Substante antimicrobiene

Curs 5
• Notiuni generale
• Tipuri de substante antimicrobiene
– Antibiotice / chimioterapice
– Lantibiotice
– Bacteriocine
• Istoric
• Relatia bacterie – antibiotic - macroorganism
• Clasificari; criterii
• Mecanisme de rezistenta la antibiotice
• Criterii in initierea si conducerea antibioterapiei
Notiuni generale
• > 250 produse antimicrobiene
• Toxicitatea selectiva : minima fata de
organism, maxima fata de microorganism

Efect –cid / -static
• Calitati ale antibioticului ideal
– Spectru de activitate suficient de larg
– Sa nu favorizeze dezvoltarea rezistentei secundare
– Sa realizeze concentratii active in tesuturi si umori
– Sa persiste suficient timp in organism
– Sa nu determine sensibilizarea organismului
– Sa nu interactioneze cu alte medicamente
– Sa aiba un pret rezonabil (accesibil)
Tipuri de substante antimicrobiene

– Antiseptice si dezinfectante
– Antibiotice / chimioterapice
– Lantibiotice
– Bacteriocine
ANTIBIOTICE / CHIMIOTERAPICE
• substante cu efect bactericid sau bacteriostatic,
cu toxicitate selectivă
• obtinute initial prin :
– biosinteză microbiană (antibioticele)
– prin sinteză chimică (chimioterapicele)
• termenul de chimioterapic antiinfecţios este
utilizat astăzi pentru orice substanţă folosită în
tratamentul infecţiilor, indiferent de origine.
• introducerea unui nou chimioterapic în practica
medicală - 200 milioame de dolari, aprox. 10 ani.
 ISTORIC
• Paul Ehrlich - Părintele chimioterapiei
antiinfecţioase
– obţine în anul 1909 salvarsanul (compusul 606)
activ asupra Treponemei pallidum şi altor spirochete.
• Fleming
– descoperă in anul 1929 penicilina, secretată de
mucegaiul Penicillium notatum
• Florey şi Chain (chimisti la Oxford)
– introducerea penicilinei în terapie, după un deceniu
 LANTIBIOTICE
• polipeptide policiclice cu actiune antimicrobiană
• sintetizate de bacterii gram pozitive: Staphylococcus, Streptococcus,
Streptomyces, Bacillus
• spectru de activitate înalt specific fată de unele bacterii Gram pozitive.
• două categorii :
– tip A
Sub comanda unor gene localizate cromozomal sau plasmidic
Sunt utilizate în industria alimentară si în medicină :
• - Nisina - gene pe cromozomul celulei bacteriene
- conservant pentru vegetale, brânzeturi, carne, peste, băuturi alcoolice, vin etc.;
- component al preparatelor cosmetice;
- agent terapeutic cu aplicare locală în infectii bacteriene în
medicina veterinară.
- Epidermina - gene pe plasmidul pTu32
tratament în cazurile de acnee juvenilă si
eczeme la om
- Gallidermina - Staphylococcus gallinarum cu plasmid Tu3928
în tratamentul foliculitelor,
al impetogo-ului.

– Tip B – ex. lanthiopeptina care are actiune antivirală fată de Herpes simplex virus.
 BACTERIOCINE
• Substante de natură proteică produse de unele tulpini bacteriene, cu
efect bactericid fată de tulpini din aceeasi specie sau din specii
înrudite
• Se atasează de peretele celular al bacteriilor sensibile si inhibă unul
sau mai multe procese esentiale cum ar fi replicarea, transcriptia,
translatia sau etape ale metabolismului energetic.
• Producerea de bacteriocine - mecanism prin care bacteriile ce
alcătuiesc flora normală a unei nise ecologice fac fată competitiei
fată de aceeasi nutrienti
• Tulpinile producătoare de bacteriocine sunt rezistente la actiunea
propriilor bacteriocine
• Exemple de bacterii producătoare de bacteriocine: E.coli – colicine;
Serratia – marcescina; Pseudomonas – piocina etc
• Bacteriocinotipia si bacteriocinogenotipia
2. Relatia bacterie – antibiotic - macroorganism

