul, hormoni gastro-intestinali :
secretina, colecistokinina, gastrina

În sindromul Zollinger-Ellison, în care există tumoră secretantă de

gastrină, se produce nu numai secreţia de gastrină, dar şi de calcitonină.

Nivele crescute de calcitonină apar şi la tineri, în perioada de creştere, cu

rol în formarea scheletului, dar şi la gravide, ca mecanism de protecţie a
scheletului mamei în perioada sarcinii.
 Homeostazia glicemiei
Cuplul hormonal insulină/glucagon exercită o acţiune preponderentă în
reglarea glicemiei. Interesează mai ales raportul insulină/glucagon, mai
mult decât concentraţia izolată a celor doi hormoni.
La creşterea necesarului de glucoză (inaniţie, efort fizic) raportul I/G <1,
pe când la creșterea glicemiei, raportul poate ajunge la 16.
Insulina
Este hormon hipoglicemiant. Este secretată de celulele ß ale insulelor
Langerhans din pancreasul endocrin.
Insulele Langerhans cuprind:
- Celule ß – 70% - secretă insulină
- Celule α – 20% - secretă glucagon
- Celule δ - secretă somatostatină și gastrină
- Celule F -secretă polipeptid pancreatic
Toți hormonii pancreatici sunt polipeptide.
Insulina este formată din 2 lanțuri polipeptidice: A (21 aminoacizi) și
B (30 aminoacizi), legate între ele prin 2 punți disulfidice.
Distrugerea punților disulfidice inactivează hormonul.
• În ribozomii reticulului endoplasmatic se formează un pre-pro-
hormon
• În reticulul endoplasmatic, pre-pro-hormonul e scindat pentru a
forma pro-insulina – ce include şi peptidul de legătură C, 31 a.a.
 – Pro-insulina e în mare parte scindată , pentru a forma insulina
şi fragmente peptidice ce vor fi integrate în vezicule
secretorii în aparatul Golgi
– Aprox 1/6 din produsul final secretat rămane ca pro-insulină,
fără activitate insulinică
Secreția de insulină este declanșată de creșterea concentrației ionului
de calciu intracelular. Insulina ajunge astfel în sânge prin exocitoză
Ca2+ - dependentă. Odată cu insulina ajunge în sânge și peptidul C,
fără activitate biologică, dar care se poate doza, concentrația sa
constituind un indicator al activității pancreasului endocrin la bolnavii
care fac tratament cu insulină.
Insulina ajunsă în sânge este rapid captată de ficat, rinichi, mușchi
scheletici. 25% din insulina administrată parenteral se fixează în ficat.
Timpul de înjumătățire (T ½) al insulinei plasmatice este foarte scurt,
aproximativ 5 minute, ca urmare e nevoie de o secreție continuă de
insulină.
După injectarea i.v. a insulinei, glicemia scade, iar valoarea minimă e
atinsă după aproximativ 30 de minute, iar acţiunea este scurtă (6-8 ore).
La administrarea s.c., hipoglicemia maximă apare după 2-4 ore. Insulina
formează complexe cu diferiţi compuşi, care se resorb mai încet, cu
efecte hipoglicemiante ce pot dura 24-36 ore.
Acțiunea insulinei pe celulele țintă se realizează prin interacțiunea cu
receptorul pentru insulină, alcătuit din 2 subunități α extracelulare și 2
subunități ß ce pătrund prin membrană. Când concentrația insulinei în
sânge crește, ca în obezitate, acromegalie, numărul receptorilor scade.
Persoanele obeze au un număr scăzut de receptori, ceea ce explică
rezistența lor la acțiunea insulinei.
În perioadele de înfometare, scade concentrația insulinei circulante și
crește numărul receptorilor.
Prin legarea insulinei de subunităţile α, are loc fosforilarea extremităţilor
intracitosolice ale subunităţilor β, ce au funcţie tirozin-kinazică şi vor
fosforila în continuare IRS (substrat al receptorului insulinic), astfel
încat enzime citosolice vor fi activate/ inhibate.
În consecinţă, se vor produce:
- Modificarea transportului membranar
- Activare/inhibare de enzime/modificarea sintezei
- Modificarea metabolismului celular
După formarea complexului insulină-receptor este stimulată şi Na/K
ATP-aza.
Prin legarea insulinei pe receptori se remodelează întregul
metabolism celular .
În secunde după legare :
- creşte permeabilitatea a 80 % din membranele celulare pentru
glucoză (muşchi, ţesut adipos) – translocare GLUT4
- Se produce fosforilarea glucozei intrate în celule şi activarea
metabolismului glucidic
- Membrana devine permeabilă pentru aminoacizi şi K, Mg…
În 10-15 minute - fosforilare enzime (vor fi activate/inhibate)
În ore-zile - ribozomi – creşterea expresiei genice
Efectele insulinei
Insulina exercită acțiuni metabolice, fiind un hormon hipoglicemiant,
anabolizant și anticatabolizant, acționand pe metabolismul glucidic,
lipidic și protidic.
1. Acțiunea insulinei pe metabolismul glucidic
Insulina determină hipoglicemie prin:
a. Stimularea pătrunderii glucozei în mușchi, ţesut adipos și (ficat)
b. Creștereda utilizării periferice a glucozei, mai ales în mușchi
c. Stimularea glicogenogenezei
d. Inhibarea glicogenolizei și gluconeogenezei
Insulina stimulează intrarea glucozei în celule (prin difuziune facilitată),
datorită creșterii permeabilității celulare în special în țesutul muscular,
țesutul adipos.
În schimb, pătrunderea glucozei în neuroni, celulele mucoasei
intestinale, a tubilor renali, eritrocite se face în lipsa insulinei.
Glucoza absorbită postalimentar se depune aproape imediat sub formă
de glicogen în ficat.
Muşchii şi ţesutul adipos au nevoie de prezenţa insulinei pentru a capta
glucoza. Fără insulină, transportorii GLUT4 sunt retraşi din membrana
celulară şi stocaţi în vezicule intracitoplasmatice. Legarea glucozei de
receptor determină inserţia transportorilor GLUT4 în membrană şi
stimularea difuziunii facilitate.
În ficat, GLUT2 sunt mereu inseraţi în membrană. Insulina activează
glucokinaza, cu fosforilarea glucozei în glucozo-6-fosfat, păstrând astfel
concentraţia intracelulară a glucozei scăzută şi permiţând astfel intrarea
glucozei cu ajutorul GLUT2.

