PARTEA A ÇASEA Tabelul 92-1
620 Oncologie çi hematologie
92 Robert J. Mayer
CANCERUL TRACTULUI
GASTROINTESTINAL
Dupå prostatå, tractul gastrointestinal este a doua zonå noncu-
tanatå, ca frecvenÆå, pentru cancer în Statele Unite. Cancerul
tractului alimentar este a doua cauzå majorå de mortalitate
cauzatå de cancer în rândul populaÆiei Americii, urmând
cancerului tractului respirator.
CANCERUL ESOFAGIAN
INCIDENæÅ ÇI ETIOLOGIE ïn Statele Unite, cancerul
esofagului este o afecÆiune malignå relativ neobiçnuitå, dar
extrem de letalå. S-a estimat cå diagnosticul a fost stabilit la
12300 americani în 1996, conducând la 11200 decese. ïn
lume, incidenÆa cancerului esofagian variazå foarte mult. El
apare frecvent în aça numita centurå de cancer esofagian asiatic,
ce se extinde de la zona sudicå a Mårii Caspice spre vest, în
China de nord, spre est çi cuprinde pårÆi din Iran, Asia Centralå,
Afganistan, Siberia çi Mongolia. „Buzunare“ de incidenÆå
crescutå a bolii sunt prezente, de asemenea, în unele localitåÆi
disparate din Finlanda, Islanda, Curaçao, sud-estul Africii
çi nord-vestul FranÆei. ïn America de Nord çi Europa de Vest,
boala este de departe mai obiçnuitå la negri decât la albi, la
bårbaÆi decât la femei, apare cel mai adesea dupå împlinirea
vârstei de 50 ani çi pare a fi asociatå cu un statut socioeconomic
mai scåzut.
O varietate de factori cauzatori au fost implicaÆi în apariÆia
bolii (tabelul 92-1). ïn Statele Unite, cele mai multe cazuri
de cancer esofagian se crede cå pot fi atribuite consumului
în exces de alcool çi/sau unui istoric de lungå duratå privind
fumatul. Riscul relativ creçte cu cantitatea de tutun fumat çi
cantitatea de alcool consumat. Consumul de whisky pare a
fi asociat unei incidenÆe mai înalte decât consumul de vin
sau bere. ApariÆia cancerului esofagian a fost, de asemenea,
asociatå ingerårii altor carcinogeni, cum ar fi nitriÆii, opiaceele
fumate çi toxinele fungice din legumele murate, precum çi
altor afecÆiuni ale mucoasei cauzate de unele insulte fizice
ca expunerea îndelungatå la ceai extrem de fierbinte, ingerarea
de leçie, leziuni induse prin iradiere çi acalazia cronicå. PrezenÆa
unui inel esofagian, asociatå glositelor çi deficienÆei de fier
(ex.: sindromul Plummer-Vinson sau Paterson Kelly), çi hiper-
cheratozele congenitale ale palmelor çi tålpilor (ex.: tylosis palmaris
çi plantaris) au fost fiecare legate de cancerul esofagian, la fel
ca çi deficienÆele alimentare de molibden, zinc çi vitamina A.
Riscul de cancer esofagian poate fi uçor mai mare la indivizii
cu sprue celiacå çi este în mod categoric crescut la cei ce
prezintå reflux gastric cronic (esofagul Barrett). ïn contrast
cu alte cancere esofagiene, neoplasmele ce apar pe esofagul
Barrett afecteazå de departe mai mult albii decât negrii.
MANIFESTÅRI CLINICE Aproximativ 15% din cance-
rele esofagiene apar în treimea superioarå a esofagului (esofagul
cervical), 45% în treimea medie çi 40% în treimea inferioarå.
ïn trecut, mai mult de 75% dintre tumorile esofagiene erau
carcinoame cu celule scuamoase, apårând din epiteliul scuamos
care delimiteazå lumenul esofagului. Fiind mai puÆin obiçnuite,
adenocarcinoamele se dezvoltå mai des din epiteliul columnar,
care poate apårea displazic în esofagul distal în asociere cu
refluxul gastric cronic (esofagul lui Barrett). Asemenea epiteliu
displazic are în mod frecvent celule cu un conÆinut anormal
de ADN (aneuploidie) çi mutaÆii în gena de supresie tumoralå
p 53. Aceste adenocarcinoame au comportamentul biologic
mai degrabå al cancerelor gastrice decât al celor esofagiene.
IncidenÆa adenocarcinomului a crescut constant, în timp ce
Unii factori etiologici despre care se crede a fi asociaÆi cu
cancerul esofagian
Consumul exagerat de alcool
Fumatul
AlÆi carcinogeni ingeraÆi
NitraÆi (convertiÆi în nitriÆi)
Opiacee fumate
Toxine fungice în legumele murate
Lezarea mucoasei prin agenÆi fizici
Ceai fierbinte
Ingestia de leçie
Stricturi induse de iradiere
Acalazie cronicå
Susceptibilitate gazdei
Inel esofagian cu glositå çi deficienÆå de fier (ex.: sindroamele
Plummer-Vinson çi Paterson-Kelly)
Hiperkeratoza congenitalå a palmelor çi tålpilor (ex.: tylosis
palmaris et plantaris)
? DeficienÆele alimentare de molibden, zinc, vitamina A
? Sprue celiacå
Refluxul gastric cronic (esofagul Barrett) pentru adenocarcinom
numårul cazurilor de carcinoame celulare scuamoase a råmas
relativ stabil. ïncercårile de screening endoscopic çi citologic
pentru descoperirea carcinoamelor la pacienÆii cu esofag Barrett,
deçi eficiente ca mijloace de detectare a hiperplaziei de grad
înalt, nu au îmbunåtåÆit prognosticul indivizilor gåsiÆi a avea
un carcinom. Carcinoamele cu celule scuamoase sunt mai
obiçnuite la negri decât la albi, în timp ce adenocarcinoamele
sunt mai obiçnuite la albi decât la negri. Carcinoamele cu
celule scuamoase çi adenocarcinoamele esofagului nu pot fi
deosebite radiografic sau endoscopic.
Disfagia progresivå çi pierderea în greutate în timp scurt
sunt simptomele iniÆiale la marea majoritate a pacienÆilor.
Disfagia apare iniÆial la alimentele solide çi progreseazå gradual,
pentru a include semisolidele çi lichidele. În momentul apariÆiei
simptomelor, boala este de obicei incurabilå, din moment
ce dificultåÆile la înghiÆit nu apar pânå ce 60% sau mai mult
din circumferinÆa esofagului este infiltratå de cancer. Disfagia
poate fi asociatå cu dureri la înghiÆire (odinofagia), cu dureri
iradiate în piept çi/sau spate, regurgitaÆie sau vomå çi pneumonie
de aspiraÆie. Boala se råspândeçte în mod obiçnuit spre nodulii
limfatici adiacenÆi çi supraclaviculari, ficat, plåmâni çi pleurå.
Fistula traheoesofagianå se poate dezvolta pe måsurå ce boala
avanseazå, conducând la o suferinÆå severå. Ca çi în alte
carcinoame cu celule scuamoase, hipercalcemia poate apårea
ocazional, în absenÆa metastazelor osoase. Se crede cå este
rezultatul unui peptid înrudit cu parathormonul, secretat de
celulele tumorale (vezi capitolul 102).
DIAGNOSTIC Radiografiile de rutinå cu substanÆå de
contrast identificå efectiv leziuni esofagiene destul de mari
pentru a cauza simptome. ïn contrast cu leiomiomul esofagian
benign, care apare în strâmtoarea esofagianå, cu påstrarea
unui pattern normal al mucoasei, carcinomul esofagian cauzeazå
în mod caracteristic leziuni neregulate ulcerative în mucoaså,
asociate cu infiltraÆii mai adânci, producând o imagine asemånå-
toare acalaziei. Mai mici, tumorile potenÆial rezecabile sunt
adesea vizualizate slab calitativ, în ciuda esofagogramelor
adecvate tehnic. Din acest motiv, endoscopia esofagianå trebuie
realizatå la toÆi pacienÆii suspectaÆi ca având o anomalie
esofagianå, pentru a vizualiza tumora çi pentru a obÆine
confirmarea histopatologicå a diagnosticului. Deoarece populaÆia
ce include persoane supuse riscului de carcinoame cu celule
scuamoase ale esofagului (ex.: fumåtorii çi consumatori de
alcool) are çi o ratå ridicatå de cancer pulmonar çi al regiunilor
capului çi gâtului, ar trebui efectuatå çi o inspectare endoscopicå
a laringelui, traheei çi a bronhiilor. O examinare completå a
fundului stomacului (prin retroflexarea endoscopului) este,
de asemenea, imperativå. Biopsiile endoscopice ale tumorilor
esofagiene eçueazå în recoltarea de Æesut malign la o treime
din cazuri, datoritå faptului cå forcepsul pentru biopsie nu
poate penetra destul de adânc prin mucoasa normalå, împinså
în faÆå de cåtre carcinom. Examinarea citologicå prin periaj
a tumorii este complementarå deseori biopsiilor standard çi
ar trebui realizatå în mod curent. ïntinderea diseminårii tumorale
cåtre nodulii limfatici mediastinali çi paraaortici ar trebui
evaluatå prin scanare computer-tomograficå a toracelui çi
abdomenului.
TRATAMENT
Prognosticul pacienÆilor cu carcinom esofagian este prost.
Mai puÆin de 5% dintre pacienÆi sunt în viaÆå la 5 ani dupå
diagnosticarea iniÆialå, ceea ce determinå mulÆi medici så-çi
focalizeze eforturile doar spre controlul simptomelor. RezecÆia
chirurgicalå a tuturor tumorilor macroscopice (ex.: rezecÆia
totalå) este realizabilå în doar 40% din cazuri, cu celule
tumorale reziduale prezente frecvent în marginile rezecÆiei.
Asemenea esofagectomii au fost asociate în trecut cu o ratå
a mortalitåÆi postoperatorii depåçind 20%, datoratå fistulelor
anastomotice, abceselor subfrenice çi complicaÆiilor respira-
torii; rapoarte mult mai recente sugereazå o toleranÆå de
departe mai bunå çi o morbiditate diminuatå la aceste proceduri
chirurgicale. Mai puÆin de 20% dintre pacienÆii care au
supravieÆuit unei rezecÆii totale se açteaptå så mai tråiascå
dupå 5 ani. Rezultatul terapeutic ce urmeazå administrårii
terapiei primare cu radiaÆii (5500 la 6000 cGy) nu este diferit
de cel al chirurgiei radicale, scutind pacienÆii de morbiditatea
perioperatorie, dar, adesea, rezultând într-o ameliorare mai
puÆin satisfåcåtoare a simptomelor obstructive. Evaluarea
agenÆilor chimioterapici la pacienÆii cu carcinom esofagian
a fost împiedicatå de ambiguitåÆi în definirea „råspunsului“
(beneficiului) çi de degradarea condiÆiei fizice a multor
indivizi trataÆi. Cu toate acestea, reduceri semnificative în
mårimea tumorilor måsurabile au fost raportate la 15-25%
dintre pacienÆii cårora li s-a administrat un tratament bazat
pe un singur agent çi la 30 pânå la 60% dintre aceia trataÆi
cu combinaÆii medicamentoase care includeau cisplatinå.
Combinarea chimioterapiei cu radioterapia, ca procedeu
terapeutic iniÆial, fie singurå, fie urmatå de încercarea rezecÆiei
prin operare, poate fi folositoare. Când este administratå
împreunå cu radioterapia, chimioterapia då rezultate în
supravieÆuire mai bune decât radioterapia singurå. Utilizarea
preoperatorie a chimioterapiei çi a radioterapiei, urmatå
de rezecÆie esofagianå, pare a prelungi supravieÆuirea, în
comparaÆie cu studiile control istorice çi s-a dovedit a fi
superioarå chirurgiei singure în cel puÆin un studiu clinic
mic, randomizat.
Pentru pacienÆii cu cancer esofagian incurabil, nerezecabil
chirurgical, apar ca probleme majore disfagia, malnutriÆia
çi fistulele traheoesofagiene. ïncercårile de atenuare a acestor
complicaÆii legate de cancer includ dilatarea endoscopicå
repetatå, realizarea chirurgicalå a gastrostomei sau jejunos-
tomei, pentru hidratare sau hrånire, çi plasarea endoscopicå
a unui stent metalic expansiv pentru bypass-ul tumorii.
Fulgurarea endoscopicå cu laser a tumorii obstructive pare
a fi cea mai promiÆåtoare dintre aceste tehnici.
TUMORILE STOMACULUI
ADENOCARCINOMUL GASTRIC IncidenÆå çi epide-
miologie Din motive necunoscute, rata incidenÆei çi mortalitåÆii
prin cancer gastric au scåzut marcant în ultimii 60 de ani. ïn
1930, cancerul gastric era cauza deceselor datorate cancerului
în rândul bårbaÆilor americani printr-un factor din doi, în
timp ce la femei, boala se plasa doar în urma tumorilor colului
uterin çi ale sânilor. Pe parcursul anilor, rata mortalitåÆii datoratå
cancerului gastric în Statele Unite a scåzut la bårbaÆi de la
28 la 5/100000 de persoane, în timp ce la femei a scåzut de
la 27 la 2,3/100000 de persoane. Cu toate acestea, în 1996
CAPITOLUL 92
Cancerul tractului gastrointestinal 621
s-a estimat cå 22800 de noi cazuri de cancer la stomac au
fost diagnosticate în Statele Unite çi cå 14000 de americani
au murit datoritå bolii. IncidenÆa scåzutå a cancerului gastric
din Statele Unite a fost, de asemenea, reflectatå la nivel mondial.
IncidenÆa cancerului gastric variazå în mare måsurå la nivelul
diferitelor Æåri, fiind comparativ mai înaltå în Japonia, China,
Chile çi Irlanda; în orice caz, çi în aceste Æåri a apårut o scådere
atât a incidenÆei, cât çi a mortalitåÆii.
ObservaÆiile epidemiologice au sugerat cå riscul de cancer
gastric este mai mare în rândul claselor socioeconomice de
jos. Mai mult, cei ce migreazå din Æåri cu incidenÆå crescutå
în Æåri cu incidenÆå scåzutå par a-çi påstra susceptibilitatea
la cancer gastric, în timp ce riscul la copiii lor se aproximeazå
a fi mult mai apropiat de cel din noua Æarå. Aceste descoperiri
sugereazå cå o expunere la mediu, începând probabil timpuriu
în viaÆå, este legatå de apariÆia cancerului gastric, carcinogenii
din alimentaÆie fiind consideraÆi factorul cel mai probabil.
Histopatologie Aproximativ 85% dintre cancerele stoma-
cului sunt adenocarcinoame, cu 15 procente datorate limfomelor
non-Hodgkin çi leiomiosarcomelor. Adenocarcinoamele gastrice
pot fi subdivizate în douå categorii: un tip difuz, în care coeziunea
celularå este absentå, astfel încât celulele individuale infiltreazå
çi îngroaçå peretele stomacal fårå a forma o maså distinctå;
çi un tip intestinal, caracterizat de celule neoplazice coezive,
care formeazå structuri tubulare asemånåtoare glandelor.
Carcinoamele difuze apar mai des la pacienÆii mai tineri, se
dezvoltå în tot stomacul, incluzând cardia, duc la o pierdere
a extensibilitåÆii peretelui gastric (aça numita linitå plasticå
sau aparentå „sticlå de piele“) çi au un prognostic de departe
mai îngrijoråtor. Leziunile de tip intestinal sunt frecvent
ulcerative, cel mai obiçnuit apar în antrum çi pe curbura micå
a stomacului çi sunt adesea precedate de un proces precanceros
prelungit. ïn timp ce incidenÆa carcinoamelor difuze este similarå
la cei mai mulÆi oameni, cele de tip intestinal tind så predomine
în regiunile geografice cu risc înalt, menÆionate mai devreme
çi este mai puÆin probabil så fie descoperite în zonele unde
frecvenÆa cancerului gastric este în declin. Astfel, factori
etiologici diferiÆi pot fi implicaÆi în aceste douå subtipuri.
ïn Statele Unite, stomacul distal este locul de origine a aproape
30% dintre cancerele gastrice. Aproximativ 20% dintre aceste
tumori apar în porÆiunea mijlocie a stomacului, în timp ce
mai mult de 37% dintre tumorile gastrice îçi au originea acum
în treimea proximalå a stomacului. Cele 13 procente de
carcinoame gastrice råmase implicå întregul stomac.
Etiologie RelaÆia dintre patternul alimentar çi dezvoltarea
carcinomului gastric a fost extensiv investigatå. Ingerarea
îndelungatå a unei concentraÆii ridicate de nitraÆi în alimentele
uscate, afumate çi sårate pare a fi asociatå unui risc mai ridicat.
Se presupune cå nitraÆii sunt convertiÆi de cåtre o bacterie în
nitriÆi carcinogeni (tabelul 92-2). O asemenea bacterie poate
fi introduså exogen, prin aportul de alimente parÆial alterate,
care la nivel mondial sunt consumate din abundenÆå de cåtre
clasele socioeconomice de jos.
Bacterii precum Helicobacter pylori pot contribui, de
asemenea, la producerea acestui efect. Pierderea aciditåÆii
gastrice poate permite dezvoltarea bacteriilor în stomac.
Pierderea aciditåÆii poate apårea când celulele producåtoare
de acid din atrumul gastric au fost îndepårtate chirurgical
cu 15 pânå la 20 de ani în urmå printr-o gastrectomie parÆialå,
realizatå pentru a controla un ulcer peptic benign sau când
aclorhidria, gastrita atroficå çi chiar anemia pernicioaså apar
la oameni mai în vârstå. Examinårile endoscopice în serie
ale stomacului pacienÆilor cu gastrite atrofice au atestat înlocuirea
mucoasei gastrice obiçnuite de cåtre celule de tip intestinal.
Acest proces al metaplaziei intestinale poate conduce la atipii
celulare çi eventual neoplazii. De când se înregistreazå declinul
incidenÆei cancerului gastric în Statele Unite, care se reflectå
 PARTEA A ÇASEA
622 Oncologie çi hematologie
Tabelul 92-2
Bacteriile ce convertesc nitraÆii, ca factori în determinarea
carcinomului gastric*
Surse exogene de bacterii ce convertesc nitraÆi
Alimente contaminate cu bacterii (obiçnuite la clasele
socioeconomice de jos, care au o incidenÆå mai mare a bolii;
diminuate prin îmbunåtåÆirea condiÆiilor de prezervare çi
refrigerare a alimentelor)
? InfecÆia cu Heliobacter pylori
Factori endogeni ce favorizeazå dezvoltarea bacteriilor ce
convertesc nitraÆi în stomac:
Aciditatea gastricå scåzutå
IntervenÆii chirurgicale gastrice anterioare (antrectomie)
(perioadå de latenÆå de 15-20 ani)
Gastrita atroficå çi / sau anemia pernicioaså
? Expunerea prelungitå la antagoniçti ai receptorilor H2
histaminici
* Ipotezå: NitraÆii alimentari sunt convertiÆi în nitriÆi carcinogeni de
cåtre bacterii.
în primul rând în scåderea leziunilor distale, ulcerante, de
tip intestinal, este de presupus cå o påstrare mai bunå çi
posibilitatea refrigerårii alimentelor la toate clasele socioeco-
nomice au scåzut ingerarea bacteriilor exogene. Råmâne incert
dacå aclorhidria iatrogenå induså prin folosirea råspânditå
çi prelungitå a antagoniçtilor histaminici va genera o creçtere
a consumului gastric de tip intestinal.
CâÆiva factori etiologici adiÆionali au fost asociaÆi carci-
nomului gastric. Ulcerul gastric çi polipii adenomatoçi au
fost ocazional implicaÆi, dar datele care så arate o relaÆie
cauzå-efect sunt neconvingåtoare. O diferenÆiere clinicå inadec-
vatå între ulcerele gastrice benigne çi carcinoamele ulcerante
mici poate conta, în parte, pentru aceastå prezumtivå asociere.
