Combinații ale terapiei antiplachetare și trombogenicitatea la

pacienții cu fibrilație atrială non – valvulară

Yongwhi Park, MD , Kye Hwan Kim, MD , Min Gyu Kang, MD , Jong-Hwa Ahn, MD1, Jeong Yoon
1 2 2

Jang, MD , Hyun Woong Park, MD , Jin-Sin Koh, MD , Jeong-Rang Park, MD , Seok-Jae Hwang,
1 2 2 2

MD , Young-Hoon Jeong, MD , Jin-Yong Hwang, MD , Hye Ryun Lee, MD3, and Choong Hwan
2 1 2

Kwak, MD 1

1Department of Internal Medicine, Gyeongsang National University School of Medicine, Cardiovascular Center,
Gyeongsang National University Changwon Hospital, Changwon, 2Department of Internal Medicine, Gyeongsang
National University School of Medicine, Gyeongsang National University Hospital, Jinju , 3Department of Laboratory
Medicine, Gyeongsang National University Hospital, Gyeongsang National University School of Medicine, Jinju,
Korea.

Background și obiective: Terapia combinată antiplachetară reduce riscul accidentului vascular

cerebral ischemic în comparație cu administrarea de aspirină în monoterapie, la pacietii cu fibrilație atrială
non – valvulară(FANV). Totuși, mecanismul de bază al terpiei rămâne neclar. În plus, asocierea între
inhibitorii plachetari și trombogenicitate în FANV nu a fost evaluată.

Materiale și metode: Am randomizat 60 de pacienți cu FANV, care au luat 100 mg de aspirină zilnic
(>de o lună), introducând ulterior 75 mg clopidogrel zilnic (grupul CLPD), 100 mg de cilostazol, de 2 ori pe
zi( grupul CILO), sau 1000 mg de acizi grași omega – 3 polinesaturati, de 2 ori pe zi(grupul PUFA).
Biomarkerii(antigenul Factor von Wilebrand [vWF:Ag], fibrinogenul, D – dimerii, proteina C reactivă cu
sensibilitate înaltă[hs – CRP] și reactivitatea plachetara[RP], care reprezentau nivelele în urma stimulării
cu adenozin difosfat[ADP], peptide agoniste ale receptorului trombinic, colagen și acid arachidonic, au
fost măsurate la momentul inițial și după 30 de zile de urmărire.

Rezultate: Terapia combinată antiplachetară a redus semnificativ valorile vWF:Ag și ale

fibrinogenului(7.7 UI/dl, p=0.015 , respectiv 15.7 mg/dl, p=0.005), dar fără să se fi produs schimbări în
valorile D – dimerilor și ale hs – CRP. Grupurile CLPD și CILO au arătat o reducere a valorilor
fibrinogenului și ale vWF:Ag (24.9 mg/dl, p=0.015, respective 9.3 UI/dl, p=0.044), pe când grupul acizilor
grași nesaturați nu a arătat nicio diferență în valorile biomarkerilor. Indiferent de regim, modificările
valorilor de fibrinogen și vWF:Ag au fost în principal asociate cu reactivitatea plachetara ADP – mediată
(r=0.339, p=0.008, respectiv r=0.322, p=0.012).

Concluzii: La pacienții cu FANV, terapia combinată antiplachetară a arătat o reducere a nivelelor de

fibrinogen și vWF: Ag, care poate fi asociată cu nivele inhibitorii ale reactivității plachetare ADP-mediate.
Implicațiile clinice ale acestor descoperiri necesită să fie evaluate în studii ulterioare.

Cuvinte cheie: Fibrilație atrială; inhibitori ai agregării placetare; plachete sangvine; biomarkeri .

Introducere:
Fibrilația atrială(FA) este cea mai comună aritmie susținută, care crește în mod semnificariv riscul de
trombembolism sistemic, inclusiv riscul de accident vascular cerebral. Factori multipli, precum stază,
disfuncția/leziunile endocardice, inflamația, disfuncțiile plachetare și anomaliile factorilor de coagulare,
contribuie la formarea unui mediu pro-trombotic la pacienții cu FA, la care în mod frecvent se produc
fenomene embolice sistemice. Deși activarea cascadei coagulării este un factor major care contribuie la
formarea trombilor în FA, activarea plachetara inițiază cascada coagulării prin activarea factorul tisular
(calea extrinsecă) și a factorul XII( calea intrinsecă). În plus, cea mai mare producție de trombină are loc
după formarea inițială a trombului de către plachetele activate. Bazat pe aceste constatări, aspirina a fost
utilizată o lungă perioadă de timp că tratament pentru prevenția accidentului vascular cerebral(AVC) la
pacienții cu fibrilație atrială non – valvulară. Cu toate acestea, aspirina reprezintă un slab agent
antiplachetar, reducând cu numai 20 % riscul de apariție al AVC.