La nivel muscular:
• În repaus – muşchiul e puţin permeabil pentru glucoză (obţine
energia necesară mai ales din acizi graşi)
• În exerciţiu fizic moderat sau intens, membrana celulară devine
permeabilă pentru glucoză (GLUT 4 translocaţi în membrană în
prezenţa concentraţiei bazale de insulină).
• Postprandial - insulină în cantitate crescută - glucoza intră rapid
in celulele musculare (muşchiul va utiliza glucoză, nu acizi graşi)
• Postprandial, cu muşchiul în repaus, glucoza e folosită mai ales
pentru sinteza de glicogen (acumulare)

La nivel hepatic:
- Insulina facilitează sinteza de glicogen prin activarea enzimelor
implicate în glicogenogeneză
o Prin activarea glucokinazei determină fosforilarea inițială a
glucozei cu formarea glucozo-6-fosfatului ce difuzează în
celula hepatică și nu o pate părăsi. Membrana celulelor
hepatice este permeabilă și pentru mici cantități de glucoză
liberă
- Inhibă degradarea glicogenului hepatic prin inhibarea enzimei
cheie a acestei căi (fosforilaza)
Cand glicogenul sintetizat în ficat ajunge la 5-6 % din greutatea
organului, sinteza glicogenului încetează, iar glucoza pătrunsă în
continuare se folosește pentru sinteza de acizi grași, lansați în circulație
și depozitați în țesutul adipos.
• Postprandial – glicogenogeneza
• Între mese – glicemia începe să scadă - secreţia de insulină scade
– glicogenoliza
Insulina
• inactivează fosforilaza hepatică (scindează glicogenul în glucoză)
• stimulează captarea glucozei în hepatocite, prin activarea
glucokinazei
• stimulează sintetaza glicogenului ( polimerizarea glucozei)
• favorizează conversia excesului de glucoză în acizi graşi ( - TGL -
transportaţi sub formă de lipoproteine cu densitate scăzută - ţesutul
adipos)
• inhibă gluconeogeneza; se opune eliberării de aminoacizi din
muşchi şi diferite ţesuturi
În ţesutul adipos, determină intrarea glucozei în ţesutul adipos,
furnizând glicerolul necesar pentru sinteza de lipide.
Perioade interdigestive – este favorizată eliberarea glucozei din ficat
• Glicemia începe să scadă - scade secreţia de insulină
– Se întrerup etapele de acumulare a glicogenului în ficat
– Se activează fosforilaza ce va scinda glicogenul în
glucozofosfat
 – Se activează fosfataza glucozei (enzimă inhibată de insulină)
şi desface radicalul fosfat din glucoză, permiţând glucozei
libere să retrodifuzeze în sange.