PrezenÆa unei hipertrofii extreme a pliurilor gastrice (ex.:
boala Menetrier), dând impresia unei leziuni polipoide, a
fost asociatå cu o frecvenÆå izbitoare a transformårilor maligne;
în orice caz, asemenea hipertrofii nu reprezintå prezenÆa unor
polipi adenomatoçi adevåraÆi. S-a observat cå indivizii cu
grupa sanguinå A au o incidenÆå mai ridicatå de cancer gastric
decât cei cu grupa sanguinå O; este posibil ca aceastå observaÆie
så fie legatå de diferenÆele dintre secreÆiile mucoasei diferitelor
grupe sanguine ABO, ducând la o protecÆie a mucoasei la
carcinogeni mai mare sau mai micå. Nu au fost identificate
asocieri între ulcerele duodenale çi cancerul gastric.
Tråsåturi clinice Cancerele gastrice, când sunt superficiale
çi curabile chirurgical, nu produc de obicei simptome. Pe
måsurå ce tumorile devin mai extinse, pacienÆii pot acuza
un disconfort insidios în abdomenul superior, variind în
intensitate de la o saÆietate postprandialå vagå spre o durere
continuå severå. Anorexia, adesea cu o uçoarå greaÆå, este
foarte obiçnuitå, dar nu este o acuzå de început. Pot fi observate
eventuale pierderi în greutate, iar greaÆa çi voma sunt deosebit
de proeminente în tumorile pilorului; disfagia poate fi un
simptom major cauzat de leziuni ale cardiei. Nu existå semne
fizice timpurii ale bolii çi descoperirea unei mase palpabile
abdominale indicå în general o creçtere îndelungatå çi o extensie
regionalå.
Carcinoamele gastrice se råspândesc prin extensie directå
din peretele gastric cåtre Æesuturile perigastrice, aderând uneori
la organele adiacente, ca pancreasul, colonul sau ficatul. Boala
se råspândeçte çi prin limfatice sau prin însåmânÆarea suprafeÆei
peritoneale. Metastazele în nodulii limfatici intraabdominabili
sau supraclaviculari apar frecvent, la fel ca çi nodulii metastatici
din ovare (tumora Krukenberg), în regiunea periombilicalå
(„nodulul Sorei Mary Joseph“) sau în fundul de sac peritoneal
(întåritura Blumer palpabilå la tuçeul rectal sau vaginal); pot
apårea çi ascite maligne. Ficatul este cea mai obiçnuitå zonå
pentru råspândirea hematogenå a tumorei.
PrezenÆa unei anemii datorate deficienÆei de fier la bårbaÆi
çi sângerårii oculte în scaun la ambele sexe, trebuie så determine
o cåutare a unor leziuni ascunse în tractul gastrointestinal.
O asemenea evaluare atentå este de o importanÆå deosebitå
la pacienÆii cu gastrite atrofice sau cu anemii pernicioase.
Tråsåturile clinice neobiçnuite asociate adenocarcinoamelor
gastrice includ tromboflebite migratorii, anemie hemoliticå
microangiopaticå çi acanthosis nigricans.
Diagnostic O examinare radiograficå cu dublu contrast
este cea mai simplå procedurå de diagnosticare pentru evaluarea
unui pacient cu acuze epigastrice. Folosirea tehnicii dublului
contrast ajutå la detectarea leziunilor mici prin îmbunåtåÆirea
detaliilor mucoasei. Stomacul trebuie dilatat la un moment
dat în timpul fiecårei examinåri radiografice, deoarece distensi-
bilitatea scåzutå poate fi singurul indiciu al unui carcinom
difuz infiltrant. Deçi ulcerele gastrice pot fi detectate destul
de timpuriu, poate fi imposibilå deosebirea leziunilor benigne
de cele maligne. Localizarea anatomicå a ulcerului nu este
ea însåçi un indiciu al prezenÆei sau absenÆei cancerului.
Ulcerele gastrice ce par a fi benigne în radiografie prezintå
probleme speciale. Unii medici cred cå gastroscopia nu este
obligatorie dacå rezultatul radiografiei este tipic benign, dacå
o vindecare completå poate fi vizualizatå cu ajutorul razelor
X într-un interval de 6 såptåmâni çi dacå o radiografie cu
contrast de urmårire obÆinutå câteva luni mai târziu indicå o
imagine normalå. ïn orice caz, recomandåm biopsia gastro-
scopicå çi citologie prin periaj pentru e exclude o malignitate.
Este crucialå identificarea ulcerelor gastrice maligne înainte
de a penetra în Æesuturile înconjuråtoare, datoritå ratei de
curabilitate a leziunilor timpurii limitate la mucoaså sau
submucoaså, care este mai mare de 80%. Deoarece carcinomul
gastric este dificil a fi deosebit clinic sau radiografic de
limfoamele gastrice, biopsiile endoscopice ar trebui fåcute
cât mai adânc posibil, datoritå localizårii submucoase a tumorilor
limfoide.
Sistemul de stadializare a carcinomului gastric este prezentat
în tabelul 92-3.
TRATAMENT
ïndepårtarea chirurgicalå completå a tumorii, cu rezecÆia
ganglionilor limfatici adiacenÆi oferå singura çanså de
vindecare. ïn orice caz, aceasta este posibilå la mai puÆin
de o treime dintre pacienÆi. ïn general, o gastrectomie subtotalå
este tratamentul optim pentru pacienÆii cu carcinom distal,
în timp ce o gastrectomie totalå sau aproape totalå este
recomandatå pentru tumorile mai proximale. Prognosticul
dupå rezecÆia chirurgicalå completå depinde de gradul de
penetrare a tumorii în peretele stomacului çi este, de asemenea,
influenÆat advers de implicarea nodulilor limfatici regionali,
invazia vascularå çi conÆinutul anormal de ADN (aneuploidie),
caracteristic observate la marea majoritate a pacienÆilor
americani. Ca rezultat, probabilitatea supravieÆuirii dupå
5 ani pentru 25-30% dintre pacienÆii în Statele Unite care
suferå rezecÆii complete ale cancerului gastric este de aproxi-
mativ 20% pentru tumorile distale çi mai micå de 10% pentru
tumorile proximale, cu recurenÆe continuând så aparå cel
puÆin 8 ani dupå operaÆie. ïn orice caz, în absenÆa ascitelor
çi metastazelor extensive hepatice sau peritoneale, chiar çi
pacienÆilor ale cåror boli se crede a fi incurabile prin operaÆie
trebuie så li se ofere o încercare de rezecÆie a leziunii primare,
din moment ce reducerea masei tumorii este cea mai bunå
formå de intervenÆie paliativå çi poate creçte probabilitatea
beneficiului, dacå se administreazå chimioterapie çi/sau
radioterapie.
Adenocarcinomul gastric este o tumorå relativ radiore-
zistentå, iar controlul adecvat al tumorii primare necesitå
o iradiere externå ce depåçeçte toleranÆa structurilor înconju-
råtoare, precum mucoasa intestinalå çi måduva spinårii.
Ca urmare, rolul major al radioterapiei la pacienÆii cu cancer
 gastric a fost limitat la uçurarea durerii. Radioterapia singurå
dupå o rezecÆie completå nu prelungeçte supravieÆuirea.
ïn cazul unei boli nerezecabile chirurgical, limitatå la epigastru,
pacienÆii trataÆi cu 3500-4000 cGy nu tråiesc mai mult decât
pacienÆii similari care nu primesc radioterapie; oricum,
supravieÆuirea a fost uçor prelungitå când s-a administrat
5-fluorouracil (5-FU) în combinaÆie cu radioterapie. ïn aceastå
situaÆie clinicå, 5-FU poate funcÆiona ca radiosensibilizator.
Administrarea de combinaÆii de agenÆi citoxici la pacienÆii
cu carcinom gastric avansat a fost asociatå cu reduceri de
peste 50% a masei tumorale måsurabile („råspuns parÆial“)
la 30-50% din cazuri, oferind un beneficiu semnificativ
indivizilor care råspund la tratament. Aceste combinaÆii
medicamentoase au inclus, în general 5-FU, çi doxorubicinå
împreunå cu mitomycinå-C, cisplatin sau doze mari de
methotrexat. ïn ciuda acestei rate încurajatoare a råspunsurilor
pentru o afecÆiune malignå consideratå odatå netratabilå,
dispariÆia completå a masei tumorale råmâne rarå; råspunsurile
parÆiale sunt tranzitorii, impactul general al unei astfel de
terapii multidrog asupra supravieÆuirii a fost o surså de
controverse. Folosirea profilacticå (adjuvantå) a chimioterapiei
dupå rezecÆia completå a unui cancer gastric, ca mijloc de
eradicare a micrometastazelor nedetectabile clinic çi pentru
îmbunåtåÆirea potenÆialului de vindecare, s-a dovedit a nu
avea succes în general. Rolul unui astfel de tratament adjuvant,
precum çi al chimioterapiei preoperatorii („neoadjuvantå“),
trebuie considerat ca fiind investigaÆional.
LIMFOMUL GASTRIC PRIMAR Limfomul primar
al stomacului este relativ rar, fiind responsabil de mai puÆin
de 15% din afecÆiunile maligne gastrice çi de aproximativ
2% din toate limfoamele. Oricum, stomacul este cea mai
frecventå localizare extraganglionarå a limfoamelor, iar limfomul
gastric a apårut cu o frecvenÆå crescutå în ultimii 20 de ani.
Boala este dificil de deosebit clinic de adenocarcinomul gastric;
ambele tumori sunt cel mai des detectate în a çasea decadå
de viaÆå; încep cu dureri epigastrice, saÆietate precoce çi
fatigabilitate generalizatå; sunt caracterizate, de obicei, de
ulceraÆii pe mucoaså îngroçatå, neregulatå, demonstrate prin
radiografia cu dublu contrast. Diagnosticul de limfom gastric
poate fi pus ocazional prin periaj citologic al mucoasei gastrice,
dar necesitå de obicei o biopsie în momentul efectuårii endo-
scopiei gastrice sau laparotomiei. Eçecul biopsiei gastroscopice
de a detecta limfomul într-un caz dat nu trebuie interpretat
ca fiind concluziv, din moment ce biopsiile superficiale pot
rata infiltratul limfoid mai profund. Aspectul patologic macro-
scopic al limfomului gastric poate mima pe cel al adenocar-
cinomului, constând fie într-o leziune voluminoaså ulceratå
localizatå în corpul sau antrul stomacului, fie într-un proces
difuz ce se întinde în toatå submucoasa gastricå çi se extinde
chiar în duoden. Microscopic, marea majoritate a tumorilor
limfoide gastrice sunt limfoame non-Hodgkin cu origine în
celulele B; boala Hodgkin ce implicå stomacul este extrem
de rarå. Histologic, aceste tumori pot fi de la procese superficiale
bine diferenÆiate [Æesut limfoid asociat mucoasei (TLAM)]
pânå la limfoame cu celule mari. InfecÆia cu H. pylori, aceeaçi
bacterie asociatå cu dezvoltarea de adenocarcinom gastric,
pare så creascå riscul de limfom gastric, în general, çi de
limfom TLAM în particular. Limfoamele gastrice se råspândesc
iniÆial în ganglionii limfatici regionali (deseori în inelul
Waldeyer), iar apoi pot disemina. Limfoamele gastrice sunt
stadializate ca çi celelalte limfoame (capitolul 113).
TRATAMENT
Limfomul gastric primar este o boalå mult mai tratabilå
decât adenocarcinomul stomacului, fapt ce subliniazå nece-
sitatea punerii diagnosticului corect. Tratamentul antibiotic
pentru eradicarea infecÆiei cu H. pylori a dus la scåderea
la aproximativ jumåtate a limfoamelor TLAM çi trebuie
CAPITOLUL 92
Cancerul tractului gastrointestinal 623
avut în vedere înainte de efectuarea intervenÆiei chirurgicale,
radioterapiei sau chimioterapiei la pacienÆii având astfel
de tumori. Gastrectomia subtotalå, urmatå, de obicei, de
chimioterapie combinatå, a dus la rate de supravieÆuire la
5 ani de 40-60% la pacienÆii cu limfoame localizate cu
grad mare de diferenÆiere. Necesitatea acestei intervenÆii
chirurgicale a fost puså sub semnul întrebårii, mai ales la
pacienÆii cu semne radiologice preoperatorii de afectare
ganglionarå, pentru care a fost propuså chimioterapia singurå,
ca modalitate de înlocuire a rezecÆiei. ïngrijorårile anterioare,
legate de faptul cå distrucÆia rapidå a masei limfomului
prin chimioterapie ar putea duce la hemoragii ce ameninÆå
viaÆa, pare så fi fost domolite de rezultatele studiilor clinice.
Deçi în trecut a fost folositå radioterapia abdominalå dupå
rezecÆia chirurgicalå, aceastå practicå a fost çi ea puså sub
semnul întrebårii, deoarece majoritatea recurenÆelor se dezvoltå
în locuri situate la distanÆå de epigastru çi, în consecinÆå,
în afara câmpurilor de radioterapie. Dacå în momentul
laparatomiei se descoperå o boalå larg råspânditå, trebuie
folositå chimioterapia combinatå.
SARCOMUL GASTRIC (NELIMFOID) Leiomiosar-
coamele sunt cele mai frecvente în acest grup de malignitåÆi
gastrice çi alcåtuiesc aproximativ 1-3% din totalul neoplasmelor
gastrice. Ele implicå cel mai frecvent pereÆii anterior çi posterior
ai fornixului gastric çi deseori ulcereazå çi sângereazå. Chiar
acele leziuni care apar benigne la examenul histologic se
pot comporta într-o manierå malignå. Leiomiosarcoamele
invadeazå rareori viscerele adiacente çi, în mod caracteristic,
nu metastazeazå în ganglionii limfatici, dar se pot însåmânÆa
în ficat çi plåmâni. Tratamentul de elecÆie este rezecÆia chirur-
gicalå. Chimioterapia combinatå trebuie rezervatå pacienÆilor
cu boalå metastaticå.
CANCERUL COLORECTAL
INCIDENæÅ Cancerul intestinului gros este secundar
numai cancerului pulmonar ca çi cauzå de deces prin cancer
în Statele Unite. ïn 1996, au apårut aproximativ 133500 de
noi cazuri, ce au avut ca rezultat 54900 de decese. Rata incidenÆei
acestei afecÆiuni maligne deosebit de frecvente nu s-a modificat
substanÆial în ultimii 40 de ani, deçi, dintr-un motiv oarecare,
rata mortalitåÆii a scåzut în ultimii ani, mai ales în rândul
femeilor. Cancerul colorectal apare în general la indivizii
de 50 de ani sau mai båtrâni.
POLIPII ÇI PATOGENEZA MOLECULARÅ Majori-
tatea cancerelor colorectale, indiferent de etiologie, se crede
cå provin din polipi adenomatoçi. Un polip este o protruziune
a mucoasei, vizibilå macroscopic, çi poate fi clasificat histologic
ca hamartom nonneoplazic (polip juvenil), proliferare mucoaså
hiperplazicå (polip hiperplazic) sau ca polip adenomatos.
Numai adenoamele sunt clar premaligne çi numai o minoritate
din aceste leziuni vor evolua vreodatå spre cancer.
Studiile populaÆionale de screening çi examinårile autopsice
au aråtat cå polipii adenomatoçi pot fi gåsiÆi în colon la
aproxiamtiv 30% din persoanele de vârstå mijlocie sau båtrâni.
Pe baza acestei prevalenÆe çi a incidenÆei cunoscute a cancerelor
colorectale, pare cå mai puÆin de 1 procent din polipi devin
vreodatå maligni. Majoritatea polipilor nu produc simptome
çi råmân nedetectaÆi clinic. Se poate gåsi sânge ocult în scaun
la mai puÆin de 5 la sutå din pacienÆii cu astfel de leziuni.
Au fost descrise un numår de modificåri moleculare în
ADN-ul obÆinut din polipii adenomatoçi, leziunile displazice
çi polipii ce conÆin focare microscopice de celule tumorale
(carcinoame in situ), care se crede cå reprezintå un proces
cu multe etape în evoluÆia mucoasei colonice normale spre
carcinomul invaziv ce ameninÆå viaÆa. Aceste etape de dezvoltare
 PARTEA A ÇASEA
624 Oncologie çi hematologie
spre carcinogenezå includ mutaÆii punctiforme în protooncogena
K-ras; hipometilarea ADN-ului, ce duce la activarea genelor;
pierderea de ADN („pierdere alelicå“) la situsul unei gene
de supresie tumoralå [gena polipozei adenomatoase a colonului
(PAC)] localizatå pe braÆul lung al cromozomului 5 (5q21);
pierderea alelicå la situsul unei gene supresor tumoral localizatå
pe cromozomul 18q [aça numita genå deletatå în cancerul
colorectal (DCC)]; çi pierderea alelicå la nivelul cromozomului
17p, asociatå cu mutaÆii în gena de supresie tumoralå p53
(vezi capitolul 84). Astfel, patternul proliferativ alterat al
mucoasei colonice, care are ca rezultat progresia spre polip
çi apoi spre carcinom, poate implica activarea mutaÆionalå a
unei oncogene, urmatå de çi cuplatå cu pierderea de gene
care în mod normal supreseazå tumorogeneza. ïn timp ce
modelul prezent include cinci astfel de alteråri moleculare,
altele sunt probabil implicate în procesul carcinogenic. Råmâne
incert dacå aberaÆiile genetice apar totdeauna într-o ordine
definitå. Oricum, pe baza acestui model se crede cå neoplazia
se dezvoltå numai în acei polipi în care au loc toate aceste
evenimente mutaÆionale.
Clinic, probabilitatea ca un polip adenomatos så devinå
cancer depinde de aspectul macroscopic al leziunii, de caracterele
histologice çi de mårimea sa. Polipii adenomatoçi pot fi pediculaÆi
(ca o tulpinå) sau sesili (cu baza groaså). Cancerele se dezvoltå
mai frecvent la polipii sesili. Histologic, polipii adenomatoçi
pot fi tubulari, viloçi (ex.: papilari) sau tubuloviloçi. Adenoamele
viloase, care în majoritate sunt sesile, se malignizeazå de trei
ori mai des decât adenoamele tubulare. Probabilitatea ca orice
leziune polipoidå din intestinul gros så conÆinå un cancer invaziv
este legatå de mårimea polipului, fiind neglijabilå (< 2%) pentru
leziunile mai mici de 1,5 cm, intermediarå (2 pânå la 10%)
pentru leziunile cu dimensiuni de 1,5 pânå la 2,5 cm çi substanÆialå
(10%) pentru leziunile mai mari de 2,5 cm.
Dupå detectarea unui polip adenomatos, întreg intestinul
gros ar trebui vizualizat endoscopic sau radiologic, deoarece
leziunile sincrone sunt prezente în aproximativ o treime
din cazuri. Colonoscopia trebuie apoi repetatå periodic, chiar
în absenÆa unei malignitåÆi anterioare dovedite, deoarece
aceçti pacienÆi au o probabilitate de 30 pânå la 50% de a
dezvolta un alt adenom çi au un risc mai mare decât media
de a dezvolta un carcinom colorectal. Se crede cå polipii
adenomatoçi necesitå mai mult de 5 ani de creçtere înainte
de a deveni semnificativi clinic; rezultatele unui studiu
randomizat condus de Grupul NaÆional de Studiu al Polipilor
a indicat cå nu e necesarå colonoscopia mai des decât o
datå la 3 ani.
ETIOLOGIE ÇI FACTORI DE RISC Factorii de risc
pentru dezvoltarea cancerului colorectal sunt cuprinçi în tabelul
92-4.
