Scoruri in Pancreatita severa

PA este o afecţiune frecventă, cu rate înalte de morbiditate şi mortalitate, în special pentru formele
severe. Pentru 80% dintre PA, cauzele sunt reprezentate de litiaza biliară migrată şi consumul de alcool,
restul fiind cauzate de afecţiuni de natură obstructivă (tumori, chiste coledociene, ascarizi, fibroze şi
stenoze oddiene), toxice pe sistemul acinar pancreatic (infecţii, infestaţii, medicamente) sau afecţiuni
vasculare (vasculite, embolii colesterolotice etc)(1,2). În 1992, clasificarea adoptată cu ocazia
Congresului Mondial de Gastroenterologie de la Atlanta recunoştea PA uşoară, caracterizată prin
disfuncţii minime de organ şi recuperare cvasicompletă şi PA severă, asociată disfuncţiilor de organ,
complicaţiilor locale de genul necrozelor, abceselor sau pseudochistelor, severitatea fiind în principal
conceptualizată ca un scor Ranson ≥3 sau APACHE II peste 8(3). Această clasificare, deşi corectă şi
obiectivă, nu recunoaşte şi nu defineşte clar limita dintre cei doi poli nosologici, omiţând
conceptualizarea formelor de severitate intermediară. Pentru a îmbunătăţi acest sistem, în 2007, un
grup de lucru al clasificării PA propune o revizuire a algoritmului Atlanta, statuînd denumirea de PA
nonseveră pentru formele limitante, sub 48 ore, ce nu asociază disfuncţii de organ, severitatea fiind
evaluată în două faze, una timpurie bazată pe parametrii clinici din prima săptămână ce urmează
atacului şi una tardivă, bazată pe parametrii morfologici în intervalul de timp ce urmează primei
săptămâni după momentul de debut al durerii. Diferenţa este esenţială în raport cu amploarea măsurilor
terapeutice ce vor fi luate, cu atât mai mult cu cât, în momentul de faţă, nu există un tratament strict
patogenic al PA(4).

Sisteme de gradare, scoruri prognostico-evolutive şi markeri de severitate

Scorul Ranson, propus în 1974 este primul sistem numeric de evaluare a PA şi cel mai răspândit în
centrele de gastroenterologie, terapie intensivă şi chirurgie. Cuprinde două seturi de criterii, primul la
internare, ce include vârsta peste 55 de ani, leucocitoza peste 16.000/mmc, GOT >250I/l, LDH >350 U/l,
glicemia >200 mg/dl şi al doilea, la 48 de ore de evoluţie, ce are în componenţă scăderea hematocritului
cu peste 10% din valoarea iniţială, PaO2 <60mmHg, calciul seric <8 mg/dl (2 mmol/l), creşterea azotului
ureic sangvin peste 5 mg/dl, sechestraţie lichidiană >6 l, deficit de baze peste 4 mEq/l. Pentru fiecare
criteriu se acordă câte un punct, scorul Ranson reprezentând sumarea punctajelor la internare şi la 48
de ore. Un scor mai mare de 3 indică o PA severă, la un scor peste 6 mortalitatea fiind practic 100%.
Acest scor are o sensibilitate şi specificitate bună în diferenţierea formelor severe de cele uşoare de PA,
dezavantajul major fiind reprezentat de imposibilitatea obţinerii lui într-un interval de timp mai scurt de
48 de ore de la internare(5,6).
Pentru PA de cauza biliară acest scor trebuie ajustat în sensul că, pentru această etiologie, anumiţi
parametri pot fi mai elevaţi fără a indica neapărat o evoluţie severă, alţii în schimb, în prezenţa
patologiei biliare asociate, pot avea o implicaţie mai ameninţătoare de viaţă chiar la valori mai mici.