Utilizarea clinică a Noilor Anticoagulante Orale (NOACs) este într-o continuă creștere datorită unui profil
mai singur pentru pacient și a unei eficacității clinice similare, în comparație cu antagonistii orali anti –
vitamina K(AVK). Totuși, NOACs încă au o serie de probleme clinice în ceea ce privește siguranță, costul
și lipsă unor medicamente antidot. Aceste NOACs au fost asociate cu un risc mai mare de sângerări
gastro – intestinale. În plus, aprobarea antidotului inhibitorului factorului Xa de către US Food and Drug
Administration, este încă în așteptare. Administrarea de NOACs este limitată la pacienții cu boală renală
cronică, în care studiile au arătat risc înalt de sângerare și tendințe de organizare trombotica. Într-adevăr,
NOACs nu sunt recomandate pacienților cu afectare renală severă, iar adjustarea dozelor este obligatorie
pentru pacienții cu un grad de afectare renală moderată.

Ghidurile curente nu furnizează recomandări adecvate pentru reluarea tratamentului după un epsisod
sever de sângerare. Aceste dezavantaje pot reduce acceptarea pe scară largă a NOACs în practică
clinică de zi cu zi. De exemplu, într-un studiu observațional la scară largă, 36.9 % dintre pacienții cu
scorul CHA2DS2 – Vasc ≥ 2 au fost tratați cu anticoagulante în defavoarea antiagregantelor plachetare.

Fibrilația atrială este mai puțin frecvență în populația asiatică, în comparație cu restul lumii. Totuși,
pacienții cu FA, asiatici, au un risc mai mare de a dezvolta un AVC și o rată mai mare a mortalității decât
rasa caucaziană. Tipurile de AVC frecvent apărute în populația asiatică au particularități diferite față de
cele apărute în populația caucaziană, care prezintă o proporție mai mare de AVC hemoragice. În plus,
pacienții asiatici au arătat o prevalență mai mare pentru hemoragiile intracerebrale, în comparație cu cei
non – asiatici, chiar cu un INR scăzut, care s-ar datora unei anumite rezistente la utilizarea warfarinei în
populația asiatică. Aceste descoperiri au dus la o creștere a prescripției aspirinei în monoterapie în țările
asiatice pentru prevenția primară și secundară a AVC. Cu toate acestea, contribuția plachetelor sangvine
în formarea trombilor la pacienții cu fibrilație atrială rămâne neclară. Studii clinice recente au demostrat
că, terapia combinată antiplachetară poate reduce riscul apariției episoadelor clinice la pacienții cu FANV,
în comparație cu administrarea de aspirină în monoterapie. Interesant este că, terapiile combinate
antiplachetare reduc riscul de deces de cauză vasculară( hazard ratio [HR] = 0.79; 95% intervalul de
încredere [CI]= 0.64 – 0.97 ) la pacienții koreeni, care au suferit accident vascular cardio – embolic ( n=
6197), fără să crească riscul deceselor asociate cu accidente vasculare hemoragice( HR= 0.97; 95% CI=
0.38 – 2.45), în comparație cu monoterapia cu aspirină.

Unele medicamente cu proprietăți antiplachetare( ex. clopidogrel, cilostazol și acizii grași omega 3
polinesaturati [PUFA]) au demonstrat efecte prevenitive față de evenimentele clinice asociate cu
accidentele vasculare. Deși, adăugarea acestor agenți terapeutici la schema de tratament cu aspirină
îmbunătățesc nivelul inhibiției plachetare în comparație cu monoterapia cu aspirina, efectele terapiei
antiplachetare combinate la pacienții cu FANV și mediu favorizant protrombotic, nu au fost studiate la
populația asiatică. Așadar, acest studiu a fost efectuat pentru a evalua dacă inhibarea intesiv plachetara,
utilzand terapia antiplachetară combinate bazată pe clopidogrel, cilostazol și PUFA poate modula
trombogenicitatea la pacienții cu FANV, în comparație cu administrarea în monoterapie a aspirinei.