Dieta Etiologia majoritåÆii cazurilor de cancer al intestinului
gros pare a fi legatå de factorii de mediu. Boala apare mai
des la populaÆiile cu nivel socioeconomic ridicat, care tråiesc
în zonele urbane. Studii epidemiologice în variate Æåri au
documentat o corelare directå între mortalitatea prin cancer
colorectal çi consumul per capita de calorii, proteine din carne
çi gråsimi çi ulei alimentar, precum çi cu creçteri ale concentraÆiei
colesterolului çi cu mortalitatea prin boli ale arterelor coronare.
Orice variaÆie geograficå a incidenÆei nu pare a fi legatå de
diferenÆele genetice, din moment ce grupurile de emigranÆi
tind så-çi asume ratele de incidenÆå a cancerului intestinului
gros din Æårile de adopÆie. Mai mult chiar, grupuri populaÆionale
precum mormonii çi adventiçtii de ziua a çaptea, al cåror stil
de viaÆå çi obiceiuri alimentare diferå oarecum de cele ale
vecinilor lor, au rate ale incidenÆei çi mortalitåÆii prin cancer
colorectal care sunt semnificativ mai mici decât cele açteptate,
în timp ce apariÆia cancerului colorectal a crescut în Japonia,
deoarece naÆiunea a adoptat o dietå mai „vesticå“. De aceea,
se admite cå patternurile alimentare influenÆeazå dezvoltarea
cancerului colorectal. Cel puÆin douå ipoteze au fost propuse
pentru a explica aceastå relaÆie, nici una din ele nefiind deplin
satisfåcåtoare.
Gråsimile animale Pe baza asocierii cancerului colorectal
cu hipercolesterolemia çi bolile arterelor coronare, precum
çi pe baza incidenÆei crescute a tumorilor intestinului gros
în zonele geografice unde carnea este un produs principal în
alimentaÆie, s-a sugerat cå ingestia de gråsimi animale duce
la o proporÆie crescutå a anaerobilor în microflora intestinalå,
având ca rezultat conversia acizilor biliari normali în carcinogeni.
Aceastå ipotezå provocatoare este susÆinutå de mai multe
raportåri de cantitåÆi crescute de anaerobi fecali în scaunele
pacienÆilor cu cancer colorectal. Mai mult, studii prospective
de cohortå çi studii caz control asupra unui mare numår de
oameni au aråtat un risc considerabil crescut de a dezvolta
adenoame çi carcinoame colorectale asociat cu nivele de
colesterol seric crescute çi cu diete bogate în gråsimi animale
(dar nu çi vegetale).
Fibrele ObservaÆia cå negrii Bantu din Africa de Sud
ingerå o dietå mult mai bogatå în fibre nedigerabile, produc
mult mai frecvent scaune voluminoase çi au o incidenÆå mai
scåzutå a cancerelor intestinului gros decât similarii lor din
America çi Europa a dus la supoziÆia cå rata mai mare a cancerelor
colorectale în societatea vesticå este în mare parte rezultatul
unei ingestii scåzute de fibre alimentare. Aceastå teorie sugereazå
cå fibrele din dietå accelereazå timpul tranzitului intestinal,
reducând astfel expunerea mucoasei colonice la carcinogenii

Tabelul 92-3

Sistemul de stadializare pentru carcinomul gastric

Date de la Colegiul American al Chirurgilor
Stadiul TNM Caracteristici Nr. de cazuri, % SupravieÆuire la 5 ani, %
O Tis N0 N0 Ganglionar negativ; limitat la mucoaså 1 90
IA T1 N0 M0 Ganglionar negativ; invazia laminei proprii sau a 7 59
submucoasei
IB T2 N0 M0 Ganglionar negativ; invazia muscularei proprii 10 44
II T1 N2 M0 Ganglionar pozitiv; invazie dincolo de mucoaså dar
T2 N1 M0 limitatå la perete
sau
T3 N0 M0 Ganglionar negativ; extindere prin perete 17 29
III A T2 N2 M0 Ganglionar pozitiv; invazia muscularei proprii sau prin 21 15
T3 N2 M0 perete
III B T4 N0-1 M0 Ganglionar negativ, aderenÆa la Æesuturile înconjuråtoare 14 9
IV T4 N2 MO Ganglionar pozitiv; aderenÆa la Æesuturile înconjuråtoare
sau
T1-4 N0-2 M1 Metastaze la distanÆå 30 3
Tabelul 92-4
Factori de risc pentru dezvoltarea cancerului colorectal
AlimentaÆia
Gråsimile animale
? Fibrele
Sindroame ereditare (transmitere autozomal dominantå)
Polipozele colonice
Sindroamele nonpolipozice (sindromul Lynch)
Boala intestinalå inflamatorie
Bacteriemia cu Streptococcus bovis
Ureterosigmoidostomia
? Folosirea tutunului
potenÆiali çi diluând aceçti carcinogeni prin volumul fecal
mårit. O astfel de supoziÆie pare oarecum simplistå când este
supuså unui control minuÆios. Deçi o ingestie crescutå de
fibre creçte volumul fecalelor, nu existå o dovadå mai clarå
cå o ingestie mai mare de fibre scurteazå consistent timpul
de tranzit al scaunului. ïn plus, în ciuda ingestiei în general
mai mare de fibre din Æårile cu incindenÆå micå, diferenÆele
de mediu între Æårile în curs de dezvoltare çi cele industrializate
sunt nenumårate çi includ çi alte variabile alimentare, precum
consumul de carne çi gråsimi. ïn final, o dietå såracå în fibre
poate duce la constipaÆie çi condiÆii asociate, precum diverticu-
lozele. Dacå dieta såracå în fibre singurå ar fi un factor
semnificativ în cancerul colorectal, indivizii cu diverticulozå
ar avea un risc mai mare de a dezvolta tumori ale intestinului
gros; nu pare a fi cazul de aça ceva.
Astfel, ponderea dovezilor epidemiologice implicå în mod
clar dieta ca fiind un factor etiologic major pentru cancerul
colorectal. Datele disponibile asociazå puternic ingestia mare
de gråsimi animale cu cancerul intestinului gros.
FACTORII ÇI SINDROAMELE EREDITARE Nu mai
puÆin de 25% din pacienÆii cu cancer colorectal pot avea un
istoric familial de boalå, sugerând o predispoziÆie ereditarå.
Astfel de cancere ale intestinului gros, moçtenite, pot fi împårÆite
în douå grupe principale: sindroamele de polipozå, bine studiate,
dar rare, çi sindroamele nonpolipozå, mai frecvente çi din
ce în ce mai bine definite (tabelul 92-5).
Polipoza colonicå Polipoza colonicå (polipoza familialå
a colonului) este o afecÆiune rarå, caracterizatå prin apariÆia
a mii de polipi adenomatoçi pe tot intestinul gros. Ea se transmite
într-o manierå autozomal dominantå; se crede cå pacienÆii
ocazionali fårå istoric familial au dezvoltat afecÆiunea datoritå
unei mutaÆii spontane. Studiile moleculare au asociat polipoza
colonicå cu o deleÆie pe braÆul lung al cromozomului 5 (incluzând
gena APC), atât în celulele neoplazice (mutaÆie somaticå),
cât çi în cele normale (mutaÆie în linia germinalå). S-a stipulat
ipoteza cå pierderea acestui material genetic (pierdere alelicå)
are ca rezultat absenÆa genelor de supresie tumoralå ai cåror
produçi proteici ar inhiba în mod normal creçterea neoplazicå.
PrezenÆa de tumori osoase çi ale Æesuturilor moi adåugatå la
polipii colonici caracterizeazå un subgrup de polipoze colonice
Tabelul 92-5
Sindroame polipozice gastrointestinale ereditare (autozomal dominante)
Sindromul DistribuÆia polipilor Tipul histologic
Polipoza colonicå Intestinul gros Adenom
familialå
Sindrom Gardner Intestinul gros çi subÆire Adenom
Sindrom Turcot Intestin gros Adenom
Sindrom nonpolipoid Intestin gros (deseori Adenom
(sindromul Lynch) proximal)
Sindromul Peutz-Jeghers Intestinul subÆire çi gros, Hamartom
stomacul
Polipoza juvenilå Intestinul subÆire çi gros, Hamartom, rareori
stomac progresând spre adenom
CAPITOLUL 92
Cancerul tractului gastrointestinal 625
cunoscute drept sindrom Gardner, în timp ce apariÆia de tumori
maligne ale sistemului nervos central, acompaniind polipoza
colonicå, definesc sindromul Turcot. Polipii colonici din toate
aceste afecÆiuni sunt rareori prezenÆi înainte de pubertate çi
sunt evidenÆi în general la indivizii afectaÆi pânå la vârsta de
25 de ani. Dacå polipoza nu este tratatå chirurgical, cancerul
colorectal se va dezvolta la aproape toÆi pacienÆii, înainte de
vârsta de 40 de ani. Polipoza colonicå a fost studiatå intensiv
çi pare a rezulta dintr-un defect al mucoasei colonice ce duce
la un pattern proliferativ anormal çi la o capacitate alteratå
de reparare celularå dupå expunerea la radiaÆii sau luminå
ultravioletå. Odatå ce sunt detectaÆi polipii multipli ce constituie
polipoza colonicå, pacienÆii trebuiesc supuçi unei colectomii
totale. ïn trecut, era neclar dacå abordarea operatorie optimå
în astfel de situaÆii clinice era rezecÆia întregului colon çi a
rectului, låsând un pacient tânår cu ileostomå permanentå,
sau era realizarea unei ileoproctostome. Din moment ce ultima
procedurå reÆine rectul distal çi sfincterul anal, ea îl plasa pe
pacient într-un risc continuu de a dezvolta cancer în rectul
restant çi necesita supraveghere rectoscopicå anualå sau
semianualå. Dezvoltarea tehnicilor anastomotice ileoanale
permite îndepårtarea întregului intestin, cu påstrarea sfincterului
anal; acesta pare a fi cel mai bun tratament. Terapia medicalå
cu antiinflamatorii nesteroidiene, precum sulindacul, scade
numårul çi dimensiunile polipilor la pacienÆii cu polipozå
colonicå; oricum, acest efect asupra polipilor este numai
temporar. Colectomia råmâne terapia primarå pentru pacienÆii
cu polipozå colonicå, care sunt deseori în prepubertate când
se pune diagnosticul pårintelui, au un risc de 50% pentru
eventuala dezvoltare a acestei boli premaligne çi trebuie
investigaÆi atent prin sigmoidoscopie anualå cu tub flexibil
pânå la vârsta de 35 de ani. Aceastå rectosigmoidoscopie
este o procedurå de screening suficientå, deoarece polipii
tind så fie distribuiÆi egal de la cec pânå la anus, fåcând
tehnicile mai invazive çi mai scumpe, precum colonoscopia
çi clisma baritatå, nenecesare. Testele pentru sânge ocult
în scaun sunt o manevrå de screening inadecvatå. O metodå
alternativå çi încå experimentalå de identificare a purtåtorilor
acestei tare moçtenite este testarea ADN-ului celulelor
mononucleare din sângele periferic pentru a descoperi prezenÆa
genei APC mutante. Detectarea unei astfel de mutaÆii în
linia germinalå poate duce la diagnosticul definitiv înainte
de dezvoltarea polipozei.
Cancerul colonic nonpolipozic ereditar Cancerul colonic
nonpolipozic ereditar (CCNPE), cunoscut çi ca sindromul
Lynch, este o altå afecÆiune moçtenitå într-o manierå autozomal
dominantå. El are urmåtoarele caracteristici: prezenÆa a trei
sau mai multe rude cu cancer colorectal demonstrat histologic,
din care una este rudå gradul întâi cu celelalte douå; unul
sau mai multe cazuri de cancer colorectal în familie, diagnosticat
PotenÆial malign Leziuni asociate
Obiçnuit Fårå
Obiçnuit Osteoame, fibroame, lipoame,
cihste epidermoide, cancere
ampulare
Obiçnuit Tumori cerebrale
Comun Tumori endometriale çi
ovariene
Rar Pigmentåri musculocutanate;
tumori de ovar, sân, pancreas,
endometru
Rar Variate anomalii congenitale
 PARTEA A ÇASEA
626 Oncologie çi hematologie
înaintea vârstei de 50 de ani; çi cancer colorectal ce implicå
cel puÆin douå generaÆii. ïn contrast cu polipoza colonicå,
CCNPE este asociat cu o frecvenÆå neobiçnuit de mare a
cancerului ce apare în intestinul gros proximal. Vârsta medie
de apariÆie a unui adenocarcinom este sub 50 de ani, ceea ce
este cu 10 pânå la 15 ani mai micå decât vârsta medie pentru
populaÆia generalå. Familiile cu CCNPE includ deseori indivizi
cu multiple cancere primare; asocierea cancerului colorectal
fie cu carcinoamele ovariene, fie cu carcinoamele endometriale
este deosebit de puternicå la femei. Se recomandå ca membrii
acestor familii så facå colonoscopie bianualå, începând de
la vârsta de 25 de ani, cu ultrasonografie pelvinå intermitentå
çi biopsie endometrialå pentru femeile potenÆial afectate. CCNPE
este asociat cu mutaÆii pe linia germinalå ale mai multor gene,
în special hMSH 2 de pe cromozomul 2 çi hMLH 1 de pe
cromozomul 3. Aceste mutaÆii duc la erori în replicarea
ADN-ului çi se crede cå ar avea ca rezultat instabilitatea
ADN-ului, datoritå reparårii defectuoase a erorilor ADN, ce
are ca efect creçterea celularå anormalå çi dezvoltarea de
tumori.
BOALA INFLAMATORIE INTESTINALÅ (vezi çi capi-
tolul 286) Cancerul intestinului gros reprezintå o complicaÆie
deloc rarå la pacienÆii cu boalå inflamatorie intestinalå cu
evoluÆie îndelungatå. Neoplasmele par a se dezvolta mai frecvent
la pacienÆii cu colitå ulceroaså decât la cei cu colitå granulo-
matoaså, dar aceastå impresie poate rezulta, în parte, din
dificultåÆile ocazionale în diferenÆierea acestor douå afecÆiuni.
Riscul de cancer colorectal la un pacient cu boalå inflamatorie
intestinalå este relativ mic în timpul primilor 10 ani de boalå,
dar apoi pare a creçte la o ratå de aproximativ 0,5 pânå la
1% anual. Ratele cumulative, derivate probabilistic, ale cance-
relor la astfel de pacienÆi simptomatici au luat valori de la 8
la 30% dupå 25 de ani. Riscul este considerat, în general,
mai mare pentru pacienÆii mai tineri cu pancolitå.
Supravegherea cancerelor la pacienÆii cu boalå inflamatorie
intestinalå este nesatisfåcåtoare. Simptomele precum diareea
cu sânge, crampele abdominale çi obstrucÆia, care pot semnala
apariÆia unei tumori, sunt similare cu acuzele determinate
de o acutizare a bolii de bazå. La pacienÆii cu istoric de boalå
intestinalå inflamatorie ce dureazå de 15 ani sau mai mult,
care continuå så aibe exacerbåri, îndepårtarea chirurgicalå a
colonului poate reduce semnificativ riscul de cancer çi poate
elimina organul Æintå al bolii gastrointestinale cronice de bazå.
Valoarea tehnicilor de supraveghere, precum colonoscopia
cu biopsie de mucoaså çi periaj la indivizii mai puÆin simpto-
matici cu boalå inflamatorie intestinalå, este incertå. Scopul
unor astfel de proceduri a fost identificarea displaziilor prema-
ligne ale mucoasei, justificând astfel intervenÆia chirurgicalå.
Lipsa de uniformitate în ceea ce priveçte criteriile patologice
ce caracterizeazå displazia çi absenÆa datelor cå o astfel de
supraveghere reduce dezvoltarea de cancere letale, au fåcut
din aceastå practicå costisitoare un subiect de controverså.
ALTE AFECæIUNI CU RISC ïNALT Bacteriemia cu
Streptococcus bovis Din motive necunoscute, indivizii care
fac endocardite sau septicemii cu aceastå bacterie fecalå par
a avea o incidenÆå crescutå a tumorilor colorectale oculte çi,
posibil, çi a cancerelor gastrointestinale superioare. Screeningul
endoscopic sau radiologic pare recomandabil.
Ureterosigmoidostomia Existå o incidenÆå de 5 pânå
la 10% a cancerului colonic la un interval de 15-30 de ani
dupå ureterosigmoidostomiile fåcute pentru a corecta extrofia
congenitalå de vezicå urinarå. Neoplasmele se gåsesc în mod
caracteristic într-o zonå distalå faÆå de implantul ureteral,
unde mucoasa colonicå este expuså cronic atât la urinå, cât
çi la fecale.
Fumatul Studii prospective de cohortå au legat fumatul
de dezvoltarea adenoamelor colorectale, în special dupå mai
mult de 35 de ani de fumat. Nu a fost propuså încå nici o
explicaÆie biologicå pentru aceastå asociere.
PREVENIREA PRIMARÅ Au fost stabilite ca posibili
inhibitori ai cancerului colorectal mai multe substanÆe sintetice
sau naturale administrate oral. Cea mai eficientå claså de
astfel de agenÆi chimiopreventivi este cea a aspirinei çi celorlalte
antiinflamatoare nesteroidiene, despre care se crede cå ar
supresa proliferarea celularå prin inhibarea sintezei de prostaglan-
dine. Studiile caz-control au indicat faptul cå folosirea regulatå
a aspirinei reduce riscul de adenoame çi carcinoame colonice,
precum çi riscul de moarte prin cancer al intestinului gros;
acest efect inhibitor asupra carcinogenezei colonice pare a
creçte cu durata folosirii medicamentului. ïn timp ce vitaminele
antioxidante, precum acidul ascorbic, tocoferolii çi β-carotenii
prezente în dietele bogate în fructe çi vegetale, care au fost
asociate cu rate mai mici de cancer colorectal, într-un studiu
prospectiv randomizat ele au fost gåsite a fi ineficiente ca
mijloace de reducere a incidenÆei adenoamelor ulterioare la
pacienÆii care au suferit extirparea chirurgicalå a unui adenom
colonic. Terapia de substituÆie cu estrogeni a fost asociatå,
în studiile de cohortå prospective, cu o reducere a riscului
de cancer colorectal la femei, probabil printr-un efect asupra
sintezei çi compoziÆiei acizilor biliari. Este posibil ca reducerea,
altfel neexplicatå, a mortalitåÆii prin cancer colorectal la femei
så fie rezultatul folosirii råspândite a substituÆiei estrogenice
la individele în postmenopauzå. De asemenea, s-a observat
cå suplimentele orale de calciu inhibå proliferarea celulelor
epiteliale colonice, dar eficacitea în prevenirea cancerului
nu a fost doveditå.
SCREENINGUL RaÆiunea de a exista pentru programele
de screening ale cancerelor colorectale este aceea cå detectarea
timpurie a neoplasmelor superficiale, localizate, la indivizii
asimptomatici va creçte rata de vindecare chirurgicalå. Astfel
de programe de screening par a fi indicate în mod deosebit
indivizilor ce au un istoric familial de boalå la rudele de
gradul unu. Riscul relativ de a face cancer colorectal creçte
la 1,75 la astfel de persoane çi poate fi chiar mai mare dacå
ruda a fost afectatå înainte de 60 de ani. Strategiile de screening
au fost bazate pe presupunerea cå mai mult de 60% din leziunile
timpurii sunt localizate în rectosigmoid, fåcându-le accesibile
rectosigmoidoscopiei rigide. Oricum, din motive neexplicate,
a fost o scådere considerabilå, în timpul ultimelor câteva
decenii, a proporÆiei de cancere ale intestinului gros ce apar
în rect, cu o creçtere corespunzåtoare a proporÆiei de cancere
în colonul descendent proximal. Astfel, potenÆialul rectosigmoi-
doscopiei rigide de a detecta un numår suficient de neoplasme
oculte, pentru a face procedura eficientå din punct de vedere
al costului, a fost pus sub semnul întrebårii. Cu toate acestea,
în sprijinul examinårii periodice cu rectosigmoidoscopul rigid
vine un studiu caz-control ce raporteazå o scådere a mortalitåÆii
prin cancere ale intestinului gros distal la indivizii care au
fost supuçi unui astfel de screening. Disponibilitatea sigmoido-
scoapelor flexibile cu fibrå opticå care permit operatorilor
antrenaÆi så vizualizeze colonul pe mai mult de 60 cm ar
trebui så creascå mai mult detectarea cancerelor çi så rezolve
aceastå problemå.