Astfel, pentru etiologiile biliare se punctează vârsta peste 70 de ani, leucocitoza superioară valorii de de
17.000/mmc, glicemia >220 mg/dl si LDH >400U/l, ca elemente la internare, iar la 48 ore, creşterea
azotului ureic peste 2 mg/dl, sechestraţie lichidiană peste 4 l şi deficit de baze >5 mEql. În afară de
ajustarea acestor valori, celelalte criterii la 48 de ore, respectiv valoarea GOT la internare rămân
nemodificate(7).
Imrie modifică în 1978 trei dintre criteriile originale ale scorului Ranson, considerând că, astfel,
severitatea PA ar fi mai bine estimată. Pentru criteriile la internare se modifică valoarea LDH,
punctându-se o valoare superioară celei de 400 U/l, la fel ca şi în PA biliară, argumentându-se că, în
cadrul inflamaţiei şi distrucţiilor tisulare, această enzimă poate avea valori mai ridicate, fără a fi neapărat
un factor de prognostic nefavorabil. Pentru criteriile la 48 de ore se înlocuieşte valoarea de lichide
pierdute în spaţiul III Randall de la 6 l la 4 l, iar deficitul de baze tampon este scos din acest set de criterii
şi înlocuit de scăderea albuminei serice sub valoarea de 32 g/l(8).
Scorul Glasgow a apărut tocmai în speranţa de a oferi un scor calculabil în orice moment, practica clinică
îl utilizează, însă, în primele 48 de ore de la debutul PA. Cuprinde nouă elemente, o parte dintre ele
incluse şi în scorul Ranson, fiecăruia dintre ele acordându-i-se câte un punct. Se ține cont de vârstă >55
ani, leucocitoza >15.000/mmc, glicemie >200 mg/dl, diferenţa dintre valorile GOT şi GPT >100 U/l, LDH
>600 U/l, PaO2 <60mmHg, calcemie <8 mg/dl, albuminemie <32 g/l şi creşterea ureei serice peste 16
mmol/l. PA severă este definită la un punctaj superior valorii de 3, oricare dintre criterii putând fi notat
la orice moment din primele 48 de ore de evoluţie(9). Formele de PA severă sunt acompaniate de
disfuncţii organice multiple, indicatorii cheie ai acestor disfuncţii putând alerta asupra posibilitaţii unei
forme severe(10). Există 4 seturi de criterii, corespunzătoare disfuncţiei cardiovasculare, respiratorii,
renale, respectiv un set de criterii biochimice evocatoare a necrozei grase peripancreatice de
saponificare (tabelul 1).

Scorul APACHE II vine să corecteze o serie de neajunsuri ale celorlalte scoruri, putând fi calculat în orice
moment de evoluţie al PA, însă necesită calcul computerizat. Acesta cuprinde criterii clinico-biologice,
acordându-se un anumit punctaj pentru diversele valori ale vârstei, frecvenţei respiratorii şi cardiace,
temperaturii rectale, TA medii, debitului urinar, leucocitozei, hematocritului, ureei serice, bicarbonatului
seric, potasemiei, natremiei şi glicemiei (tabelul 2)(11). Ulterior, cum obezitatea s-a dovedit a fi un factor
ce favorizează grefarea complicaţiilor locoregionale şi sistemice în PA, multe centre adaugă aceasta la
scorul APACHE II, care astfel devine APACHE O.

