UNIVERSITАTEА DE MEDICINĂ ŞI FАRMАCIE “CАROL DАVILА”

BUCUREŞTI

FАCULTАTEА DE MEDICINĂ GENERАLĂ

LUCRARE DE LICENȚĂ

RELAȚIA DINTRE MAGNEZIU ȘI BOALA VASCULARĂ ÎN

BOALA CRONICĂ DE RINICHI
Cuprins
Introducere .................................................................................................................................................... 5
Capitolul I. Boala cronică de rinichi ............................................................................................................. 6
Definiție..................................................................................................................................................... 6
Stadializare ................................................................................................................................................ 6
Fiziopatologie ............................................................................................................................................ 8
Hiperkaliemia ................................................................................................................................................ 9
Hipokaliemia ............................................................................................................................................... 10
Acidoza metabolică ..................................................................................................................................... 10
Retenţia de sodiu şi apă .............................................................................................................................. 10
Anomaliile metabolismului mineral si osos ................................................................................................ 11
Capitolul al -II-lea. Metabolismul normal al Magneziului ......................................................................... 13
Rolul Magneziului în organism ................................................................................................................ 13
Homeostazia Magneziului ....................................................................................................................... 15
Absorbţia intestinală ................................................................................................................................... 15
Reglarea renală ........................................................................................................................................... 16
Fiziopatologia Magneziului ..................................................................................................................... 17
Hipermagneziemia ...................................................................................................................................... 17
Hipomagneziemia ....................................................................................................................................... 18
Capitolul al III-lea. Magneziul în Boala Cronică de Rinichi ...................................................................... 21
Magneziul şi anomaliile metabolismului fosfo-calcic ............................................................................. 21
Magneziul şi parathormonul ....................................................................................................................... 21
Magneziul şi vitamina D .............................................................................................................................. 22
Magneziul şi anomaliile vasculare .......................................................................................................... 23
Magneziul şi riscul cardio-vascular ......................................................................................................... 25
Magneziul şi diabetul zaharat ................................................................................................................. 30
Magneziul şi progresia BCR ..................................................................................................................... 31
Premise ..................................................................................................................................................... 33
Obiective ................................................................................................................................................... 33
Material si metodă .................................................................................................................................. 33
Tip Studiu ............................................................................................................................................. 33
Subiecți .................................................................................................................................................. 34
Criterii de excludere .................................................................................................................................. 34
Colectarea datelor ............................................................................................................................... 34
Parametrii demografici ............................................................................................................................. 34
Fumatul ...................................................................................................................................................... 34
Parametrii de laborator ............................................................................................................................ 34
Calcificările vasculare ............................................................................................................................... 36
Rigiditatea arterială .................................................................................................................................. 37
Presiunea arterială ...................................................................................................................................... 37
Analiza statistică ..................................................................................................................................... 37
Rezultate şi discuţii ................................................................................................................................... 38
Caracteristicile generale ale lotului ................................................................................................ 38
Concentraţia serică a magneziului în BCR şi determinanţii ei ................................................... 39
Relaţia dintre magneziu și calcificările vasculare ........................................................................ 44
Relaţia dintre magneziu şi rigiditatea vasculară .......................................................................... 46
Limite ......................................................................................................................................................... 50
Concluzii .................................................................................................................................................... 51
Bibliografie ............................................................................................................................................... 52
Partea generală
Introducere
Magneziul este unul din cei mai importanți cationi din organism, jucând un rol esențial în
sistemul biologic ca și co-factor pentru mai mult de 300 de reacții enzimatice.

În populația generală, nivelurile scăzute ale magneziului seric sunt asociate cu riscul
cardiovascular însă studiile randomizate care au urmărit efectele suplimentării dietei, cu
magneziu, asupra mortalității nu au evidențiat influența prognosticului.

Și la pacienții cu Boală Cronică de Rinichi (BCR) există premise pentru efectele pozitive ale
magneziului asupra riscului cardio-vascular (sărurile de magneziu sunt chelatori intestinali de
fosfat și sursă dietetică pentru magneziu, magneziul inhibă calcificarea vasculară, calcificare care
este accelerată în prezența anomaliilor metabolismului fosfo-calcic din BCR).

Procesul de calcificare vasculară începe timpuriu în BCR și se agravează progresiv, adesea

accelerat comparativ cu populația generală. Tulburările metabolismului mineral și osos par să
joace un rol major în patogeneza și progresia rapidă a calcificarilor vasculare. Cu toate acestea,
este de remarcat că, în comparație cu calciul și fosfatul, rolul magneziului în acest proces
patologic a făcut obiectul a puține studii.
Ca și în cazul multor altor variabile, rolul magneziului la pacienții cu boală cronică de rinichi
trebuie sa fie investigat în profunzime. Cercetări suplimentare care sa fie bine concepute și
direcționate direct asupra rolului magneziului sunt necesare ca o consecință a dovezilor existente
deja (1).
 Capitolul I. Boala cronică de rinichi
Definiție
Conform Ghidului de Bună Practică elaborat de Societatea Română de Nefrologie, Boala
Cronică de Rinichi este definită ca (2):

(1) reducerea ratei filtrării glomerulară (RFG) sub 60mL/min/1.73m2, cu durată de minim 3 luni

sau

(2) afectarea renală cu o durată mai mare de 3 luni.

Afectarea renală poate fi diagnosticată în absenţa cunoaşterii etiologiei şi constă în anomalii

structurale sau funcţionale ale rinichiului reflectate prin:

 anomalii ale examenelor de urină: proteinurie, albuminurie, hematurie, leucociturie;

 anomalii ale analizelor din sânge: retenţie azotată, diselectrolitemie, acidoză metabolică;
 anomalii ale investigaţiilor imagistice renale;
 leziuni morfopatologice ale rinichilor la biopsia renală.

Stadializare
Studii epidemiologice au demonstrat asocierea dintre riscul renal, al complicațiilor bolii cronice
de rinichi și al morbidității și mortalității cardio-vasculare și generale, și nivelul eRFG. În urma
rezultatelor acestor studii au fost definite stadiile BCR (vezi Figura 1) (4):

 Stadiul G1:
- eRFG > 90ml/min/1.73m2 (descrisă ca normală sau crescută);
- este clinic manifestat prin boala renală primară;
- HTA este prezentă la 18% dintre pacienți (prevalența mai mare comparativ cu
populația generală);
 Stadiul G2:
- eRFG 60-89ml/min/1.73m2 (descrisă ca puțin scăzută);
- este clinic manifestat prin boala renală primară;
- HTA este prezentă la 41% dintre pacienți;
  Stadiul G3a:
- eRFG 45-59 ml/min/1.73m2 (puțin până la moderat scăzută);
- Boala renală primară;
- Caracterizat prin HTA (60-70%), hipertrofie ventriculară stângă,
hiperlipoproteinemie, retentie azotată, alterari ale metabolismului mineral,
anemie (12%);
 Stadiul G3b:
- eRFG 30-44ml/min/1.73m2 (moderat până la sever scăzută);
- Boala renală primară;
- Retenție azotată, HTA (78%), hipertrofie ventriculară stângă, alterări ale
metabolismului mineral, retenție de apă și sare, acidoză (9%),
hiperlipoproteinemie, anemie (23%), hiperkaliemie;
 Stadiul G4:
- eRFG 15-29ml/min/1.73m2 (sever scăzută);
- Boala renală primară;
- HTA (82%), retenție azotată, anemie (52%), hiperlipoproteinemie, alterări ale
metabolismului mineral, retenție de apă și sare, hiperkaliemie, hipertrofie
ventriculară stângă, acidoză (18%), malnutriție (10%);
 Stadiul G5:
- eRFG < 15ml/min/1.72m2, decompensat;
- Boala renală primară;
- Retenție azotată, HTA (>80%), anemie (60-70%), alterări ale metabolismului
mineral, hiperpotasemie, acidoză (32%), malnutriție (10%),
hiperlipoproteinemie, hipertrofie ventriculară stângă, eventual leziuni
viscerale uremice (pericardită, gastro-entero-colită, polineuropatie,
encefalopatie) (3)
În funcție de valoarea raportului albumina/creatinina, stadializarea BCR este urmatoarea (vezi
Figura 1) (4):
 A1: raport albumină/ creatinină < 30 mg/g; se descrie ca normal până la
ușor crescut;
  A2: raport albumină/ creatinină 30-300 mg/g; se descrie ca moderat
crescut;
 A3: raport albumină/ creatinină > 300mg/g; se descrie ca foarte crescut.

Figura 1. Categoriile de risc al BCR in funcţie de RFG şi albuminurie

Fiziopatologie
Din momentul instalării sale, BCR are evoluție progresivă. Leziunile histologice apar inițial şi le
preced pe cele funcționale. Reversibilitatea bolii este redusă. Complicațiile la nivel cardio-
vascular, endocrin și metabolic se accentuează și iși măresc frecvența odată cu creșterea
stadiului.

Un rinichi normal conţine aproximativ 1 milion de nefroni, fiecare dintre ei contribuind la rata de
filtrare glomerulară totală. În prezenta leziunilor renale, indiferent de etiologie, rinichiul are
capacitate înnăscută de a menţine RFG, în ciuda distrugerii progresive a nefronilor, deoarece
intra în acţiune masa nefronală de “rezervă“ şi, în plus, nefronii sănătoşi rămaşi se hipertrofiază
şi hiperfiltrează compensator. Această adaptabilitate a nefronului permite clearance-ul normal al
solvitilor. Nivelurile plasmatice ale substanţelor cum ar fi ureea şi creatinina încep să arate
creşteri măsurabile numai după ce RFG a scăzut la 50%. Valoarea cretininei plasmatice se va
dubla la o reducere cu 50%a RFG.De exemplu, o creştere a cretininei plasmatice de la o valoare
iniţială de 0,6mg/dL până la 1,2mg/dL la un pacient, deşi e încă în intervalul de referinţă pentru
adulţi, reprezintă, de fapt, o pierdere de 50% din masa funcţională a nefronilor (4).

Hipertrofia nefronilor restanți și ulterior hiperperfuzia induc hipertensiunea intraglomerulară și

hiperfiltrare. Stresul presional permite pasajul patologic al proteinelor plasmatice. Mecanismele
compensatorii precizate asigură excreția atunci când numărul de nefroni este scăzut dar,
hipertensiunea intraglomerulară si proteinuria induc glomeruloscleroză, adică distrugerea
progresivă de nefroni noi. Leziunile la nivel glomerular determină și fibroza interstitială, astfel
că pierderea de masă funcționala renală este globală.

Chiar dacă nu sunt cunoscuți toți mediatorii, principalul sistem implicat este sistemul renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA), care pe lângă hipertensiunea glomerulară este responsabil și de
glomeruloscleroză și de fibroză interstitială.

Factorii determinanți ai progresiei sunt boala renală primară, gradul proteinuriei, funcția renală la
momentul diagnosticului,și presiunea arterială.

Progresia bolii cronice de rinichi este evaluată prin dinamica valorilor eRFG determinate la
monitorizarea stabilită conform grupei de risc.

Complicaţii

Odată cu progresia bolii cronice de rinichi, procesele fiziologice controlate la nivel renal încep să
fie dezechilibrate şi apar consecinţe severe asupra organelor și funcțiilor pe care trebuie să le
mențină în parametri optimi.

Hiperkaliemia
Abilitatea de a menţine excreţia potasiului la valori aproape normale este în general menţinută în
BCR, atât timp cât sunt menţinute secreţia de aldosteron şi fluxul distal. Creşte și excreţia de
potasiu în tractul gastrointestinal, excretie care este, de asemenea, sub controlul aldosteronului.
În aceste conditii, Hiperpotasemia, de obicei, nu se dezvoltă până când RFG nu scade sub 20
mL/min. Hiperkalemia poate fi observată mai devreme la pacienţii care consumă o dietă bogată
în potasiu sau au niveluri scăzute de aldosteron seric. Cauzele frecvente ale
hipoaldosteronismului sunt diabetul zaharat, tratamentul cu IEC, cu AINS sau cu beta-
blocante.(5)

Poate fi agravată de o deplasare extracelulară a potasiului, cum se întâmplă în acidoză sau în

hipoinsulinism.

Hipokaliemia
Hipokaliemia este mai puţin frecventă. Poate apărea la pacienţii cu aport dietetic foarte scăzut,
pierdere gastrointestinală (diaree, vărsături) sau urinară (ex diuretice).(6)

Acidoza metabolică
Acidoza metabolică apare întrucât rinichii nu pot produce suficient amoniac în tubii proximali
pentru a elimina acidul endogen sub formă de amoniu. În stadiul 5 al BCR acumularea de fosfaţi,
sulfaţi şi anioni organici este cauza creşterii gaurii anionice.

Acidoza metabolică induce balanța negativă a azotului, creșterea catabolismului proteinelor,

creșterea oxidării aminoacizilor esenţiali, reducerea sintezei albuminei, lipsă adaptării la o dietă
cu conţinut scăzut de proteine. Prin urmare, acidoza metabolică este asociată cu malnutriţia
protein-calorică, pierderea masei musculare şi slăbiciunea musculară.(7)

Este implicată în boala osoasă deoarece osul acţionează ca tampon pentru excesul de acid şi
pierde secundar minerale. Acidoza poate interfera cu metabolismul vitaminei D iar pacienţii cu
acidoză persistentă sunt mai susceptibili de a avea osteomalacie sau boală osoasă cu turn-over
redus (8).

Retenţia de sodiu şi apă

Utilizarea apei şi a sării de către rinichi este modificată în boală cronică de rinichi. Expansiunea
volumului extracelular rezultată din excreţia scăzută a sodiului şi a apei libere este manifestă, de
obicei, la o RFG < 15 ml/min, când mecanismele compensatorii sunt depăşite.

Deoarece funcţia renală scade în continuare, retenţia de sodiu şi expansiunea volumului

extracelular conduc la edeme periferice şi, nu mai puţin frecvent, la edem pulmonar şi
hipertensiune arterială. Aceste complicaţii pot apărea şi la o RFG mai mare dacă consumul de
sodiu şi de apă sunt mari şi depăşesc potenţialul disponibil pentru excreţia compensatorie.

Nefropatiile tubulointerstitiale induc pierderi de lichide, în loc de supraîncărcare. Astfel, în ciuda

reducerii moderate sau severe a RFG, pacientul este dehidratat. Simptomele pot fi subtile şi
necesită o atenţie deosebită pentru a fi recunoscute. Supraîncărcarea de volum apare numai
atunci când reducerea RFG devine foarte severă.(9)

Anomaliile metabolismului mineral si osos

Retenţia de fosfat începe devreme în boală cronică de rinichi. Atunci când RFG scade, mai puţin
fosfat este filtrat şi excretat, dar datorită secreţiei crescute a hormonilor fosfaturici FGF23 și
PTH, nivelurile serice nu cresc iniţial ci doar când RFG scade sub 30 ml/min. Tot atunci,
concentraţia serică a calcitriolului scade datorită scăderii sintezei 1 alfa hidroxilazei de către
celulele tubului contort proximal.(10)

Hipocalcemia apare datorită scăderii absorbţiei intestinale (secundară concentrației scăzute a

calcitriolului) si datorită legarii de fosfor.

Atât hipovitaminoza D cât și hipocalcemia stimulează secreția de parathormon. Deoarece aceşti

stimuli persistă în boală cronică de rinichi, în special în stadiile mai avansate, secreţia de PTH
devine maladaptativă iar glandele paratiroide, care iniţial sunt hipertrofiate, devin autonome (11).