Materiale si metode
Population and study design
 Studiul de față reprezintă un studiu unic, prospectiv, randomizat. Au fost prospectiv înrolați pacienți cu
FANV permanență, pe o perioadă definită, între Iulie 2010 și Martie 2013. FANV permanență a fost
confirmatape bază înregistraților electrocardiografice, identificate la cel puțin 2 înregistrări separate (≥ 4
sapatamani diferență). Pacienții au fost considerați eligibili dacă au avut scorul CHA2DS2 – Vasc ≤ 1 sau
nu doreau să utilizeze anticoagulante orale. Toți pacienții au fost tratați cu 100 mg de aspirină zilnic,
pentru o perioadă de cel puțin o lună înainte de înrolarea în studiu. Criteriile majore de excludere din
studiu au fost: vârstă< 20 de ani, fibrilație atrială valvulară, cei cu contraindicații la clopidogrel, cilostazol
sau PUFA, sângerări active sau diateze hemoragice, fracția de ejecție a ventriculului stâng<30%,
leucocite <3000/µL, trombocite <100.000/µL, nivelul aspartat aminotransferazei sau alanin
aminotransferazei ≥ 3 ori decât limită superioară admisă, hemoragii intracerebrale în antecedente, boală
non – cardiac cu speranța de viață<1 an și încapacitatea de a urmă protocolul.
Probele de sânge au fost recoltate în timpul administrării cronice de aspirină. Pacienților le-a fost ulterior,
în mod aleatoriu, administrat la terapia cu aspirină, 75mg Clopidogrel(Plavix, Sanofi – Aventis, grupul
CLPD) zilnic, 100 mg cilostazol(Pletaal, Otsuka Korea) de 2 ori pe zi sau 1000 mg PUFĂ(Omacor, Kunil
Pharmacy, Seoul,Korea), de 2 ori pe zi, pentru 30 de zile. Nu au fost permise alte modificări ale
schemelor de tratament în timpul studiului. După 30 de zile de urmărire, aderență la tratament a
pacienților și reacțiile adverse au fost evaluate de medical currant, pe bază interviului, a unor chestionare
și a evaluărilor de laborator. Dacă pacienții demonstrau că au fost complianti, investigațiile se continuă cu
efectuarea unor analize de sânge. Comitetul instituțional de etică(Instituțional Ethics Committee) a
aprobat protocolul studiului și toți pacienții participanți la studiu și-au dat consimțământul informat în scris.
Masuratori de laborator
Probele de sânge au fost recoltate din vena antecubitala și colectate în eprubete de plastic, care
conțineau 3.2 % citrat de sodiu pentru plasmă și o eprubetă pentru recoltarea separată a serului.

Analiza biomarkerilor trombogenici

Aceștia include antigenul factorul von Wilebrand ca marker al disfuncției/injuriei endoteliale în plasmă, D
– dimerii și fibrinogenul ca markeri ai coagulării active și proteina C reactivă cu sensibilitate înaltă(hs –
CRP) ca marker al inflamației, în ser. Probele pentru plasmă și ser, recoltate în vederea cuantificării
biomarkerilor, au fost separate la o oră de la recoltare prin centrifugare la 1500 – 2000xg, pentru 15
minute. Alicoturile au fost stocate la o temperature – 70 grade C pentru a permite analiză ulterioară a
lotului. Antigenul factor von Wilebrand a fost măsurat prin tehnica ELISA, cu ajutorul kit-ului antigen factor
von Wilebrand REAADS și a cititorului de microplaci Sunrise(Tecan, Grodig, Austria). Fibrinogenul a fost
măsurat prin metoda Clauss cu reactiv STA – fibrinogen(Diagnostica Stago, Paris, Franța) și nivelele de
D – dimeri au fost măsurate prin metoda imunoturbidimetrica cu reactiv STĂ – Liatest D – DI, utilizând
sistemul hemostatic Stago STA – R Evoltion(Diagnostica Stago). Proteina C reactivă cu sensibilitate
înaltă a fost măsurată prin metoda imunoturbidimetrica, utilizând un analizor chimic automat( Modular DP;
Roche Diagnostics, Mannheim, Germania). Coeficentii de variație pentru testul ELISA au fost<5% ,
respectiv 10%. Schimbările absolute ale fiecărui marker trombogenic au fost calculate după formula: ∆
biomarker trombogenic = nivelul biomarkerului trombogenic în timpul terapiei cu aspirină – nivelul
biomarkerului trombogenic în cea de-a 30 – a zi de terapie combinată antiplachetară.

Testul de functie plachetara:

Agregometria prin transmitere de lumină a fost realizată în primele 2 ore de la recoltarea probelor de
sânge, în concordanță cu protocolul. Plasma bogată în plachete sangvine(PRP) a fost obținută după
centrifugarea probelor de sânge la 1200xg timp de10 minute pentru a recupera plasma săracă în
plachete sangvine(PPP). Numărătoarea plachetelor din PRP a fost ajustata la 250000 celule/mm 3 prin
adăugarea de PPP, în caz de nevoie. Reactivitatea plachetara(PR) a fost evaluate timp de 10 minute la
37 grade C, utilizând un agregometru AggRAM(Helena Laboratories Corp, Beaumont, TX, SUA).
Reactivitatea plachetara a fost determinate ca extinderea maximă a agregării plachetare după adăugarea
a 10µM ADP, 25µM agonist peptidic al receptorului trombinic(TRAP), 6µg/ml collagen și 0.5 mg/ml acid
arachidonic (AA). Absolute change în reactivitatea plachetara a fost calculată astfel: ∆PR = PR în timpul
terapiei cu aspirina(monoterapie) – PR în cea de-a 30 – a zi a terapiei combinate antiplachetare.
Endpoints
Primul endpoint a fost reprezentat de modificarea nivelului de antigen factor von Wilebrand, în timpul
monoterapiei cu aspirină și după fiecare terapie combinată antiplachetară.