Odată cu progresele metodelor imagistice era de aşteptat să se impună anumite standarde de evaluare
a severităţii şi complicaţiilor PA prin tehnici imagistice. Astfel apare scorul Balthasar în 5 grade de
severitate. Stadiul A implică o pancreatogramă CT normală (0 puncte), stadiul B edem pancreatic (1
punct), stadiul C edemul pancreasului şi al grăsimii peripancreatice (2 puncte), stadiul D prezenţa
flegmoanelor şi a unei colecţii extrapancreatice (3 puncte), iar în stadiul E se evidenţiază cel puțin două
colecţii extrapancreatice sau acumulare peripancreatică de gaz (4 puncte). Necroza organului este pusă
în evidenţă prin efectuarea CT cu substanţă de contrast. Astfel, în stadiul A nu există necroză (0 puncte),
în stadiul B necroza cuprinde o treime din masa pancreatică (2 puncte), în stadiul C o jumătate (3
puncte), iar în stadiul D mai mult de jumătate din parenchimul pancreatic (6 puncte). Prin sumarea
punctajelor obţinute în urma explorării CT native şi a explorării cu contrast se obţine un nou scor,
respectiv indexul de severitate al PA. La valori ale acestuia între 1-2 puncte, riscul de PA severă şi riscul
vital sunt neglijabile, între 3-6 puncte este crescut, iar între 7 şi 10 puncte riscul este foarte înalt, ceea ce
se traduce printr-o mortalitate de aproximativ 20%(12).
Radiologia clasică nu s-a impus prin vreun criteriu de severitate, totuşi decelarea unei anse intestinale
dilatate (ansa santinelă) poate sugera evoluţia către o formă severă de PA, la fel ca şi prezenţa colecţiei
pleurale stângi în context de PA(13). Compararea scorurilor numerice cu cele imagistice arată o
sensibilitate mai mare a celor din urmă în a preconiza evoluţia severă, în ciuda anumitor concordanţe
între aceste sisteme. Astfel, spre exemplu, pacienţii cu modificări pancreatice la explorarea CT între
stadiile A şi B pot avea între 0 şi 5 puncte Ranson, în schimb toţi cei cu Ranson peste 5 puncte au
modificări imagistice încadrabile la stadiul E(14). Ultrasonografia este o metodă sensibilă de evaluare
morfologică a pancreasului, cu toate că prezenţa aerocoliei poate împieta aceasta explorare, însă nu s-a
impus în scorurile de severitate, deşi 33-90% dintre cei cu PA au modificări ecografice pancreatice
evidente ecografic(13). Ecoendoscopia ar putea sa-şi crească aportul diagnostic și prognostic în PA, în
special în combinaţie cu elastografia, în etiologiile biliare sau în episoadele acute survenite la pacienţii cu
pancreatită cronică(15,16).
Scorul BISAP (Bedside Index for Severity of Acute Pancreatitis) a apărut din necesitatea reală de a avea
un instrument facil, preponderent pe baze clinice, capabil să prezică severitatea PA şi mortalitatea în
primele 24 de ore de la internare. Cuprinde cinci elemente, fiecare notat cu câte un punct: BUN >25
mg/dl, alterarea statusului mintal (scorul Glasgow al comei <15), vârsta peste 60 de ani, colecţie pleurală
şi sindrom de răspuns inflamator sistemic, definit ca prezenţa a două sau mai multe dintre următoarele:
temperatura corporală <36 C ̊ sau >38 C
̊ , frecvenţa respiratorie >20/min sau PaCO2 <32 mmHg, frecvenţa
cardiacă >90/min, leucocitoza >12.000/mmc sau <4000/mmc sau >10% forme imature în sângele
periferic. Un scor >3 indică prezenţa PA severe(17,18). Pentru definirea sindromului de insuficienţă
pluriorganică din PA severă se utilizează şi scorul Marshall, ce indică asocierea disfuncţiilor respiratorii,
renale şi cardiovasculare (tabelul 3)(19).

Insuficienţa pluriorgan se instalează de la un scor Marshall ≥2. Au fost propuse mai multe scoruri
numerice, în genul POP (Pancreatic Outcome Prediction Score), SOFA (Sequential Organ Failure
Assesment Score), MODS (Multiple Organ Dysfunction Score), LOD (Logistic Organ Dysfunction Score),
EPIC (Extrapancreatic Inflamation of CT Score), HAPS (Harmless Acute Pancreatitis Score), însă niciunul
nu s-a impus în practica clinică curentă. Totuşi, în 2009, Lankirsch arată o putere de estimare ridicată a
scorului HAPS la pacienţii cu PA şi valori normale ale hematocritului şi creatininei(20). Prezenţa sângelui
în lavajul peritoneal indică o formă severă de PA (bulionul toxic Mac Mahon(21).