Afecțiunile osoase sunt întâlnite la 60% dintre pacienții cu boală cronică de rinichi stadiile 4-5
Patogeneza lor este legată de prezența anomaliilor biochimice și hormonale prezentate anterior,
posibilitatea dominanței unuia dintre mecanisme determinând heterogenicitatea anomaliilor
osoase. Pot fi afecțiuni cu turnover osos crescut, scăzut sau mixte, tipul lor corelându–se cu
fosfatemia, calcemia, nivelurile parathormonuluiși ale calcitriolului:

• turnover osos crescut , PTH crescut - osteita fibro-chisticã e leziunea caracteristicã

hiperparatiroidismului (HPTH) secundar;

• turnover osos redus și PTH normal/scãzut

- osteomalacia - determinatã de deficitul de vitaminã D, intoxicatia cu aluminiu, acidoza

metabolicã;

- boala osoasã adinamicã - determinatã de intoxicatia cu aluminiu sau, probabil, de

supresia excesivã a PTH prin tratament cu vitamina D și calciu.(12)
În afara tulburãrilor metabolismului mineral, boala osoasã a bolnavilor cu boalã cronicã de
rinichi poate fi produsã și prin alte mecanisme, cum este amiloidoza β2-microglobulinicã, care
poate determina leziuni osteo-articulare specifice.(13)
 Capitolul al -II-lea. Metabolismul normal al Magneziului

Rolul Magneziului în organism

Magneziul este cel de-al doilea cation divalent intracelular cel mai abundent. Magneziul deține
funcții importante în organismul uman: semnalizare intracelulară, co-factor pentru sinteza
proteinelor și a ADN-ului, fosforilare oxidativă, vasomotricitate, excitabilitate neuromusculară și
sinteză osoasă.
Conținutul total de magneziu al organismului unui adult este de aproximativ 24 g, din care 99%
este intracelular, depozitat preponderent în oase, mușchi și țesuturi moi, cu doar 1% în spațiul
extracelular (aproape 2/3 sub forma ionizată, responsabilă de funcțiile fiziologice, aproape 1/3
legat de albumină și cca 10% în compoziția sărurilor).(14)
Datorită distribuției magneziului și faptului că magneziul intracelular nu poate fi ușor
schimbabil, concentrațiile serice nu reflectă în mod adecvat resursele organismului (15).
Fără magneziu nu am putea produce energie, muschii noștri ar fi într-o stare de contracție
permanentă și nu am putea ajusta nivelurile de colesterol produse și eliberate în sânge.(16) Ionii
de magneziu reglează peste 300 de reacții biochimice prin rolul lor de co-factori enzimatici. Ei
joacă, de asemenea, un rol vital în reacțiile care generează și utilizează ATP, unitatea
fundamentală de energie celulara.
Magneziul participă la acest tip de reacții formând un chelat, adică un complex de coordonare.
Studii de cinetică privind mai multe enzime care necesită atât magneziu cât și ATP, cum ar fi
fructokinaza, creatinkinaza și hexokinaza, indică faptul ca activitatea enzimatică depinde de
proporția (precum și de concentrația absolută) dintre cei doi co-factori, precum și faptul că
magneziul formează complexe de chelare puternice cu ATP. Aceste observații au condus la
conceptul conform căruia complexul Mg(ATP) este indispensabil pentru acțiunile enzimelor.(17)

În mod similar, un complex de Mg cu adenozin difosfat (ADP) pare a fi substratul activ pentru
alte enzime.

Deși complexul cu nucleotidele este de departe cel mai comun exemplu al implicării magneziului
în formarea substratelor active, același principiu poate fi folosit și în alte situații. De exemplu,
rezultatele unor studii experimentale au sugerat că Mg(izocitrat) este substratul activ pentru
izocitrat dehidrogenază (18).
Al doilea mecanism general de acțiune a magneziului este reprezentat de legarea directă a
acestuia de o enzimă urmată de activarea acesteia. Exemple de astfel de enzime sunt piruvat
kinaza, fosfofructo kinaza și piruvat carboxilaza (19).

În funcțiile fumdamentale celuare, Mg poate avea acțiuni opuse. De exemplu, complexul

Mg(ATP) stimulează canalele de calciu de tip L, în timp ce Mg2+ le inhibă (20).

La nivelul membranei celulare, realizând complexe cu fosfolipidele, magneziul stabilizează

membrana, reducându-i permeabilitatea. În deficitul de magneziu, concentrațiile intracelulare ale
sodiului și ale calciului cresc iar concentratiile potasiului și fosforului scad. În mod simultan,
membrana se depolarizează. Aceste anomalii pot reprezenta un efect direct al magneziului asupra
canalelor de sodiu, calciu, potasi, sau un efect indirect al enzimelor din membrana celulară care
sunt implicate în transportul activ. Prin urmare, magneziul este un modulator important al
concentrațiilor ionilor intracelulari (19).

În interiorul celulei, magneziul influenţează funcția organitelor celulare, ca de exemplu reticulul

sarcoplasmic, în primul rând prin capacitatea sa de a modula fluxul de calciu sau afectează
mitocondria prin alterarea permeabilității membranare pentru protoni, ceea ce duce la disfunctii
în cuplarea fosforilării oxidative cu lanțurile transportoare de electroni, afectând astfel producția
eficientă de ATP (21).

Magneziul acționează ca un antagonist al calciului. În sistemul neuromuscular, el reduce gradul

de excitabilitate electrică a neuronilor și inhibă eliberarea acetilcolinei prin terminațiile nervoase
la nivelul jonctiunii neuromusculare și blochează efectul N-metil-D-aspartat, un
neurotransmițător excitator al sistemului nervos central (22). Acționează ca un vasodilatator, ca
orice antagonist de calciu și inhibă coagularea (23).

În contracția musculară, atât stimularea cât și activarea sistemului de transport al calciului în

membrana reticulului sarcoplasmic, depind de prezența ionilor de magneziu (24).

Troponina conține 4 situsuri de legare ale calciului, două dintre ele având o mare afinitate pentru
calciu, și leagă competitiv magneziul. Se pare că aceste tipuri de situsuri de calciu-magneziu nu
sunt direct implicate în niciun mecanism de acțiune rapidă, dar prezintă un rol structural la nivel
muscular (25). Legarea magneziului de aceste situsuri poate avea funcţii importante.Una dintre
ele ar putea fi menținerea permanentă a unei proteine într-o anumită stare conformațională,
indiferent de fluctuațiile nivelui de calciu (presupunând că modificarile structurale induse atât de
calciu cât și de magneziu sunt în esența aceleași) (26).

Magneziul este direct asociat cu proliferarea în celulele normale, magneziul stimulând sinteza
ADN și sinteza proteinelor (27).

Homeostazia Magneziului
Tractul gastrointestinal, scheletul și rinichii sunt implicați în homeostazia magneziului însă
rinichii joacă rolul principal.
Absorbția gastrointestinală nu este foarte reglabilă. Osul este sistem tampon și protejează
împotriva modificărilor acute ale concentrațiilor serice, deși acest lucru nu a fost studiat la fel de
bine ca în cazul reglării calciului.
În conditii fiziologice, nivelul seric al magneziului depinde în mare măsură de aportul dietetic și
de reabsorbția la nivelul rinichiului.

Studiile de genomică în populația generală au arătat și implicarea genetică în variabilitatea

concentratiei serice: asociere strânsă cu polimorfismul receptorului alpha pentru estrogen -ESR1,
cu gene implicate în metabolismul osos - FGFR2 si PAPSS2.(28)

Descoperirea mutațiilor transportorilor specifici ai magneziului au condus la întelegerea

fiziologiei normale. Majoritatea dezechilibrelor se datorează pierderilor gastrointestinale sau
renale și pot fi fie ereditare sau dobândite.
Boala cronică de rinichi (în special stadiul final al acesteia) este singura tulburare clinică care are
potențialul de a provoca hipermagneziemie susținută și un echilibru pozitiv net.(29)
Concentrațiile serice pot fi raportate ca mEq/L, mM sau mg/dL (1 mEq/L = 0,5 mM = 1,2 mg
/dL). Concentrația normală variază între 1,50 si 2,3 mEq/L (1,8-2,8 mg/dL).

Absorbţia intestinală
Principalele surse dietetice de magneziu sunt legumele verzi, fructele de mare, carnea, seminţele
și nucile. Aportul zilnic este de aproximativ 300 mg.
Absorbția intestinală variază între 25% (diete bogate în magneziu) și 75% (diete cu consum
redus de magneziu). Majoritatea magneziului este absorbit de intestinul subțire și, într-o mai
mică măsură, de colon prin intermediul unei căi transcelulare saturabile și printr-o cale pasivă
paracelulară nesaturabilă.(14)
Transportul transcelular este permis de canalele cationice codificate de genele TRPM6 și
TRPM7 (transient receptor potențial cation channel subfamily M member 6) . Când aportul din
dietă este normal, transportul transcelular mediază 30% din absorbția intestinală a magneziului.
Procentul crește atunci când aportul alimentar este mai mic.(30)
Inhibitorii pompei de protoni, în special după utilizarea pe termen lung, au fost asociați cu
hipomagnezemie. Mecanisme posibile ar fi secreția crescută de magneziu intestinal, scăderea
absorbției active a magneziului transcelular datorată scăderii activității TRPM6 (aceasta
secundară scaderii acidității intestinale) sau scăderea absorbției de magneziu paracelular.(31)

Reglarea renală
Rinichii filtrează aproximativ 2000-2400 mg de magneziu pe zi, această datorită faptului că doar
70% din cantitatea totală de magneziu seric (30% este legată de proteine) este disponibilă pentru
filtrarea glomerulară. 96% din magneziul filtrat este reabsorbit în tubii renali.
Aproximativ 10 - 30% din magneziul filtrat este absorbit de tubul contort proximal (vezi
Figura 2). Deși mecanismele exacte nu sunt cunoscute, se consideră că magneziul este absorbit
pasiv împreună cu apa și Na. La nivelul brațului ascendent al ansei Henle este absorbit 40 - 70%
din magneziul filtrat (vezi Figura 2). Transportul este paracelular și este dependent de gradientul
pozitiv intraluminal creat de absorbția Na și Cl și de proteina joncțională claudin-16/paracellin-
1. Mutațiile genelor care codifică aceste protein conduc la creșterea excreției urinare de
magneziu, hipomagnezemie, excreție urinară crescută a calciului și nefrocalcinoză
(hipomagnezemie familială autozomal recesivă cu hipercalciurie și nefrocalcinoză) (32).
Absorbția este reglată în principal de concentrația serică a Mg. În plan secundar, absorbția este
stimulată de PTH și inhibată de hipercalcemie (ambele via receptorul pentru calciu - CaSR) și
este inhibată de diureticele de ansă (prin scăderea electropozitivității intraluminale).(33)
5% -10% este reabsorbit în tubul distal, în principal prin transportul transcelular activ mediat de
TRPM6 de la nivelul feței luminale a celulelor tubulare (vezi Figura 2). TRPM6 este reglată la
nivel transcriptional de estradiol, FK506 și ciclosporina. EGF (epthelial growth factor)
stimulează transportul de magneziu prin TRPM6. Astfel, inhibitorii receptorilor EGF, cum ar fi
cetuximab sau panitumumab, utilizați pentru tratamentul cancerelor sensibile la EGF, pot induce
hipomagneziemie (34).
Magneziul absorbit intracelular este apoi scos prin intermediul unui canal de Mg/Na recent
identificat, canal care face parte din familia SLC41A1 localizat în membrana bazo-laterală.
Interesant, mutațiile SLC41A1 au ca rezultat un fenotip asemănător nefronoftiziei.
Şi ciclina M2 (CNNM2) a fost identificată ca o genă implicată în manipularea renală a Mg la
pacienții cu hipomagnezemie dominantă inexplicabilă. În rinichi, CNNM2 se găsește
predominant de-a lungul membranei bazo-laterale a segmentelor tubulare distale implicate în
reabsorbția de Mg.

Figura 2. Reabsorbţia Magneziului la nivelul tubilor renali

Fiziopatologia Magneziului
Hipermagneziemia
Cauze
Cea mai frecventă cauză a creșterii concentrației serice a magneziului este Boala Cronică de
Rinichi avansată (eFG < 10 ml/min) și se datorează excreției urinare scăzute prin numărul mic de
nefroni. Şi tratamentul cu litiu determină hipermagneziemie prin scăderea excreției urinare.
Alte cauze de hipermagneziemie sunt aportul mare prin medicamente care contin magneziu
(antiacide, laxative), tratamentul parenteral cu sulfat de magneziu. Hipotiroidismul, insuficiența
suprarenaliană, intoxicația cu teofilină produc ocazional creșteri ușoare ale magneziului seric.
Distrugerea excesivă a țesuturilor (sepsis, șoc, arsuri mari), în special cu injurie acută a
rinichiului concomitentă, poate elibera o cantitate mare de magneziu, fosfor și potasiu din spațiul
intracelular.(35)
Hipercalcemia hipocalciurică familială poate cauza creşteri modeste ale magneziului seric.
Această patologie autozomal dominantă e caracterizată prin excreţia foarte scăzută a calciului şi
a magneziului şi printr- un nivel normal al parathormonului. Anomaliile metabolismului calciului
şi magneziului sunt datorate mutaţiilor receptorilor de calciu, rezultând creşterea reabsorbţiei de
magneziu la nivelul ansei Henle (36).

Efecte
De obicei, simptomele hipermagnezemiei nu apar dacă nivelul magneziului seric este sub 2
mmol/L. Existenţa concomitentă a hipocalcemiei, hiperkalemiei sau uremiei accentuează
simptomele hipermagneziemiei.

Simptomele neuromusculare sunt cele mai frecvente. Hipermagneziemia blochează

transmiterea neuromusculară prin blocarea eliberării de acetilcolină în fanta presinaptică şi prin
inhibiţia competitivă a influxului de calciu în canalele presinaptice de calciu voltaj dependente.
Unul din primele simptome este atenuarea reflexului tendinos profund. Slăbiciunea musculară
este o manifestare mult mai severă, care apare la concentratii mai mari de 5 mmol/L. Poate
evolua spre paralizie musculară.

La nivelul cordului, inhibă sistemul de conducere. La nivelul vaselor, produce vasodilataţie:

creşterea moderată induce scăderea ușoară a presiunii arteriale iar o creştere mai mare a Mg
poate provoca hipotensiune severă simptomatică (37).

Are efect antiagregant prin inhibarea aderenţei și agregării trombocitelor .(38)

Simptomele nespecifice includ dispnee, tuse, vărsături.

Hipomagneziemia
Hipomagnezemia este de obicei definită ca magneziu seric <0,7 mmol/L (1,4 mEq/L sau 1,7
mg/dL). Hipomagnezemia biochimică este frecventă, cu o prevalență de până la 15% în
populația generală și până la 65% la pacienții din unitățile de terapie intensivă.(39)
Cauze
Hipomagnezemia poate apărea din cauza ingestiei scăzute, redistribuţiei magneziului din spaţiul
extracelular în cel intracelular sau datorită creşterii pierderilor renale sau gastrointestinale (vezi
Tabelul 1).
Tabelul 1. Cauzele hipomagneziemiei

Cauze intestinale
 Diaree
 Vărsături sau aspiraţia nazogastrica
 Fistule gastrointestinale
 Inhibitorii de pompă de protoni;

Cauze renale25),26)
 sindromul Gitelman
 sindromul Bartter
 Hipomagnezemia familială cu hipercalciurie şi nefrocalcinoza
 Hipocalcemia autozomal dominantă cu hipercalciurie
 Hipomagnezemia izolată dominantă cu hipocalciurie
 Hipomagnezemia izolată recesivă cu normocalcemie
 Tratamentul cu diuretice: de ansă, osmotice, tiazidice (administrate pe termen lung)
 Antimicrobiene: amfotericina b, aminoglicozide, pentamidina, capreomicin, viomicin,
foscarnet
 Agenti chemoterapeutici: cisplatin, cetuximab
 Imunosupresoare: tacrolimus, ciclosporina
 Hipercalcemia
 Acidoza metabolică cronică
 Expansiunea volemică
 Hiperaldosteronismul primitiv
 Faza de recuperare a necrozei tubulare acute
 Diureza postobstructivă

Etilismul cronic, dietele restrictive prelungite şi nutriția parenterală predispun la

hipomagneziemie fără anomalii renale sau digestive.