ANTIBIOTIC
Efecte adverse Activitate antibacteriana
Rezistenta
Farmacocinetica
fata de antibiotice
Aparare antiinfectioasa
MACROORGANISM BACTERIE
Infectie, patogenitate
2. Relatia bacterie - antibiotic
• In vitro
– CMI – concentratia minima inhibitorie :
cantitatea minima de antibiotic care INHIBA
cultivarea unei bacterii
– CMB – concentratia minima bactericida :
cantitatea cea mai mica de antibiotic care
OMOARA 99,9% din bacteriile unei tulpini
testate
– Raport CMB/CMI < 4 : BACTERICID
– Raport CMB/CMI ≥ 4 : BACTERIOSTATIC
2. Relatia bacterie - antibiotic
• In vivo
Nivelul mediu al antibioticului in focar
–Tulpini SENSIBILE – CMI < 2-4 x nivelul mediu al antibioticului in
focar
–Tulpini REZISTENTE – CMI > nivelul mediu al antibioticului in
focar
–Tulpini INTERMEDIARE – CMI ~ nivelul mediu al antibioticului in
focar
Valorile CMI care definesc cele 3 categorii = concentratii critice
(puncte de ruptura) – stabilite de experti - CLSI (USA), EUCAST
(UE) - se revizuiesc periodic cand apar discordante intre testari in
vitro si raspunsul terapeutic
Un antibiotic are 2 puncte de ruptura in raport cu o specie sau
grupa de specii:

SENSIBIL INTERMEDIAR REZISTENT

2. Relatia bacterie - antibiotic
• Spectrul antimicrobian al unui antibiotic
– Spectrul natural
– Spectrul actual
• Spectrul de sensibilitate / rezistenta al unei
bacterii = totalitatea antibioticelor fata de care o
bacteri este sensibila / rezistenta

SENSIBIL INTERMEDIAR REZISTENT

 3. Clasificari
• Criterii de clasificare
– Dupa modul de obtinere
– Dupa categoria de microorganisme
– Dupa efectul asupra microorgansimelor
– Dupa spectrul de activitate
– Dupa mecanismul de actiune
– Dupa structura chimica
 3. Clasificari
Dupa modul de obtinere :
• Prin sinteza chimica – chimioterapice
• Prin biosinteza naturala – antibiotice

In prezent nu mai este valabila deoarece exista substante care se obtin

prin sinteza chimica desi initial au fost izolate in urma unor procese de
biosinteza naturala la bacterii, fungi sau au fost modificate partial prin
reactii chimice dupa obtinerea prin biosinteza
 3. Clasificari
Dupa categoria de microorganisme
- antibacteriene
- antivirale
- antifungice
- antiparazitare
 3. Clasificari
Dupa efectul asupra microorgansimelor
- bactericide – omoara bacteriile
- bacteriostatice - inhiba multiplicarea
 3. Clasificari
Dupa spectrul de activitate
- Cu spectru ingust – active preferential fata de
anumite bacterii (ex. Gram pozitive, Acid
alcoolorezistente)
- cu spectru larg – active fata de mai multe
grupe bacteriene (ex. Gram pozitive si gram
negative)
 3. Clasificari
Dupa mecanismul de actiune
1 - inhibarea sintezei peretelui celular
2 - afectarea functiilor membranei
citoplasmatice
3 - perturbarea sintezei proteice
4 - blocarea sintezei acizilor nucleici
1. Inhibarea sintezei peretelui celular

1.a. inhibarea sintezei peptidoglicanului

- intracitoplasmatic – sinteza precursori
- transport transmembranar
- sinteza noi molecule de peptidoglican

1.b. inhibarea sintezei acizilor micolici sau

arabinoglicanului
 1.a. Inhibarea sintezei peptidoglican
1. Beta-lactamice (cele mai numeroase)
a) Peniciline

b) Cefalosporine (generatii 1 – 4) - derivati ai cefalosporinei C

c) Carbapeneme

d) Monobactam (aztreonam)