Majoritatea programelor direcÆionate spre detectarea timpurie
a cancerelor colorectale s-a focalizat pe examinårile rectale
prin tuçeu çi pe testele scaunului pentru prezenÆa sângerårilor
oculte. Tuçeul rectal trebuie så facå parte din orice examen
fizic de rutinå la adulÆii de peste 40 de ani, servind drept test
screening pentru cancerul de prostatå la bårbaÆi, componentå
a examenului pelvin la femei çi manevrå ieftinå de detectare
a maselor rectale. Dezvoltarea testerelor Hemocult a facilitat
mult detectarea sângelui ocult din fecale. Din nefericire, chiar
când se efectueazå în mod optim, testul Hemocult are limitåri
majore ca tehnicå de screening. Aproximativ 50% din pacienÆii
cu cancere colorectale dovedite au un test Hemocult fecal
negativ, ce corespunde cu patternul de sângerare intermitentå
al acestor tumori. Când au fost testate cohorte aleatorii de
persoane asimptomatice, 2 pânå la 4% aveau scaune Hemo-
cult-pozitive. Cancerele colorectale s-au gåsit numai la 5
pânå la 10% din aceste cazuri „test-pozitive“, cu detectarea
polipilor benigni la încå 20 pânå la 30%. ïn consecinÆå, un
neoplasm colorectal nu va fi gåsit la majoritatea indivizilor
asimptomatici cu sânge ocult în scaun. Cu toate acestea,
persoanele gåsite a avea scaun Hemocult-pozitiv sunt supuse
de rutinå evaluårilor medicale ulterioare, care includ sigmoi-
doscopia, clisma cu bariu çi/sau colonoscopia – proceduri
care nu numai cå sunt neconfortabile çi scumpe, dar sunt
asociate cu un risc mic, dar definit, de complicaÆii semnificative.
Costurile în plus ale acestor studii ar pårea justificate dacå
s-ar putea aråta cå micul numår de pacienÆi depistaÆi cu
neoplasme oculte datoritå screeningului cu Hemocult au un
prognostic îmbunåtåÆit çi o viaÆå mai lungå. Studii controlate
prospective ce se adreseazå acestei probleme sunt în curs de
desfåçurare. Unul din aceste studii, condus de Universitatea
din Minnesota çi implicând mai mult de 46000 de participanÆi,
a raportat o reducere statistic semnificativå a mortalitåÆii prin
cancer colorectal la indivizii ce fac screening anual. Oricum,
acest beneficiu a apårut numai dupå mai mult de 13 ani de
urmårire çi a fost extrem de scump de realizat, din moment
ce toate testele pozitive (din care majoritatea erau fals-pozitive)
au fost urmate de colonoscopie. Mai mult decât atât, aceste
examinåri colonoscopice pot så fi reprezentat „selecÆia prin
çanså“ a unui screening endoscopic mai eficient çi pot så fi
oferit oportunitatea prevenirii cancerului, prin îndepårtarea
polipilor adenomatoçi potenÆial premaligni.
Tehnicile de screening pentru cancerul intestinului gros
la indivizii asimptomatici råmân nesatisfåcåtoare. Recomandårile
agenÆiilor guvernamentale çi private sunt contradictorii. ïn
prezent, Societatea Americanå pentru Cancere sugereazå tuçee
rectale anuale începând de la vârsta de 40 de ani, screening
fecal cu Hemocult anual începând de la vârsta de 50 de ani
çi sigmoidoscopie (preferabil flexibilå) la fiecare 3 pânå la
5 ani, începând cu vârsta de 50 de ani pentru indivizii asimpto-
matici care nu au nici unul din factorii de risc înalt pentru
cancerul colorectal. Folosirea colonoscopiei pentru screening
nu a fost încå examinatå sistematic. Sunt necesare tehnici
de screening mai eficiente, poate tehnici care så profite de
modificårile moleculare care au fost descrise la aceste tumori.
O analizå a ADN-ului obÆinut din scaun pentru descoperirea
mutaÆiilor specifice în protooncogena ras la pacienÆii cu istoric
de cancer colorectal reprezintå un prim pas în aceastå direcÆie.
TRÅSÅTURI CLINICE Simptome la prezentare Simp-
tomele variazå cu localizarea anatomicå a tumorii.
Din moment ce scaunul este relativ lichid çi trece prin
valva ilieocecalå în colonul drept, neoplasmele ce apar în
cec çi colonul ascendent pot deveni destul de mari, îngustând
semnificativ lumenul intestinal, fårå a avea ca rezultat nici
un simptom obstructiv sau modificåri notabile ale însuçirilor
colonului. Leziunile colonului drept ulcereazå frecvent, ducând
la pierderi de sânge cronice insidioase, fårå o modificarea a
aspectului scaunului. ïn consecinÆå, pacienÆii cu tumori ale
colonului ascendent se prezintå deseori cu simptome precum
fatigabilitate, palpitaÆii çi chiar anginå pectoralå çi se descoperå
cå au o anemie hipocromå microcitarå, ce indicå o deficienÆå
de fier. Oricum, din moment ce cancerul poate sângera intermi-
tent, un test întâmplåtor pentru prezenÆa de sânge ocult în
scaun poate fi negativ ca rezultat, prezenÆa neexplicatå a unei
anemii cu deficit de fier la orice adult (cu excepÆia posibilå
de femei multipare, în premenopauzå) mandateazå o vizualizare
endoscopicå çi/sau radiograficå a întregului intestin gros (figura
92-1). Din motive necunoscute, negrii au o incidenÆå mai
mare a leziunilor colonului drept decât albii.
Din moment ce scaunul devine mai concentrat pe måsurå
ce trece în colonul transvers çi descendent, tumorile ce apar
acolo tind så ameninÆe trecerea scaunului, având ca rezultat
dezvoltarea de crampe abdominale, obstrucÆia ocazionalå çi
chiar perforaÆia. Radiografiile abdominale relevå deseori leziuni
CAPITOLUL 92
Cancerul tractului gastrointestinal 627
constrictive, anulare, caracteristice („cotor de mår“ sau „inel
pentru çerveÆele“) (figura 92-2).
Neoplasmele ce apar în rectosigmoid sunt deseori asociate
hematochezie, tenesme çi înguståri ale diametrului scaunului;
cu toate acestea, anemia este o constatare rarå. Din moment
ce aceste simptome îi pot face pe pacienÆi çi pe medicii lor
så suspecteze prezenÆa hemoroizilor, apariÆia sângerårilor rectale
çi/sau a obiceiurilor intestinale modificate necesitå un tuçeu
rectal çi o rectosigmoidoscopie prompte.
Stadializare, factori de prognostic çi modalitåÆi de
diseminare Prognosticul indivizilor care au cancer colorectal
este strâns legatå de adâncimea penetrårii tumorii în peretele
intestinal çi de prezenÆa atât a implicårii nodulilor limfatici
regionali, cât çi a metastazelor la distanÆå. Aceste variabile
sunt încorporate într-un sistem de stadializare introdus de
Dukes çi aplicat recent la o metodå de clasificare TNM, în
care T reprezintå adâncimea penetraÆiei tumorale, N prezenÆa
implicårii nodulilor limfatici, iar M prezenÆa sau absenÆa
metastazelor la distanÆå (tabelul 92-6). PacienÆii cu leziuni
superficiale care nu penetreazå în muscularå çi nu implicå
nodulii limfatici regionali sunt desemnaÆi ca având boala în
stadiul A (T1N0M0); pacienÆii cu tumori care au penetrat
mai adânc, dar nu s-au råspândit la nodulii limfatici, au boala
în stadiul B [subclasificatå ca stadiul B1 (T2N0M0) dacå
leziunile sunt limitate la muscularå çi ca stadiul B2 (T3N0M0)
dacå leziunile implicå sau penetreazå seroasa]; implicarea
nodulilor limfatici regionali defineçte stadiul C (TxN1M0)
de boalå, iar råspândirea metastaticå în zone precum ficatul,
plåmânii sau oasele indicå stadiul D (TxNxM1) de boalå.
Cu excepÆia cazului cå sunt prezente dovezi macroscopice
ale bolii diseminate, este imposibil så se determine cu acurateÆe
stadiul de boalå, înainte de rezecÆia chirurgicalå çi analiza
anatomopatologicå a mostrelor operatorii.
Majoritatea recurenÆelor dupå rezecÆia chirurgicalå a cancere-
lor intestinului gros apar în primii 4 ani postoperator, fåcând
hotarul anului 5 un indicator de încredere al vindecårii.
Probabilitatea supravieÆuirii la 5 ani pentru pacienÆii cu cancer
colorectal este strâns asociatå cu stadiul lor (tabelul 92-6).
Aceastå probabilitate a pårut a se îmbunåtåÆi în timpul ultimelor
câtorva decenii, când s-au comparat stadii chirurgicale similare.
Cea mai plauzibilå explicaÆie pentru aceastå îmbunåtåÆire
pare a fi stadializarea intraoperatorie çi anatomopatologicå
mai minuÆioaså. ïn particular, acordarea unei atenÆii mai mari
a detaliilor anatomopatologice a aråtat cå prognosticul dupå
rezecÆia unui cancer colorectal nu este legat numai de prezenÆa
sau absenÆa implicårii ganglionilor limfatici regionali, dar
Tabelul 92-6
Stadializarea çi prognosticul pentru cancerul colorectal
Stadiul Supravie-
Æuire aproxi-
Nume- Descriere mativå la 5
Dukes TNM ric histologicå ani,%
A T1N0M0 I Cancer limitat la > 90
mucoaså çi
submucoaså
B1 T2N0M0 II Cancer extins în 85
muscularå
B2 T3N0M0 II Cancer extins în 70 – 80
sau dincolo de
seroaså
C TxN1M0 III Cancerul implicå 35 – 65
ganglionii lim-
fatici regionali
D TxNxM1 IV Metastaze la dis- 5
tanÆå (ex.: ficat,
plåmâni, etc.)
 PARTEA A ÇASEA
628 Oncologie çi hematologie
FIGURA 92-1 Radiografie cu dublu contrast aer - bariu care relevå
o tumorå sesilå a cecului la un pacient cu anemie feriprivå çi scaun
guaiac - pozitiv. La excizia chirurgicalå, leziunea a fost un adeno-
carcinom în stadiul B.
poate fi mai precis evaluatå prin numårul de noduli limfatici
implicaÆi (unul pânå la patru noduli limfatici, faÆå de cinci
sau mai mulÆi noduli limfatici). AlÆi predictori de prognostic
prost dupå rezecÆia chirurgicalå totalå includ penetrare tumorii
prin peretele intestinal în gråsimea pericolicå, gradul scåzut
de diferenÆiere histologicå, perforaÆia çi/sau aderenÆa tumorii
la organele adiacente (crescând riscul de recurenÆå adiacentå
anatomic) çi invazia venoaså de cåtre tumorå (tabelul 92-7).
ïn ciuda stadiului clinicopatologic, creçterea preoperatorie
FIGURA 92-2 Adenocarcinom anular, constrictiv al colonului descen-
dent. Imaginea radiograficå a leziunii este denumitå „cotor de mår“
çi este întotdeauna înalt sugestivå de malignitate.
a titrului plasmatic de antigen carcinoembrionic (ACE) este
sugestivå pentru eventuale recurenÆe tumorale. PrezenÆa unui
conÆinut anormal de ADN (aneuploidie) çi deleÆiile cromo-
zomiale specifice, cum ar fi pierderea alelicå în cromozomul
18q (care implicå gena DCC) în celulele tumorale, par så
prezicå un risc mai mare de diseminare metastaticå, mai ales
la pacienÆii cu boalå în stadiul B2 (T3N0M0). ïn contrast cu
celelalte carcinoame çi sarcoame, prognosticul la indivizii
cu cancer colorectal nu este influenÆat de dimensiunile leziunii
primare când este adaptat la implicarea ganglionarå çi diferen-
Æierea histologicå.
Cancerele intestinului gros disemineazå în general în
ganglionii limfatici sau în ficat, pe calea circulaÆiei venoase
portale. Ficatul reprezintå cea mai frecventå localizare visceralå
a diseminårilor metastatice; el este locul iniÆial al råspândirii
la distanÆå în o treime din cancerele colorectale recurente çi
a fost implicat la mai mult de douå treimi din astfel de pacienÆi
în momentul decesului. ïn general, cancerul colorectal metasta-
zeazå rareori în plåmâni, ganglionii limfatici supraclaviculari,
oase sau creier, fårå o råspândire anterioarå în ficat. O excepÆie
majorå de la aceastå regulå apare la pacienÆii care au tumori
primare în rectul distal, de unde celulele tumorale se pot
råspândi prin plexul venos paravertebral, scåpând de sistemul
venos port çi ajungând astfel în plåmâni sau ganglionii limfatici
supraclaviculari, fårå implicare hepaticå. SupravieÆuirea medie
dupå detectarea metastazelor la distanÆå poate fi cuprinså
între 6-9 luni (hepatomegalie, anomalii hepatice) çi 24-30
de luni (nodul hepatic mic identificat iniÆial prin nivelurile
crescute ale ACE çi TC ulterioarå).
TRATAMENT
RezecÆia totalå a tumorii este tratamentul optim când se
detecteazå endoscopic sau radiologic o leziune malignå în
intestinul gros. ïnainte de intervenÆia chirurgicalå, trebuie
fåcutå o evaluare a prezenÆei bolii metastatice, care så includå
un examen fizic complet, o radiografie toracicå, evaluarea
biochimicå a funcÆiilor ficatului çi måsurarea nivelului
plasmatic al ACE. Când este posibil, trebuie fåcutå o colono-
scopie a întregului intestin gros, pentru a identifica neoplasmele
sincrone çi/sau polipii. Detectarea de metastaze nu ar trebui
så excludå intervenÆia chirurgicalå la pacienÆii cu simptome
legate de tumorå, cum ar fi sângerårile sau obstrucÆia gastroin-
testinalå, dar deseori împinge spre folosirea unei proceduri
operatorii mai puÆin radicalå. ïn momentul laparatomiei,
întreaga cavitate peritonealå trebuie examinatå, cu inspecÆia
minuÆioaså a ficatului, pelvisului çi hemidiafragmelor çi
palparea cu grijå a întregii lungimi a intestinului gros. Ulterior
recuperårii dupå o rezecÆie completå, pacienÆii ar trebui
observaÆi atent timp de 5 ani prin examene fizice semianuale
çi måsuråtori anuale ale constantelor chimice sanguine. Dacå
nu s-a fåcut o colonoscopie preoperator, aceasta ar trebui
fåcutå în primele câteva luni postoperator. Unele autoritåÆi
preferå måsurarea nivelelor ACE plasmatic la intervale de
3 luni, datoritå sensibilitåÆii acestui test ca marker al recuren-
Æelor tumorale nedetectabile altfel. Este indicatå supravegherea
ulterioarå endoscopicå sau radiologicå a intestinului gros,
probabil bianual, din moment ce pacienÆii care au fost vindecaÆi
de un cancer colorectal au o probabilitate de 3-5% de a
dezvolta încå un cancer intestinal în timpul vieÆii çi un
risc mai mare de 15% de a dezvolta polipi adenomatoçi.
RecurenÆele anastomotice („pe linia de suturå“) sunt rare
la pacienÆii la care s-au låsat margini ale rezecÆiei chirurgicale
adecvate çi libere de tumorå.
Radioterapia pelvisului este în general recomandatå pacien-
Æilor cu cancer rectal, datoritå probabilitåÆii de 30-40% de
a face recurenÆe regionale dupå rezecÆia chirurgicalå completå
a tumorilor în stadiul B sau C, mai ales dacå acestea au
penetrat seroasa. Se crede cå aceastå ratå alarmant de mare
a recurenÆelor locale se datoreazå faptului cå spaÆiul anatomic
Tabelul 92-7
Factori de prognostic prost dupå rezecÆia chirurgicalå totalå
a cancerului colorectal
Tumorå råspânditå în ganglionii limfatici regionali
Numårul de ganglioni limfatici regionali implicaÆi
Penetrare tumoralå prin tot peretele intestinal
Aspect histologic de diferenÆiere slabå
PerforaÆie
AderenÆå tumoralå la organele adiacente
Invazie venoaså
Creçterea preoperatorie a titrului de ACE (> 5 ng/mL)
Aneuploidie
DeleÆie cromozomialå specificå (pierdere alelicå pe cromozomul
18q)
conÆinut în pelvis limiteazå extinderea rezecÆiei çi faptului
cå reÆeaua limfaticå bogatå a peretelui lateral al pelvisului,
imediat adiacent la rect, faciliteazå råspândirea timpurie a
celulelor maligne în Æesuturi inaccesibile chirurgical. Folosirea
profilacticå a radioterapiei, fie pre-, fie postoperator, reduce
probabilitatea recurenÆelor pelvine, dar nu pare så prelungeascå
supravieÆuirea. Radioterapia preoperatorie este în mod clar
indicatå la pacienÆii cu cancere rectale mari, potenÆial
nerezecabile, din moment ce astfel de leziuni fixate anatomic
se pot micçora suficient pentru a permite îndepårtarea
chirurgicalå ulterioarå. Radioterapia nu este eficientå în
tratamentul primar al cancerelor colonice.
Chimioterapia la pacienÆii cu cancere colorectale avansate
s-a dovedit a avea numai beneficii marginale. De la introdu-
cerea ei în studiile clinice, acum mai bine de 30 de ani,
5 FU a råmas cel mai eficient agent pentru aceastå boalå.
Este la fel de folositor când se administreazå singur, ca çi
atunci când se då în combinaÆie cu alte substanÆe, dar folosirea
lui are o probabilitate de numai 15-20% de a reduce masele
tumorale måsurabile cu 50% sau mai mult (un råspuns parÆial).
ïn timp ce probabilitatea råspunsului tumoral pare a fi oarecum
mai mare la pacienÆii cu metastaze hepatice atunci când o
astfel de chimioterapie este injectatå direct în artera hepaticå
comparativ cu o venå perifericå, tratamentul intraarterial
este costisitor çi toxic çi nu pare så prelungeascå supravieÆuirea.
Administrarea concomitentå de acid folinic (cunoscut çi
ca leucovorin sau factorul citrovorum) îmbunåtåÆeçte eficienÆa
5-FU-ului la pacienÆii cu cancer colorectal avansat, probabil
prin amplificarea legåturii 5-FU la enzima sa Æintå, timidilat
sintetaza, crescând astfel supresia sintezei ADN-ului çi
citotoxicitatea însoÆitoare. O îmbunåtåÆire de trei ori a
probabilitåÆii unui råspuns parÆial se observå atunci când
acidul folinic este combinat cu 5-FU; oricum, efectul asupra
supravieÆuirii pare a fi marginal, iar planul dozelor optime
råmâne a fi definit.
PacienÆii cu metastaze hepatice unice, fårå semne clinice
sau radiologice ale unei implicåri tumorale adiÆionale, trebuie
avuÆi în vedere pentru rezecÆie parÆialå de ficat, deoarece
astfel de proceduri sunt asociate cu o ratå de supravieÆuire
la 5 ani de 25-30%, atunci când sunt efectuate la pacienÆi
selecÆionaÆi çi de cåtre chirurgi experimentaÆi.
Valoarea chimioterapiei çi/sau radioterapiei postoperatorii
a fost evaluatå la pacienÆii cu cancere în stadiul B sau C ca
mijloc de eradicare a micrometastazelor nedetectabile clinic
çi de creçtere, în acest mod, a probabilitåÆii de vindecare.