Momentul cheie al declanşării PA este activarea intrapancreatică a tripsinogenului, cu formare de
tripsină, capabilă să activeze ulterior toate proenzimele pancreatice, astfel că decelarea valorilor
crescute de tripsinogen în urină poate fi marker de PA. Tripsinogenul se găseşte sub forma a două
proenzime, tripsinogen 1 şi 2, concentraţiile plasmatice ale tipului 1 fiind de 4 ori mai mari decât cele ale
tipului 2 la persoane sănătoase, însă în PA tipul 2 are valori mult crescute, ceea ce face ca excreţia
urinară să fie mult crescută, deci şi concentraţia urinară. În PA severă concentraţiile tripsinogenului 2
sunt de 10 ori mai mari faţă de cele din PA uşoară(22). Creatinina serică are valori crescute în PA ce
evoluează cu necroze pancreatice, creşterea fiind sugestivă la valori de peste 1,8 mg/dl în primele 48 de
ore de la internare şi având o valoare predictivă de 93%. Cauza principală pare a fi depleţia volemică ce
însoţeşte formele severe, fapt susţinut şi de corelaţia cu hematocritul(23). PAP (proteina asociată
pancreatitei) este un produs de secreţie acinară asemănător liostatinei, ce se găseşte în condiţii normale
în sucul pancreatic, însă secreţia sa este puternic stimulată în PA. Concentraţiile sale serice cresc şi în
consumul de alcool, fiind considerată marker de injurie pancreatică subclinică. Valorile crescute de
ordinul sutelor mcg/l indică o PA severă, însă concentraţiile serice cresc după minim 36 de ore de la
debutul durerii. În plus, proteine asemănătoare au fost descoperite şi în celulele caliciforme şi Paneth,
astfel că ea poate creşte şi în durerile abdominale de alte etiologii(24). Proteina C reactivă (PCR) este o
proteină de fază acută sintetizată în hepatocit sub influenţa IL6 și IL1, fiind totodată cel mai folosit
predictor de severitate al PA(25). Totuşi, valorile de vârf se înregistrează după 72 de ore de la debutul
durerii, astfel că importanţa sa se validează în monitorizarea pe parcursul internării, existând diverse
valori de cut-off determinate de la care se consideră că episodul de PA este unul sever, majoritatea fiind
în jurul a 150 mg/ml(26). Elastaza granulocitară serică este o enzimă hidrolitică potentă, capabilă a
degrada matricea extracelulară, ea fiind secratată de PMN activate, nivelele acesteia crescând în diverse
condiţii inflamatorii. De asemenea, concentraţia sa serică creşte în PA în primele 12 ore de la debutul
durerii, valoarea de cut-off de 300 mcg/l stabilind practic limita dintre PA uşoară şi cea severă(27).
Totuşi, raportul PMN/Ly nu s-a dovedit mai eficient în predicţia mortalităţii la 48 de ore decât scorul
Balthasar(28).
Procalcitonina, precursorul calcitoninei, a fost creditată ca marker de infecţie şi inflamaţie sistemică,
precum şi de severitate în cadrul răspunsului inflamator sistemic. Studiile recente arată că nivelele
crescute de procalcitonină se întâlnesc în formele severe de PA, în special cele grevate de instalarea
necrozei pancreatice. Sensibilitatea şi specificitatea sa în detectarea PA severe sunt argumentate de
coroborarea sa cu nivelele PCR(29). În PA severă, nivelele serice de matrix-metaloproteinaze sunt
scăzute, sugerând o oarecare deficienţă în apărarea faţă de degradarea matricei extracelulare.