2. Acțiunea insulinei pe metabolismul lipidic

Se manifestă mai ales pe țesutul adipos și în ficat.
- Stimulează lipogeneza, prin stimularea sintezei locale de acizi
grași și trigliceride. În plus, în ficat, glucoza ce nu a fost folosită
pentru sinteza de glicogen este utilizată pentru sinteza acizilor
grași, lansați în circulație și depozitați în țesutul adipos.
- Inhibă lipoliza (prin inhibarea triglicerid lipazei, enzima limitantă a
lipolizei adipocitare) și cetogeneza (prin inhibarea lipolizei
periferice).
- Inhibă β-oxidarea acizilor graşi
Efecte rapide
- insulina favorizează sinteza şi stocarea lipidelor
o Glucoza – piruvat (glicoliza)- acetil coenzima A - sinteza
acizilor graşi
- favorizând utilizarea glucozei de către celule, este un
“economizator de lipide”
- Lipogeneza are loc aproape în totalitate în ficat - acizii graşi –
lipoproteine - transportaţi pe cale sanguina spre ţesutul adipos şi
stocaţi.
 Insulina activează lipoprotein lipaza din celulele
endoteliale ale capilarelor ţesutului adipos care
 scindează TGL în acizi graşi, necesară pentru intrarea
lor în celulele adipoase unde resintetizează TGL ce se
acumulează.
Acumularea lipidelor în adipocite e favorizată prin:
• insulina împiedică acţiunea unei lipaze hormono-dependente, care
hidrolizează TGL stocate în adipocite
• insulina favorizează pasajul glucozei prin membrana adipocitelor -
cea mai mare parte din glucoză participă la formarea α –
glicerofosfatului - va furniza glicerolul - care se combină cu acizii
graşi pentru a forma TGL.
– O mică parte din glucoză participă la sinteza de acizi graşi.
Deficitul de insulină
• creşte metabolismului lipidic, prin lipoliza lipidelor stocate
– lipaza hormono-dependentă a adipocitelor e activată.
• Creşte concentraţia plasmatică a colesterolului şi a fosfolipidelor
– !ateroscleroza precoce la diabetici.
• Utilizarea excesivă a grăsimilor duce la cetoză şi acidoză
– hepatocitele formează în exces acid acetoacetic
– În celulele periferice, acidul acetoacetic în parte reformează
acetil-coA, în parte se acumulează şi duce la acidoză severă.
– O parte din acidul acidoacetic este transformata în acid β –
hidroxibutiric şi acetonă (împreună cu acidul acetoacetic
formează corpii cetonici) - cetoza
 3. Acțiunea insulinei pe metabolismul proteic se manifestă la nivelul
mușchiului și ficatului. Insulina are efect anabolizant și
anticatabolizant.
- Crește per*meabilitatea membranelor pentru aminoacizi
- Stimulează sinteza de proteine
- Inhibă catabolismul proteic muscular și gluconeogeneza hepatică
- pe termen lung creşte viteza de transcripţie a unor gene cu
formarea unui mare număr de enzime implicate în anabolismul
proteic
Deficitul de insulină
• determină depleţie proteică
• cresc aminoacizii plasmatici
• a.a. vor fi folosiţi ca sursă de energie sau pentru gluconeogeneză
(creşte şi eliminarea urinară de uree)
• Efectul asupra creşterii – insulina şi STH-ul au acţiune sinergică
asupra creşterii
4. Acțiunea asupra metabolismului electroliților - insulina
favorizează pătrunderea potasiului, calciului și a fosfatului în
celulă și efluxul de sodiu. Dozele mari de insulină pot produce
hipokaliemii severe.
Reglarea secreției de insulină
Factorul principal ce coordonează secreția de insulină este GLICEMIA,
acționând direct asupra celulelor ß ale pancreasului endocrin.
Pătrunderea glucozei în celulele ß se face fără intervenția insulinei
(GLUT2). Răspunsul apare după 30-60 secunde de la creșterea glicemiei
peste 100 mg/dl.
Prin creșterea concentrației AMPc intracelular și sporirea influxului de
Ca2+ în citoplasmă, are loc eliberarea bifazică, prin exocitoză, a insulinei.
Faza 1 este faza rapidă, ce apare la aproximativ 1 minut de la creșterea
glicemiei, atinge valoarea maximă în 2 minute, revenind la valoarea
inițială după 5-10 minute. În acestă fază se secretă insulina deja
sintetizată, depozitată în vezicule.
Faza 2, lentă, tardivă, reprezintă secreția insulinei nou produse în celule.