Administrarea de 5-FU adjuvant împreunå cu agentul antihel-
mintic levamisol la pacienÆii cu cancere în stadiul C duce
la o scådere de 40% a probabilitåÆii recurenÆelor çi la o
îmbunåtåÆire modestå a supravieÆuirii. Nu s-a observat nici
un beneficiu statistic la pacienÆii cu tumori în stadiul B2.
Se crede cå levamisolul acÆioneazå ca imunomodulator
nespecific. Sunt în curs cercetåri comparative ale 5-FU çi
levamisolului faÆå de 5-FU çi acid folinic. ïn cancerul rectal,
radioterapia postoperatorie, atunci când este combinatå cu
chimioterapia, pare a reduce probabilitate recurenÆelor
CAPITOLUL 92
Cancerul tractului gastrointestinal 629
regionale çi a creçte çansele de vindecare. Chimioterapia
acÆioneazå ca un sensibilizator la radiaÆii când se administreazå
indivizilor care au fost operaÆi de cancer rectal, crescând
efectul biologic al radioterapiei.
TUMORI ALE INTESTINULUI SUBæIRE
Tumorile intestinului subÆire formeazå doar 3-6% din neoplasmele
gastrointestinale. Datoritå raritåÆii lor, un diagnostic corect
este deseori întârziat. Simptomele abdominale sunt de obicei
vagi çi prost definite, iar investigaÆiile radiologice convenÆionale
ale tractului intestinal superior çi inferior apar deseori normale.
Tumorile intestinului subÆire ar trebui luate în consideraÆie
pentru diagnostic diferenÆial în urmåtoarele situaÆii: (1) episoade
recurente, neexplicate de crampe abdominale; (2) accese inter-
mitente de obstrucÆie intestinalå, mai ales în absenÆa unei boli
inflamatorii intestinale sau a unor intervenÆii chirurgicale
anterioare; (3) invaginaÆie la adulÆi; çi (4) semne de sângerare
intestinalå cronicå, în prezenÆa unor radiografii convenÆionale
cu contrast negative. Procedura diagnosticå de elecÆie este un
studiu atent cu bariu al intestinului subÆire; acurateÆea diag-
nosticului poate fi îmbunåtåÆitå prin infuzarea bariului printr-un
tub nazogastric plasat în duoden (enterocliså).
TUMORILE BENIGNE ïn general, este dificil de pre-
våzut aspectul histologic al tumorilor benigne de intestin
subÆire numai pe baze clinice çi radiologice. Simptomatologia
tumorilor benigne nu este distinctivå, durerea, obstrucÆia çi
hemoragia fiind cele mai frecvente simptome. Aceste tumori
sunt descoperite, de obicei, în a cincea çi a çasea decadå de
viaÆå, mai frecvent în intestinul subÆire distal decât în cel
proximal. Cele mai obiçnuite tumori benigne sunt adenoamele,
leiomioamele, lipoamele çi angioamele.
Adenoamele Aceste tumori includ tumorile celulelor
insulare çi ale glandelor Brunner, precum çi adenoamele poli-
poide. Adenoamele celulelor insulare sunt localizate ocazional
în afara pancreasului; simptomele asociate sunt discutate în
capitolul 95. Adenoamele glandelor Brunner nu sunt cu adevårat
neoplazice, dar reprezintå o hipertrofie sau o hiperplazie a
glandelor duodenale submucoase. Acestea apar ca noduli mici
în mucoasa duodenalå, care secretå un mucus alcalin foarte
vâscos. Mai des, acestea sunt o descoperire radiologicå acciden-
talå care nu este asociatå cu nici o boalå clinicå specificå.
Adenoamele polipoide Aproximativ 25% din tumorile
benigne ale intestinului subÆire sunt adenoame polipoide (vezi
tabelul 92-5). Ele pot apårea ca leziune polipoidå unicå sau,
mai rar, ca adenoame papilare viloase. La fel ca çi în colon,
formele de tumori sesile sau papilare sunt uneori asociate
cu un carcinom coexistent. Ocazional, pacienÆii cu sindrom
Gardner (o variantå a polipozei colonice) dezvoltå adenoame
premaligne în intestinul subÆire; astfel de leziuni sunt în general
în duoden. Tumorile polipoide multiple pot så aparå pe tot
intestinul subÆire (çi ocazional în stomac çi colorect) în sindromul
Peutz-Jeghers. Polipii sunt de obicei hamartoame (polipi juve-
nili), având un potenÆial scåzut de degenerare malignå. Cu
aceastå afecÆiune autozomal dominantå sunt asociate depozite
musculocutanate de melaninå, precum çi tumori de ovar, sân,
pancreas çi endometru.
Leiomioamele Aceste neoplasme se formeazå din compo-
nentele de muçchi neted ale intestinului çi sunt, de obicei,
intramurale, afectând mucoasa de deasupra. UlceraÆiile mucoasei
pot determina hemoragii gastrointestinale de gravitate variatå.
Sunt frecvent întâlnite durerile abdominale intermitente, cu
caracter de crampå.
Lipoamele Aceste tumori apar cu cea mai mare frecvenÆå
în ileonul distal çi la valva ileocecalå. Ele dau o imagine
caracteristicå radiolucentå, sunt de obicei intramurale çi
asimptomatice, dar ocazional sunt asociate cu sângeråri.
 PARTEA A ÇASEA
630 Oncologie çi hematologie
Angioamele Cu toate cå nu sunt adevårate neoplasme,
aceste leziuni sunt importante, deoarece determinå frecvent
sângeråri intestinale. Ele pot lua forma unei telangiectazii
sau a unui hemangiom. Telangiectaziile multiple apar într-o
formå neereditarå, limitatå la tractul gastrointestinal, sau ca
parte a sindromului Osler-Rendu-Weber ereditar. Tumorile
vasculare pot så ia forma hemangioamelor izolate, mai frecvent
în jejun. Angiografia, mai ales în timpul sângerårilor, este
procedeul de elecÆie în evaluarea acestor leziuni.
TUMORILE MALIGNE Deçi rare, tumorile maligne
ale intestinului subÆire apar la pacienÆii cu enteritå regionalå
çi sprue celiac care evolueazå de mult timp, precum çi la
indivizii cu SIDA. ïn contrast cu tumorile benigne, tumorile
maligne ale intestinului subÆire sunt frecvent asociate cu febrå,
pierdere în greutate, sângerare çi maså abdominalå palpabilå.
Dupå carcinoamele ampulare (dintre care multe se formeazå
din ductele biliare sau pancreatice), cele mai frecvente tumori
maligne care apar pe intestinul subÆire sunt adenocarcinoamele,
limfoamele, tumorile carcinoide çi leiomiosarcoamele.
Adenocarcinoamele Cele mai frecvente cancere primare
ale intestinului subÆire sunt adenocarcinoamele, care sunt
responsabile de aproximativ 50% din tumorile maligne. Aceste
neoplasme apar cel mai des în duodenul distal çi jejunul proximal,
unde tind så ulcereze çi så determine hemoragie çi obstrucÆie.
Radiologic ele pot fi confundate cu boala ulceroaså duodenalå
cronicå sau cu boala Crohn, dacå pacientul are o enteritå
regionalå ce evolueazå de mai mult timp. Diagnosticul se
pune cel mai bine prin endoscopie çi biopsie sub vizualizare
directå. Tratamentul de elecÆie este rezecÆie chirurgicalå.
Limfoamele Implicarea limfomatoaså a intestinului subÆire
poate fi primarå sau secundarå. Un diagnostic de limfom
intestinal primar necesitå confirmare histologicå într-un context
clinic în care adenopatiile palpabile çi hepatosplenomegalia
sunt absente çi nu existå nici un semn de limfom pe radiografia
toracicå, TC, sau frotiul de sânge periferic sau la aspiraÆia
cu biopsie din måduva osoaså. ïn general, sunt prezente
simptomele referitoare la intestinul subÆire, acompaniate, de
obicei, de o leziune evidentå anatomic. Limfoamele secundare
constau într-o implicare a intestinului de cåtre o malignitate
limfaticå ce se extinde de la ganglionii limfatici retroperitoneali
sau mezenterici implicaÆi çi prin urmare este o manifestare a
unui neoplasm sistemic generalizat. (vezi capitolul 113).
Limfoamele intestinale primare sunt responsabile de aproxi-
mativ 20% din malignitåÆile intestinului subÆire. ïn esenÆå,
toate aceste neoplasme sunt limfoame non-Hodgkin; ele au
de obicei, o structurå histologicå difuzå, cu celule mari çi,
de obicei cu originea în celulele T. Limfoamele intestinale
implicå mai frecvent ileonul decât jejunul, care în schimb e
mai frecvent afectat decât duodenul, un pattern ce oglindeçte
cantitatea relativå de celule limfoide normale din aceste zone
anatomice. Riscul de a face limfoame ale intestinului subÆire
este crescut la pacienÆii cu un istoric anterior de afecÆiune
malabsorbtivå (ex.: sprue celiac), enteritå regionalå çi funcÆie
imunå scåzutå, datoritå sindroamelor de imunodeficienÆå
congenitale, transplantului de organe anterior, bolilor autoimune
sau SIDA.
Dezvoltarea de mase nodulare localizate care îngusteazå
lumenul are ca rezultate dureri periombilicale (înråutåÆite
de alimentaÆie), precum çi scåderea în greutate, vomå çi obstrucÆii
intestinale ocazionale. Diagnosticul de limfom al intestinului
subÆire poate fi suspectat prin apariÆia pe radiografiile cu
contrast a unor patternuri precum infiltrarea çi îngroçarea
pliurilor mucoasei, noduli ai mucoasei, zone de ulceraÆii
neregulate sau staza substanÆei de contrast. Diagnosticul poate
fi confirmat prin explorarea chirurgicalå çi rezecÆia segmentului
implicat. Ocazional, limfomul intestinal poate fi diagnosticat
prin biopsia peroralå a mucoasei intestinale, dar din moment
ce boala implicå în principal lamina propria, sunt necesare,
de obicei, biopsii chirurgicale pe grosimea completå.
RezecÆia tumorii constituie modalitatea iniÆialå de tratament.
Deçi unor pacienÆi li s-a aplicat radioterapia postoperatorie
dupå rezecÆia totalå, majoritatea autorilor susÆin tratamentul
sistemic pe termen scurt cu chimioterapie combinatå. PrezenÆa
frecventå a bolii diseminate intraabdominal în momentul
diagnosticului çi multicentricitatea ocazionalå a tumorii fac
deseori imposibilå o rezecÆie totalå. Probabilitatea de remisiune
susÆinutå sau de vindecare este de aproximativ 75% la pacienÆii
cu boalå localizatå, dar este de 25% sau mai puÆin la indivizii
cu limfoame nerezecabile. La pacienÆii ale cåror tumori nu
sunt rezecate, chimioterapia poate duce la perforaÆie intestinalå.
O formå unicå de afectare a intestinului subÆire, care implicå
difuz întregul intestin, a fost descriså pentru prima datå la
evreii çi arabii din Orient çi este cunoscutå drept boala imuno-
proliferativå a intestinului subÆire (BIPIS), limfomul medite-
ranean sau boala lanÆurilor α grele. Aceasta este o tumorå
cu celule B. Aspectul tipic include diareea cronicå çi steatoreea,
asociate cu vomå çi crampe abdominale; pot fi observate çi
degetele în båÆ de tobå. O tråsåturå curioaså la mulÆi pacienÆi
cu BIPIS este prezenÆa în sânge çi secreÆiile intestinale a unei
Ig A anormale, care conÆine un lanÆ greu α mai scurt çi este
lipsitå de lanÆuri uçoare. Se suspecteazå cå lanÆurile α anormale
sunt produse de plasmocitele care infiltrazå intestinul subÆire.
EvoluÆia clinicå a pacienÆilor cu BIPIS este în general una cu
exacerbåri çi remisiuni, cu decesul rezultând frecvent fie dintr-o
malnutriÆie progresivå çi epuizare, fie din apariÆia unui limfom
agresiv. Folosirea antibioticelor orale, precum tetraciclina, pare
a fi beneficå în fazele iniÆiale ale bolii, sugerând o posibilå
etiologie infecÆioaså. Chimioterapia combinatå a fost administratå
în timpul stadiilor târzii de boalå, cu rezultate variabile. Rezultatele
sunt mai bune când antibioticele çi chimioterapia sunt combinate.
Tumorile carcinoide Tumorile carcinoide fac parte din
mai frecventele tumori epiteliale ale intestinului subÆire. Ele
se formeazå din celulele argentafine ale criptelor Lieberkühn
çi se gåsesc de la duodenul distal pânå la colonul ascendent,
zone derivate embriologic din mezenteron. Mai mult de 50%
din tumorile carcinoide intestinale se gåsesc în ileonul distal,
majoritatea adunate aproape de valva ileocecalå. Majorita-
tea tumorilor carcinoide intestinale sunt asimptomatice çi
au un potenÆial malign scåzut, dar invazia çi metastazele pot
så aparå, ducând la sindromul carcinoid (capitolul 95).
Leiomiosarcoamele Tumori mari, voluminoase, leiomio-
sarcoamele au deseori mai mult de 5 cm în diametru çi pot fi
palpate la examinarea abdomenului. Sângerarea, obstrucÆia
çi perforaÆia sunt frecvente.
CANCERELE ANUSULUI
Cancerele anusului sunt råspunzåtoare de 1-2% din tumorile
maligne ale intestinului gros. Majoritatea acestor leziuni apar
în canalul anal, care este definit ca zona anatomicå ce se
întinde de la inelul anorectal pânå într-o zonå situatå aproximativ
la jumåtatea distanÆei între linia pectinee (dinÆatå) çi marginea
analå. Carcinoamele ce apar proximal de linia pectinee (în
zona tranziÆionalå dintre mucoasa glandularå a rectului çi
epiteliul scuamos al anusului distal) sunt cunoscute ca tumori
bazaloide, cuboidale sau cloacogene; aproximativ o treime
din cancerele anale au acest pattern histologic. Tumorile maligne
ce apar distal de linia pectinee au un aspect histologic de
celule scuamoase, ulcereazå mai frecvent çi constituie aproxi-
mativ 55% din cancerele anale. Prognosticul pentru pacienÆii
cu cancere anale bazaloide sau cu celule scuamoase este identic
atunci când este corelat cu dimensiunile tumorii çi cu prezenÆa
sau absenÆa diseminårii ganglionare.
Cancerele anale apar mai frecvent la indivizii cu un istoric
anterior de iritaÆie analå cronicå. Astfel de iritaÆii pot fi rezultatul
condilomatozei acuminate (leziuni virale despre care se crede
cå ar fi cauzate de infecÆia cu papillomavirus), al fisurilor perianale
çi/sau fistulelor, hemoroizilor cronici çi leucoplakiei. Riscul
de cancer anal pare a fi crescut în rândul bårbaÆilor homosexuali,
probabil legat de traumele din timpul penetraÆiei anale. Probabi-
litatea de a face cancere anale este crescutå atât la bårbaÆii,
cât çi la femeile cu SIDA, posibil datoritå stårii lor de imuno-
compromitere, care îi face mai susceptibili la infecÆia cu papillo-
mavirus. Cancerele anale apar mai obiçnuit la indivizi de vârstå
medie, se dezvoltå mai frecvent la femei decât la bårbaÆi çi, la
momentul diagnosticului, sunt cel mai des asociate cu sângeråri,
dureri, senzaÆia de maså perianalå çi prurit perianal.
Pânå recent, chirurgia radicalå (rezecÆie abdomino-perinealå,
cu luarea de mostre din ganglionii limfatici çi o colostomå
permanentå) a fost tratamentul de elecÆie al acestui tip de tumorå.
Rata de supravieÆuire la 5 ani dupå o astfel de procedurå se
întindea de la 55 la 70%, în absenÆa diseminårii în ganglionii
limfatici regionali, çi era sub 20% dacå era prezentå implicarea
ganglionarå. Totuçi, o abordare terapeuticå alternativå, ce combinå
radioterapia externå cu chimioterapia concomitentå, a avut
ca rezultat dispariÆia doveditå prin biopsie a întregii tumori la
mai puÆin de 80% din pacienÆii a cåror leziune iniÆialå era mai
micå de 3 cm. Au fost recurenÆe tumorale la mai puÆin de
10% din aceçti pacienÆi. Astfel, se pare cå aproximativ 70%
din pacienÆii cu cancere anale pot fi vindecaÆi cu tratament
nonoperator çi cå intervenÆia chirurgicalå desfigurantå trebuie
rezervatå minoritåÆii de indivizi care au tumorå rezidualå dupå
ce au fost trataÆi iniÆial cu radioterapie combinatå cu chimioterapie.
BIBLIOGRAFIE
BLOT WJ: Esophageal cancer trends and risk factors. Semin Oncol
21:403, 1994
FLAM M et al: Role of mitomycin in combination with fluorouracil
and radiotherapy, and of salvage chemoradiation in the definitive
nonsurgical treatment of epidermoid carcinoma of the anal canal:
Results of a phase III randomized intergroup study. J Clin Oncol
14:2527, 1996
FUCHS CS et al: A prospective study of family history and the risk
of colorectal cancer. N Engl J Med 331:1669, 1994
FUCHS CS, MAYER RJ: Gastric carcinoma. N Engl J Med 333:32, 1995
HAMILTON SR: The molecular genetics of colorectal neoplasia. Gastroen-
terology 105:3, 1993
HANSSON LE et al: The risk of stomach cancer in patients with gastric
or duodenal ulcer disease. N Engl J Med 335:242, 1996
LYNCH HT, SMYRK T: Hereditary nonpolyposis colorectal cancer
(Lynch syndrome). An updated review. Cancer 78:1149, 1996
MELBYE M et al: High incidence of anal cancer among AIDS patients.
Lancet 343:636, 1994
MOERTEL CG et al: Fluorouracil plus levamisole as effective adjuvant
therapy after resection of stage III colon carcinoma: A final report.
Ann Intern Med 122:321, 1995
TORIBARA NW, S LEISENGER MH: Screening for colorectal cancer. N
Engl J Med 332:861, 1995
WALSH TN et al: A comparison of multimodal therapy and surgery
for esophageal carcinoma. N Engl J Med 335:462, 1996
WOTHERSPOON AC et al: Regression of primary low-grade B-cell
gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue after
eradication of Helicobacter pylori. Lancet 342:575, 1993
93 Kurt J. Isselbacher, Jules L. Dienstag
TUMORILE FICATULUI ÇI ALE
TRACTULUI BILIAR
TUMORILE HEPATICE BENIGNE
ADENOAMELE HEPATOCELULARE Adenoamele
hepatocelulare sunt tumori benigne ale ficatului întâlnite
predominant la femeile aflate în a treia çi a patra decadå a
vieÆii. PreponderenÆa la femei sugereazå o influenÆå hormonalå
în patogeneza lor, iar anticoncepÆionalele orale au fost implicate.
A existat o creçtere impresionantå a acestor adenoame de
CAPITOLUL 93
Tumorile ficatului çi ale tractului biliar 631
când au fost introduse anticoncepÆionalele orale, iar majoritatea
pacienÆilor cu astfel de tumori au folosit aceçti agenÆi hormonali.
Adenoamele hepatice multiple au fost asociate cu boala de
tezaurizare a glicogenului tip I.
Adenoamele hepatice apar predominant în lobul drept al
ficatului, pot fi multiple çi sunt deseori mari (> 10 cm). Micro-
scopic, ele sunt constituite din hepatocite normale sau uçor
atipice. Aceste celule au o cantitate crescutå de glicogen,
care le face så aparå mai pale çi mai mari decât normal. Semnele
clinice includ dureri çi prezenÆa unei mase palpabile sau semne
de hemoragie intratumoralå (durere çi colaps circulator).