Redistribuția intracelulară a Mg se întâlnește în:

 Sindromul oaselor flămânde în care magneziul este preluat din spaţiul extracelular
şi depozitat în oase, după paratiroidectomie sau tiroidectomie totală sau secundar
 unei demineralizări masive a oaselor;
 Tratamentul cu insulină al cetoacidozei diabetice;
 Sindromul de renunţare la alcool;
 Sindromul de realimentare;
 Pancreatita acută: mecanismul poate să fie reprezentat de saponificarea
magneziului în grăsimea necrotică, asemănător cu cea din hipocalcemie; totuși,
stările postoperatorii sau bolile critice sunt în general și ele asociate cu
hipomagnezemie.(39)

Efecte
Sunt evidente clinic îndeosebi cele neuromusculare și cardiovasculare (vezi Tabelul 2).

Tabelul 2. Efectele hipomagneziemiei

Efecte la nivel neuromuscular

 Slăbiciune musculară
 Tremor
 Parestezii
 Tetanie
 Semnele Chvostek și Trousseau pozitive
Efecte la nivelul cordului
 Modificări non-specifice ale undelor T si U
 Intervalele QT si QU prelungite
 Tahicardie ventriculară monomorfă
 Torsada varfurilor
 Fibrilatie ventriculară
Efecte metabolice
 Hipopotasemia
 Hipocalcemia
 Capitolul al III-lea. Magneziul în Boala Cronică de Rinichi

Rinichiul are un rol vital în homeostazia magneziului și, deși manipularea renală a magneziului
este foarte adaptabilă, această capacitate se deteriorează atunci când funcția renală scade
semnificativ. Creșterea excreției fracționate a magneziului compensează în mare măsură
scaderea ratei de filtrare glomerulară și concentraţia serică a magneziului rămâne normală.
Deoarece 60-70% magneziul este reabsorbit în braţul ascendent ale ansei Henle, activarea
receptorului calciu-sensibil de către magneziu poate facilita excreția de magneziu în BCR.
Modificarea canalului TRPM6 în tubii distali poate avea de asemenea un rol.
Totuși, cand FG scade sub 30 ml/min/1.73m2, acest mecanism compensator devine inadecvat.
Hipermagneziemia evidentă clinic apare atunci cand FG scade sub < 10 ml/min/1.73m2.(41)

În BCR, anomaliile în homeostazia mineralelor, incluzând şi magneziul, sunt asociate cu

patologie osoasă, risc cardiovascular crescut, mortalitate crescută și progresia BCR.

Magneziul şi anomaliile metabolismului fosfo-calcic

Magneziul şi parathormonul

Hiperparatiroidismul secundar este o complicație aproape inevitabilă a insuficienței renale

cronice și poate apărea la pacienții cu disfuncție renală ușoară, moderată sau severă. Calciul
seric, calcitriolul, factorul de creștere a fibroblastului 23 (FGF23) și fosfatul seric reglează
sinteza și secreția PTH.(42)
Calciul este activatorul dominant al receptorului sensibil la calciu (CaSR) dar și alți cationi
bivalenți și trivalenți sunt activatori de tip I ai acestui receptor. Magneziul seric poate avea, prin
urmare, un rol important de reglare a secreției de PTH. Studiile in vitro și in vivo au demonstrat
cum concentrațiile mari de magneziu modulează secreția de PTH într-o manieră similară cu cea a
calciului. Concentrațiile mari de calciu activează CaSR extracelular, ceea ce duce la scăderea
secreției de PTH (43).
Magneziul este capabil să activeze CaSR, deși cu o potență de 2 până la 3 ori mai mică decât
calciul în ceea ce privește activarea moleculei efectoare fosfolipază C. În plus, locurile de legare
pentru calciu și magneziu par a fi diferite. Un studiu in vitro a arătat că adăugarea de magneziu la
celulele paratiroidiene bovine izolate afectează concentrațiile intracelulare de calciu prin
intermediul a două mecanisme independente care modifică secreția de PTH . Astfel, pe lângă
CaSR, pot exista și alte mecanisme care ar putea implica și alți receptori și ar putea contribui la
reglarea PTH de către magneziu. Este de precizat importanța concentrației de magneziu
extracelular utilizată: numai la concentrații> 1,2 mM magneziu au fost observate efecte asupra
calciului intracelular și răspunsul secretor a fost evaluat utilizând concentrații de magneziu
extrem de ridicate de 4,5 și 9,0 mM (44).
Pe de altă parte, blocarea secreției de PTH este observată la pacienții cu hipomagnezemie severă,
chiar dacă concentrațiile de calciu sunt scăzute. Studiile in vitro care au urmărit reglajul bifazic
al secreției de PTH , au arătat că la niveluri < 0,5 mM ale magneziului, secreția de PTH este
suprimată prin dezinhibiţia intracelulară a semnalizării Gαi / q care conduce la activare
constitutivă a CaSR. Reglarea dependentă de calciu poate fi restabilită prin creșterea
concentrațiilor de magneziu.(44)

Magneziul şi vitamina D

Activitatea a trei enzime: 25 α -hidroxilaza, 1α-hidroxilaza și 24 α -hidroxilaza sunt dependente

de magneziu. Deficitul de magneziu conduce la reducerea 1,25-dihidroxivitaminei D și a
răspunsului PTH scăzut și a fost implicat în patogenia rahitismul rezistent la vitamina D
dependent de magneziu. Suplimentarea cu magneziu a inversat în mod substanțial rezistența la
tratamentul cu vitamina D, în timp ce monoterapia cu vitamina D administrată intramuscular nu
a dus la nici o îmbunătățire a caracteristicilor biochimice ale deficienţei avansate de vitamina D
în 2 studii de caz.(45)
Alte două studii clinice cu număr mic de subiecţi şi fără lot control au arătat că administrarea
parenterală de magneziu a determinat o creștere nesemnificativă atât a 25 (OH) vitaminei D, cât
și a 1,25 (OH)2 vitaminei D, în timp ce asocierea cu 25(OH) vitamina D administrată per os a
crescut semnificativ concentrațiile serice ale acestora. Luate împreună, aceste constatări
sugerează că o posibilă interacțiune între magneziu și vitamina D influenţează concentraţia serică
a vitaminei D (46).

Magneziul şi anomaliile vasculare

Depunerea de calciu-fosfat în peretele arterial şi preponderent la nivelul mediei (calcificarea
vasculară) are loc în procesul de îmbătrânire, în diabetul zaharat și în BCR. Fluidele
extracelulare sunt suprasaturate cu ioni de fosfat și de calciu care induc formarea spontană a
cristalelor de fosfat de calciu (CPC) şi depunerea lor în peretii arterelor și țesuturi moi.
Aparent, calciul este un promotor al calcificării mai puternic decat fosfatul.(47) CPC nu se
formează atunci când concentrația fosfatului este mare dar concentrația calciului este scăzută
însă se formează ușor atunci când concentrația calciului este ridicată chiar și atunci când
concentrația fosfatului este scăzută. Hidroxiapatita -Ca10 (PO4) 6 (OH)- este principalul CPC
evidentiat în calcificarea vasculară, în timp ce fosfatul octocalcic -Ca8 (PO4) 6.5H2O- si fosfaţii
de calciu amorf -Ca9(PO4)6.nH2O- sunt prezenţi în calcificările din țesuturile moi. Depunerea
acestor CPC-uri are loc pe proteine matrice extracelulare cu conținut ridicat de glicină, cum ar fi
elastina și colagenul. Conținutul ridicat de glicină al acestor proteine matrice favorizează
formarea de legături β, despre care se știe că interacționează cu ionii de calciu și influențează
creșterea CPC-urilor (48).
Inhibitorii calcificării împiedică precipitarea şi depunerea CPC. Printre ei se numără proteina
matriceală Gla, osteopontina, fetuina A, pirofosfatul . Pirofosfatul extracelular (PPi) este un
inhibitor puternic al calcificării vasculare. El inhibă direct formarea CPC in vitro și in vivo. Este
produs prin hidroliza ATP dependentă de pirofosfatază ectonucleotidă / fosfodiesterază 1
(eNPP1). PPi este degradat la Pi de fosfataza alcalină nespecifică a țesutului (TNAP).
Supraexpresia TNAP în celule este suficientă pentru a provoca calcificarea mediei arteriale în
modele experimentale. Una dintre conditiile clinice în care activitatea TNAP este crescută, este
tratamentul prin dializa (49).
Mai multe studii in vitro au arătat că magneziul poate inhiba formarea și precipitarea
hidroxiapatitei. Cu aproape jumatate de secol în urmă, grupul condus de Posner a arătat că
magneziul a stabilizat fosfatul de calciu amorf și a inhibat formarea de complexe fosfolipide-
fosfat acid-calciu în soluții metastabile de fosfat de calciu.
Alt grup de lucru, a evidentiat faptul ca magneziul este capabil să inhibe formarea cristalului de
dihidrat de pirofosfat de calciu in vitro (50).
Mai recent, au fost urmărite efectele magneziului asupra schimbării fenotipului celulei musculare
netede vasculare (VSMC) în osteoblast. Adăugarea de magneziu 2,0-3,0 mM într-un mediu
suprasaturat cu fosfat a împiedicat diferențierea și calcificarea osteogenă, parțial prin restaurarea
activității canalului de cationi TRPM7. De asemenea, Mg a crescut expresia proteinelor
inhibitorii ale calcificării, osteopontina și MGP.
În plus, magneziul poate stimula receptorul calciu-sensibil CaSR care este exprimat pe VSMC.
Stimularea CaSR prin calcimimetice a întârziat progresia atât a calcificarii aortice cât și a
aterosclerozei la șoareci (47).
Efectul inhibitor al magneziului asupra calcificării vasculare poate fi, de asemenea, atribuit
funcției sale în spațiul extracelular. În circulație, unde calciul și fosfatul sunt suprasaturate,
anumite tipuri de proteine, cum ar fi Fetuin-A, interacționează cu un ion de calciu pe suprafața
fosfatului de calciu pentru a forma particule de calciproteină (CPP) care au o citotoxicitate mai
scăzută în comparație cu un cristal de fosfat de calciu. CPP-urile sunt formate în principal ca
particule sferice de dimensiuni sub-nanometrice numite CPP-uri primare, care conțin fosfat de
calciu amorf. În același timp, CPP-urile primare se agregă și se rearanjează spontan intr-o
particulă mai mare în formă de ac numită CPP secundar. Aghagolzadeh și colaboratorii au arătat
recent că CPP-urile secundare, nu cele primare, au un pronunțat potențial de a induce
calcificarea. Magneziul suprimă maturarea CPP in vitro.(51)
Un studiu realizat de Meema si colaboratorii săi a fost printre primele care au sugerat legătura
clinică dintre magneziu și calcificarea vasculară. Ei au examinat relația dintre concentratia serică
a Mg și calcificările arteriale periferice la 44 de pacienți tratati prin dializă peritoneală, urmăriti
timp de 27 de luni și au arătat că un nivel mai scăzut de magneziu seric a fost strâns asociat cu
progresia calcificării. În urma acestui rezultat s-a considerat că hipermagneziemia ușoară la
pacienții uremici este benefică deoarece poate atenua progresia calcificării vasculare.
Ulterior, studiile transversale efectuate la pacienții hemodializați au confirmat asocierea
semnificativă a nivelurilor scăzute ale magneziului seric cu prezența calcificării arterelor de la
mâini și cu calcificarea inelului mitral.(52)
Recent, a fost analizată densitatea calcificării arterei coronare la 109 de pacienți cu BCR non-
dializati, cu diabet zaharat de tip 2 și a fost demonstrat că densitatea a crescut pe masură ce
concentrațiile serice ale Mg au devenit mai mici. Această relație a fost mai stransă la pacienţii cu
niveluri mai mari de fosfat seric, ceea ce implică faptul că magneziul este mai probabil să fie
implicat într-o leziune calcificată mai densă, adică o calcificare în media vaselor, indusă de fosfat
(53).

Magneziul şi riscul cardio-vascular

Mortalitatea pacienţilor cu BCR este semnificativ mai mare comparativ cu populația generală iar
morbiditatea cardiovasculară este prima cauză de deces. HTA este parametru independent pentru
morbiditatea și mortalitatea cardiovasculară şi în BCR, cauză de BCR și unul dintre principalii
factori de progresie a BCR.

Studii in populaţia generală au arătat că aportul dietetic de magneziu scăzut (evaluat prin excreţia
urinară de magneziu) este factor de risc pentru apariţia HTA (37).

Boala cronică de rinichi este o problemă majoră de sănătate, corelându-se cu prevalenţa

crescută a bolii cardio-vasculare asociate. Mortalitatea de cauză cardiovasculară este de 10-30 de
ori mai mare în rândul pacienţilor aflaţi în ultimul stadiu al bolii cronice de rinichi, comparativ
cu populaţia generală.În ultimii 20 de ani s-a efectuat un efort imens pentru a caracteriza
procesul de remodelare vasculară asociat BCR şi consecinţele sale la nivel cardiovascular, renal
şi prognosticul general. În comparaţie cu pacienţii cu funcţie renală normală, cu sau fără HTA, o
creştere a rigidităţii vasculare a fost descrisă în stadiul final al BCR precum şi în stadiile 2-
5.Majoritatea studiilor clinice aduc informaţii referitoare la disfuncţiile prezente la nivel arterial,
care contribuie la incidenţa crescută a bolii cardiovasculare. Din alt punct de vedere, impactul
rigidităţii şi al remodelării vasculare în progresia BCR reprezintă încă un punct de
dezbatere.Expunerea concomitentă la alţi factori de risc pentru boala cardiovasculară, de
exemplu diabetul, par să joace un rol major între rigiditatea aortică şi RFG estimată.Studii
intervenţionale care au vizat factorii de risc ai bolii cardiovasculare la pacienţii aflaţi în stadii
avansate ale BCR, nu au îmbunătăţit supravieţuirea(54).Aceste observaţii sugerează că factorii
de risc netradiţionali ai uremiei , care includ tulburările minerale osoase, anemia, activitatea
crescută a sistemului renină-angiotensină şi a sistemului nervos simpatic, inflamaţia şi stresul
oxidativ pot juca un rol important la pacienţii cu BCR(55)

Cele două funcții principale ale sistemului arterial sunt de a asigura o transmitere
adecvată a fluxului sanguin către țesuturi și organe - funcția de conducere - și pentru a echilibra
presiunea și oscilaţiile pulsatile ale fluxului- funcția de amortizare. Eficiența acestor funcții
depinde de proprietăţile geometrice și elastice ale sistemului arterial. Funcția de amortizare poate
fi definită drept capacitatea arterelor mari de a tampona presiunea și de a transforma fluxul
sanguin ciclic din aorta în flux continuu capilar. O creștere a rigidității arterelor mari se asociază
cu o creștere a efortului cardiac, transmiterea oscilațiilor de presiune arterială la microcirculație
producând leziuni ale organelor, inclusiv rinichi.În acord cu aceste observații, multe studii au
subliniat impactul rigidității arteriale asupra boli cardiovasculare și prognosticului general la
diferite populații, inclusiv la pacienții cu diabet zaharat, hipertensiune arterială și populația
generală(56) . În plus față de rigidizarea arterială, peretele arterial suferă un proces de
remodelare ca răspuns la o creștere a presiunii sau a debitului, pentru a normaliza circumferenţial
stresul pereţilor vasculari.(57) Spectrul de modificări structurale ca răspuns la o creștere a
presiunii include remodelarea hipertrofică spre interior sau spre exterior care rezultă într-o
creștere în masă musculară și remodelarea eutrofică, rezultată din rearanjarea celulelor și a
elementelor non-celulare .(57)
În boală cronică de rinichi, sunt prezente leziuni ocluzive care afectează intima-
aterocleroza-, şi leziuni de remodelare care afectează media-arteriocleroza-, ducând la o creştere
a rigidităţii şi a diametrului arterial.(58)Ateroscleroza este răspândită în rândul pacienţilor cu
BCR, plăcile de calcificare fiind caracterizate de o prevalenţă mai mare şi de implicarea
importanta a markerilor inflamatori.