Concomitent, nivelele de tioredoxină 1 și proteine de şoc termic au valori ridicate în formele uşoare de
PA şi scăzute în cele severe, sugerând că aceste enzime, cu rol de protecţie faţă de oxidanţi, respectiv
căldură, sunt implicate şi în apărarea faţă de metastazarea lezională loco-regională din PA, în formele
severe, aceste mecanisme fiind depăşite(30). Factorul III al coagulării, dimerii D şi proteina C au
concentraţii serice ridicate în PA severă, facând legătura între activarea enzimatică locală şi sistemică şi
tulburările de coagulare locale (tromboze portale, mezenterice) şi la distanţă (tromboze sistemice)(31).
Deşi TNF alfa a fost multă vreme privit ca un potenţial factor de protecţie faţă de forma severă de PA,
cercetările nu au confirmat ipoteza, însă nivelele serice de receptor solubil pentru TNF alfa ar putea
estima severitatea PA şi riscul de deces(32). Nivelele IL1 se corelează cu cele ale PCR în predicţia
evoluţiei severe în PA, însă IL6 este un indicator mai acurat, fiind creditată ca valoare peste PCR și
APACHE II, în special pentru momentele iniţiale de evoluţie. De o acurateţe bună dau dovada şi IL8 şi 18,
însă este nevoie de studii suplimentare pentru a emite o opinie pertinentă(33). MCP 1, proteină ce
inhibă migrarea macrofagelor înregistrează nivele înalte la pacienţii cu PA ce dezvoltă complicaţii locale
şi insuficienţe de organ, aceasta fiind crescută şi în situaţii ce implică inflamaţia, răspunsul imun şi
creşterea celulară. Expresia CD40 este crescută în PA severă la debut, aportul său fiind similar cu PCR,
creşterea acestuia mergând paralel cu scăderea expresiei HLA pe suprafaţa PMN, fapt ce nu apare în PA
uşoară(26). Creşterea activităţii formei solubile a CD73 la internare indică un risc crescut de dezvoltare a
unei forme severe de PSA(34). Carboxipeptidaza B reprezintă forma activată a procarboxipeptidazei B ce
se găseşte în granulele zimogene pancreatice, activarea având loc sub influenţa tripsinei, iar nivelele
crescute ale acesteia sunt întâlnite la pacienţii cu PA severă şi estimează riscul dezvoltării necrozei
pancreatice(35).
Markerii tumorali au rol în principal în detecţia recidivelor tumorale, pentru o parte dintre ei nivelele
serice corelându-se cu masa tumorală. În PA severă s-au demonstrat nivele crescute de CA 19-9 şi ACE,
markeri ai adenocarcinomului pancreatic, această observaţie rămânând, însă, fără o importanţă clinică
remarcabilă(36). Forma de SOD, având cofactor manganul, cunoscută ca şi marker de ischemie-
reperfuzie în infarctul miocardic, s-a dovedit a înregistra titruri înalte în formele severe de PA, acestea
corelându-se cu nivelele înalte ale aldehidei malonice şi mieloperoxidazei, dar şi cu depleţia acidului
ascorbic seric (37). Glutation S transferaza este o enzimă antioxidantă cu implicaţii patogenetice în
multe afecţiuni inflamatorii, degenerative, neoplazice etc, în prezent cunoscându-se 4 clase
izoenzimatice: A, M, P şi T. În PA s-a dovedit că forma T1 se găseşte în cantitate mult mai mare în
formele severe faţă de cele uşoare. S-a născut, astfel, întrebarea dacă polimorfismul genic al enzimei
poate crea şi o anumită predispoziţie la dezvoltarea PA severe sau este vorba de o simplă inducţie
enzimatică în contextul stresului oxidativ ce însoţeşte inflamaţia pancreatică(38).
Inhibitorul serinproteazic Kazal tip I (SPINK I) a fost prima antiprotează descoperită capabilă să
neutralizeze tripsina şi să prevină activarea ulterioară a tripsinogenului şi a altor proenzime pancreatice.