Endpoint-urile secunde au fost: (1) modificări în valorile fibrinogenului, D – dimerilor și ale hs – CPR ; (2)
modificări ale valorii reactivității plachetare( stimulată de ADP, TRAP, colagen și AA); (3) corelația dintre
nivelele markerilor trombogenici și ale RP în timpul monoterapiei cu aspirină; (4) corelația între
modificările dintre markerii trombogenici și PR după fiecare combinație terapetica.
Statistici si dimensiunea esantionului
Asumându-ne o diferență relativă de 25% între nivelul vWF:Ag din cadrul monoterapiei cu
aspirină și fiecare terapie combinată, a fost nevoie de cel puțin 17 pacienți pentru a demonstra o
putere de 80% și un nivel de semnificație de 0.05 la testul 2 – tailed, cu o abatere standard de
35%. Așteptând o scădere cu 20% a numărului de pacienți înrolați, s-a determinat că 20 de
pacienți au fost necesari pentru fiecare grup.

Values are presented as mean±standard deviation or number. CLPD: clopidogrel, CILO: cilostazol, PUFA:
omega-3 polyunsaturated fatty acid, vWF:Ag: von Willebrand factor antigen, LS: least mean square, hs-
CRP: high sensitivity C-reactive protein.
Variabilele continue au fost exprimate ca valoare medie ± abatere standard iar variabilele categorice au
fost exprimate ca procente. Student’s unpaired t test sau Mann – Whitney U test, și ANOVA sau Kruskal
Wallis test au fost utilizate pentru comparația variabilelor continue, iar comparațiile făcute între variabilele
categorice au fost realizate utilizând staitistica Chi – square sau Student’s paired t -test sau Wilcoxon
singned rank test. Efectul farmacodinamic al diferitelor regimuri a fost comparat cu un model mixt linear,
luând în considerare corelația dintre subiecții studiului și o prima eroare de structură autoregresiva.
Fiecare model a inclus tratament, timp, interacțiune între tratamentul făcut și timp și parametrii
farmacodinamici de bază, ca o covariata. Metoda celor mai mici pătrate estimează că, diferență medie,
care evaluează parametrii prin minimizarea discrepanțelor dintre datele observate și valorile așteptate,
este prezentată cu 95% Cls și o valoare p la testul two – tailed pentru efectul tratamentului. Un model de
regresie liniară multivariate a fost folosit pentru a testa legătură indirectă dintre măsuratorile clinice,
ecocardiografice sau plachetare și modificările biomarkerilor trombogenici. Variabilele independente au
fost selectate din scorurile CHA2DS2 – Vasc și cele cunoscute cu influența semnificativă raportată
asupra trombogenicitatii, la pacienții cu FANV. O valoare p<0.05 a fost considerată semnificativ statistică
iar analizele statistice au fost realizate utilizând SPSS ver. 21.0(SPSS Inc,. Chicago, IL, USA).

Rezultate

Caracteristici de baza
Un total de 65 de pacienti cu FANV au fost inrolati, iar 5 pacienti au fost exclusi din analiza initiala
datorita compliantei incomplete(n = 2)(Fig.1). Pentru intreaga cohorta, varsta medie a fost 63.5±9.0 ani
si aporximativ doua treimi dintre pacienti au fost barbate.
Values are presented as mean±standard deviation or number (%). CLPD: clopidogrel, CILO: cilostazol, PUFA: omega-3
polyunsaturated fatty acid, ADP: adenosine diphosphate, LS: least mean square, CI: confidence interval, TRAP: thrombin
receptor agonist peptide

Rezultate – continuare
Aproximativ jumătate dintre pacienți (n =26, 43,3%) au avut o valoare ≥ 2 la scorul CHA2DS2 – Vasc.
Dintre aceștia, 7 pacienți au avut în antecedente istoric de sângerări importante asociate terapiei cu AVK,
iar 12 pacienți nu s-au încadrat pentru tratamentul cu AVK, datorită refuzării monitorizării regulate a
probelor de sânge. În plus, 7 pacienți cu un control sărac al valorilor INR – ului, care a fost în principal
asociat cu complianță scăzută la tratament, au fost, de asemenea, înrolați în studiu. Caracteristicile de
laborator și clinice, de bază, au fost bine realizate între grupurile de studiu.

Pe parcursul monoterapiei cu aspirină, nivelele antigenului vWF, fibrinogenului, D – dimerilor și ale CRP–
hs au fost 141.1±33.9 UI/dl, 288.0 ±57.9 mg/dl, 509.5±722.5 ng/ml și 112.0±102.7 µg/dl(Tabelul 2). În
plus, valorile medii ale RP mediate de ADP, TRAP, colagenului și AA au fost: 67.5±12.9%, 62.6±16.5% și
24.1±17.8%(Tabelul 3). Pacienții cu cu scor CHA2DS2 – Vâsc înalt(>2) per total, au asociat nivele mai
mari ale biomarkerilor trombogenici și ale RP comparative cu pacienții cu scoruri scăzute(≤2)(Fig.2).
Nivelele RP ADP – mediate și markerii de coagulare(fibrinogenul și D – dimerii) au fost semnificativ mai
mari la pacienții cu scor CHA2DS2VASc înalt(>2) față de cei cu scoruri scăzute(≤2) (p=0.014 pentru RP
mediată ADP, p=0.014 pentru fibrinogen, iar pentru D – dimeri P<0.001)(Fig.2)