În stadiul 5 pacienții cu CKD aflați în dializă, profilul tensiunii arteriale se caracterizează

printr-o creștere a presiunii arteriale sistolice, cu tensiune arterială diastolică normală sau
scăzută, având ca rezultat o creștere în presiunea pulsului(55). Acest tip de tensiune arterială este
asociat în mod constant cu o creștere în rigiditate arterială , așa cum a fost descrisă extensiv de
London et al (59). Rigiditatea arterială este mai pronunțată în arterele centrale în raport cu
arterele musculare periferice,.Fortier și colaboratorii au demonstrat recent că rigiditatea arterială
aortico-brahială a fost asociată puternic și independent cu creșterea mortalității la pacienții cu
stadiu final al BCR(60). Rigiditatea arterială progresează rapid la pacienții hemodializați. Rata
anuală de modificare a velocităţii undei pulsului carotido-femural a fost de 0,84 m / s pe an
[interval de încredere 95% (CI), 0,50-1,12 m / s pe an] într-o cohortă prospectivă din 109
pacienți hemodializați cu o urmărire medie de 1,2 ani (61).

O creștere a rigidității aortice s-a observat, de asemenea, în etapele anterioare, de la stadiul

2 la 5,comparativ cu pacienții hipertensivi sau cu subiecții sănătoși, așa cum se arată în cohorta
NephroTest(62) sau de către Shinohara și colaboratori(63).Wang şi colaboratorii au studiat
relaţia dintre velocitatea undei pulsului(PWV) carotido-femural și RFG la 102 pacienți cu BCR
stadiile 1-5 și a prezentat o tendință semnificativă pentru o creștere treptată a PWV carotido-
femural corespunzătoare etapelor BCR. În modelul multivariat, scăderea RFG a fost independent
asociată cu o creștere a PWV carotido-femural. O asociere independentă întreRFG și PWV
carotido-femural ajustată pentru circumferința taliei a fost de asemenea prezentată în
2.564pacienți (vârsta medie 60,7 ± 10,9 ani, media RFG 40,7 ± 15,9 ml / min / 1,73 m2) de la
CRIC(Cohorta de Insufucienta Renala Cronică) studiu auxiliar (64). În studiul CRIC, PWV
carotido-femural a fost de asemenea un determinant independent al proteinuriei în întreaga
populație de studiu (n =2,144). (12). Asocierea independentă dintre rigiditatea arterială și RFG la
pacienții cu BCRa fost confirmată în alte studii clinice (65).
Cu toate acestea, relația dintre rigiditatea aortică și RFG nu este atât de evidentă.
De exemplu, în studiul RRI-CKD, au fost luate în considerare două grupuri de pacienți cu privire
la nivelul RFG: un grup cu RFG mai mare (RFG între 60 și 90 ml / min / 1,73 m2) și un RFG
inferior (RFG între 60 și 5 ml / min / 1,73 m2). Interesant, după ajustarea pentru vârstă și
tensiunea arterială sistolică, o asociere independentă între PWV carotido-femural și RFG
a fost observată numai în grupul cu rata de filtrare crescută, nu şi în grupul cu RFG inferior
Într-o populație de pacienți cu BCR scoțieni cu comorbidități minime, asocierea semnificativă
dintre RFG și PWV aortic văzută în analizele univariate au dispărut după ajustarea factorilor de
risc cardiovasculari (66) , subliniind efectul comorbidităților asupra rigidizării arteriale la
pacienții cu BCR.
Cele mai multe studii efectuate sunt în concordanță cu impactul rigidității aortei asupra
incidenței BCR dar nu și asupra progresieiBCR. În studiul Health ABS, care a inclus 2.129
adulții în vârstă (vârsta medie 74 ± 3 ani, media RFG 79 ± 19 ml / min / 1,73 m2, monitorizarea
mediană 8,9 ani), PWV carotido-femural nu a fost asociat cu declinul rapid al RFG, şi cu
incidența BCR (67).
Acest lucru a fost confirmat într-un studiu recent în populația generală, în care
rigiditatea aortică a fost asociat cu incidența BCR, dar nu cu declinul bolii. Mai precis, presiunea
pulsului, rigiditatea carotidelor și rigiditatea aortică au fost măsurate la 3.666 de participanți din
studiul Rotterdam.Urmărirea medie a fost de 11 ani. Nu a fost observată nicio asociere între
PWV carotido-femural și declinul funcției renale. Doar rigiditatea carotidă a fost asociată
independent cu declinul RFG(68). Analizele longitudinale ale cohortei Framingham Heart
Offspring (n = 1.675 și n = 1.252, durata de 7-10 ani) sunt excepția, deoarece nu au arătat o
asociere între valoarea inițialăPWV carotid-femoral și incidența BCR sau incidența
microalbuminuriei .(69)
În ciuda rezultatelor controversate ale diferitelor studii de cohorta din populaţie care au
evaluat impactul rigidității aortice măsurat prin PWV carotidă-femural asupra leziunilor renale,
majoritatea studiilor clinice și epidemiologice au confirmat că presiunea pulsului brahial și / sau
central exercită un impactul negativ asupra rinichiului, asupra declinului RFG (67), asupra
incidenței stadiului final al bolii cronice de rinichi şi asupra incidenței BCR (70).

Practic, CAVI se obține prin înregistrarea distanței de la nivelul valvei aortice (adică, nivelul
brahial) la punctul de măsurare (adică, glezna) și intervalul de timp dintre închiderea valvei
aortice şi modificarea detectată în unda de presiune arterială la punctul stabilit.(71)
Calculul CAVI, inclusiv PWV,tensiuniea arterială sistolică şi diastolică, precum şi undele de
puls arterial, pot apoi să fie achiziționate prin electrocardiogramă,fonogramă cardiacă și
manșetele de presiune de pe subiectul de testare de la punctele de referință.
În comparație cu PWV, CAVI are două caracteristici distincte. În primul rând, CAVI se schimbă
într-o perioadă scurtă de timp ca răspuns la modificările în starea circulatorie. În plus,CAVI
reflectă starea de contracție a mușchiului neted mai degrabă decât schimbările în tensiunea
arterială (72).CAVI a fost definit ca evaluator atât a rigidităţii funcţionale, cât şi a celei
organice.Formele sunt reprezentate de contracția musculară netedă care este supusă schimbărilor
tonsuluil simpatic și, de asemenea, este influențată farmacologic, acestea semnificând
proprietățile fizice ce survin ca schimbare sclerotică a peretelui arterial. În timp ce administrarea
unui beta-blocant beta selectiv, care scade
contracția mușchilor cardiaci și tensiunii arteriale fără a afecta tonusul vascular al peretelui
arterial, a condus la o reducere a PWV la subiecții umani, CAVI a rămas neschimbată. Pe de altă
parte, infuzarea unui alfa-1 blocant al receptorilor adrenergici, care scade tensiunea arterială
printr-o relaxare a mușchiului neted a arterelor periferice, a cauzat un scor CAVI diminuat.(73)
Constatările, prin urmare, subliniază influența tonusului vascular asupra magnitudinii CAVI în
ciuda independenței față de presiunea arterială.
Conform instrucțiunilor producătorului, un CAVI mai mic de 8,0 se presupune că este normal, în
timp ce o valoare mai mică de 9,0 dar mai mult decât (sau egal cu) 8,0 este considerată "la
limită". La celălalt capăt al spectrului, un CAVI egal sau mai mare de 9,0 conduce la
diagnosticul de suspiciune de arterioscleroză.(74)

Echipamentul disponibil în prezent pentru măsurarea CAVI este modelul VaSera VS-1000
(Fukuda-Denshi Company, LTD,Tokyo, Japonia), care este o mașină portabilă asemănătoare
unui cardiograf cu dimensiuni 34,6 cm (W) × 24,0 cm (D) ×15,4 cm (H) și greutate 7,2 kg cu
funcție de tipărire.Indicele glezna-brat(ABI) și PWV pot fi de asemenea obținuteprin intermediul
mașinii care a fost raportată că este capabilă să atingă 3,8% din coeficientul mediu de variație din
cinci măsurători repetate.(75)
Deoarece bolile cardiovasculare sunt principalele cauze ale decesului la pacienții cu afecțiuni
renale cronice, monitorizarea rigidităţii arteriale ajută la detectarea prezenței și urmărirea
progresiei patologiilor cardiovasculare la acesta populaţie.Cu toate acestea, precizia parametrilor
de rigiditate arterială invazivi precum PWV este modificată de creșterea tensiunii arteriale la
pacienții cu afecțiuni renale. CAVI, pe de altă parte, pare a fi parametrul de elecţie din cauza
valorii sale independente de modificări ale tensiunii arteriale. Este evident că rezultatul CAVI a
fost adoptat nu numai pentru a evalua cantitativ severitatea aterosclerozei la pacienții cu boli
cardiovasculare cunoscute, ci joacă, de asemenea, un rol semnificativ în urmărirea progresiei
bolii și tratamentului la nivel subclinic pentru cei expuși riscului.(76)

CAVI a fost aplicată pe scară largă clinic pentru a evalua rigiditatea arterială în numeroase
populații cu patologii cardiovasculare cunoscute, incluzând subiecți cu ateroscleroză
diagnosticată,boala coronariană și accidentul vascular cerebral, precum și cei cu risc,inclusiv a
celor cu hipertensiune arterială, diabet, vârstnici șiobezi. Datorităsensibilității sale, nu numai că
are indicele a fost folosit pentru a discerne schimbări subtile în procesul de boală, acesta a fost,
de asemenea, utilizat în studierea indivizilor normali pentru evaluarea riscurilor potențiale de
apariție a bolilor cardiovasculare.
Obiectivele principale ale evaluării rigidității arteriale prin intermediul CAVI nu sunt doar pentru
a ajuta la detectarea precoce a arteriosclerozei , pentru a permite tratamentul în timp util și
schimbarea stilului de viață, dar și pentru a evalua cantitativ progresia bolii șieficiența
tratamentului. În ciuda meritului său de a fi neafectată de tensiunea arterială, discreția în
interpretarea datelor este sugerată pentru că un CAVI elevat nu reprezintă doar rigiditatea
vasculară cauzată de modificările patologice în peretele arterial, aceasta poate fi, de asemenea,
atribuită unui tonus crescut vascular rezultat prin contracția musculaturii netede.

Magneziul şi diabetul zaharat

Hipomagnezemia are prevalenţa mai mare în rândul pacienților cu DZ tip2 comparativ cu
populaţia generală (14-48% vs 3-15%). Studii epidemiologice au arătat că aportul de magneziu
este invers asociat cu riscul de DZ tip2. Deficitul de magneziu a fost, de asemenea, asociat cu
evoluția bolii precum și cu severitatea ei: cu cât nivelul de magneziu este mai scăzut, cu atât mai
rapidă este deteriorarea funcției renale la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 (39).
Corectarea hipomagneziemiei prin suplimente alimentare cu magneziu a ameliorat rezistanţa la
insulină la diabeticii vârstnici și non-insulino-dependenți (77).
În ciuda numărului crescut de dovezi privind relația dintre hipomagnezemia și rezistența la
insulină în DZ tip2, etiologia moleculară este puțin înțeleasă.
TRPM-6 este un canal ionic care joacă un rol esențial în reabsorbția activă a magneziului în
intestin și rinichi. Două polimorfisme rare de nucleotide unice în TRPM6 (V1393I, K1584E) au
conferit susceptibilitate la DZ tip2 dar numai dacă aportul de magneziu a fost scăzut (< 250
mg/zi). Insulina stimulează activitatea TRPM6 dar nu și a variantelor genetice TRPM6 de mai
sus.
În BCR, calcificarea vasculară, hipertensiunea, diabetul zaharat și nefropatia diabetică sunt
situații comorbide comune asociate cu creșterea mortalității. Toți acești factori sunt potențial
afectați de magneziu și există dovezi acumulate despre efectele benefice ale suplimentelor de
magneziu și ale nivelurilor ușor crescute de magneziu. Cu toate acestea, este important să
subliniem faptul că în majoritatea studiilor discutate mai sus, cauzalitatea nu poate fi dedusă din
asociațiile raportate. De exemplu, multe dintre asociațiile dintre consumul de magneziu și
rezultatul acestuia pot reprezenta relații adevărate, dar, de asemenea, pot fi confundate de aportul
de magneziu care reflectă diferite obiceiuri alimentare și / sau obiceiuri generale. Ca atare, avem
nevoie de studii de intervenție pentru a confirma sau respinge ipotezele derivate din aceste
asociații.

Magneziul şi progresia BCR

Aportul dietetic mic de magneziu a fost asociat cu scăderea rapidă a funcției renale într-o cohortă
din populația generală, cu funcţie renală normală (eRFG ≥ 60 ml / min).
Studii observaționale recente au arătat o asociere inversă între nivelul seric al magneziului și
progresia BCR. Un mecanism posibil ar fi acela că magneziul atenuează toxicitatea produsă de
supraincărcarea cu fosfat. Studii experimentale pe populații celulare au evidenţiat efectele pro-
inflamator şi pro-fibrotic ale fosforului, efecte atenuate de magneziu prin restaurarea
potenţialului membranei mitocondriale. Şi studii in vivo susţin această ipoteză. O analiă post-hoc
care a inclus 311 pacienți cu BCR, cu o urmărire mediană de 44 de luni, a arătat că pacienții cu
fosfat seric mare și magneziu mic au avut un risc de 2 ori mai mare de a atinge stadiul final al
BCR comparativ cu pacienţii care au avut fosfatul mare dar şi magneziul mare (78).
Partea specială
Premise
Mortalitatea pacienţilor cu Boală Cronică de Rinichi este mai mare comparativ cu populaţia
generală, iar prima cauză de deces este cea cardiovasculară. Pacienții cu BCR prezintă de cele
mai multe ori şi alte comorbidități sau factori de risc, ca hipertensiune arterială (HTA), diabet
zaharat (DZ) sau sindrom metabolic, care cumulate cresc riscul de progresie a BCR. În plus,
BCR a fost definită ca factor de risc independent cardiovascular, studiile arătând că mult mai
mulți pacienți decedează din cauza complicațiilor cardiovasculare decât prin progresia către
boala renală în stadiu terminal(79).

