Implicațiile melatoninei în patogenia cancerului de sân

Melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) este un hormon cu structura

indolica identificat pentru prima data de Lerner si colaboratorii sai fiind izolat din
epiteliul secretor al glandei pineale (epifiza) și exercitand in principal efecte asupra
melanocitelor. Sinteza de melatonina este reglata dependent de ritmul nictemeral,
astfel ca secretia acesteia este inhibata de expunerea la lumina iar absenta acesteia
reprezinta un factor stimulant. Pe langa sediul principal al secretiei – glanda
pineala, exista dovezi ale secretiei de melatonina si in alte tesuturi, cum ar fi cele
prezente in: retina, tractul gastrointestinal, piele, maduva osoasa hematogena si
unele tipuri de limfocite.

In ultimele doua decenii, un numar semnificativ de oameni de stiinta si-au

indreptat atentia asupra stabilirii unei legaturi intre secretia circadiana a
melatoninei si implicatiile acesteia in patologia canceroasa. Cercetarile din ultimii
ani au aratat ca, intreruperea ciclului secretor al acestui hormon (prin expunerea in
timpul noptii la surse de lumina) ar juca un rol important in aparitia, dezvoltarea si
progresia cancerului de san. Au fost astfel identificate modificari in expresia unor
gene de tip “clock genes” – period 1 (Per1) and period 2 (Per2), gene cu rol de
supresori tumorali care se gasesc si in tesutul mamar si care in urma pierderii
functionalitatii au afectat semnificativ rata de diviziune celulara la acest nivel 1. Pe
langa aceste efecte indirecte determinate de modificarile secretorii, melatonina
actioneaza si direct, asupra unor receptori localizati in membrana celulelor
epiteliale ale glandei mamare. Acestia sunt din punct de vedere biochimic proteine
de tip G, numite: Melatonin Receptor 1 (MT1) si Melatonin Receptor 2 (MT2).
Legarea melatoninei de acesti doi receptori determina o serie de modificari

[Date] 1
biochimice legate de inhibarea AMPc (pentru MT1) si modularea unor canale
ionice, in special de Na (pentru MT2)2.

In momentul de fata exista numeroase studii care documenteaza proprietatile

oncostatice ale acestei indolamine asupra liniilor celulare tumorale de origine
mamara – studii in vitro si asupra animalelor de laborator (inclusiv xenogrefe de
tesut canceros uman la soareci de laborator atimici, tumori mamare carcinoid-
induse). Actiunea melatoninei in cancerul de san pare sa fie mediata atat prin
intermediul unor efecte de tip inhibitie de crestere (“growth-inhibitory) cat si prin
efecte de tip pro-apoptotic (citotoxic), existand in mod cert numeroase cai
moleculare implicate drept mecanisme patogenice3. Majoritatea studiilor indica o
implicare preponderenta a receptorului MT1 – ca fiind responsabil atat de efectul
citostatic cat si de cel pro-apoptotic al melatoninei. Cu toate acestea, in timp ce
actiunile melatoninei ca factor protectiv fata de actiunea speciilor reactive de
oxigen sunt importante pentru mentinerea stabilitatii genomice, extinderea acestor
proprietati fata de dezvoltarea tumorilor mamare nu este inca bine determinat. In
general, actiunile citostatice ale melatoninei par a fi mediate prin intermediul
interactiunii cu calea de semnalizare a receptorilor estrogenici (ER-alfa), desi cai
noi de semnalizare, independente de activitatea melatoninei, au fost identificate in
studii mai noi4. Efectele citotoxice ale melatoninei sunt mediate prin intermediul
unor cai de semnalizare ce include proteina p53, p73, TGF-beta1 si unele gene
responsabile de controlul ciclului celular – PER2. De asemenea, este important de
urmarit modul in care secretia ciclica a melatoninei intervine in inhibitia glicolizei
aerobe in celulele mamare canceroase, blocand astfel aportul celular de acid
linoleic si glucoza (constituienti esentiali ai cresterii tumorale)5.

In concluzie, interesul oamenilor de stiinta fata de interventia melatoninei in

patologia canceroasa este sustinut de numeroasele cai bio-moleculare pe care

[Date] 2
aceasta le influenteaza, regland astfel diviziunea celulara normala si mentinand sub
control unii factori de crestere celulari. Focusarea pe patologia tumorala mamara
este justificata de numarul tot mai mare de cancere de san depistate in stadii
tardive, care raspund greu la formele de tratament actuale si care necesita noi linii
terapeutice bazate si pe activitatea unor molecule “self” – asa cum este melatonina
si care pot fi utilizate pentru a incetini crestera tumorala.

Referinte bibliografice:
1 -.Journal of Experimental Pathology. 2005; 86:383–396. [PubMed: 16309544]

2 - Bondi CD, Alonso-Gonzalez C, Clafshenkel WP, Kotlarczyk MP, Dodda BR, Sanchez-Barcelo E, Davis VL, Witt-Enderby
PA. The effect of estradiol, progesterone, and melatonin on estrous cycling and ovarian aromatase expression in intact female
mice. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. 2014; 174:80–85. [PubMed: 24373455]

3 - Carrillo-Vico A, García-Mauriño S, Calvo JR, Guerrero JM. Melatonin counteracts the inhibitory effect of PGE2 on IL-2
production in human lymphocytes via its mt1 membrane receptor. FASEB Journal. 2003; 17:755–767. [PubMed: 12594180]

4 - Hsi LC, Wilson LC, Eling TE. Opposing effects of 15-lipoxygenase-1 and -2 metabolites on MAPK signaling in prostate.
Alteration in peroxisome proliferator-activated receptor gamma. Journal of Biological Chemistry. 2002; 277:40549–56.
[PubMed: 12189136]

[Date] 3