2. Glicopeptide – vancomicina, teicoplanina

3. Fosfomicina

4. Alte (bacitracina, ciclosporina)

 1.a.1.a Peniciline
- de biosinteza (benzil-penicilina, fenoximetil-
penicilina, benzatin-penicilina)
- de semisinteza
- rezistente la penicilinaza stafilococica : meticilina,
oxacilina, cloxacilina
- aminopeniciline : ampicilina, amoxicilina
- cu spectru largit:
- carboxipeniciline – carbenicilina, ticarcilina;
- ureidopeniciline – azlocilina,
mezlocilina,
piperacilina
- asociate cu inhibitori de betalactamaze :
- Ampiclina + Sulbactam
- Amoxicilina + Acid clavulanic
- Ticarcilina + Acid clavulanic
- Piperacilina + tazobactam
 1.a.1.b Cefalosporine
- Generatia I
- parenterale : cefalotin, cefazolin,
- orale : cefalexin, cafadroxil
- active pe coci si bacili gram negativi si gram pozitivi
- inactive pe anaerobi, enterococ, Listeria, Haemophilus
-Generatia II
- parenterale : cefuroxim, cefamandol,
- orale: cefaclor, cefuroxim-axetil, cefprozil
- active asemanator Generatia I + enterobacter, haemophilus
- Generatia III
- parenterale: cefotaxim, ceftriaxona, ceftazidim
- orale: cefixim, cefpodoxim-axetil
- asemanator Generatia II, mai active pe enterobacterii
- Generatia IV :
- cefepima, cefpiroma
- asemanator Generatia III , active pe bacterii gram +, gram –,
inclusiv Pseudomonas aeruginosa
 1.a.1.c Carbapeneme
• imipenem, meropenem, ertapenem
• Spectru larg, gram pozitive si negative, aerobe si
anaerobe
• Inactive pe mycobacterii, mycoplasme,
chlamydii, rickettsii

1.a.1.d Monobactam
• aztreonam
• Activ numai pe enterobacterii si Pseudomonas
 1.a.2. Glicopeptide
• Vancomicina, teicoplanina
• Blocheaza incorporarea a noi subunitati in
macromolecula de peptidoglican
• Efect bactericid in faza exponentiala
• Nu se absorb digestiv, adm parenterala,
elim renala
• Oto si nefrotoxice
 1.a.3. Fosfomicina
• Bactericid, in faza precoce a sintezei
peptidoglican
• Spectru bacterii aerobe Gram pozitive si
gram negative
• Adm orala, eliminare renala si fecale
• Intoleranta digestiva
 1.b. inhibarea sintezei acizilor
micolici sau arabinoglicanului

• Izoniazida
– Bactericid fata de bacili intra si extracelulari, inhiba
reactii enzimatice sinteza acizi micolici
– Eliminare renala
– Hepato si neurotoxic
• Pirazinamida
– Bactericid numai intracelular, la pH acid
– hepatotoxic
• Etambutol
– Bacteriostatic numai extracelular, inhiba sinteza
arabinoglican
– neuropatie periferica
 2. Afectarea functiilor membranei
citoplasmatice
• Polimixine (B, E – colistin)
– Efect bactericid, dezorganizeaza membrana,
afecteaza transportul activ si bariera osmotica
– Nu se absorb intestinal
– Se concentreaza urinar
– Ototoxice si nefrotoxice
 3. Inhibitori ai sintezei proteice

• Fixare pe subunitatea 30S

– Aminoglicozide: streptomicina, neomicina,
kanamicina, gentamicina, amikacina
• Efect bactericid in faza exponentiala de crestere
• Bacili gram negativi, stafilococi
• Ototoxice si nefrotoxice
– Tetracicline (tetracilina, doxiclicina, rolitetraciclina)
• Efect bacteriostatic prin blocare legarii ARNt de complexul
ARNm-ribozomi
• Spectru larg
• Contraindicate la copii < 8 ani (afecteaza procesul de crestere
a oaselor lungi si coloreaza smaltul dentar) si la gravide;
 3. Inhibitori ai sintezei proteice
• Fixare pe subunitatea 50S
– Fenicoli : Cloramfenicol, tiamfenicol
• Efect bacteriostatic; blocheaza atasarea aminoacizilor la ARNt
• Spectru larg asemanator tetraciclinelor
• Toxic medular, eliminare renala
– Macrolide : Eritromicina, claritromicina, azitromicina,
spiramicina
• Efect bacteriostatic, asemanator cloramfenicol
• Spectru variabil pe coci si bacili grampozitivi aerobi si anaerobi
(eritromicina inactiva pH acid, claritromicina activa pH acid – H.
pylori)
• Intoleranta digestiva, eliminare biliara
- Ketolide, lincosamide (lincomicina si clindamicina),
streptogramine (pristinamicina, quinupristina/dalfopristina),
oxazolidinone (linezolid)
- Alte mecanisme : acid fusidic, mupirocin
4 - blocarea sintezei acizilor nucleici
Chinolone
• Generatia I (acid nalidixic – negram) -
enterobacterii
• Generatia II (norfloxacina, ciprofloxacina,
ofloxacina, pefloxacina) - Bacili gram negativi,
stafiloccoci meticilino sensibili
• Generatia III (levofloxacina) – G II +
Streptococcus pneumoniae
• Generatia IV (trovafloxacina) – G III + anerobi
• Blocheaza ADN giraza si topoizomeraza IV care
intervin in replicarea ADN
4 - blocarea sintezei acizilor nucleici