Calcificările vasculare au prevalenţă mare încă din stadiile inţiale ale BCR comparativ cu
populaţia generală şi se asociază cu mortalitatea cardio-vasculară (80). Anomaliile
metabolismului fosfo-calcic sunt determinanţi majori ai calcificărilor vasculare. De cealaltă
parte, magneziul seric are baze teoretice pentru inhibarea calcificărilor vasculare. Există date
provenite din studii in vitro şi in vivo la pacienţii dializaţi care au arătat o relaţie negativă dintre
concentraţia serică a magneziului şi calcificările vasculare (51). La pacienții cu BCR în pre-
dializă datele sunt foarte rare. În acest sens, scopul studiului este de a identifica relația dintre
magneziul seric, rigiditatea arterială și calcificările aortei la pacienți cu funcție renală normală și
cu BCR stadiile 3-5 non-dializați.

Obiective
Obiective primare:

 Relaţia dintre magneziu și calcificările aortei abdominale

 Relaţia dintre magneziu și rigiditatea arterială evaluată cu CAVI
 Identificarea determinanţilor calcificărilor aortei
 Identificarea determinanţilor rigiditătii arteriale
Obiectiv secundar:

 Identificarea determinanţilor nivelului seric al magneziului

Material și metodă
Tip Studiu
Studiu observațional transversal de cohortă unicentric.
Subiecți
Pacientii spitalizați în Spitalul Clinic de Nefrologie "Dr Carol Davila" în perioada octombrie
2017 – iulie 2018.

Criterii de excludere
1. Tratamentul de substituţie a funcţiei renale
2. Injuria acută a rinichiului
3. Boli acute inflamatorii
4. Neoplazii
5. Hiperparatiroidismul primitiv
6. Imobilizarea la pat
7. Boala Paget
8. Refuzul pacientului.
Colectarea datelor
Foile de observaţie arhivate electronic au fost sursa pentru parametrii demografici, clinici, de
laborator, pentru tratament, ale pacienţilor care au îndeplinit criterii de includere și de excludere.

Variabilele de interes au fost determinate la momentul includerii în studiu. Toate probele

biologice au fost analizate în laboratorul spitalului.

Scorul de calcificare a fost calculat pe radiografia lombară de profil.

Indicele vascular cardio-gleznă (CAVI) a fost calculat cu ajutorul Sistemului de Screening

Vascular VaSera VS-1500.

Parametrii demografici
La intrarea în studiu au fost înregistrate numele, prenumele, vârsta şi genul fiecărui pacient.

Fumatul
A fost considerat prezent la pacienţii fumători activi şi ex-fumători şi absent la nefumători.

Parametrii de laborator
Magneziul seric
Determinarea magneziemiei a fost efectuată prin metoda standard, spectrofotometrică, pe
analizor automat. Intervalul de referință normal al metodei a fost cuprins intre 1,9 si 2,5 mg/dL.
Calciul seric total
Determinarea calcemiei a fost efectuată prin metoda standard, spectrofotometrică, pe analizor
automat. Valorile normale ale calcemiei au fost cuprinse între 8,8-10,6 mg/dL.

Calciul ionic
Determinarea calciului ionic (Cai) a fost efectuată pe baza calciului total (Cat) şi a proteinelor
totale (Pt) conform următoarei formule de calcul:

Cai = (6XCat-Pt:3)/(6+Pt)

Fosfatul seric
Determinarea fosfatemiei a fost efectuată prin metoda standard spectrofotometrică pe analizor
automat. Valorile normale ale fosfatemiei au fost cuprinse între 2,0-5,0 mg/dL.

Parathormonul seric PTH

Parathormonul intact (1-84), biologic activ, a fost măsurat în ser printr-un test imunologic
chemiluminometric cu 2 anticorpi policlonali, de tip "sandwich" în două etape, cu două locusuri
de legare (N-TACT, Liaison DiaSorin). Anticorpul de detecție este direcționat împotriva
porțiunii N-terminale (aminoacizii 1-34) și anticorpul de captură este specific porțiunii carboxi-
terminale (aminoacizii 39-84).

Limitele de detecție ale metodei sunt 1-2000 pg/mL. Coeficientul de variație al metodei pentru
repetabilitate (intra-determinare) este 4,8%, în timp ce coeficientul de variație pentru
reproductibilitate (inter-determinare) este de 5,9%. Intervalul normal de referință al metodei este
cuprins între 15 - 72 pg/mL.

Am considerat valorile peste 72 pg/mL (limita superioară a laboratorului) sugestive pentru

hiperparatiroidism secundar, indiferent de stadiul BCR.

Fosfataza alcalină
Nivelul seric al fosfatazei alcaline a fost măsurat prin metoda standard spectrofotometrică pe
analizor automat. Valorile normale ale laboratorului au fost cuprinse între 30-120 UI/L.

Albumina serică
Determinarea albuminemiei a fost determinată prin metoda standard spectrofotometrică pe
analizor automat, intervalul biologic de referinţă al laboratorului fiind 3,5-4,5 mg/dL.
Proteina C reactivă (PCR)
Determinarea PCR a fost efectuată prin metoda turbidimetrică, intervalul biologic de referinţă al
laboratorului fiind 0-8 mg/L.

Trigliceridele
Determinarea valorilor trigliceridelor serice a fost efectuată prin spectrofotometrie pe analizor
automat, intervalul biologic de referinţă fiind 50-150 mg/dL.

Colesterolul
Valorile colesterolului seric au avut ca limite normale intervalul 120-220 mg/dL, fiind
determinate prin metoda spectrofotometrică pe analizor automat.

Funcţia renală
Funcţia renală a fost interpretată pe baza ratei de filtrare de glomerulară (RFG) estimată pe baza
formulei de calcul derivată din studiul MDRD (Modification of Diet in Renal Disease):

𝑅𝐹𝐺 = 186 x creatininemie (mg/dL)-1,154 x vârsta (ani)-0,203 x 0,742 (pentru femei)

unde creatinina serică a fost determinată prin metoda colorimetrică Jaffé, cu intervalul normal de
refrintă 0,6 – 1,2 mg/dL.

A fost considerată funcţie renală normală atunci când RFG a fost mai mare de 60 ml/min. Altfel,
a fost considerată boală cronică de rinichi:

 Stadiul 3 daca RFG a fost cuprinsă intre 30 si 59 ml/min

 Stadiul 4 daca RFG a fost cuprinsă intre 15 si 29 ml/min
 Stadiul 5 daca RFG a fost mai mică de 15 ml/min
Calcificările vasculare
Scorul de calcificare a fost calculat pe radiografia lombară de profil, conform idicațiilor lui
Kauppila şi colaboratorii. Prezenţa calcificărilor a fost evaluată la nivelul pereţilor anterior și
posterior ai aortei abdominale la nivelul vertebrelor L1, L2, L3, L4 şi extensia lor a fost gradată
astfel:

 0-absenţa calcificărilor
 1-calcificare mică (pe o lungime mai mică de o treime din corpul vertebral)
 2-calcificare moderată (pe o lungime între 1/3 si 2/3 din corpul vertebral)
 3-calcificare extinsă (pe o lungime mai mare de două treimi din corpul vertebral)
Calculul scorului de calcificare a fost efectuat de către acelaşi investigator.
Rigiditatea arterială
A fost evaluată prin indicele vascular cardio-gleznaă-CAVI- măsurat cu sistemul de screening
vascular VaSera. A fost considerată rigiditatea arterială atunci când valoarea CAVI a fost mai
mare sau egală cu 9. Valoarea CAVI < 9 a fost considerată normală. Din interpretare au fost
eliminati pacienţii al căror indice gleznă-braţ a fost sugestiv de boală arterială periferică severă
(ABI<0,9).

Presiunea arterială (PA)

Presiunea arterială a fost determinată prin metoda clasică, folosind sfingomanometrul.

Măsurarea PA a respectat regulile recomandate (81):

 Înainte de măsurarea PA, pacientul a fost în repaus alimentar minim 6 ore și în repaus
fizic 5 minute.
 Măsurarea PA a fost efectuată cu pacientul în clinostatism, la fiecare dintre cele două
brațe și a fost înregistrată valoarea cea mai mare.
 Au fost utilizate manșete adaptate circumferintei brațului. Manșeta a fost asezată în 1/3
medie a brațului iar brațul în dreptul inimii.
 Nici investigatorul și nici pacientul nu au vorbit în timpul determinării.
 Ca prim pas al măsurătorii, am determinat presiunea la care dispare pulsul la nivelul
arterei radiale. Ulterior, am umflat manșeta până la o presiune superioară cu 40 mmHg
presiunii la care a dispărut pulsul la nivelul arterei radiale.
 Am desumflat manșeta cu cca 1 mmHg la fiecare secundă.
 Zgomotul I Korotkoff a fost presiunea arterială sistolică (PAS) iar zgomotul V Korotkoff
a fost presiunea arterială diastolică (PAD).
 Presiunea pulsului (PP) a fost calculată după formula: PP=PAS-PAD

Analiza statistică
Datele sunt prezentate ca medie, respectiv mediană – în funcție de distribuție - și intervale de
încredere ale mediei/medianei pentru o probabilitate de 95% (95%CI).

Compararea datelor a fost efectuată cu ANOVA pentru cele continue cu distribuție normală și cu
testul Kruskal-Wallis pentru cele continue non-parametrice.
Compararea variabilelor discontinue a fost efectuată folosind testul Chi2.

Pentru identificarea determinanţilor independenţi ai magneziului seric, ai calcificărilor vasculare,

respectiv ai rigidităţii arteriale, am construit modele de regresie logistică liniară. Variabilele non-
parametrice au fost normalizate prin logaritmare.

O probabilitate mai mică de 0,05 a fost considerată semnificativă.

Analiza datelor a fost făcută utilizând pachetul de analiză statistică Analyse-it.

Rezultate şi discuţii
Caracteristicile generale ale lotului
135 dintre pacienţi au întrunit criteriile de includere şi de excludere. Caracteristicile generale ale
lotului sunt redate in Tabelul 3.

Pacienţii incluși au avut mediana vârstei în decada a 7 a de viaţă, majoritatea au fost hipertensivi
şi 2/3 dintre ei diabetici. Numai un procent mic dintre pacienţi erau fumători activi sau în istoric.

85% dintre pacienţi aveau Boală Cronică de Rinichi conform definiţiei (FGe prin formula
MDRD < 60 ml/min, 3 luni consecutiv) iar jumătate dintre ei erau în stadiul 3 al BCR. Cea mai
frecventă etiologie a BCR a fost nefropatia vasculară (50% dintre pacienţi), urmată de
nefropatiile glomerulare primitive. Nefropatia vasculară a fost cea mai frecventă nefropatie şi la
subgrupul de pacienţi diabetici (64%), numai 9% dintre aceştia fiind diagnosticaţi cu nefropatie
diabetică.

Vârsta, genul, concentrația serică a magneziului, inflamația au fost similare între pacienții cu
funcție renală normală și cei cu funcție renală redusă însă pacienții cu BCR au avut prevalența
HTA și a DZ mai mare, colesterolemia mai mică și presiunea pulsului mai mare. Dintre
parametrii metabolismului fosfo-calcic, fosfatul seric, deși în limite normale, a fost mai mare la
pacienții cu funcție renală redusă.

Dintre parametrii metabolismului fosfo-calcic urmăriţi, numai valoarea parathormon-ului seric a

depăşit limita superioară a normalului laboratorului, valorile medii ale celorlalti parametri fiind
în intervalul normal. Aceste rezultate susţin faptul că, la pacienţi cu funcţie renală moderat
scăzută aşa cum au fost pacienţii nostri (mediana FGe 32 ml/min), nivelurile serice ale calciului
şi fosforului sunt menţinute în limite normale prin creşterea compensatorie a PTH-ului. Din
păcate, nu am putut determina şi factorul de creştere a fibroblastului -FGF23, celălalt hormon
implicat în homeostazia metabolismului fosfo-calcic în BCR.

Tabelul 3. Caracteristicile generale ale lotului

Parametru Lot intreg* RFG > 60 ml/min* RFG < 60 ml/min* p

Vârsta (ani) 65 [55,3; 72] 61 [46; 71] 65 [58; 72] 0,12
Gen (%M) 64 58 65 0,53
HTA 84% 58% 88% 0,001
Presiunea pulsului (mmHg) 60 [50; 70] 50 [40; 60] 60 [50; 70] 0,049
DZ 61% 10,5% 43,5% 0,006
Fumat (da) 9% 16% 8% 0,26
FG estimat 32 [23; 50,8]
 FG≥60 ml/min 14%
 FG 30-59 ml/min 44%
 FG 15-29 ml/min 29%
 FG<15 ml/min 13%
Boala de bază
 Nefropatii glomerulare 19%
 Nefropatii tubulo- 12%
interstitiale
 Nefropatii vasculare 51%
 Nefropatie diabetică 8%
 Altele 11%
Magneziu seric (mg/dL) 2,2 [2; 2,4] 2,1 [1,9; 2,3] 2,2 [2; 2,4] 0,11
Fosfat seric (mg/dL) 3,7 [3,3; 4,4] 3,4 [3; 3,9] 3,8 [3,3; 4,4] 0,004
Calciu ionic (mg/dL) 4,2 [4; 4,4] 4,3 [4,2; 4,4] 4,2 [4; 4,4] 0,07
iPTH (pg/mL) 103 [75; 170] 99 [64; 121] 105 [78; 185] 0,26
Fosfataza alcalină (U/mL) 85 [68; 109] 83 [71; 105] 86 [68; 115] 0,63
Tratament cu săruri de calciu 13% 5,3% 15% 0,25
Tratament cu vitamina D 24% 10,5% 27% 0,12
Albumina serică (mg/dL) 4,3 [4; 4,6] 4,3 [4,1; 4,6] 4,3 [3,9; 4,6] 0,95
Proteina C reactivă (mg/L) 2 [1; 9] 2 [1; 3,8] 3 [1; 10] 0,27
Colesterol seric (mg/dL) 192 [153; 237] 234 [192; 276] 152 [187; 229] 0,008
Trigliceride (mg/dL) 150 [109; 197] 140 [120; 195] 150 [105; 197] 0,83
Tratament cu statine 66% 63% 67% 0,74
*mediana [quartila1; quartila3] pentru variabilele continue, % pentru variabilele ordinale

Concentraţia serică a magneziului în BCR şi determinanţii ei

Mediana concentraţiei serice a magneziului a fost 2,2 [2;2,4] mg/dL. 3/4 dintre pacienţi au avut
magneziu seric în limite normale, 14% au avut hipomagneziemie și 13% au avut
hipermagneziemie. În timp ce procentul pacienţilor cu hipomagneziemie a fost relativ constant,
la sublotul de pacienţi cu FG<60 ml/min, procentul pacienţilor cu hipemagneziemie a crescut pe
măsură ce funcţia renală a scăzut (p=0,001) (vezi Figura 3).
 90
81%
80
69%
70
60 55%
50
40 34%
30
21%
20 15%
10% 11%
10 4%
0
BCR stadiul 3 BCR stadiul 4 BCR stadiul 5

Hipomagneziemie Normomagneziemie Hipermagneziemie

Figura 3. Anomaliile concentraţiei magneziului în funcţie de stadiul BCR

În condiţii fiziologice, nivelul seric al magneziului depinde în mare măsură de aportul dietetic şi
de reabsorbţia la nivelul rinichiului şi variază între 1,7 si 2,4 mg/dL. Studiile de genomică în
populaţia generală au arătat şi implicarea genetică în variabilitatea concentraţiei serice: asociere
strânsă cu polimorfismul receptorului alpha pentru estrogen -ESR1 şi cu gene implicate în
metabolismul osos - FGFR2 si PAPSS2(82).