Nivelele biomarkerilor trombogenici

Nivelele antigenului vWF și ale fibrinogenului s-au redus în mod semnificativ după 30 de zile de terapie
combinată antiplachetară(7.7 UI/dl; p=0.015 și 15.7 mg/dl; p=0.005), dar fără vreo schimbare notabilă în
valorile D -dimerilor sau ale PCR – hs(Fig. 3). De asemenea, modificările în valorile markerilor
trombogenici au fost diferite, în functe de regimurile folosite(Tabel 2). În comparație cu monoterapia cu
aspirină, adăugând clopidogrel sau cilostazol, s-a redus nivelele antigenului vWF(12.1 UI/dl; p=0.081
pentru clopidogrel, respectiv 9.3UI/dl; p=0.044 pentru cilostazol) și ale fibrinogenului (24.9 mg/dl; p=0.015
pentru clopidogrel și 11.4 mg/dl; p=0.151 pentru cilostazol). Totuși, antrenând în terapie și PUFĂ, nu s-a
observant o scădere a nivelurilor oricăruia dintre biomarkerii trombogenici(Tabel 2).
Într-un subgroup cu scorul CHA2DS2 – Vâsc ≥ 2, regimurile de tratament combinat antiplachetar nu a
arătat o scădere semnificativă a markerilor trombogenici, pe când terapia combinată cu clopidogrel a
arătat o reducere numerică a nivelului de fibrinogen(28.2 mg/dl; p=0.071)

În timpul monoterapiei cu aspirina, nivelurile fibrinogenului au fost semnificativ correlate numai cu

reactivitatea plachetara ADP mediată (r=0.349, p=0.006), pec and valorile PCR – hs au fost legate de
toate valorile RP(r≥0.262, p≤0.043), exceptând RP mediate de TRAP(r=0.127, p=0.976) (Tabel 4). Cu
toate astea, nu s-au evidențiat relații semnificative între vWF:Ag/ D – dimeri și nivelele RP.

După 30 de zile de terapie combinată antiplachetară, modificările în Rp mediate ADP au fost semnificativ
associate cu modificări ale antigenului vWF (r=0.322, p=0.012) și fibrinogenuluir=0.339, p=0.008)(Fig.4).
Într-o analiză a unui subgroup, care includea pacienți cu un scor CHA2DS2 – Vasc ≥2, numai modificările
nivelurilor de fibrinogen au fost correlate cu mofificari ale RP ADP mediate(r=0.396, p=0.045). În plus,
modificări ale RP collagen – mediată au fost semnificativ correlate cu modificări ale nivelurilor de D -
dimeri(r=0.404, p=0.041). Cu toate astea, modificările RP mediate de alți agoniști nu a determinat apariția
de modificări la nivelul niciunui biomarker trombogenic. Analize multivariate au arătat că modificarea RP
mediate ADP prin terapia antiplachetară combinată a fost singurul determiant al scăderii antigenului vWF
(β coeficent = 0.396; eroarea standard[ES] = 0.188; p=0.018) și al fibrinogenului( coeficent β= 0.818;
eroarea standard=0.349; p=0.024), în timp ajustat pentru scorul CHA2DS2 – VASc, vârstă, numărul de
leucocite, trombocite, hematocrit, rata de filtrare glomerulara, LDL – c, FEVS și LAVI.

Discutie
Acesta a fost primul studiu care a evaluat efectul terapiei combinate antiplachetare asupra nivelurilor
markerilor trombogenici și reactivitatea plachetara la est – asiaticii cu FANV.

Principalele constatări ale studiului sunt, după cum urmează: (1) un scor CHA2DS2 – Vâsc ≥ 2 a fost
asociat cu niveluri mai intalte ale D – dimerilor , fibrinogenului și ale RP ADP – mediate, în comparație cu
un scor scăzut (<2); (2) deși orice regim antiplachetar combinat nu a redus nivelurile D – dimerilor și a
CRP – hs, adăugând clopidogrel sau cilostazol, nivelurile antigenului vWF și ale fibrinogenului au fost
reduse semnificativ.;(3) clopidogrelul, un inhibitor al receptorului ADP P2Y12, scade nivelul reactivității
plachetare ADP mediate, în timp ce cilostazolul scade semnificativ nivelurile RP stimulate de multipli alți
agoniști; și (4) în timpul terapiei combinate, modificările fibrinogenului și ale antigenului vWF au fost
semnificativ corelate cu modificări ale RP ADP mediate, cee ace poate indică o legătură strânsă între RP
ADP mediată și mediul protrombotic al pacienților cu FANV.

Beneficiul introducerii clopidogrelului alături de doaza scăzută de aspirină la pacienții cu FANV, a fost
bine documentată în studiul controlat placebo – ACTIVE – A( (Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with
Irbesartan for Prevention of Vascular Events-A) și la scară largă în Korean Stroke Registry(n=7554).