Rifampicina
• Inhiba sinteza ARN se leaga de ARN
polimeraza ADn dependenta
• Mycobacterii, Legionella
• Administrare orala, penetrabilitate tisulara
si in LCR
• Eliminare renala si biliara
• Eruptii cutanate, icter
4 - blocarea sintezei acizilor nucleici
Metronidazol
• Bactericid in conditii anaerobe prin produsi rezultati sub actiunea nitrat
reductazei bacteriene
• Activ pe bacterii anaerobe si microaerofile

Sulfamide : sulfametoxazol, ftalil-sulfatiazol, dapsona

• Bacteriostatic inhiba sinteza acid folic
• Spectru larg (coci si bacili gram negativi si pozitivi, M. leprae)
• Nu Pseudomonas si anaerobi

Cotrimoxazol (biseptol) – asociatie sinergica: sulfametoxazol si

trimetroprim)
• Bactericid inhiba sinteza acid folic interactiune cu dihidrofolatreductaza
• Bine tolerat

Nitrofurani (nitrofurantoin, furazolidon)

• Bactericid
• Administrare orala, absorbtie buna la nitrofuran, slaba la furazolidon
• Intoleranta digestiva uneori
Mecanisme de rezistenta la antibiotice

1. NATURALA – caracter de specie

2. DOBANDITA – caracter de tulpina

1. MECANISME
– Permeabilitate scazuta a structurilor de invelis
(micobacterii fata de antibiotice active pe baterii Ne
Acido-alcoolorezistente)
– Absenta tintei de atac (ex micoplasme fata de antib
care inhiba sinteza peretelui celular)
– Prin enzime constitutive (ex. Klebsiella pneumoniae
fata de aminopeniciline)
 Mecanisme de rezistenta la antibiotice
1. NATURALA – caracter de specie
2. DOBANDITA – caracter de tulpina

2. MECANISME
– Modificarea permeabilitatii peretelui celular -modificari porine si LPS
(ex Ps aeuruginosa fata de carbapeneme, alti bacili gram negativi:
tetracicline, aminoglicozide)
– Excluderea activa din celula a antibioticului (pompa pt tetracicline,
macrolide, fluorochinolone)
– Modificarea biochimica a tintei (camuflajul tintei) – modificarea
subunitatii 300S sau 50 S, a ADN girazei, a ARN polimerazei
– Substituirea tintei de atac (eschivare metabolica) enterococ rezistent
la vancomicina, produc o enzima care sintetizeaza un precursor
pentapeptidic cu afinitate scazuta pt antibiotic
– Inactivarea enzimatica a antibioticului (ex betalactamaze, acetil
transferaze, fosforilaze etc)
• Substrat genetic: mutatii ale genelor indigene sau transfer de
material genetic de la alte tulpini (transformare, transductie,
conjugare)
 5. Criterii in initierea si conducerea antibioterapiei
• Oportunitatea tratamentului antibacterian
– Sindroame clinice
– Criterii de laborator (leucocitoza > 10000 / mm3 CRP, VSH fibrinogen
crescute)

• Recoltarea produselor patologice inaintea instituirii antibioterapiei

• Alegerea antibioticului in functie de :

- sensibilitatea agentului etiologic (naturala, este o urgenta – alegere
empirica, statistica, temorizare tratat tinit daca starea clinica o
permite)
Metode de testare: vezi LP
- calitative (difuzimetrica: Kirby Bauer)
- cantitative (det CMI - difuzimetrica: E test, dilutii in mediu lichid sau
solid)
- detectarea betalactamazelor
- Sediul infectiei
- Particularitati individuale: varsta, stari fiziologice, stari patologice
(alergice, imunodepresie, alte tare organice
- Criterii ecologice
- Criteriul economic
 Criterii in initierea si conducerea antibioterapiei
• Utilizarea asocierilor de antibiotice
– Tratament empiric al infectiilor grave
– Infectii mixte
– Pt efect sinergic
– Prevenirea selectiei de mutante rezistente in
tratamente de lunga durata
– NU SE ASOCIAZA
• Penicilina cu Tetraciclina
• Aminoglicozide cu polimixine
• Doua antibiotice betalactamice
– Dozarea serica a antibioticelor – metode chimice
sau imunologice
– Aprecierea eficacitatii tratamentului
- Criterii clinice
- Criterii paraclinice de laborator
- VSH, CRP, Leucograma
- microbiologice - Nivel de eficienta bactericida
5. Criterii in initierea si conducerea antibioterapiei

Tratamentul cu antibiotic nu exclude

tratamentul chirurgical si cel patogenic