Întrucât rinichiul este singura cale de eliminare a magneziului, pe măsură ce FG scade (<30
ml/min), balanţa magneziului devine pozitivă. Însă, până la un FG de 10 ml/min nivelul seric al
magneziului este menţinut în limite cvasinormale întrucât excreţia fractională a magneziului
creşte şi compensează numărul mic de nefroni. Numai atunci când FG<10 ml/min, mecanismul
compensator este depăşit şi nivelul seric al magneziului creşte şi există o relaţie negativă între
acesta si FG.(83)

Relaţia negativă dintre concentraţia magneziului şi FG a fost evidentă şi în studiul nostru (vezi
Figura 4).
 Figura 4. Relaţia dintre concentratia serică a Mg si FG (corelaţie Spearman)

Concentraţia serică a fost semnificativ mai mare atunci când FG a scăzut sub 30 ml/min: 2,3
[2,1; 2,5] vs 2,1 [2; 2,3], p=0,003 (vezi Figura 5 ).

Figura 5. Concentrţiia magneziului seric la FG>30 ml/min (stânga) si la FG<30 ml/min (dreapta)

Există date în populaţia generală care arată că nivelul seric al magneziului este mai mic în
prezenţa diabetului zaharat. Glicozuria şi hiperinsulinismul din DZ cresc excreţia urinară de
magneziu. Relaţia pare să fie biunivocă. Hipomagneziemia creşte riscul de DZ şi al
complicaţiilor microvasculare ale acestuia (retinopatie, neuropatie) (84). Şi la pacienţi cu BCR a
fost evidenţiată această relaţie. Un studiu care a inclus 128 pacienţi cu BCR stadiile 1-3 (55
nonDZ, 73 DZ) a arătat că nivelul seric al Mg (total, respectiv fracţiunea ionizată), deşi în limite
normale, a fost semnificativ mai mic la pacienţii diabetici si fără relaţie cu RFG (estimată prin
formula Cockroft – Gault) aşa cum a existat la pacienţii non-diabetici (relaţie inversă) (85). La
pacienţii nostri, nu am putut evidenţia nicio relaţie între concentraţia serică a magneziului şi
prezenţa DZ (2,1 mg/dL vs 2,2mg/dL, p=0,7) însă, aceasta a fost mai mare la pacienţii cu HTA
comparativ cu normotensivii (2,2 mg/dL vs 2,05 mg/dL, p=0,006) (vezi Figura 6 ). Pe relaţia din
urmă am explicat-o prin prevalenţa crescătoare atât a HTA cât şi a hipermagnezieimiei pe
măsură ce funcţia renală scade, evoluţie evidenţiată şi la pacienţii noştri (date neprezentate).

Figura 6. Concentrația serică a Mg in funcție de prezența DZ (stânga) și a HTA (dreapta)

În continuare, am urmărit relaţia dintre magneziul seric şi parametrii metabolismului fosfo-

calcic.

Prin acţiunea sa pe receptorii pentru calciu de la nivelul paratiroidelor, Mg inhibă secreţia PTH
(86).

În analiza univariabilă, pacienţii cu hipermagneziemie au avut concentraţia serică a fosfatului

mai mare, aveau în tratament chelator intestinali de fosfor și titrul iPTH mai mare comparativ cu
pacienţii cu magneziu normal și scăzut (vezi Tabelul 4).

Tabelul 4 . Caracteristicile pacienţilor în funcţie de concentraţia serică a Mg

Parametru Mg <=2,5 mg/dL* Mg>2,5 mg/dl* p

Vârsta 65 [58; 72] 63,5 [49; 73,6] 0,59
Gen (M) 64% 61% 0,8
RFGe (ml/min) 35 [24,7; 51,3] 21 [8,9; 29,9] 0,002

Fosfat seric 3,6 [3,2; 4,2] 5,45 [3,79; 5,92] <0,0001

Calciu seric (ionizat) 4,2 [4; 4,1] 4,2 [4; 4,3] 0,39
iPTH 100 [70; 142] 207 [139; 421] 0,0004
Fosfataza alcalină 85 [68,7; 107] 94,5 [65,6; 117,4] 0,45
Chelatori calcici de fosfor 8,5% 44% <0,0001
Vitamina D 25% 22% 0,8
Albumina serică 4,4 [4,1; 4,6] 4 [3,8; 4,4] 0,008
Proteina C reactivă 2 [1; 8,3] 6 [1; 14,1] 0,19
Trigliceride 149 [104,7; 196,3] 168 [144,4; 200] 0,14
Colesterol seric 193 [155; 239] 179,5 [137; 228] 0,54
*Mediana [quartila1; quartila 3]

Relaţia dintre magneziu seric pe de o parte şi concentraţiile serice ale parathormonului, calciului
şi fosfatului de altă parte, a fost urmarită şi într-un studiu care a inclus pacienţi dializaţi la care a
fost obţinută modificarea concentraţiei sangvine a magneziului prin modificarea concentraţiei
acestuia în dializant. Contrar rezultatelor noastre, creşterea magneziului a indus scăderea iPTH-
ului, calciului și fosforului (87).

Și în populația generală cu funcție renală normală, creșterea bruscă și marcată a concentrației

serice a magneziului (secundară administrarii parenterale de sulfat de magneziu în preeclampsie)
induce scăderea rapidă a PTH-ului seric și a calcemiei.(88)

Totuși, în ambele situații, nivelurile serice ale magneziului obținute au fost mai mari decât în
studiul nostru.

Întrucât relația pozitivă dintre concentrațiile magneziului, fosfatului și iPTH putea fi secundară
funcției renale reduse, am urmărit relația dintre magneziu și ceilalti doi parametri ai
metabolismului fosfo-calcic și într-un model de regresie liniară multivariabilă. Acesta a
identificat fosfatul ca singurul determinant al magneziului seric (p=0,0035). Totuși, chiar dacă
semnificativă statistic, relația a fost slabă, numai cca 10% din variația concentrației magneziului
fiind explicată de fosfat (R2 ajustat=0,122) (Tabelul 5).

Tabelul 5 . Determinanţii concentraţiei serice a Mg

Beta
Variabila Estimate 95% CI p Standardizat
Constant 0,2630 -0,2066 0,7327 0,2696 0
lnP 0,2309 0,06339 0,3983 0,0073 0,3339
lnPTH 0,03588 -0,007626 0,07938 0,1051 0,1598
lnRFG 0,02626 -0,03898 0,09149 0,4270 0,09733
ln albumin -0,03046 -0,1019 0,04095 0,4000 -0,07246
R2 ajustat=0,117
Relaţia dintre magneziu și calcificările vasculare
Studii in vitro au arătat că magneziul poate inhiba calcificarea vasculară prin mai multe
mecanisme. Împiedică dediferenţierea (în medii bogate în fosfor) celulelor musculare netede
vasculare (VSMC) în osteoblaste prin creșterea activitaţii canalului de cationi TRPM7. Creşte
expresia osteopontinei și a matrix Gla protein (MGP), proteine cu rol inhibitor al calcificărilor
(89).

Creșterea aportului de magneziu în stadiile 3-4 ale BCR a condus la creșterea concentrației serice
a magneziului (dar nu și a aceluia intracelular cuantificat prin analiza radiografică a celulelor
epiteliale sublinguale) și la îmbunătățirea capacității serului de a împiedica precipitarea calciului
și a fosforului (capacitate evaluată prin timpul de transformare a calciproteinelor -T50) (90).

În lotul nostru, aproape 2/3 (60%) dintre pacienți au avut calcificări la nivelul aortei abdominale
însă acestea nu au fost extinse (scor calcificare 3 [1,5; 7]). Frecvența calcificărilor cât și extensia
lor au fost similare între grupul cu funcție renală normală și cel cu funcție renală redusă (52% vs
60%, p=0,56, respectiv 0,5 [0; 3,6] vs 1 [0; 5], p=0,35) (vezi Figura 7 ).

Scor calcif>=1 Mediana scorului de calcif.

60%
52%

0.5

FG>60 ML/MIN FG<60 ML/MIN

Figura 7. Fecvenţa și extensia calcificărilor aortei în funcţie de FG

În analiza univariabilă, pacienţii care au avut calcificări aortice au fost mai vârstnici, mai
frecvent diagnosticaţi cu DZ, au avut presiunea arterială sistolică mai mare și presiunea pulsului
mai mare. Magneziul seric a fost similar între pacienţii cu şi respectiv fără calcificări (vezi
Tabelul 6).
Tabelul 6. Caracteristicile pacienţilor în funcţie de prezenţa calcificărilor aortei

Parametru Calcificări +* Calcificări -# p

Vâsta (ani) 68 [61; 74] 60 [47; 66] <0,0001
Gen (%M) 62 66 0,6
RFG (ml/min) 35 [21; 47] 30 [27; 42] 0,8
PCR (mg/L) 2 [1; 9] 2,5 [1; 7,1] 0,9
Albumină serica (g/dL) 4,2 [3,9; 4,6] 4,4 [4,2; 4,5] 0,16
Colesterol seric (mg/dL) 186,5 [151; 238] 191 [154; 231] 0,96
Trigliceride serice (mg/dL) 169 [116; 205] 146,5 [103; 187] 0,35
Magneziu seric (mg/dL) 2 [2,2; 2,4] 2,1 [2; 2,3] 0,13
Fosfat seric (mg/dL) 3,85 [3,4; 4,8] 3,7 [3,2; 4,1] 0,09
Calciu ionic (mg/dL) 4,3 [4; 4,4] 4,2 [4; 4,3] 0,6
iPTH (pg/mL) 110 [80; 182] 101 [68; 169] 0,5
Fosfataza alcalină (U/L) 82 [66; 07 91 [70; 114] 0,13
Fumatul (%) 9 10 0,9
Diabet zaharat (%) 50 30 0,054
HTA (%) 88 82 0,36
Presiunea pulsului (mmHg) 60 [50; 80] 50 [40; 60] 0,0001
Presiunea arterială sistolică 140 [130; 160] 130 [120; 150] 0,0017
Presiunea arterială diastolică 80 [60; 90] 80 [60; 90] 0,26
Tratamentul cu statine (%) 72 64 0,36
Tratamentul cu acenocumarol (%) 9,4 6 0,48
Tratamentul cu vitamina D (%) 20 30 0,21
Tratamentul cu săruri de calciu (%) 17,5 10% 0,24
*scor calcificare>=1, # scor calcificare=0

Într-un studiu similar cu al nostru (44 pacienți cu funcţie renală normală și 40 pacienți cu funcţie
renală redusă, non-dializaţi, FG=20 ml/min), prevalenţa calcificărilor aortei a fost 83%, a fost
semnificativ mai mare la pacienţii cu FG redus iar FGF23 a fost singurul determinant
independent al scorului de calcificare dintre parametrii metabolismului fosfo-calcic urmariţi
(calciu, fosfor, PTH, FGF23). Vârsta şi diabetul zaharat au fost ceilalţi determinanţi (91).

Molnar si colaboratorii au arătat o relație pozitivă între calcificările vasculare (evaluate prin
scorul Kaupilla) și vârsta, fosfatul seric, iPTH-ul, istoricul de DZ și statusul de fumător și o
relație negativă cu magneziul și LDL colesterolul la 80 pacienți dializati peritoneal. Într-un
model de regresie multivariabilă, după ajustare pentru variabilele de mai sus, nivelul seric al Mg
a reieșit determinant independent al scorului de calcificare: pentru fiecare creștere cu 0,1
mmol/L, scorul de calcificare a scăzut cu 1,1 puncte (92).

Alte 2 studii care au inclus pacienți dializați (44 de pacienți tratati prin dializă peritoneală,
respectiv 390 de pacienți hemodializati) au urmărit relația dintre concentrația serică a Mg și
calcificările vasculare periferice evaluate radiografic. Primul a arătat că pacienții care aveau
calcificări aveau concentrații semnificativ mai mici comparativ cu ale acelora fără calcificări
(2.69 ± 0.52 mg/dL vs 3.02 ± 0.51 mg/dL, p < 0.001) (93). Cel de al doilea studiu a arătat că
nivelul seric al magneziului este determinant al calcificărilor vasculare periferice (OR 0.28; 95%
IC 0.09–0.92 pentru fiecare 1 mg/dL creştere a magneziului seric, p = 0.036 după ajustare pentru
varstă, gen, durata în hemodializă, calcemie, fosfatemie si iPTH) (94).

Pentru identificarea determinanţilor calcificarilor vasculare la pacienţii noştri, am construit un

model de regresie liniară multivariabilă în care am introdus variabilele care în analiza
univariabilă au avut valorea lui p<0,2 (varsta, DZ, PAS, PP, albumina serica, magneziul seric,
fosfatul seric, fosfataza alcalină). Vârsta și DZ, factori de risc traditionali pentru ateroscleroză,
au reieşit determinanţi independenţi ai calcificărilor aortei. Nicinul dintre parametrii
metabolismului fosfo-calcic și nici inflamaţia nu au influenţat calcificările.

Tabelul 7. Determinanţii calcificărilor vasculare

Parametru Estimate 95% CI p-value

Constant 19,43 -46,79 to 85,65 0,5589
ln vârst 6,815 1,120 to 12,51 0,0199
ln albumina -5,940 -18,49 to 6,611 0,3471
ln Mg 4,482 -2,684 to 11,65 0,2153
lnP 2,292 -3,252 to 7,837 0,4019
Diabet zaharat 3,269 0,4903 to 6,047 0,0220
lnPAS -9,813 -21,19 to 1,563 0,0895
lnPP 1,321 -0,4559 to 3,097 0,1420
R2 ajustat=0,189

Relaţia dintre magneziu şi rigiditatea vasculară

Rigiditatea arterială, care are ca substrat arterioscleroza, face parte din procesul normal de
îmbătrânire. Însă, în prezența diabetului zaharat și a BCR, rigiditatea arterială apare mai devreme
și are evoluție mai severă. Velocitatea undei pulsului (PWV), indicele vascular cardio-gleznă
(CAVI), indicele gleznă-braț (ABI), indicele de augmentare (IA) sunt câțiva dintre parametrii
funcționali care estimează rigiditatea arterială.

În studiul nostru, la 78 dintre pacienți am determinat CAVI. Dintre aceștia, am exclus 9 pacienți
la care ABI era sugestiv de boală periferică severă (AI<0,9).

Indicele vascular cardio-gleznă a fost sugestiv pentru rigiditate arterială la 1/3 dintre pacienţi
raportându-ne la lotul întreg. Similar cu alte studii, rigiditatea arterială a fost mai frecventă la
pacienții cu BCR comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală (42% vs 10%, p=0,005) (vezi
Figura 8 ) (95).

120

100
10%
80 42%

60 CAVI>=9

90% CAVI<9
40
58%
20

0
FG>=60 ml/min FG<60 ml/min

Figura 8. Frecvenţa rigiditătii vasculare în funcţie de prezenţa BCR

Însă, contrar studiului nostru care a arătat funcţie renală similară între pacienţii cu si fără
rigiditate arterială la sublotul BCR (vezi Tabelul 8), în studiul mai sus menţionat şi în alte studii
similare, funcţia renală a fost determinant independent pentru PWV carotidă – femurală (95).