Creşterea concentraţiei sale la internare are o sensibilitate mai bună decăt PCR în predicţia unei forme
severe de PA. Rolul celorlalte antiproteaze serice nu este bine definit în prognosticul PA, totuşi titrul alfa
2 macroglobinei pare să fie mai redus la pacienţii cu forme severe în comparaţie cu cei cu forme uşoare.
Şi complementul seric are valori scăzute în formele fulminante(39). Factorul de creştere hepatocitar
(HGF), un mitogen puternic pentru hepatocitele umane, cu rol esenţial în regenerarea hepatică,
înregistrează şi el valori crescute de până la 9 ori în formele severe în comparaţie cu cele uşoare, valorile
serice ale acestuia fiind de 3 ori mai crescute în formele fatale faţă de pacienţii ce supravieţuiesc
episodului de PA(40). Moleculele de adeziune celulară ICAM 1 au valori ridicate în PA severă, permiţând
o aderenţă crescută a PMN în parenchimul pancreatic şi eliberarea subsecventă de enzime neutrocitice.
Alături de acestea, neopterina, marker al activării macrofagelor, înregistrează valori crescute în PA
severă faţă de forma uşoară, însă studiile existente nu arată corelaţii între aceasta şi IL6 sau TNF
alfa(41). LDH seric, element cuprins în scorul Ranson, are şi valoare prognostică individuală în PA severă,
astfel că izoenzimele 4 şi 5 sunt singurele ce cresc în PA, iar izoenzima 4 doar în formele severe(42).
Totodată, există anumiţi markeri care pot sugera etiologia PA. Astfel ASAT şi ALAT cresc în principal în
etiologiile biliare, raportul lipază/amilază diferenţiază formele non-etanolice de PA alcoolică, un raport
mai mare de 2 sugerând etiologia alcoolică. Tot în favoarea etiologiei alcoolice pledează valorile mult
crescute de transferină carbohidrat deficientă şi a activităţii tripsinei serice(43). S-a propus chiar şi un
scor (scorul Stimac), în vederea diferenţierii formelor biliare de cele alcoolice, incluzând amilazele
urinare şi serice, ASAT, ALAT, fosfataza alcalină, raportul lipază /amilază şi VEM. Un scor ≥4 este specific
PA biliare, în timp ce unul sub 4 indică PA etanolică(44). Referitor la sistemele de scorificare, trebuie
menţionat că există studii care arată superioritatea unora faţă de altele(45,46), în timp ce alte cercetări
susţin o acurateţe identică a scorurilor existente în detectarea formelor severe(47). Totuşi, scorul
Glasgow şi nivelele PCR par a fi instrumentele cele mai utile în acest sens(25).
Concluzii

Diferenţierea între formele uşoare şi severe ale PA este un deziderat inexorabil pentru o abordare
terapeutică adecvată amplorii fenomenelor de distrucţie pancreatică şi metastazare lezională locală şi
sistemică. În aceasta direcţie, diversele scoruri clinico-biologice pot orienta asupra severităţii acestei
condiţii şi în complementaritatea acestora încep să-şi facă loc şi în practica clinică habituală o serie
întreagă de markeri de severitate şi evolutivitate, cu o sensibilitate şi specificitate tot mai înalte în
diagnosticul afecţiunii, determinarea severităţii acesteia şi estimarea riscului de complicaţii, a recurenţei
sau a prognosticului rezervat. În esenţă, markerii de severitate care s-au impus în detectarea formei
severe de PA sunt: la internare scorul APACHE II >8 şi un nivel al IL6 >400 pg/ml, la 24 ore elastaza
granulocitară serică >300 mcg/ml, tripsinogenul urinar II >35 nmol/l, peptidele activatoare ale
tripsinogenului urinar >200 mcg/l, iar la 48 de ore un scor Ranson >3 puncte, respectiv un nivel al PCR
>150 mg/l.