Cu toate astea, terapia combinată a fost definitoriu inferioară celei cu warfarină în prevenția AVC la
pacienții cu FANV. Datele colectate din studiul Korean Stroke Registry a arătat, de asemenea, că terapia
antiplachetară combinată nu a fost superioară tratamentului cu warfarină, pentru prevenția secundară
după accidentul ischemic, la pacienții cu FĂ. (HR=0.79, 95% CI=0.64 – 0.97 pentru terapia combinată
antiplachetară vs. HR=0.66; 95% CI=0.59 – 0.74 pentru warfarină, amândouă comparate cu monoterapia
cu aspirina).

Studiul prezent sugerează mecanismul posibil pentru eficacitatea limitată a terapiei combinate
antiplachetare pentru prevenirea accidentului vascular cerebral la pacienții cu FANV. Terapia combinată
antiplachetară nu a fost eficenta în reducerea nivelelor de D – dimeri la pacienții cu FANV, pe când
nivelurile D – dimerilor au fost eficent reduse de către anticoagulantele orale (ACO). Într-adevăr, D –
dimerul este considerat biomarkerul standard de aur dintre toți ceilalți biomarkeri utilizați pentru a prezice
riscurile accidentului vacular cerebral la pacienții cu FANV. În meta – analiza realizată de Wu et. al.,
nivelurile înalte ale D dimerilor au fost asociate cu un risc crescut de evenimente tromembolice la
pacienții cu FANV. În plus,nivelurile D dimerilor au crescut cu acumularea de factori de risc clinic pentru
trombembolism sau odată cu prezența de trombi atriali. Rezultatele acestui studiu, au demonstrat, de
asemenea, că pacienții cu scor CHA2DS2 – Vâsc (>2) au arătat niveluri mai înalte ale D dimerilor decât
cei cu scorul scăzut (≤2). Aceste descoperiri sugerează că terapia combinată antiplachetară poate fi
nepotrivită la pacienții cu FANV cu risc thromboembolic ridicat.

Ghidurile internațional pentru regimurile antitrombotice sunt în întregime dependente de scorul

CHA2DS2 – Vasc. Conform acestui sistem, terapia antitrombotică nu este preferata la pacienții cu scor=0,
în timp ce numai aspirină este recomandată ca opțiune terapeutică antiplachetară la pacienții cu FA și
scorul=1. Cu toate acestea, capacitatea predictivă a scorului CHA2DS2- Vasc nu este atât de puternică pe
cât era de așteptat.( C statistic=0.606, 95CI=0.513 – 0.699) și nu toți pacienții cu un scor CHA2DS2 –
Vasc scăzut au fost în siguranță, așa cum ar fi indicat scorul. Rata la 1 an de evenimente tromboembolice
la pacienții cu scor CHA2DS2 – Vasc =1 variază între 0%(comparabil cu scorul CHA2DS2 – Vasc =0) și
3,4%(comparabil cu scor CHA2DS2 – Vasc =3). În plus, aproximativ o treime dintre pacienții cu FANV au
fost clasificați că pacienți cu risc scăzut, de exemplu cu un scor CHA2DS2 – Vasc = 0 sau 1. Aceasta
sugerează că un număr substanțial de pacienți cu FANV pot beneficia de terapii antitrombotice. Având în
vedere că biomarkerii trombogenici testatati în acest studiu au fost strâns asociați cu eventimente
tromboembolice la pacienții cu FANV, terapia antiplachetară combinată cu clopidogrel sau cilostazol
poate fi o opțiune pentru tratarea pacienților cu scor CHA2DS2 – Vâsc =1 și nivele înalte de vWF:Ag sau
fibrinogen.

Vârsta >65 ani este unul dintre cei mai importanți factori determinant atât pentru riscul de accident
vascular cerebral cât și pentru riscul de sângerare. Pacienții vârstnici cu vârstă între 65-74 ani au avut cel
mai important beneficiu când clopidogrelul a fost asociat cu aspirina în monoterapie în studiul ACTIVE –
A. Aceasta sugerează că pacienții care au între 65-74 de ani și au un scor HAS – BLED ridicat pot fi cei
mai buni candidați pentru terapia combinată antiplachetară la pacienții asiatici cu FANV. În plus,
clopidogrelul plus aspirină au arătat o mai bună eficenta a costurilor decât aspirina în monoterapie, la
pacienții cu scor CHA2DS2 ≥ 2 și risc major de sângerare<2.5%, care corespunde unui scor HAS-BLED
între 2 – 3.