În analiza univariabilă, rigiditatea aortei a fost mai frecventa la vârstnici şi la bărbaţi. Presiunea
arterială sau istoricul de HTA, diabetul zaharat, fumatul sau inflamaţia, factori de risc asociaţi cu
arterioscleroza în alte studii, nu au influenţat valoarea CAVI (96).

Tabelul 8. Caracteristicile lotului in funcţie de valoarea CAVI

Parametru CAVI < 9 CAVI >= 9 p

(normal) (arerioscleroza)
Vâsta (ani) 60 [45; 68] 65 [60; 75] 0,0012
Gen (%M) 57 92 0,002
RFG (ml/min) 32 [21; 56] 33 [20; 48] 0,57
PCR (mg/L) 2 [1; 16] 3 [1; 8,1] 0,9
Albumina serică (g/dL) 4,3 [3,9; 4,6] 4,3 [3,9; 4,6] 0,88
Colesterol seric (mg/dL) 200 [169; 213 [144; 242] 0,53
254]
Trigliceride serice (mg/dL) 136 [88; 177] 157 [116; 224] 0,03
Magneziu seric (mg/dL) 2,2 [2; 2,4] 2,3 [2,1; 2,4] 0,19
Fosfat seric (mg/dL) 3,8 [3,2; 4,6] 3,7 [3; 4,2] 0,48
Calciu ionic (mg/dL) 4,3 [4,1; 4,4] 4,1 [4; 4,3] 0,002
iPTH (pg/mL) 106,5 [82; 104,5 [71; 151] 0,35
226]
Fosfataza alcalină (U/L) 85[65; 105,5] 79,5 [73; 108] 0,92
Fumatul (%) 16,3 7,7 0,30
Diabet zaharat (%) 32,5 46 0,25
HTA (%) 76,7 92,3 0,1
Presiunea pulsului (mmHg) 55 [41; 70] 55 [40; 70] 0,81
Presiunea arterială sistolică 140 [130; 140 [120; 150] 0,31
160]
Presiunea arterială diastolică 80 [80; 90] 80 [70; 80] 0,12
Tratamentul cu statine (%) 72 53,8 0,12
Tratamentul cu acenocumarol (%) 7 0 0,17
Tratamentul cu vitamina D (%) 39,5 19 0,08
Tratamentul cu săruri de calciu (%) 11,6 11,5 0,99
*calcificări arteriale prezente, # calcificări arteriale absente

Pentru identificarea determinanţilor independenţi ai rigidităţii arteriale am construit un model de

regresie liniară multivariabilă în care am introdus variabilele continue care în analiza univariabilă
au avut valoarea lui p<0,2.

Tabelul 9. Determinații rigiditații aortei

Variabila Estimate 95% CI p Beta

standardizat
Constant 18,98 1,071 36,88 0,0381 0
ln Mg 0,1355 -1,941 2,212 0,8968 0,01439
ln vârsta 1,723 0,1402 3,306 0,0333 0,2365
lnCa -5,973 -11,49 -0,4559 0,0342 -0,2318
lnPAD -0,7944 -3,690 2,101 0,5861 -0,06119
ln trigliceride -1,042 -1,826 -0,2577 0,0099 -0,2791
R2 ajustat=0,157

Dintre parametrii metabolismului fosfo-calcic, numai calcemia s-a asociat cu rigiditatea arterială,
într-un sens neașteptat, și anume, calcemia mai mică a fost prezentă în grupul cu CAVI crescut.

Contrar rezultatelor noastre, Molnar împreună cu colaboratorii au arătat că magneziu este

determinant independent pentru arterioscleroza evaluată prin velocitatea undei pulsului (PWV
11,7 +/- 0,6 m/s la subiecţii cu Mg intre 0,62 si 0,89 mmol/L vs 9,6 +/- 0.8 m/s la subiecţii cu Mg
între 0,9 si 1.32 mmol/L; p< 0.05) și prin grosimea intimă-medie la nivelul carotidei, la pacienţi
cu BCR stadiul 5 (97).

Alt grup de lucru, din Australia, a găsit ca rigiditatea arterială este determinată de FGF23 și de
PTH, de vârstă, istoricul de HTA și FG și nu de calciu sau fosfor, la un lot care a inclus subiecţi
cu BCR stadiile 4-5 și cu funcţie renală normală. În acest studiu nu a fost urmarită relaţia cu
magneziul (91).
Dintre parametrii metabolismului lipidic, trigliceridele s-au asociat (relaţie pozitivă) cu
rigiditatea arterială. Trigliceridele și fragmentele de trigliceride sunt legate, indirect dar,
independent de LDL-colesterol, de aterogeneză. Cresc acţiunea unor molecule de adeziune, a
unor molecule pro-inflamatorii, fragmentele se leagă cu esteri de colesterol şi sunt captate de
endoteliu, blochează efectele ateroprotective şi antiinflamatorii ale HDL-colesterolului. Valorile
mai mari de 200 mg/dL au fost asociate cu riscul cardio-vascular în populaţia generală dar, pe de
altă parte, scăderea concentraţiei serice nu a fost asociată cu prognosticul, similar cu scăderea
LDL-colesterolului (98).

Un studiu recent (2016) a urmărit relaţia dintre trigliceride și rigiditatea arterială urmarită cu
velocitatea undei pulsului (PWV) la 1447 de subiecţi asiatici, cu vârsta medie de 60 ani, cu
funcţie renală normală, 50% hipertensivi, 25% fumători, 20% diabetici. Trigliceridele au reieşit
determinant independent al PWV carotidă-femurală și al PWV carotidă-radială în modele de
regresie multivariabilă, iar relaţia cea mai puternică a fost observată la subiecţii cu vârsta > 65
ani. Similar cu studiul nostru, ceilalţi determinanţi independenţi au fost vârsta şi genul masculin
şi în plus faţă de noi, PAD. Presiunea arterială sistolică, isoricul de HTA, DZ, fumatul, funcţia
renală, nu au influenţat rigiditatea arterială (99).

La populaţia cu BCR non-dializată, studiul ARIC, studiu care a urmărit factorii de risc pentru
boala coronariană ischemică, a identificat trigliceridele serice ca și factor de risc pentru
eveniment vascular cardiac fatal sau non-fatal (creşterea riscului relativ cu 12%) (100).

Nici în analiza univariabilă (vezi Tabelul 8), nici în analiza bivariabilă, nu am evidențiat nicio
relație între parametrii clinici sugestivi de rigiditate arterială: PAS (Spearman’ rs=-0,017,
p=0,88) si PP (Spearman’s rs=0,09, p=0,46) si CAVI. Reamintim însă că am utilizat valorile
PAS, PAD determinate în prima zi de spitalizare, cu alte cuvinte valori care pot fi fals mai mari
prin componenta dată de stresul emoțional. În alte studii, valorile PA determinate în ambulator și
nu cele din cabinet s-au corelat cu riscul cardiovascular.

De asemenea, nu am evidențiat nicio relație între calcificările vasculare și CAVI (Spearman’rs=-

0,126, p=0,32) însă la pacienții cu boală arterială periferică sugerată de indicele braț-gleznă,
calcificările la nivelul aortei au fost mai extinse (Spearman’rs=-0,256, p=0,004) (vezi Figurile 9
si 10).
Coroborat cu rezultatele care au arătat determinanți diferiți cu excepția vârstei, absența relației
dintre calcificările aortei și rigiditatea arterială, poate sugera mecanisme patogenice diferite.

Figura 9. Relaţia dintre scorul de calcificare și rigiditatea arterială periferică

Figura 10. Relaţia dintre scorul de calcificare și rigiditatea aortei

Limite
Datorită faptului că studiul este transveral, rezultatele nu pot arăta decât asocieri între anomaliile
vasculare şi diferiţi parametri și nu cauzalitate.
O altă limită importantă este aceea că determinarea magneziului seric a fost efectuată la un
singur moment, fapt ce poate să nu reflecte statusul real pe termen lung. Urmărirea evoluţiei
calcificărilor vasculare la pacienţii la care nivelul seric al magneziului rămâne constant ar fi fost
utilă pentru evidenţierea cauzalităţii.

Nu am evidentiat relație între scorul de calcificare și rigiditatea arterială. Însă, scorul de

calcificare a fost calculat luând în considerare atât calcificările punctiforme (calcificarea plăcii de
aterom) cât și pe cele continue (calcificarea mediei) cu alte cuvinte atât ateroscleroza cât și
arterioscleroza. Pentru o mai mare acuratete a identificării determinanților fiecăruia dintre cele
două procese și a relațiilor dintre ele ar fi fost necesară o analiză separată în funcție de tipul de
calcificare.

Concluzii
1. La pacienţii cu BCR cu funcţie renală moderat alterată, concentraţia medie a
magneziului, deşi în limite normale, creşte pe masură ce funcţia renală se deteriorează.
Concentraţia este semnificativ mai mare atunci când FG scade sub 30 ml/min.
2. În lotul nostru, determinatul major al concentraţiei serice a magneziului a fost fosfatul
seric.
3. Similar cu alte studii, vârsta este determinantul major al anomaliilor vasculare (calcificări
vasculare și rigiditate arterială). Nici magneziul seric și nici funcţia renală nu au
influenţat anomaliile vasculare în lotul nostru.

4. Cu excepția vârstei, determinanții rigiditătii arteriale au fost diferiți de cei ai calcificărilor

vasculare: calciul, trigliceridele au influențat major și independent rigiditatea iar DZ
calcificările aortei.
Bibliografie
1. Massy ZA, Nistor I, Apetrii M, Brandenburg VM, Bover J, Evenepoel P, et al. Magnesium-based
interventions for normal kidney function and chronic kidney disease. Magnesium research.
2016;29(4):126–40.

2. COVIC, A., et al. şi col. Ghiduri de practică medicală-Boala Cronică de Rinichi. Edit. Curtea Veche,
Bucureşti, 2007, 3-4.

3. Craig J, Barratt A, Cumming R, Irwig L, Salkeld G. Feasibility study of the early detection and
treatment of renal disease by mass screening. Internal medicine journal. 2002;32(1‐2):6–14.

4. Schnaper HW. Remnant nephron physiology and the progression of chronic kidney disease.
Pediatric nephrology. 2014;29(2):193–202.

5. Jain N, Kotla S, Little BB, et al. Predictors of hyperkalemia and death in patients with cardiac and
renal disease. Am J Cardiol. May 15 2012;109(10):1510-1513.

6. Hoskote SS, Joshi SR, Ghosh AK. Disorders of potassium homeostasis: Pathophysiology and
management. JAPI. 2008;56:685–725.

7. Eustace, J.A., Astor, B., Muntner, P.M., Ikizler, T.A., Coresh, J. Prevalence of acidosis and
inflammation and their association with low serum albumin in chronic kidney disease. Kidney Int.
2004;65:1031–1040.

8. DuBose Jr TD. Urine Ammonium and Preclinical Acidosis in CKD. Journal of the American Society of
Nephrology: JASN. 2017;28(8):2258.

9. Sarafidis, P.A., Li, S., Chen, S.C. et al, Hypertension awareness, treatment, and control in chronic
kidney disease. Am J Med. 2008;121:332–340.

10. Kestenbaum B, Sampson JN, Rudser KD, et al. Serum phosphate levels and mortality risk among
people with chronic kidney disease. J Am Soc Nephrol. 2005;16:520–528.

11. Shaman AM, Kowalski SR. Hyperphosphatemia management in patients with chronic kidney
disease. Saudi Pharmaceutical Journal. 2016;24(4):494–505.

12. El-Kishawi AM, El-Nahas AM. Renal osteodystrophy: review of the disease and its treatment.
Saudi.J.Kidney Dis.Transpl. 2006;17:373–382.

13. Gal-Moscovici A, Sprague SM. Bone health in chronic kidney disease-mineral and bone disease.
Adv.Chronic.Kidney Dis. 2007;14:27–36.

14. Spencer H, Lesniak M, Gatza CA, et al. Magnesium absorption and metabolism in patients with
chronic renal failure and in patients with normal renal function, Gastroenterology , 1980, vol. 79 (
26-34).

15. Spiegel D. Normal and abnormal magnesium metabolism. Renal and electrolyte disorders, 7th
edition Philadelphia: Lippincott William & Wilkins. 2010;229–50.
16. Potter JD, Robertson SP, Johnson JD. Magnesium and the regulation of muscle contraction, Fed
Proc , 1981, vol. 40 ( 2653-2656).

17. Jahnen-Dechent W, Ketteler M. Magnesium basics, Clin Kidney J , 2012, vol. 5 Suppl 1( 13-14).

18. Heaton FW. Role of magnesium in enzyme systems. Metal ions in biological systems. 1990;26:119–
33.

19. Laires MJ, Monteiro CP, Bicho M. Role of cellular magnesium in health and human disease. Front
Biosci. 2004;9(262):76.

20. Beyenbach K. The physiology of intracellular magnesium. Magnesium and Physical Activity.
1995;93–116.

21. Yago MD, Mañas M, Singh J. Intracellular magnesium: transport and regulation in epithelial
secretory cells. Front Biosci. 2000;5:D602-618.

22. Vink R, Cernak I. Regulation of intracellular free magnesium in central nervous system injury. Front
Biosci. 2000;5(7):656–61.

23. SNEDDON JM. Divalent cations and the blood platelet release reaction. Nature New Biology.
1972;236(65):103.

24. Lamb G, Stephenson D. Effects of intracellular pH and [Mg2+] on excitation‐contraction coupling in

skeletal muscle fibres of the rat. The Journal of Physiology. 1994;478(2):331–9.

25. Potter JD, Gergely J. The calcium and magnesium binding sites on troponin and their role in the
regulation of myofibrillar adenosine triphosphatase. Journal of Biological Chemistry.
1975;250(12):4628–33.

26. Wolf FI, Cittadini A. Magnesium in cell proliferation and differentiation. Front Biosci.
1999;4(4):D607–17.

27. Henrotte, J.G. Genetic regulation of cellular magnesium contents. Magnesium and the Cell Ed:
Birch. 1993;

28. Chang X, Glessner J, Tin A, Li J, Guo Y, Wei Z, Liu Y, Mentch FD, Hou C, Zhao Y, Wang T, Qiu H, Kim
C, Sleiman PM, Hakonarson H. Genome-wide association study reveals two loci for serum
magnesium concentrations in European-American children. Sci Rep. 2015;

29. Walser M. Magnesium metabolism. Ergebnisse der physiologie biologischen chemie und
experimentellen pharmakologie. 1967;59(1):185–296.

30. QUAMME, Gary A. Recent developments in intestinal magnesium absorption. Current opinion in
gastroenterology, 2008, 24.2: 230-235.

31. Walder RY, Landau D, Meyer P, et al. Mutation of TRPM6 causes familial hypomagnesemia with
secondary hypocalcemia, Nat Genet , 2002, vol. 31 (171-174).
32. GÜNZEL, Dorothee; YU, Alan SL. Claudins and the modulation of tight junction permeability.
Physiological reviews, 2013, 93.2: 525-569.

33. Baaij JHF, Joost GJ, et al. Regulation of magnesium balance: lessons learned from human genetic
disease. Clin Kidney J. 2012;5(Suppl 1):15–24.

34. KELEPOURIS, E.; AGUS, Z. S. Hypomagnesemia: renal magnesium handling. In: Seminars in
nephrology. 1998. p. 58-73.

35. Noronha JL, Matuschak GM. Magnesium in critical illness: metabolism, assessment, and treatment.
Intensive Care Med. 2002;28:667–679.

36. LAW, William M.; HEATH, Hunter. Familial benign hypercalcemia (hypocalciuric hypercalcemia):
clinical and pathogenetic studies in 21 families. Annals of internal medicine, 1985, 102.4: 511-519.