În condiții bazale, insulina e secretată continuu, dar la un ritm scăzut. La
stimulare fiziologică, glucoză, ingestie alimentară, insulinemia poate
crește în sângele periferic de 5-7 ori.
În mod obișnuit, răspunsul secretor ß-celular este prompt și adecvat
creșterii glicemice, astfel încât la 2 ore glicemia revine la normal.
Când scade glicemia, insulina se reîntoarce la valori de bază în 3-5
minute.
Alți factori stimulatori ai secreției de insulină:
1) Aminoacizii, în special arginina
2) Acizii grași, corpii cetonici.
3) Alcoolul, prin creșterea concentrației Ca2+ intracelular
4) Substanțele care cresc concentrația AMPc fie prin activarea
adenilciclazei (glucagon, secretină), fi e prin inhibarea
fosfodiesterazei (teofilina).
5) Stimularea vagală (rol minor), mai ales în timpul meselor și puțin
înainte de masă.
 6) Hormonii gastrointestinali: secretina, colecistokinina, gastrina,
peptidul inhibitor gastric GIP (incretine). Așa se explică de ce
glucoza administrată „per os” stimulează mai mult secreția de
insulina decat cea administrată intravenos.
7) Toți hormonii hiperglicemianți, direct sau indirect, stimulează
secreția de insulină.
În caz de exces prelungit se ajunge la epuizarea progresivă a
celulelor β din insulele Langerhans (acromegalie, Cushing).
Factori inhibitori ai secreției de insulină
1. Sistemul nervos simpatic inhibă secreția de insulină, explicand
implicarea pancreasului endocrin în apariţia hiperglicemiei de
stres.
Stimularea α – adrenergică blochează eliberarea insulinei
Stimularea ß – adrenergică stimulează eliberarea insulinei, dar pe
membrana celulelor ß pancreatice sunt mai mulți receptori α decat
ß, astfel încat efectul α predomină în condițiile stresului de
intensitate mică, dar repetat.
2. Somatostatina
Glucagonul
Este un hormon hiperglicemiant.
Reglarea secreţiei de glucagon depinde de:
I. Concentraţia substratelor
1. concentraţia glucozei, unul din principalii reglatori ai
secreţiei de glucagon: hiperglicemia deprimă şi hipoglicemia
(<50 mg/dl) creşte secreţia de glucagon
 2. concentraţia aminoacizilor: arginina stimulează eliberarea de
insulină şi glucagon; alanina stimulează puternic secreţia de
glucagon, puţin sau deloc secreţia de insulină; leucina nu
acţionează decat pe insulina.
3. concentraţia acizilor graşi şi corpilor cetonici scade secreţia
de glucagon.
II. Alţi hormoni, inclusiv gastro-intestinali, influenţează secreţia de
glucagon
- insulina, somatostatina, inhibă secreţia de glucagon
- colecistokinin – pancreozimina (CCK-PZ) creşte secreţia de
glucagon
III. Sistemul nervos autonom
- stimularea parasimpatică creşte glucagonemia
- catecolaminele stimulează eliberarea de glucagon prin efect β şi
inhibă eliberarea de glucagon prin efect α adrenergic. Fiziologic,
predomină efectul β.

Efectele se exercită la nivelul ficatului (în principal) şi la nivelul

ţesutului adipos. Spre deosebire de insulină, este un hormon
catabolizant, efectul global fiind cel de mobilizare a substratelor
energetice stocate la nivelul ficatului şi ţesutului adipos.
• stimulează glicogenoliza hepatică
• Stimulează gluconeogeneza, efect potenţat de glucocorticoizi
• Menţine constantă glicemia în perioadele de inaniţie
 • Alte acţiuni (importanţă scăzută în organism în condiţii normale):
efect calorigen, stimulează lipoliza, ureogeneza, inhibă secreţia
acidă a stomacului, iar in doze mari, are efect inotrop pozitiv.

Concluzii
• Reglarea glicemiei este extrem de complexă și implică participarea
factorilor metabolici, nervoși și endocrini, aceștia din urmă fiind
cei mai importanți.
• Insulina are acțiune netă de scădere a glicemiei, prin
– creșterea pătrunderii glucozei în celule
– creșterea utilizării periferice și scăderea producerii de
glucoză.
• Hormonii de contrareglare au efect net de creștere a glicemiei, prin
– scăderea pătrunderii și utilizării glucozei de către celule
– creșterea eliberării de glucoză în circulație