Acest studiu a arătat că RP ADP mediată a fost strâns legată de nivelele de vWF:Ag și fibrinogen,
care sunt predictor importanți ai evenimentelor tromboembolice și ateroembolice. Această descoperire
sugerează că inhibitorii receptorului PYP12 pot reprezenta unul dintre regimurile antiplachetare cheie
pentru pacienții care necesită o combinație antitrombotică cu anticoagulante și agenți antiplachetari.Este
importan că, între 5-8% dintre pacienții care necesită intervenție coronariană percutană(PCI), necesită
triplă terapie antitrombotică(TAT) contituita din anticoagulant oral plus terapie antiplachetară duală,
pentru a preveni atât episoadele tromboembolice legate de FA cât și recurenele ischemice ale bolii
coronariane. Cu toate astea, TAT este asociat cu o creștere semnificativă a complicațiilor hemoragice.
Așadar, balanța dintre riscul evenimentelor tromoembolic/ateroembolic și hemoragie este foarte important
pentru pacienți și ar trebui să fie luat atent în considerare. Recent, studiul WOEST( What îs the Optimal
antiplatelet and anticoagulant therapy în patients with oral anticoagulation and coronary StenTing) a scos
la iveală noi informații despre riscul crescut de sângerare asociat cu TAT. Studiul a demostrat că terapia
duală antitrombotică cu ACO și clopidogrel a fost asociată cu risc scăzut de evenimente hemoragice și
ischemice, în comparative cu TĂT convențional. Bazat pe aceste rezultate, ghidurile europene
recomanda terapia duală antitrombotică cu ACO plus un singur agent antiplachetar( de preferat,
clopidogrel) după 1-6 luni de TĂT la pacienții cu FĂ care suferă intervenții coronariene de stentare.

Ghidul, de asemenea, recomanda monoterapia antitrombotică cu un ACO după 12 luni. Cu toate

acestea, preocupările rămân legate de eficacitatea pe termen lung a acestei monoterapii la pacienții cu
risc înalt. Într-adevăr,un risc rezidual al recurențelor ischemice, incluzând mortalitatea cardiovasculara,
persistă chiar și la mai mult de un an după infarctul miocardic. Având în vedere siguranța relativa a dublei
terapii antitrombotice prezentată în studiul WOEST, incluzând clopidogrel alături de ACO poate fi o mai
bună opțiune pentru pacienții cu infarct miocardic decât administrarea unui singur ACO. Mai mult, studiul
prezent sugerează că, clopidogrelul ar putea oferi beneficii adiționale acestor pacienți, îmbunătățind astfel
disfuncția endotelială.

Limitări
Studiul present a evaluat modificări ale unor biomarkeri. Așadar, nu am putut demonstra eficenta clinică
a terapiei combinate antiplachetare. Cu toate acestea, având în vedere că biomarkerii din FANV sunt
predictori bine cunoscuți ai embolizarii sistemice, constatările studiului pot oferi un context important
pentru selectarea terapiei combinate antiplachetare la pacienții care nu sunt adecvați pentru ACO.
NOACs pot fi mai eficente decât DAPT, chiar la pacienții cu scoruri CHA2DS2 – Vasc mici. Cu toate astea,
preocupările legate de eterogenitatea din Asia încă persisita chiar și după devoltarea terapiei cu NOACs.
Într-adevăr, dovezile clinice au sugerat că asiatici au un risc mai mare al hemoragiilor în perioada
tratamentului cu NOACs în compartie cu non asiaticii. Terapia cu 150 mg dabigatran, de 2 ori pe zi a
arătat aproape un risc dublu de accident vascular cerebral hemoragic la asiatici în comparative cu non –
asiaticii(0.17%/an vs. 0.09%/an). În comparative cu rezultatele studiului global care presupune ttilizarea
zilnică a 20 mg de rivaroxaban, pacienții japonezi care au primit o doză mai mică de riboroxavban(15
mg/zi) a arătat o incidență mai mare de sângerări relevante clinic(14.9%/an în cohort globală de studio
vs. 18.0%/an în cohort japoneză). Așadar, terapia antiplachetară continuă să aibă un rol anumite condiții
clinice, așa cum a fost discutat anterior. Studiul present nu a testat eficacitatea inhibitorilor potenți ai
receptorului P2PY12, cum ar fi prasugrel și ticagrelor. Așadar, corelația dintre inhibiția RP ADP indusă și
reducerea nivelelor de fibrinogen și vWF: Ag sugerează rolul potențial al inhibitorilor la unii pacienți cu
FANV. Studii viitoare care evaluează NOACs la pacienții cu FA care suferă o PCI vor răspunde la
posibilele roluri ale NOACs și ale terapiei potențe inhibitoare a receptorului P2Y 12.

Concluzii:
Terapia combinată antiplachetară a fost parțial eficenta în reducere unui mediu protrombotic la pacienții
koreeni cu FANV, pentru că a redus valorile vWF:Ag și ale fibrinogenului ar nu și ale D – dimerilor și PCR
– hs. Deoarece modificările nivelelor de vWF:Ag și ale fibrinogenului au fost determinate în primul rând
de nivelele inhibitorii ale RP induse ADP, mai degrabă deact de regimul antiplachetar combinat, este
posibil că inhibitorii P2P12 să reprezinte agenți cheie la pacienții cu FANV. Cu toate acestea, clopidogrel
nu a redus suficent nivelul vWF:Ag, posibil datorită efectului slab inhibitor pe receptorul P2Y12. Acest
lucru justifică studiile viitoare pentru a evalua eficacitatea inhibitorilor potenți de P2Y12 la pacienții cu
FANV. Implicațiile clinice ale acestor constatatri trebuie evaluate în continuare, în studiile viitoare.