37. Corbi, Graziamaria, et al. Hypermagnesemia predicts mortality in elderly with congestive heart
disease: relationship with laxative and antacid use. Rejuvenation research, 2008, 11.1: 129-138.

38. Yakup Tomak, Murat Tekin, Ismail Kati, Ceyda Belenli, Meltem Aydogmus. Analysis of the effect of
perioperative magnesium sulphate on minimal alveolar concentration of desflurane using
bispectral index monitoring. Magnesium Research 2011; 24 (4): 181-8.

39. Kingston ME, Al-Siba’i MB, Skooge WC. Clinical manifestations of hypomagnesemia. Crit Care Med.
1986;14:950–954.

40. NADERI, Amir Said Alizadeh; REILLY JR, Robert F. Hereditary etiologies of hypomagnesemia. Nature
Reviews Nephrology, 2008, 4.2: 80.

41. Saris NE, Mervaala E, Karppanen H, Khawaja JA, Lewenstam A. Magnesium. An update on
physiological, clinical and analytical aspects. Clin Chim Acta. 2000;294:1–26.

42. ZOFKOVA, I.; KANCHEVA, R. L. The relationship between magnesium and calciotropic hormones.
Magnesium research, 1995, 8.1: 77-84.

43. Kumar, Rajiv; THOMPSON, James R. The regulation of parathyroid hormone secretion and
synthesis. Journal of the American Society of Nephrology, 2010, ASN. 2010020186.

44. MIKI, HITOSHI; MAERCKLEIN, PETER B.; FITZPATRICK, LORRAINE A. Effect of magnesium on
parathyroid cells: evidence for two sensing receptors or two intracellular pathways?. American
Journal of Physiology-Endocrinology And Metabolism, 1997, 272.1: E1-E6.

45. Carpenter TO. Disturbances of vitamin D metabolism and action during clinical and experimental
magnesium deficiency.

46. CARPENTER, T. O. Disturbances of vitamin D metabolism and action during clinical and
experimental magnesium deficiency. Magnesium research, 1988, 1.3-4: 131-139.

47. Moe, Sharon M.; CHEN, Neal X. Pathophysiology of vascular calcification in chronic kidney disease.
Circulation research, 2004, 95.6: 560-567.
48. Urry, D. W. Neutral sites for calcium ion binding to elastin and collagen: a charge neutralization
theory for calcification and its relationship to atherosclerosis. Proceedings of the National
Academy of Sciences, 1971, 68.4: 810-814.

49. Villa-Bellosta, Ricardo; MILLAN, Angel; SORRIBAS, Víctor. Role of calcium-phosphate deposition in
vascular smooth muscle cell calcification. American Journal of Physiology-Cell Physiology, 2010,
300.1: C210-C220.

50. Schoppet, M., et al. Exploring the biology of vascular calcification in chronic kidney disease: what’s
circulating?. Kidney international, 2008, 73.4: 384-390.

51. Schinke, T. and Karsenty, G. Vascular calcification—A passive process in need of inhibitors. Nephrol
Dial Transplant. 2000; 15: 1272–1274.

52. JONO, Shuichi, et al. Vascular calcification in chronic kidney disease. Journal of bone and mineral
metabolism, 2006, 24.2: 176-181.

53. Sakaguchi, Yusuke, et al. Association between density of coronary artery calcification and serum
magnesium levels among patients with chronic kidney disease. PLoS One, 2016, 11.9: e0163673.

54. Schiffrin EL, Lipman ML, Mann JF: Chronic kidney disease: effects on the cardiovascular system.
Circulation 2007;116:85–97.

55. London GM, Guerin AP, Marchais SJ, Pannier B, Safar ME, Day M, Metivier F: Cardiac and arterial
interactions in end-stage renal disease. Kidney Int 1996;50:600–608.

56. Vlachopoulos C, Aznaouridis K, Stefanadis C: Prediction of cardiovascular events and all-cause

mortality with arterial stiffness: a systematic review and meta-analysis. J Am Coll Cardiol
2010;55:1318–1327.

57. Gibbons GH, Dzau VJ: The emerging concept of vascular remodeling. N Engl J Med 1994;330:1431–
1438.

58. London GM, Marchais SJ, Safar ME, Genest AF, Guerin AP, Metivier F, Chedid K, London AM: Aortic
and large artery compliance in end-stage renal failure. Kidney Int 1990;37:137–142.

59. London GM, Guerin AP, Pannier B, Marchais SJ, Safar ME: Large artery structure and function in
hypertension and end-stage renal disease. J Hypertens 1998;16:1931–1938.

60. Fortier C, Mac-Way F, Desmeules S, Marquis K, De Serres SA, Lebel M, Boutouyrie P, Agharazii M:
Aortic-brachial stiffness mismatch and mortality in dialysis population. Hypertension 2015;65:378–
384.

61. Utescu MS, Couture V, Mac-Way F, De Serres SA, Marquis K, Lariviere R, Desmeules S, Lebel M,
Boutouyrie P, Agharazii M: Determinants of progression of aortic stiffness in hemodialysis patients:
a prospective longitudinal study. Hypertension 2013;62:154–160.
62. Briet M, Bozec E, Laurent S, Fassot C, London GM, Jacquot C, Froissart M, Houillier P, Boutouyrie P.
Arterial stiffness and enlargement in mild-to-moderate chronic kidney disease. Kidney Int. 2006
Jan;69(2):350-7.

63. Shinohara K, Shoji T, Tsujimoto Y, Kimoto E, Tahara H, Koyama H, Emoto M, Ishimura E, Miki T,
Tabata T, Nishizawa Y: Arterial stiffness in predialysis patients with uremia. Kidney Int
2004;65:936–943.

64. Townsend RR, Wimmer NJ, Chirinos JA, Parsa A, Weir M, Perumal K, Lash JP, Chen J, Steigerwalt
SP, Flack J, Go AS, Rafey M, Rahman M, Sheridan A, Gadegbeku CA, Robinson NA, Joffe M: Aortic
PWV in chronic kidney disease: a CRIC ancillary study. Am J Hypertens 2010;23:282–289.

65. Matsuda N, Takei T, Fujiu A, Ogawa T, Nitta K: Arterial stiffness in patients with nondiabetic
chronic kidney disease (CKD). J Atheroscler Thromb 2009;16:57–62.

66. Briet M, Collin C, Karras A, Laurent S, Bozec E, Jacquot C, Stengel B, Houillier P, Froissart M,
Boutouyrie P: Arterial remodeling associates with CKD progression. J Am Soc Nephrol
2011;22:967–974.

67. Madero M, Peralta C, Katz R, Canada R, Fried L, Najjar S, Shlipak M, Simonsick E, Lakatta E, Patel K,
Rifkin D, Hawkins M, Newman A, Sarnak M: Association of arterial rigidity with incident kidney
disease and kidney function decline: the Health ABC study. Clin J Am Soc Nephrol 2013;8:424–433.

68. Sedaghat S, Mattace-Raso FU, Hoorn EJ, Uitterlinden AG, Hofman A, Ikram MA, Franco OH,
Dehghan A: Arterial stiffness and decline in kidney function. Clin J Am Soc Nephrol 2015;10:2190–
2197.

69. Upadhyay A, Hwang SJ, Mitchell GF, Vasan RS, Vita JA, Stantchev PI, Meigs JB, Larson MG, Levy D,
Benjamin EJ, Fox CS: Arterial stiffness in mild-to-moderate CKD. J Am Soc Nephrol 2009;20:2044–
2053.

70. Briet M, Collin C, Karras A, Laurent S, Bozec E, Jacquot C, Stengel B, Houillier P, Froissart M,
Boutouyrie P: Arterial remodeling associates with CKD progression. J Am Soc Nephrol
2011;22:967–974.

71. Yambe T, Yoshizawa M, Saijo Y, et al. Brachio-ankle pulse wave velocity and cardio-ankle
vascular index (CAVI). Biomed Pharmacother. 2004;58 Suppl 1:S95–S98.

72. Kim B, Takada K, Oka S, Misaki T. Influence of blood pressure on cardio- ankle vascular index
(CAVI) examined based on percentage change during general anesthesia. Hypertens Res.
2011;34(6):779–783.

73. Shirai K, Utino J, Otsuka K, Takata M. A novel blood pressure- independent arterial wall stiffness
parameter; cardioankle vascular index (CAVI). J Atheroscler Thromb. 2006;13(2):101-107.

74. Fukuda-Denshi Company L, Tokyo, Japan. http://www.fukuda.co.jp/

english/products/special_features/vasera/cavi.html. Accessed April 16, 2013.
75. Shirai K, Utino J, Otsuka K, Takata M. A novel blood pressure- independent arterial wall stiffness
parameter; cardio-ankle vascular index (CAVI). J Atheroscler Thromb. 2006;13(2):101–107.

76. Kimura H, Takeda K, Tsuruya K, et al. Left ventricular mass index is an independent determinant
of diastolic dysfunction in patients on chronic hemodialysis: a tissue Doppler imaging study.
Nephron Clin Pract. 2011;117(1):c67–c73.

77. Sales, Cristiane Hermes, et al. Influence of magnesium status and magnesium intake on the blood
glucose control in patients with type 2 diabetes. Clinical Nutrition, 2011, 30.3: 359-364.

78. SakaguchI, Yusuke, et al. Magnesium modifies the association between serum phosphate and the
risk of progression to end-stage kidney disease in patients with non-diabetic chronic kidney
disease. Kidney international, 2015, 88.4: 833-842.

79. FOX, Caroline S., et al. Associations of kidney disease measures with mortality and end-stage renal
disease in individuals with and without diabetes: a meta-analysis. The Lancet, 2012, 380.9854:
1662-1673.

80. Davies, M.R. and Hruska, K.A. Pathophysiological mechanisms of vascular calcification in end-stage
renal disease. Kidney Int. 2001; 60: 472–479.

81. Myers MG, Godwin M, Dawes M, Kiss A, Tobe SW, Kaczorowski J. Measurement of blood pressure
in the offi ce: recognizing the problem and proposing the solution. Hypertension 2010; 55:195–
200.

82. Shuen AY, Wong BY, Wei C, Liu Z, Li M, Cole DE. Genetic determinants of extracellular magnesium
concentration: analysis of multiple candidate genes, and evidence for association with the
estrogen receptor alpha (ESR1) locus. Clin Chim Acta. 2009 Nov;409(1-2):28-32.

83. Chang X, Glessner J, Tin A, Li J, Guo Y, Wei Z, Liu Y, Mentch FD, Hou C, Zhao Y, Wang T, Qiu H, Kim
C, Sleiman PM, Hakonarson H. Genome-wide association study reveals two loci for serum
magnesium concentrations in European-American children. Sci Rep. 2015;5:18792].

84. Valk HW. Magnesium in diabetes mellitus. Neth J Med. 1999.

85. Dewitte K, Dhondt A, Giri M, Stöckl D, Rottiers R, Lameire N and Thienpont LM. Differences in
Serum Ionized and Total Magnesium Values During Chronic Renal Failure Between Nondiabetic
and Diabetic Patients. Diabetes Care 2004; 27(10): 2503-2509.

86. Sakaguchi Y, Hamano T and Isaka Y. Effects of Magnesium on the Phosphate Toxicity inChronic
Kidney Disease: Time for Intervention Studies. Nutrients 2017, 9, 112.

87. Pletka P, Bernstein DS, Hampers CL, Merrill JP, Sherwood LM. Relationship between magnesium
and secondary hyperparathyroidism during long-term hemodialysis. Metabolism Clinical and
Experimental. 1974; 23(7): 619–630].

88. Cholst IN, Steinberg, Tropper PJ, Fox HE, Gino V. Segre, M.D., and John P. Bilezikian. The Influence
of Hypermagnesemia on Serum Calcium and Parathyroid Hormone Levels in Human Subjects. N
Engl J Med 1984; 310:1221-1225.
89. Augusto C. Montezano, Deborah Zimmerman, Hiba Yusuf, Dylan Burger, Andreia Z. Chignalia,
Vishal Wadhera, Frank N. van Leeuwen, Rhian M. Touyz. Vascular Smooth Muscle Cell
Differentiation to an Osteogenic Phenotype Involves TRPM7 Modulation by Magnesium.
Hypertension. 2010;56:453-462.

90. Bressendorff I, Hansen D, Schou M, Silver B, Pasch A, Bouchelouche P, Pedersen L, Rasmussen LM,
Brandi L. Oral Magnesium Supplementation in Chronic Kidney Disease Stages 3 and 4: Efficacy,
Safety, and Effect on Serum Calcification Propensity-A Prospective Randomized Double-Blinded
Placebo-Controlled Clinical Trial.

91. Krishnasamy R, Tan SJ, Hawley CM, Stanton T, Lee K, Mudge DW, Campbell S, Elder,9,10 Nigel D.
Toussaint,3,4 and Nicole M. Isbel2,6. Progression of arterial stiffness is associated with changes in
bone mineral markers in advanced CKD. BMC Nephrol. 2017; 18: 281.

92. Molnar AO, Mohan Biyani, Ian Hammond, John Paul Harmon, Susan Lavoie, Brendan McCormick,
Manish M. Sood, Jessica Wagner, Elena Pena and Deborah L. Zimmerman. Lower serum
magnesium is associated with vascular calcification in peritoneal dialysis patients: a cross sectional
study. BMC Nephrology.2017;18:129.

93. Meema HE, Oreopoulos DG, Rapoport A. Serum magnesium level and arterial calcification in end-
stage renal disease. Kidney Int. 1987; 32:388-394.

94. Ishimura E, Okuno S, Kitatani K, et al. Significant association between the presence of peripheral
vascular calcification and lower serum magnesium in hemodialysis patients. Clin Nephrol. 2007;
68:222-227.

95. Briet M, Bozec E, Laurent S, Fassot C, London GM, Jacquot C, Froissart M, Houillier P, Boutouyrie P.
Arterial stiffness and enlargement in mild-to-moderate chronic kidney disease. Kidney Int. 2006
Jan;69(2):350-7.

96. Peyster E, Chen J, Feldman HI, Go AS, Gupta J, Mitra N, Pan Q, Porter A, Rahman M, Raj D, Reilly M,
Wing MR, Yang W, Townsend RR; CRIC Study Investigators. Inflammation and Arterial Stiffness in
Chronic Kidney Disease: Findings From the CRIC Study. Am J Hypertens. 2017 Apr 1;30(4):400-408.

97. Silvia Salem, Heike Bruck, Ferdinand H. Bahlmann, Mirjam Peter, Jutta Passlick-Deetjen, Axel
Kretschmer, Sonja Steppan, Michaela Volsek, Andreas Kribben, Marc Nierhaus, Vera Jankowski,
Walter Zidek, Joachim Jankowsk. Am J Nephrol 2012;35:31–39.

98. Beatriz G. Talayero and Frank M. Sacks. The Role of Triglycerides in Atherosclerosis. Curr Cardiol
Rep. 2011 Dec; 13(6): 544–552.

99. Xiaona Wang, Ping YeEmail author, Ruihua Cao, Xu Yang, Wenkai Xiao, Yun Zhang, Yongyi Bai and
Hongmei Wu. Triglycerides are a predictive factor for arterial stiffness: a community-based 4.8-
year prospective study. Lipids in Health and Disease. 2016;15:97.

100. Muntner P, He J, Astor BC, et al. Traditional and nontraditional risk factors predict coronary heart
disease in chronic kidney disease: results from the atherosclerosis risk in communities study. J Am
Soc Nephrol. 2005;16:529–538.