Diagnosticul se pune de obicei printr-o combinaÆie de tehnici:
echografie, tomografie computerizatå (TC), rezonanÆå magneticå
nuclearå (RMN), arteriografie hepaticå selectivå çi investigaÆii
cu radionuclizi. Imaginea angiograficå este tipic hipervascularå,
dar include deseori regiuni hipovasculare. Analiza cu techneÆiu
99m aratå, de obicei, un defect de încårcare, deoarece celulele
Kupffer fagocitare sunt absente. Existå un risc de transformare
malignå în jurul a 10%; riscul este mai mare pentru adenoamele
mari (> 10 cm) çi multiple.
ïn ceea ce priveçte tratamentul, o pacientå care ia contracep-
tive orale trebuie så înceteze acest lucru. Dacå leziunea este
mare (8 pânå la 10 cm), aproape de suprafaÆå çi rezecabilå,
intervenÆia chirurgicalå este adecvatå. Datoritå riscului de
rupere, sarcina trebuie evitatå.
HIPERPLAZIA FOCALÅ NODULARÅ Hiperplazia
focala nodularå este o tumorå benignå identificatå deseori
accidental prin studiile imagistice sau laparoscopiile fåcute
pentru alte motive. La fel ca adenoamele hepatice, ele apar
predominant la femei; oricum, anticoncepÆionalele orale nu
par a fi implicate, iar hemoragia çi necroza sunt rare. Oricum,
riscul de hemoragie pare a fi mai mare la femeile care iau
anticoncepÆionale orale. Tipic, leziunea este o tumorå solidå,
deseori în lobul drept, cu un miez fibros çi proiecÆii stelate
fibroase. ProiecÆiile fibroase conÆin hepatocite atipice, epiteliu
biliar, celule Kupffer çi celule inflamatorii. O scintigramå
cu techneÆiu va aråta în mod obiçnuit o patå fierbinte, din
cauza prezenÆei celulelor Kupffer. Leziunea apare vascularå
pe angiografie, iar septaÆiile pot fi detectabile. Dacå leziunea
este asimptomaticå, intervenÆia chirurgicalå nu este indicatå.
HEMANGIOAMELE ÇI ALTE TUMORI BENIGNE
Hemangioamele sunt probabil cele mai obiçnuite tumori hepatice
benigne, apårând predominant la femei çi fiind detectate, de
obicei, când se face o analizå imagisticå abdominalå pentru
simptome fårå legåturå sau pe neaçteptate într-o intervenÆie
chirurgicalå. PrevalenÆa în populaÆia generalå este cuprinså
între 0,5 çi 0,7%. Aceste leziuni vasculare sunt, de obicei,
asimptomatice çi pot fi identificate prin RMN, TC amplificatå
cu contrast, scintigrafie cu hematii marcate sau angiografie
hepaticå. Ele trebuie îndepårtate numai dacå sunt mari çi
produc un efect de maså. Hemoragia este rarå, iar transformarea
malignå nu apare.
Hiperplazia nodularå regenerativå constå în noduli hepatici
multipli ce rezultå din regenerarea hepatocitarå periportalå,
cu atrofie înconjuråtoare. Ea poate fi asociatå cu o afecÆiune
de bazå, cum ar fi o boalå malignå sau o boalå a Æesutului
conjunctiv. Hipertensiunea portalå (în absenÆa cirozei) este
cea mai obiçnuitå manifestare clinicå. Alte leziuni hepatice
benigne mai puÆin obiçnuite includ adenoamele ductului biliar
çi chistadenoamele. Hemangioendotelioamele juvenile apar
la copii, în asociaÆie cu insuficienÆa cardiacå congestivå çi
hemangioamele cutanate.
CARCINOAMELE HEPATICE
CARCINOMUL HEPATOCELULAR Epidemiologie
çi etiologie Carcinomul hepatocelular este una din cele mai
 PARTEA A ÇASEA
632 Oncologie çi hematologie
obiçnuite tumori în lume. El este deosebit de frecvent în regiuni
din Asia çi Africa subsaharianå, unde incidenÆa anualå este
de pânå la 500 de cazuri la 100000 de locuitori. ïn Statele
Unite çi Europa de vest este mult mai rar, fiind råspunzåtor
de numai 1-2% din tumorile maligne la autopsie. Carcinomul
hepatocelular este de pânå la patru ori mai frecvent la bårbaÆi
decât la femei çi apare, de obicei, într-un ficat cirotic. IncidenÆa
atinge un vârf în decadele a cincea, a çasea de viaÆå în Æårile
vestice, dar cu una-douå decade mai devreme în regiuni cu
prevalenÆå înaltå a carcinomului hepatic din Asia çi Africa.
Motivul principal al incidenÆei ridicate a carcinomului
hepatocelular în zone din Asia çi Africa este frecvenÆa infecÆiei
cronice cu virusul hepatitei B (VHB) çi virusul hepatitei C
(VHC). Aceste infecÆii cronice duc frecvent la cirozå, care
ea însåçi este un factor important de risc pentru carcinomul
hepatocelular (riscul de cancer hepatic într-un ficat cirotic
este de 3% pe an); 60-90% din aceste tumori apar la pacienÆii
cu cirozå macronodularå. Rolul VHB ca factor etiologic a
fost demonstrat destul de convingåtor. Studiile din regiunile
Asiei, unde carcinomul hepatocelular çi infecÆia cu VHB sunt
prevalente, au aråtat cå incidenÆa în timp a acestui cancer
este de aproximativ 100 de ori mai mare la indivizii cu dovezi
ale infecÆiei cu VHB decât la cei neinfectaÆi. ïn China, riscul
de a dezvolta carcinom hepatocelular în cursul vieÆii la pacienÆii
cu hepatitå B cronicå se apropie de 40%. La pacienÆii cu
infecÆie VHB çi carcinom hepatocelular, ADN-ul VHB poate
fi integrat în ADN-ul genomic al gazdei, atât în celulele tumorale,
cât çi în hepatocitele adiacente neimplicate. ïn plus, pot exista
modificåri ale expresiei genelor, prin rearanjamente cromo-
zomiale, mutaÆii inserÆionale sau prin activitatea transactivatorie
transcripÆionalå a regiunilor X çi pre-S2 ale genomului VHB.
Aceste alteråri apar, probabil, în timpul proceselor de lezare
çi reparare celularå hepaticå.
De la descoperirea virusului hepatitei C ca agent responsabil
pentru majoritatea cazurilor de hepatitå non-A, non-B, din
ce în ce mai multe dovezi au implicat VHC în apariÆia carcino-
mului hepatocelular. La unii pacienÆi, poate fi demonstratå
prezenÆa atât a VHB, cât çi a VHC, dar evoluÆia clinicå a
malignitåÆii hepatice la aceçti pacienÆi nu pare så difere de
cea în care e implicat un singur virus. ïn zonele cu prevalenÆå
înaltå existå o deosebire, în ceea ce priveçte momentul debutului,
între carcinomul hepatocelular asociat cu infecÆia VHB çi
cel asociat cu infecÆia HVC. ïn Asia, VHB este dobândit la
naçtere prin transmitere perinatalå, în timp ce infecÆia cu
VHC este dobânditå în principal la maturitate, prin transfuzii
de sânge. ïn mod corespunzåtor, carcinomul hepatic apare
cu 10-20 de ani mai devreme la cei care au hepatitå B toatå
viaÆa decât la persoanele cu hepatitå C dobânditå la maturitate.
Analizele retrospective indicå faptul cå apariÆia carcinomului
hepatocelular este situatå în timp la aproximativ 30 de ani
de la infecÆia cu VHC çi aproape exclusiv la pacienÆii cu
cirozå.
Orice agent sau factor care contribuie la leziuni cronice,
uçoare ale celulelor hepatice çi la mitoze, face ADN-ul hepato-
citar mai susceptibil la alteråri genetice. Astfel, aça cum s-a
aråtat mai sus, boala hepaticå cronicå de orice tip este un
factor de risc çi predispune la dezvoltarea carcinomului celulelor
hepatice. Aceste afecÆiuni includ boala hepaticå alcoolicå,
deficienÆa de α1-antitripsinå, hemocromatoza çi tirozinemia.
ïn Africa çi China de sud, B1 aflatoxina este un risc important
pentru sånåtatea publicå. Aceastå micotoxinå pare så inducå
o mutaÆie foarte specificå în codonul 249 din gena de supresie
tumoralå p53.
Pierderea, inactivarea sau mutaÆia genei p53 au fost implicate
în tumorogenezå çi este una dintre cele mai obiçnuite alteråri
genetice prezente în cancerele umane. Astfel, VHB çi aflatoxina
B1 au fost implicate în patogeneza carcinomului hepatocelular
în regiuni din Africa çi sudul Chinei, unde ambii agenÆi sunt
prevalenÆi.
ïn ceea ce priveçte predominanÆa masculinå a cancerului
hepatic, factorii hormonali pot så joace çi ei un rol. Tumorile
hepatocelulare pot apårea dupå administrarea îndelungatå a
steroizilor androgeni, dupå expunerea la dioxid de toriu sau
clorurå de vinil (vezi mai jos) çi, posibil, dupå expunerea la
estrogeni, sub formå de contraceptive orale.
Semne clinice çi de laborator Cancerele ficatului pot
scåpa iniÆial recunoaçterii clinice, deoarece ele apar deseori
la pacienÆi cu cirozå, iar semnele çi simptomele pot sugera
progresia bolii de bazå. Cele mai frecvente semne la prezentare
sunt durerile abdominale, cu detectarea unei mase abdominale
în cadranul drept superior. Poate exista o frecåturå sau un
suflu deasupra ficatului. Ascita hemoragicå apare la aproximativ
20% din cazuri. Icterul este rar, cu excepÆia cazului în care
existå o deteriorare semnificativå a funcÆiilor ficatului sau o
obstrucÆie mecanicå a ductului biliar. Creçterile serice ale
fosfatazei alcaline çi alfa fetoproteinei (AFP) sunt obiçnuite
(vezi mai jos). Un tip anormal de protrombinå, des-γ-carboxi-
protrombina, este detectabil çi, în general, se coreleazå cu
creçterile de AFP.
Un mic procent din pacienÆii cu carcinom hepatocelular
au semne de sindrom paraneoplazic; eritrocitoza poate fi
rezultatul activitåÆii eritropoetin-like a tumorii; hipercalcemia
poate rezulta dintr-o secreÆie a unui hormon paratiroid-like.
Alte manifeståri pot include hipercolesterolemia, hipoglicemia,
porfiria dobânditå, disfibrinogenemia çi criofibrinogenemia.
Procedurile imagistice folosite pentru a detecta tumorile
hepatice includ echografia, TC, RMN, angiografia arterei
hepatice (vezi capitolul 281) çi scintigrafia cu techneÆiu 99 m.
Echografia este folositå frecvent în screeningul populaÆiilor
cu risc mare çi ar trebui så fie prima procedurå dacå se
suspecteazå carcinomul hepatocelular; este mai ieftinå decât
tomografia, este relativ sensibilå çi poate detecta majoritatea
tumorilor mai mari de 3 cm. Totuçi, RMN-ul este folosit cu
o frecvenÆå din ce în ce mai mare.
Nivele de AFP mai mari de 500 µg/L sunt gåsite la aproxi-
mativ 70-80% din pacienÆii cu carcinom hepatocelular. Nivele
mai mici pot fi gåsite la pacienÆi cu hepatitå acutå sau cronicå.
PrezenÆa çi persistenÆa nivelelor serice mari de AFP (peste
500-1000 µg/L) la un adult cu boalå hepaticå çi fårå o tumorå
gastrointestinalå evidentå sugereazå carcinomul hepatocelular.
Un nivel în creçtere sugereazå progresia tumorii sau recurenÆa
dupå rezecÆie hepaticå sau modalitåÆi terapeutice, precum
chimioterapia sau chimioembolizarea (vezi mai jos).
Biopsia hepaticå percutanå poate fi diagnosticå dacå frag-
mentul se recolteazå dintr-o zonå localizatå prin echografie
sau TC. Deoarece aceste tumori tind så fie vascularizate,
biopsia percutanå trebuie fåcutå cu precauÆie. Examenul citologic
al lichidului de ascitå este invariabil negativ pentru celulele
tumorale. Ocazional, pot fi folosite laparoscopia sau minilapa-
rotomia, pentru a permite biopsia hepaticå cu vizualizare
directå. Aceastå abordare are avantajul suplimentar cå identificå
uneori pacienÆii care au o tumorå localizatå, rezecabilå, ce
se preteazå la hepatectomie parÆialå.
TRATAMENT
EvoluÆia bolii evidente clinic este rapidå; dacå nu sunt trataÆi,
majoritatea pacienÆilor mor în 3-6 luni de la diagnostic.
Când carcinomul hepatocelular este detectat foarte timpuriu
prin screening seriat cu AFP çi echografii, este posibilå
supravieÆuirea de 1-2 ani, precum çi rezecÆia. ïn anumite
cazuri selecÆionate, terapia poate prelungi durata de viaÆå.
RezecÆia chirurgicalå oferå singura çanså de vindecare; oricum,
puÆini pacienÆi au o tumorå rezecabilå în momentul prezentårii,
datoritå cirozei ca boalå de bazå, implicårii ambilor lobi
hepatici sau metastazelor la distanÆå (localizårile frecvente
sunt plåmânul, creierul, oasele çi glandele suprarenale),
 iar supravieÆuirea la 5 ani este micå. Pentru pacienÆii cu
risc mare de a face carcinom hepatocelular, cum sunt pacienÆii
pozitivi pentru antigenul de suprafaÆå al hepatitei B (HBs
Ag) çi pacienÆii cu ciroze (inclusiv cele determinate de hepatita
cronicå C), au fost iniÆiate programe de screening pentru a
identifica tumorile mici, atunci când sunt încå rezecabile.
Deoarece 20-30% din pacienÆii cu carcinom hepatocelular
precoce nu au niveluri crescute de AFP circulantå, se reco-
mandå screeningul ultrasonografic, precum çi determinarea
AFP. ïntr-un studiu din Orientul Îndepårtat, persoanele HBs
Ag-pozitive, cu sau fårå boalå hepaticå, au fost supuse unui
screening seriat; a fost identificat un numår de pacienÆi cu
tumori mici, subclinice çi s-a fåcut rezecÆie chirurgicalå.
ObservaÆiile de urmårire au aråtat o ratå de supravieÆuire
la 5 ani, în acest grup, de 70% çi o ratå de supravieÆuire la
10 ani de 50%. Oricum, aceçti pacienÆi asiatici erau neobiçnuiÆi
prin aceea cå ei nu aveau o boalå hepaticå sau aveau una
minimå, iar tumorile lor aveau tendinÆå de a fi unifocale
sau încapsulate. ObservaÆiile contrasteazå cu un studiu pe
o populaÆie numeroaså de pacienÆi italieni cu cirozå, asociatå
în majoritate cazurilor cu infecÆiile cronice cu VHB çi/sau
HVC; screeningul la fiecare 3-12 luni a permis detectarea
unei incidenÆe anuale a cancerului de 3% în aceastå cohortå,
dar în majoritatea cazurilor nu s-a reuçit atingerea scopului
de detectare timpurie a bolii tratabile chirurgical.
Transplantul hepatic poate fi considerat o opÆiune terapeuticå,
dar recurenÆa tumorii sau metastazele dupå transplantare
i-au limitat utilitatea (vezi capitolul 301). Alte abordåri
includ (1) embolizarea arterei hepatice cu chimioterapie
(chimioembolizare), (2) ablaÆie prin injectare percutanå de
alcool ghidatå echografic, (3) crioablaÆie ghidatå echografic,
(4) imunoterapie cu anticorpi monoclonali marcaÆi cu agenÆi
citotoxici çi (5) terapie geneticå cu vectori retrovirali conÆinând
gene ce exprimå agenÆi citotoxici.
Prevenirea este strategia preferatå. Vaccinul antihepatitå B
poate preveni infecÆia çi sechelele ei. Tratamentul cu α interferon
scade riscul de apariÆie a cancerului hepatic la pacienÆii cu
cirozå çi hepatitå cronicå activå tip C (vezi capitolul 297).
ALTE TUMORI MALIGNE HEPATICE
Carcinomul fibrolamelar diferå de carcinomul hepatocelular
tipic prin aceea cå tinde så aparå la adulÆii tineri fårå cirozå,
ca boalå de bazå. Aceastå tumorå este necapsulatå, dar bine
circumscriså, çi conÆine lamele fibroase; ea creçte încet çi
este asociatå cu o supravieÆuire mai lungå dacå este tratatå.
RezecÆia chirurgicalå a avut ca rezultat supravieÆuiri la 5 ani
de peste 50%; dacå leziunea este nerezecabilå, transplantul
hepatic este o opÆiune, iar rezultatele depåçesc de departe pe
cele observate în cancerele hepatice nonfibrolamelare. Hepato-
blastomul este o tumorå a copilåriei, asociatå în mod tipic
cu nivele serice foarte ridicate de AFP. Leziunile sunt de
obicei solitare, pot fi rezecabile çi au o supravieÆuire la 5 ani
mai bunå decât carcinoamele hepatocelulare. Angiosarcomul
constå în spaÆii vasculare cåptuçite de celule endoteliale
marginale. Factorii etiologici includ expunerea anterioarå
la dioxid de toriu (Torotrast), policlorurå de vinil, arsenic çi
steroizi androgeni anabolizanÆi. Hemangioendoteliomul epiteloid
este o malignitate de graniÆå; majoritatea cazurilor sunt benigne,
dar apar metastaze. Aceastå tumorå apare la începutul vârstei
adulte, se prezintå cu durere în cadranul superior drept, este
heterogenå la echografie, hipodenså la TC çi fårå neovascula-
rizaÆie la angiografie. ColoraÆia imunohistochimicå aratå expresia
antigenului factorului VIII. ïn absenÆa metastazelor extrahe-
patice, aceste leziuni pot fi tratate prin rezecÆie chirurgicalå
sau transplant hepatic.
TUMORI METASTATICE Tumorile metastatice ale
ficatului sunt obiçnuite, fiind pe locul doi numai dupå ciroze
în ceea ce priveçte cauzele de boli hepatice fatale. ïn Statele
Unite, incidenÆa carcinoamelor metastatice semnificative clinic
CAPITOLUL 93
Tumorile ficatului çi ale tractului biliar 633
este de cel puÆin 20 de ori mai mare decât cea a carcinoamelor
primare. La autopsie, metastazele hepatice apar la 30-50%
din pacienÆii care mor din cauza unei boli maligne.
Patogenezå Ficatul este cel mai vulnerabil organ la invazia
de cåtre celulele tumorale. Dimensiunile sale, fluxul sanguin
mare, dubla sa perfuzie prin artera hepaticå çi vena portå çi
funcÆia de filtrare a celulelor Kupffer se combinå pentru a
face din el al doilea loc ca frecvenÆå a metastazelor, imediat
dupå nodulii limfatici. ïn plus, factorii tisulari locali sau
caracteristicile membranei endoteliale par så creascå diseminårile
metastatice. Virtual, toate tipurile de neoplasme, cu excepÆia
celor primare ale creierului, pot metastaza în ficat. Cele mai
obiçnuite tumori primare sunt cele ale tractului gastrointestinal,
plåmânului çi sânilor, precum çi melanoamele. Mai puÆin obiçnuite
sunt metastazele de la tumori ale tiroidei, prostatei çi pielii.
Semne clinice Majoritatea pacienÆilor cu metastaze în ficat
se prezintå cu simptome ce se referå numai la tumora primarå,
iar implicarea hepaticå asimptomaticå este descoperitå în cursul
evaluårii clinice. Uneori, implicarea hepaticå este reflectatå
de simptome nespecifice ca slåbiciune, pierdere în greutate,
febrå, transpiraÆii çi pierderea apetitului. Rareori sunt prezente
semne ce indicå o boalå hepaticå activå, în special dureri
abdominale, hepatomegalie sau ascitå. PacienÆii cu implicare
metastaticå hepaticå råspânditå au, de obicei, semne clinice
sugestive de cancer çi mårirea ficatului. Unii prezintå induraÆie
localizatå çi sensibilitate la palpare çi, ocazional, poate fi detectatå
o frecåturå la nivelul ariilor sensibile ale ficatului.