Recunoașteri
Acest studiu a fost susținut de un grant de la Kunil Pharmacy și de Institute of Health Sciences,
Gyeongsang National University. Kunil Pharmacy și Otsuka Korea au furnizat PUFA(Omacor) și
cilostazol(Pletaal).

Materiale suplimentare
Suplimentele de date online sunt disponibile cu articolul, la adresa:
https://doi.org/10.4070/kcj.2016.0384.

Referinte
1. Watson T, Shantsila E, Lip GY. Mechanisms of thrombogenesis in atrial fibrillation: Virchow’s triad
revisited. Lancet 2009;373:155-66.
2. Furie B, Furie BC. Mechanisms of thrombus formation. N Engl J Med 2008;359:938-49.
3. McFadyen JD, Jackson SP. Differentiating haemostasis from thrombosis for therapeutic benefit.
Thromb Haemost 2013;110:859-67.
4. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al. 2016 ESC guidelines for the management of atrial fibrillation
developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J 2016;37:2893-962.
5. January CT, Wann LS, Alpert JS, et al. 2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients
with atrial fibrillation: executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart
Association task force on practice guidelines and the Heart Rhythm Society. Circulation 2014;130:2071-
104.
6. Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral
anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet
2014;383:955-62.
7. Bassand JP, Accetta G, Camm AJ, et al. Two-year outcomes of patients with newly diagnosed atrial
fibrillation: results from GARFIELD-AF. Eur Heart J 2016;37:2882-9.
8. Son MK, Lim NK, Cho MC, Park HY. Incidence and risk factors for atrial fibrillation in Korea: the
national health insurance service database (2002-2010). Korean Circ J 2016;46:515-21.
9. Sabir I, Khavandi K, Brownrigg J, Camm AJ. Oral anticoagulants for Asian patients with atrial
fibrillation. Nat Rev Cardiol 2014;11:290-303.
10. Suzuki S, Yamashita T, Kato T, et al. Incidence of major bleeding complication of warfarin therapy in
Japanese patients with atrial fibrillation. Circ J 2007;71:761-5.
11. Oh S, Goto S, Accetta G, et al. Vitamin K antagonist control in patients with atrial fibrillation in Asia
compared with other regions of the world: real-world data from the GARFIELD-AF registry. Int J Cardiol
2016;223:543-7.
12. Choi JH, Cha JK, Huh JT. Adenosine diphosphate-induced platelet aggregation might contribute to
poor outcomes in atrial fibrillationrelated ischemic stroke. J Stroke Cerebrovasc Dis 2014;23:e215-20.
13. Järemo P, Eriksson M, Lindahl TL, Nilsson S, Milovanovic M. Platelets and acute cerebral infarction.
Platelets 2013;24:407-11.
14. ACTIVE Investigators, Connolly SJ, Pogue J, et al. Effect of clopidogrel added to aspirin in patients
with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;360:2066-78.
15. Kim D, Lee SH, Kim BJ, et al. Secondary prevention by stroke subtype: a nationwide follow-up study
in 46108 patients after acute ischaemic stroke. Eur Heart J 2013;34:2760-7.
16. Shinohara Y, Katayama Y, Uchiyama S, et al. Cilostazol for prevention of secondary stroke (CSPS 2):
an aspirin-controlled, double-blind, randomised non-inferiority trial. Lancet Neurol 2010;9:959-68.
17. Chowdhury R, Stevens S, Gorman D, et al. Association between fish consumption, long chain omega
3 fatty acids, and risk of cerebrovascular disease: systematic review and meta-analysis. BMJ
2012;345:e6698.
18. Larson MK, Ashmore JH, Harris KA, et al. Effects of omega-3 acid ethyl esters and aspirin, alone and
in combination, on platelet function in healthy subjects. Thromb Haemost 2008;100:634-41.
19. Lee JH, Cha JK, Lee SJ, Ha SW, Kwon SU. Addition of cilostazol reduces biological aspirin
resistance in aspirin users with ischaemic stroke: a double-blind randomized clinical trial. Eur J Neurol
2010;17:434-42.
20. Moshfegh K, Redondo M, Julmy F, et al. Antiplatelet effects of clopidogrel compared with aspirin after
myocardial infarction: enhanced inhibitory effects of combination therapy. J Am Coll Cardiol 2000;36:699-
705.
21. Kim IS, Jeong YH, Kang MK et al. Correlation of high post-treatment platelet reactivity assessed by
light transmittance aggregometry and the VerifyNow P2Y12 assay. J Thromb Thrombolysis 2010;30:486-
95.
22. ACTIVE Writing Group of the ACTIVE Investigators, Connolly S, Pogue J, et al. Clopidogrel plus
aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with
Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomized controlled trial. Lancet
2006;367:1903-12.
23. Siegbahn A, Oldgren J, Andersson U, et al. D-dimer and factor VIIa in atrial fibrillation - prognostic
values for cardiovascular events and effects of anticoagulation therapy. A RE-LY substudy. Thromb
Haemost 2016;115:921-30.