Rezultatele testelor biochimice hepatice sunt deseori anor-
male, dar creçterile nivelelor markerilor sunt deseori doar
modeste çi nespecifice. Aceste semne reflectå efectele febrei
çi pe cele ale procesului neoplazic însuçi. O creçtere a fosfatazei
alcaline serice este cea mai obiçnuitå çi, frecvent, singura
anomalie. ïntr-o boalå mai diseminatå se pot gåsi hipoalbu-
minemie, anemie çi, ocazional, o creçtere uçoarå a nivelurilor
aminotransferazelor. Niveluri serice substanÆial crescute ale
antigenului carcinoembrionic se gåsesc, de obicei, atunci când
metastazele provin de la malignitåÆi primare din tractul gastroin-
testinal, sâni sau plåmâni.
Diagnostic Dovada invaziei metastatice a ficatului trebuie
cåutatå activ, înainte de rezecÆia leziunii primare, la orice
pacient cu o malignitate primarå, mai ales în plåmân, tractul
gastrointestinal sau sâni. Un nivel crescut al fosfatazei alcaline
sau o maså ce apare la examinarea echograficå, TC sau RMN
a ficatului poate oferi un diagnostic pozitiv de boalå metastaticå
la numai 60-80% din cazurile cu hepatosplenomegalie çi nive-
lurile ridicate de fosfatazå alcalinå. SecÆiunile seriate ale
mostrelor recoltate, douå sau trei biopsii repetate sau examenul
citologic al frotiurilor biopsice pot creçte rezultatele diagnos-
ticului cu 10-15%. Rezultatele sunt mult mai bune când biopsiile
sunt ghidate prin echografie sau TC sau obÆinute în timpul
laparoscopiei.
TRATAMENT
Majoritatea carcinoamelor metastatice råspund prost la toate
formele de tratament, care este de obicei paleativ. ïn rare
ocazii, o metastazå unicå, mare poate fi îndepårtatå chirurgical.
Chimioterapia sistemicå poate încetini creçterea tumorii
pentru scurt timp çi poate reduce simptomele, dar ea nu
modificå semnificativ prognosticul. Chimioembolizarea,
chimioterapia intrahepaticå çi ablaÆia cu alcool pot oferi o
alinare. Råmâne de determinat dacå medicamentele mai
noi, chimioterapia combinatå sau strategiile inedite (inclusiv
targeting-ul imunologic) se vor dovedi mai eficiente.
COLANGIOCARCINOMUL Tumorile benigne ale duc-
telor biliare extrahepatice sunt extrem de rar cauze de obstrucÆie
 PARTEA A ÇASEA
634 Oncologie çi hematologie
biliarå mecanicå. Majoritatea dintre acestea sunt papiloame,
adenoame sau chistadenoame çi se prezintå cu icter obstructiv
sau hemobilie. Adenocarcinomul ductelor extrahepatice este
mult mai frecvent. Existå o uçoarå preponderenÆå a bårbaÆilor
(60%), iar incidenÆa atinge un vârf în decadele a cincea pânå
în a çaptea. Factorii predispozanÆi aparenÆi includ (1) unele
manifeståri hepatobiliare parazitare cronice, (2) anomalii
congenitale cu ducte ectatice, (3) colangita sclerozantå çi
colita ulceroaså cronicå çi (4) expunerea profesionalå la posibili
carcinogeni ai tractului biliar (angajarea la fabrici de cauciuc
sau automobile). Colelitiaza nu este în mod clar un factor
predispozant pentru colangiocarcinom. Leziunile din colangio-
carcinom pot fi difuze sau nodulare; leziunile de acest ultim
tip apar deseori la bifurcaÆia ductului biliar comun (tumorile
Klatskin). Aceastå tumorå este asociatå, de obicei, cu o vezicå
biliarå colabatå çi aceastå descoperire obligå la vizualizarea
canalului hepatic proximal prin colangiografie.
PacienÆii cu colangiocarcinom se prezintå, de obicei, cu
obstrucÆie biliarå, icter nedureros, prurit, pierdere în greutate
çi scaune acolice. O durere profundå, vag localizatå în cadranul
drept superior, poate fi o acuzå asociatå. Hepatomegalia çi o
vezicå biliarå palpabilå, destinså (dacå leziunea nu este sus
în duct) sunt semne de acompaniament frecvente. Febra este
neobiçnuitå dacå nu este asociatå cu o colangitå ascendentå.
Deoarece procesul obstructiv este gradual, colangiocarcinomul
este deseori mult avansat în momentul apariÆiei semnelor
clinice. Diagnosticul este cel mai frecvent pus prin colangio-
grafie, dupå demonstrarea echograficå a dilatårii canalelor
biliare intrahepatice. Orice structurå focalå a ductelor biliare
ar trebui probabil så fie consideratå malignå pânå la dovedirea
contrariului. SupravieÆuirea de 1-2 ani este posibilå în unele
cazuri, cu drenajul paliativ (stenting) al arborelui biliar.
CARCINOMUL PAPILEI VATER Ampula lui Vater
poate fi implicatå prin extinderea tumorilor ce apar oriunde
în altå parte în duoden sau poate fi ea însåçi locul de origine
al unui sarcom, tumori carcinoide sau adenocarcinom. Adenocar-
cinoamele papilare sunt asociate cu o creçtere lentå çi au un
prognostic clinic mai favorabil decât cancerele difuze infiltrative
ale ampulei, care sunt mai frecvent larg invazive. Manifestarea
clinicå cu care se prezintå este, de obicei, icterul obstructiv.
Când se suspecteazå un carcinom ampular, tehnica diagnosticå
preferatå este probabil colangioretropancreatografia endoscopicå
(CRPE), deoarece ea permite inspectarea endoscopicå directå
çi biopsia ampulei, precum çi efectuarea unei pancreatografii,
pentru a exclude un diagnostic de proces malign pancreatic.
Cancerul papilei este tratat prin excizie chirurgicalå largå,
deseori radicalå. Metastazele în ganglionii limfatici sau alte
metastaze sunt prezente în momentul intervenÆiei chirurgicale
la aproximativ 20% din cazuri, iar rata de supravieÆuire la 5
ani dupå terapia chirurgicalå la acest grup este de numai 5-10%.
Oricum, în absenÆa metastazelor, pancreatoduodenectomia
radicalå (procedura Whipple) este asociatå cu o ratå de supravie-
Æuire la 5 ani de pânå la 40%, çi au fost raportate câteva
cazuri de supravieÆuitori pe termen lung.
CANCERUL VEZICII BILIARE Majoritatea cancerelor
vezicii biliare apar mai degrabå asociate cu calculii decât cu
polipii. La pacienÆii cu calculi în vezicå, riscul de a face
cancer de vezicå, deçi mai mare, este totuçi destul de redus.
ïntr-un studiu, cancerul de vezicå biliarå a apårut la numai 5
din 2583 de pacienÆi cu calculi vezicali, urmåriÆi pe o perioadå
medie de 13 ani. ïn Statele Unite, adenocarcinoamele formeazå
marea majoritate din cele 6500 noi cazuri estimate de cancer
al vezicii biliare diagnosticate anual. Raportul femei/bårbaÆi
este de 4/1, iar vârsta medie în momentul diagnosticului este
de aproximativ 70 de ani. Aspectul clinic este cel mai des
unul de durere în cadranul superior drept, ce nu se remite,
asociatå cu scådere în greutate, icter çi o maså palpabilå în
cadranul drept superior. Se poate supraadåuga colangita.
Diagnosticul preoperator al afecÆiunii a fost facilitat de echografie
çi TC. TC este folositoare çi în ghidarea aspiraÆiei prin ac
fin, cu biopsie.
Odatå ce simptomele au apårut, diseminarea tumorii în
afara vezicii biliare, prin extensie directå sau pe cale limfaticå
sau hematogenå, este aproape invariabilå. Peste 75% din
carcinoamele vezicii biliare sunt nerezecabile la momentul
intervenÆiei chirurgicale, excepÆii fiind tumorile descoperite
accidental la laparotomie. Rata de mortalitate la 1 an pentru
tumorile nerezecabile este de aproximativ 95%, çi numai 5%
din pacienÆi supravieÆuiesc 5 ani sau mai mult de la momentul
diagnosticului. RezecÆia chirurgicalå radicalå nu pare så
îmbunåtåÆeascå supravieÆuirea. ExperienÆele cu radioterapie
çi chimioterapie la pacienÆii cu cancer primar al vezicii biliare
au fost çi ele dezamågitoare.
BIBLIOGRAFIE
D E BAC C et al: Pathogenic factors in cirrhosis with and without
hepatocellular carcinoma: A multicenter Italian study. Hepatology
20:1225, 1994
F ATTOVICH G et al: Occurrence of hepatocellular carcinoma and
decompensation in western European patients with cirrhosis type
B. Hepatology 21:77, 1995
GROUPE D’ETUDE ET DE TRAITMENT DU CARCINOMA HEPATOCELLULAIRE:
A comparison of lipiodol chemoembolization and conservative
treatment for unresectable hepatocellular carcinoma. N Engl J
Med 332:1256, 1995
L IANG TJ et al: Viral pathogenesis of hepatocellular carcinoma in
the United States. Hepatology 18:1326, 1993
O KA H et al: Prospective study of α -fetoprotein in cirrhotic patients
monitored for development of hepatocellular carcinoma. Hepatology
19:61, 1994
O KUDA K: Hepatocellular carcinoma: Recent progress. Hepatology
15:948, 1992
S HEINER PA et al: Treatment of metastatic cancer to the liver. Semin
Liver Dis 14:169, 1994
T AKANO S et al: Incidence of hepatocellular carcinoma in chronic
hepatitis B and C: Prospective study of 251 patients. Hepatology
21:650, 1995
T AO LC: Oral contraceptive-associated liver cell adenoma and
hepatocellular carcinoma: Cytomorphology and malignant transfor-
mation. Cancer 68:341, 1991
T SUKUMA H et al: Risk factors for hepatocellular carcinoma among
patients with chronic liver disease. N Engl J Med 328:1797,
1993
V AUTHEY J-N et al: Recent advances in management of cholan-
giocarcinomas. Semin Liver Dis 14:109, 1994
WEITZ IC et al: Des-γ-carboxy (abnormal) prothrombin and hepato-
cellular carcinoma: A critical review. Hepatology 18:990, 1993
94 Robert J. Mayer
CANCERUL PANCREATIC
INCIDENæÅ ÇI ETIOLOGIE IncidenÆa carcinomului
pancreatic în Statele Unite a crescut în mod semnificativ, pe
måsurå ce durata medie de viaÆå a populaÆiei americane s-a
prelungit. Aceastå tumorå determinå decesul a peste 98%
din pacienÆii afectaÆi. În 1996, aproximativ 27.800 indivizi
au murit în urma cancerului pancreatic, constituind, ca frecvenÆå,
a cincea cauzå de mortalitate prin cancer. Boala apare ceva
mai frecvent la bårbaÆi decât la femei çi la rasa neagrå decât
la cea albå. Se dezvoltå rareori înainte de vârsta de 50 de ani.
Se cunoaçte puÆin despre cauzele cancerului pancreatic.
Fumatul reprezintå factorul de risc cel mai frecvent observat
pentru dezvoltarea tumorii, boala fiind de douå sau trei ori
mai frecventå la marii fumåtori decât la nefumåtori. Nu s-a
stabilit exact dacå aceastå aparentå asociere reflectå un efect
carcinogen direct al metaboliÆilor fumului de Æigarå asupra
pancreasului, sau dacå o expunere la alt factor de risc, care
este mai frecvent la fumåtori, este responsabilå pentru acest CAPITOLUL 94
635
risc crescut. Un studiu de control pe un eçantion larg a corelat, Cancerul pancreatic
de asemenea, pancreatita cronicå cu un risc crescut de dezvoltare
a cancerului pancreatic. Nu existå date suficiente pentru a Tabelul 94-1
corela alÆi factori epidemiologici, cum ar fi consumul de alcool, Semnele çi simptomele iniÆiale ale cancerului pancreatic
litiaza coledocianå sau diabetul zaharat preexistent cu apariÆia
cancerului pancreatic. Mai mult, importanÆa datelor clinice Frecvente Durerea abdominalå
a eçuat în susÆinerea dezvoltårii cancerului pancreatic secundar Scåderea ponderalå
consumului de cafea. MutaÆiile genelor K-ras au fost detectate Icterul (numai în leziunile de cap pancreatic)
la 85% din probele de cancer de pancreas la om. În plus, PuÆin frecvente
dezvoltarea cancerului pancreatic a fost asociatå cu o mutaÆie IntoleranÆå la glucozå
Veziculå biliarå palpabilå
a genei p16 localizatå pe cromozomul 9p21, genå implicatå
INK4
Tromboflebitå migratorie
çi în patogenia melanomului cutanat malign. Hemoragie gastrointestinalå
MANIFESTÅRI CLINICE Peste 90% din carcinoamele Splenomegalie
pancreatice sunt adenocarcinoame ductale, tumorile celulelor
insulare constituind restul de 5-10%. Cancerele pancreatice tromboflebita migratorie, hemoragia gastrointestinalå secun-
sunt localizate de douå ori mai frecvent la nivelul capului darå varicelor rezultate din compresia tumoralå a sistemului
pancreatic (circa 70% din cazuri) decât la nivelul corpului venos al venei porte çi splenomegalia determinatå de invazia
(circa 20% din cazuri) sau al cozii (circa 10% din cazuri). tumoralå a venei splenice.
Cu excepÆia icterului, simptomele iniÆiale asociate cancerului METODE DIAGNOSTICE (figura 94-1) În ciuda accesi-
pancreatic sunt frecvent insidioase çi sunt prezente, de regulå, bilitåÆii unor teste serologice pentru determinarea unor antigene
cu peste douå luni înainte de diagnosticarea cancerului (tabelul tumorale, cum sunt cele pentru antigenul carcinoembrionar
94-1). Durerea çi scåderea ponderalå sunt prezente la peste (ACE) çi a CA 19-9, çi a unor teste imagistice ca TC çi ecografia,
75% dintre pacienÆi. Tipic, durerea are un caracter chinuitor, diagnosticul precoce al cancerelor pancreatice potenÆial rezeca-
visceral, iradiind din epigastru în spate çi constituie, de regulå, bile råmâne încå foarte dificil. Specificitatea reduså a simpto-
o problemå mult mai serioaså atunci când leziunea este localizatå melor iniÆiale çi sensibilitatea reduså atât a determinårilor
la nivelul corpului sau cozii pancreatice, deoarece aceste tumori imunologice, cât çi a tehnicilor neinvazive a frustrat dezvoltarea
devin foarte mari înainte de a fi detectate. Caracteristic, durerea unor procedee de screening eficiente. Atunci când boala este
se amelioreazå într-o oarecare måsurå prin aplecarea înainte. suspectatå la un pacient cu durere abdominalå vagå, persistentå,
ApariÆia unei dureri insuportabile este sugestivå pentru invazia trebuie efectuatå ecografia, pentru viziualizarea vezicii biliare
çi infiltrarea retroperitonealå a nervilor splanhnici, indicând çi a pancreasului, ca çi examenul radiologic cu substanÆå de
o leziune primarå foarte avansatå çi nerezecabilå. Rareori contrast al tractului digestiv superior, pentru excluderea unei
aceastå durere poate fi pasagerå, fiind asociatå hiperamilazemiei, hernii hiatale sau a unui ulcer peptic. Dacå aceste tehnici
indicând o pancreatitå secundarå obstrucÆiei ductale de cåtre eçueazå în încercarea de a stabili cauza acestor simptome,
tumorå. Scåderea ponderalå observatå la marea majoritate a se va efectua TC. Va trebui investigat nu numai pancreasul,
pacienÆilor este rezultatul primar
al anorexiei, cu toate cå în pe-
rioada iniÆialå a bolii la aceasta
poate contribui malabsorbÆia sub-
clinicå.
Icterul secundar obstrucÆiei
biliare apare la peste 80% dintre
persoanele cu tumori de cap pan-
creatic çi este însoÆit caracteristic
de urinå închiså la culoare, un
scaun cu aspect de chit çi prurit.
Spre deosebire de „icterul nedu-
reros“, observat uneori la pa- A B
cienÆii cu carcinom de cåi biliare,
duoden sau al regiunii periam-
pulare, majoritatea indivizilor
cu icter secundar carcinomului
pancreatic acuzå un disconfort
abdominal semnificativ. Cu toate
cå vezicula biliarå este, de regulå,
måritå de volum, la pacienÆii cu
cancer de cap de pancreas aceasta
este palpabilå la mai puÆin de
50% dintre pacienÆi (semnul
Courvoisier). Totuçi, prezenÆa
unei vezicule biliare dilatate la
un pacient icteric fårå colicå
biliarå trebuie så sugereze o ob-
strucÆie malignå a tractului biliar
extrahepatic.
Marea majoritate a pacien- C D
Æilor cu cancer pancreatic nu
FIGURA 94-1 Carcinom pancreatic. A. Ecografie evidenÆiind un carcinom pancreatic (P), ducte
dezvoltå diabet zaharat clinic. biliare intrahepatice dilatate (d), venå portå dilatatå (vp) çi venå cavå inferioarå (VCI). B. TC evidenÆiind
Alte manifeståri rare de debut un carcinom pancreatic (sågeatå). C. CPER aråtând o întrerupere bruscå a canalului Wirsung (sågeatå).
cuprind tromboza venoaså çi D. Arteriografie aråtând invazia tumoralå a arterei splenice (sågeatå).
 PARTEA A ÇASEA
636 Oncologie çi hematologie
ci çi ficatul, ganglionii limfatici retroperitoneali çi pelvisul,
deoarece cancerul pancreatic invadeazå deseori organele
abdominale. Deçi este mult mai scumpå decât ecografia, TC
este o investigaÆie mult mai simplå din punct de vedere tehnic,
reproductibilå, permite o vizualizare mai bunå a corpului çi
cozii pancreasului çi necesitå o experienÆå interpretativå mai
micå. TC detecteazå, în general, o leziune pancreaticå malignå
în peste 80% din cazuri; la 5-15% dintre pacienÆii cu cancer
pancreatic dovedit, TC aratå o mårire de volum a pancreasului,
care sugereazå mai mult o pancreatitå decât o tumorå malignå.
Rezultate fals pozitive au fost raportate în 5-10% din cazurile
în care nu s-a descoperit nici o tumorå la laparotomie. În
prezent, rezonanÆa magneticå nuclearå (RMN) nu s-a demonstrat
a fi superioarå TC în evaluarea leziunilor pancreatice.
În anumite situaÆii în care circumstanÆele clinice dicteazå
investigaÆii diagnostice adiÆionale, colangiopancreatografia
endoscopicå retrogradå (CPER) poate låmuri cauza unor aspecte
ambigue la TC sau examenul ecografic. Aspectele cele mai
frecvente sunt stenoza sau obstrucÆia fie a canalului pancreatic,
fie a celui biliar comun; ambele sisteme canaliculare sunt
anormale în peste jumåtate din cazuri. DiferenÆierea între
carcinom çi pancreatitå la CPER poate fi dificilå, mai ales
atunci când sunt prezente ambele boli. Rezultatele fals negative
sunt foarte rare la CPER (sub 5%) çi apar, de regulå, mai
ales în cazul carcinoamelor celulelor insulare, decât în cele
ductale. Angiografia selectivå çi cea supraselectivå pot fi
valoroase la anumiÆi pacienÆi. Angiografia constituie un mijloc
eficient pentru evidenÆierea stenozelor, deplasårii çi ocluziei
vasculare printr-o tumorå. Angiografia este, de asemenea,
utilå pentru aprecierea prezenÆei invaziei vaselor peripancreatice
de cåtre tumorå; acest lucru este important în ceea ce priveçte
determinarea potenÆialului de rezecÆie chirurgicalå.
Pe lângå rezultatele studiilor diagnostice anterioare, este
necesarå confirmarea histologicå a unui cancer pancreatic
suspicionat, pentru clarificarea existenÆei malignitåÆii çi pentru
excluderea prezenÆei altor neoplasme, cum sunt tumorile de
celule insulare çi limfoamele, pentru care tratamentul çi
prognosticul diferå semnificativ faÆå de cele din carcinoamele
ductale. Aceastå confirmare histologicå poate fi obÆinutå deseori
prin biopsia-aspiraÆie percutanå cu ac a pancreasului sub ghidaj
TC sau ecografic, evitând astfel explorarea chirurgicalå.
Trebuie subliniat faptul cå pacienÆii cu carcinom pancreatic
pot fi investigaÆi câteva luni pânå la stabilirea diagnosticului.
În trecut, aceastå perioadå de diagnostic conducea la impresia
cå durerea çi scåderea în greutate ar putea så nu fi avut o
cauzå organicå, ducând la o asociere de cancer pancreatic çi
depresie. Accesul la tomografia computerizatå a condus la
un diagnostic mai prompt, eliminând aceastå noÆiune incorectå.
Din påcate, nici laparotomia nu permite un diagnostic definitiv,
deoarece çi pancreatita cronicå poate conduce la o maså solidå
la nivelul capului pancreasului, nediferenÆiabilå la palpare
de un cancer pancreatic. În plus, biopsia superficialå a unei
astfel de mase poate så nu evidenÆieze Æesut neoplazic, evidenÆiind
numai pancreatita, cancerul fiind frecvent înconjurat de Æesut
inflamat, edemaÆiat çi fibrozat (modificåri asociate pancreatitei
cronice).
TRATAMENT
RezecÆia chirurgicalå completå a tumorilor pancreatice oferå
singurul tratament eficient al acestei boli. Din påcate, asemenea
operaÆii „curative“ sunt posibile numai în 10-15% din cazurile
de cancer pancreatic, fiind limitate din punct de vedere practic
la pacienÆii care au cancere de cap de pancreas çi la care
primul simptom a fost icterul. PacienÆii luaÆi în considerare
pentru acest procedeu nu trebuie så prezinte metastaze la
examenul radiologic toracic çi la TC abdomino-pelvinå çi
trebuie så efectueze o angiografie celiacå preoperatorie (pentru
excluderea nerezecabilitåÆii chirurgicale prin invazia vascularå
a tumorii) çi trebuie operaÆi de un chirurg experimentat, deoarece
la aceastå intervenÆie rata mortalitåÆii este mai mare de 15%.
Cu toate cå potenÆialul de curabilitate al pacienÆilor cu cancer
pancreatic este restrâns la cei care pot fi supuçi unei rezecÆii
chirurgicale complete, durata de viaÆå dupå o astfel de operaÆie
nu atinge 5 ani decât în 10% din cazuri. Totuçi, încercarea
unei asemenea intervenÆii trebuie luatå în considerare în mod
serios, mai ales în leziunile capului pancreatic, deoarece
carcinoamele ductale nu pot fi frecvent diferenÆiate preoperator
de tumori ampulare, duodenale çi ale cåilor biliare distale
sau de chisturi pancreatice adenocarcinomatoase, toate acestea
având o rezecabilitate çi o ratå de curabilitate mult mai mare.
În plus, durata de supravieÆuire este prelungitå la pacienÆii
care au în final o recådere postoperatorie faÆå de cei a cåror
tumorå nu a fost excizatå, indicând faptul cå aceste operaÆii
au un potenÆial atât paliativ, cât çi curativ. Riscul recidivei
tumorii nu este influenÆat de tipul intervenÆiei chirurgicale
– de exemplu, pancreatectomia totalå faÆå de pancreaticoduo-
denectomie („rezecÆia Whipple“) – dar este crescut de prezenÆa
metastazelor ganglionare sau de invazia tumoralå în viscerele
adiacente. Ca o regulå, pancreaticoduodenectomia sau pancrea-
tectomia distalå par preferabile pancreatectomiei totale, datoritå
menÆinerii funcÆiei exocrine çi evitårii unui diabet zaharat
sever.
SupravieÆuirea medie la pacienÆii cu cancer pancreatic
nerezecabil este de circa 6 luni. Abordarea acestor pacienÆi
se va face Æintind ameliorarea paliativå a simptomatologiei.
La pacienÆii ambulatori cu cancer de cap de pancreas trebuie
luatå în considerare efectuarea unor derivaÆii chirurgicale
de cåi biliare. Dacå a apårut deja icterul, opÆiunile terapeutice
cuprind fie decompresia biliarå neoperatorie prin drenaj
pe cale endoscopicå, percutan sau transhepaticå, fie bypass-ul
chirurgical. Radioterapia externå la pacienÆii cu tumori nere-
zecabile care nu s-au extins dincolo de pancreas nu pare
så prelungeascå supravieÆuirea acestora, cu toate cå reducerea
suficientå a masei tumorale poate conduce la ameliorarea
durerii. Totuçi, asocierea de 5-fluorouracil (5-FU) la radiote-
rapia externå a crescut durata de supravieÆuire la aceçti pacienÆi,
probabil acÆionând ca un agent radiosensibilizant. O combinaÆie
similarå între radioterapie çi 5-FU pare så prelungeascå
supravieÆuirea çi rata de curabilitate, în comparaÆie cu un
grup de control prospectiv randomizat format din pacienÆi
cu rezecÆia chirurgicalå completå a cancerului pancreatic.
Aceastå observaÆie s-a fåcut pe o populaÆie puÆin numeroaså
çi necesitå, de aceea, o confirmare prealabilå înainte de
acceptarea eficacitåÆii tratamentului postoperator („adju-
vant“). Actualmente, se investigheazå aplicarea acestei
radiochimioterapii încå de la diagnostic, înainte de intervenÆia
chirurgicalå („tratament neoadjuvant“), în vederea creçterii
potenÆialului de rezecabilitate. Radioterapia intraoperatorie
permite iradierea cu doze mari a tumorii, fårå afectarea
Æesuturilor înconjuråtoare; aceastå terapie, înså, nu a dat
rezultate mai bune ca iradierea externå.
ExperienÆa utilizårii chimioterapiei în tratamentul pacienÆilor
cu cancer pancreatic larg metastazat a fost dezamågitoare.
Gemcitabin, un analog deoxicitidinic, pare a produce amelio-
rare la pacienÆii cu cancer pancreatic avansat, durata de
viaÆå fiind moderat îmbunåtåÆitå. În prezent, nu existå nici
un tratament medicamentos care så poatå fi considerat
„standard“. Trebuie obÆinute noi forme terapeutice, care
så includå terapia faÆå de Æintele moleculare ale bolii (cum
ar fi gena K-ras) çi så constituie tratamentul iniÆial al pacienÆilor
ambulatori, cu consimÆåmântul acestora. → Tumorile pan-
creatice endocrine sunt discutate în capitolul 95.
BIBLIOGRAFIE
C ANCER OF THE PANCREAS TASK FORCE: Staging of cancer of the
pancreas. Cancer 47:1631, 1981
CONNOLLY MM et al: Survival in 1001 patients with carcinoma of
the pancreas. Ann Surg 206:366, 1987
EVERHART J, WRIGHT D: Diabetes mellitus as a risk factor for pancreatic
cancer. A meta-analysis. JAMA 273:1605, 1995
GASTROINTESTINAL TUMOR STUDY GROUP: Pancreatic cancer. Adjuvant
combined radiation and chemotherapy following curative resection.
Arch Surg 120:899, 1985
GOLDSTEIN AM et al: Increased risk of pancreatic cancer in melanoma-
prone kindreds with p16INK4 mutations. N Engl J Med 333:970,
1995
GULLO L et al: Diabetes and the risk of pancreatic cancer. N Engl J
Med 331:81, 1994
JANES RH JR et al: National patterns of care for pancreatic cancer:
Results of a survey by the Commission on Cancer. Ann Surg
223:261, 1996
LIN A, Feller ER: Pancreatic carcinoma as a cause of unexplained
pancreatitis: Report of ten cases. Ann Intern Med 113:166, 1990
LOWENFELS AB et al: Pancreatitis and the risk of pancreatic cancer.
N Engl J Med 328:1433, 1993
MOERTEL CT et al: Therapy of locally unresectable pancreatic adenocar-
cinoma: A randomized comparison of high dose (6,000 rads)
radiation alone, moderate dose radiation (4,000 rads) + 5-fluo-
rouracil, and high dose radiation + 5-fluorouracil. The Gas-
trointestinal Tumor Study Group. Cancer 48:1705, 1981
MOORE M et al: A randomized trial of gemcitabine (GEM) versus
5-FU as first-line therapy in advanced pancreatic cancer. Proc
Am Soc Clin Oncol 14:199, 1995
MOOSSA AR, L EVIN B: The diagnosis of “early” pancreatic cancer:
The University of Chicago experience. Cancer 47:1688, 1981
SCHNALL S, MACDONALD JS: Chemotherapy of adenocarcinoma of
the pancreas. Semin Oncol 23:220, 1996
SILVERMAN DT et al: Cigarette smoking and pancreas cancer: A
case-control study based on direct interview. J Natl Cancer Inst
86:1510, 1994
SPEER AG et al: Randomized trial of endoscopic versus percutaneous
stent insertion in malignant obstructive jaundice. Lancet 2:57,
1987
STEINBERG WM et al: Comparison of the sensitivity and specificity
of the CA 19-9 and carcinoembryonic antigen assays in detecting
cancer of the pancreas. Gastroenterology 90:343, 1986
WADE TP et al: The Whipple resection for cancer in U.S. Department
of Veterans Affairs hospitals. Ann Surg 221:241, 1995
WARSHAW AL, F ERNANDO-DEL CASTILLO C: Pancreatic carcinoma.
N Engl J Med 326:455, 1992
95 Lee M. Kaplan
TUMORI ENDOCRINE ALE
TRACTULUI GASTROINTESTINAL
ÇI ALE PANCREASULUI
Tumorile dezvoltate din celulele neuroendocrine ale tractului
gastrointestinal çi pancreasului ridicå probleme speciale de
diagnostic çi tratament. Spre deosebire de alte neoplasme
gastrointestinale, aceste tumori determinå frecvent simptome
legate mai ales de excesul de hormoni decât de creçterea,
invazia sau efectele anatomice locale ale acestora. Deçi frecvent
cresc lent în dimensiune, tumorile pot periclita viaÆa pacientului,
prin eliberarea necontrolatå a unor hormoni sau neurotrans-
miÆåtori specifici. Aceste neoplasme se dezvoltå din mucoasa
gastrointestinalå çi insulele pancreatice, din celule care secretå
în mod normal monoamine reglatoare çi hormoni peptidici.
De exemplu, celulele G secretante de gastrinå din mucoasa
gastricå çi duodenalå regleazå secreÆia acidå gastricå, iar celulele
beta secretante de insulinå din insulele pancreatice au un rol
crucial în controlul homeostaziei metabolismului glucidic.
În total, s-au identificat peste 30 de produse de secreÆie distincte
ale celulelor neuroendocrine ale intestinului.
CONSIDERAæII BIOLOGICE O caracteristicå marcatå
a tumorilor neuroendocrine o constituie påstrarea funcÆiilor
celulare înalt diferenÆiate. Celulele tumorale conÆin granule
secretorii çi îçi menÆin capacitatea de captare çi decarboxilare
a precursorilor aminici (amine precursor uptake and decarbo-
CAPITOLUL 95
Tumori endocrine ale tractului gastrointestinal çi ale pancreasului 637
xilation – APUD), un proces esenÆial pentru producerea
neurotransmiÆåtorilor monoaminici, cum sunt serotonina,
dopamina çi histamina. Aceastå caracteristicå a condus la
denumirea de APUDoame pentru neoplasmele derivate din
aceste celule, care pot fi localizate în tiroidå (celulele C),
medulosuprarenalå, plåmâni (celulele neuroendocrine), piele
(melanocite) çi în sistemul nervos central (celulele gliale çi
neuroblaçtii), ca çi la nivelul tractului gastrointestinal çi
pancreatic. De asemenea, aceste celule sintetizeazå çi secretå
hormoni peptidici, printr-un mecanism separat. O parte din
APUDoamele cunoscute sunt prezentate în tabelul 95-1. S-a
afirmat faptul cå aceastå capacitate specializatå implicå o
origine embriologicå comunå pentru aceste celule diverse,
dar, de fapt, çi alte celule, de origine diferitå, pot achiziÆiona
fenotipul APUD pe parcursul diferenÆierii.
Studiile asupra fiziologiei celulelor neuroendocrine au
identificat câteva caracteristici importante ale celulelor secretorii
çi ale sindroamelor cauzate de produsele lor umorale:
1. Fenotipul celular nu prezice natura produsului de secreÆie.
Astfel, neuronii pot secreta „hormoni“ peptidici în fanta
sinapticå, iar celulele endocrine pot secreta monoamine,
clasificate anterior ca „neurotransmiÆåtori“. Celule individuale
posedå ambele capacitåÆi, de a sintetiza çi a secreta atât
transmiÆåtori peptidici, cât çi monoaminici, care pot coexista
în granule secretorii individuale. Multe simptome ale tumo-
rilor cu celule enterocromafine (tumori carcinoide) par a
fi determinate de acÆiunea combinatå a produçilor mono-
aminici çi peptidici.
2. SecreÆia de transmiÆåtori a celulelor neuroendocrine este
frecvent episodicå sau pulsatilå. Deçi reglarea secreÆiei
este incomplet cunoscutå, variaÆia temporalå a eliberårii
de hormoni poate varia în funcÆie de mediul hormonal,
starea fiziologicå, stadiul evolutiv. Astfel, simptomele
determinate de secreÆia anormalå de hormoni din tumori
neuroendocrine pot fi intermitente, mai ales în stadiile
timpurii, atunci când celulele tumorale se pot comporta
aproape ca omologii lor normali.
3. Celule individuale au potenÆialul de a secreta o mare varietate
de transmiÆåtori. Aceastå proprietate este evidentå în special
pentru hormonii peptidici. În funcÆie de stadiul evolutiv,
mediul celular çi alÆi factori încå neidentificaÆi, celulele
neuroendocrine îçi pot schimba dramatic profilul secretor.
De exemplu, în culturile de celule, populaÆiile clonate pot
trece brusc de la secreÆia de insulinå la cea de colecistokininå,
gastrinå sau chiar glucagon. Tumorile endocrine pot conÆine
populaÆii heterogene de celule, astfel încât într-o tumorå
poate predomina un singur tip de celule sau pot exista
tipuri variate, în proporÆii diferite. În plus, profilul secretor
al unei tumori poate varia în timp, producând o alterare
dramaticå a simptomatologiei. Unele implanturi metastatice
pot dezvolta fenotipuri diferite faÆå de tumora primarå çi
unul faÆå de celålalt.
4. Unii dintre hormonii çi neurotransmiÆåtorii secretaÆi de
celulele neuroendocrine pot regla activitåÆi fiziologice (de
Tabelul 95-1
DistribuÆia tumorilor APUD
Origine Tumori
Tract gastrointestinal Tumorå carcinoidå
Pancreas Carcinom de celule insulare
Sistem nervos central Ganglioneuroblastom, neuroblastom,
chemodactom, paraganglionom
Tiroidå Carcinom tiroidian medular
Piele Melanom
Medulosuprarenalå Feocromocitom
Plåmâni Tumorå carcinoidå, carcinom cu celule
mici
 PARTEA A ÇASEA
638 Oncologie çi hematologie
exemplu, secreÆia, absorbÆia sau contractilitatea), pot stimula
sau inhiba creçterea sau pot afecta dezvoltarea celulelor
Æintå. Astfel, activitatea umoralå a tumorilor intestinale
neuroendocrine poate determina o mare varietate de efecte,
printre care hipersecreÆia gastricå acidå, o motilitate intestinalå
anormalå, o hiperplazie epitelialå gastricå, formarea de
calculi biliari, fibroza mezentericå çi cardiacå çi necroza
tegumentarå.
5. ProducÆia de hormoni a celulelor neuroendocrine este riguros
reglatå la diferite niveluri, incluzând transcripÆia ARN,
prelucrarea precursorilor peptidici çi secreÆia. Aceste celule
pot fi controlate, în plus, de cåtre celule vecine secretoare
(reglare paracrinå). Astfel, tipuri multiple de celule pot
acÆiona concertat pentru controlul creçterii, al caracteristicilor
secretorii çi, astfel, al manifestårilor clinice ale tumorilor
individuale. SecreÆia anormalå a celulelor tumorale poate
afecta funcÆia reglatorie normalå a celulelor neuroendocrine
vecine, iar transformarea neoplazicå poate perturba secreÆia
hormonalå a acestor celule. Celulele pot secreta precursori
hormonali parÆial prelucraÆi, generând efecte imprevizibile
sau prezentând o susceptibilitate alteratå la reglarea prin
stimuli exogeni. Ocazional, astfel de caracteristici pot fi
exploatate pentru a permite un diagnostic specific pentru
anumite tumori.
Tumorile neuroendocrine ale tractului gastrointestinal pot
fi clasificate în funcÆie de tipul celular, de principalii hormoni
secretaÆi çi de originea lor. Aceste caracteristici, izolate sau
asociate, se coreleazå bine cu sindroamele clinice observate.
Tabelul 95-2 prezintå tumorile importante din aceastå categorie,
alåturi de prezentarea clinicå, produçii principali de secreÆie,
celulele de origine çi comportamentul biologic.
CONSIDERAæII DIAGNOSTICE Au fost descrise
diferite sindroame caracterizate prin exces de hormoni, în
care simptomatologia sugereazå prezenÆa unei tumori endocrine
gastrointestinale sau pancreatice. Mai mult, aceste tumori
se pot prezenta sub forma sindromului de neoplazie endocrinå
multiplå tipul 1 (vezi capitolul 340). PacienÆii cu MEN 1
dezvoltå frecvent adenoame paratiroidiene çi pituitare, care
pot genera simptome legate de hipercalcemie, hiperprolac-
tinemie, hipertiroidism sau secundare excesului de hormon
de creçtere. Diagnosticul este sugerat de anamnezå, examenul
fizic, titruri serice crescute ale hormonilor peptidici sau de
niveluri urinare ridicate ale metaboliÆilor principali ai transmiÆå-
torilor monoaminici. Confirmarea ulterioarå a prezenÆei tumo-
rilor secretoare de hormoni se realizeazå prin teste de provocare,
care demonstreazå anomalii ale reglårii secreÆiei hormonale.
De exemplu, tolbutamida poate stimula secreÆia de somatostatinå
din celulele unui somatostatinom. Celulele normale D secretoare
de somatostatinå nu prezintå acest efect. Alte exemple de
reglare anormalå a celulelor tumorale cuprind stimularea
secreÆiei de gastrinå de cåtre secretinå în gastrinoame çi pe
cea de calcitoninå de cåtre pentagastrinå în tumorile cu celule
tiroidiene C (medulare).
Definirea anatomicå a tumorilor pancreatice trebuie încercatå
utilizându-se tomografia computerizatå (TC) çi examenul
ecografic, iar în cazul în care existå suspiciunea de tumori
mucoase sau submucoase se vor efectua examene în dublu
contrast. În cazul în care tumorile sunt prea mici pentru a fi
vizualizate prin aceste metode neinvazive, localizarea anatomicå
a tumorii ar putea fi obÆinutå prin angiografie sau prin prelevarea
de sânge venos pentru determinåri hormonale. TC çi rezonanÆa
magneticå nuclearå (RMN) constituie mijloacele cele mai
importante pentru detectarea însåmânÆårilor metastatice,
deoarece sediile iniÆiale ale metastazelor tumorale sunt ficatul
çi ganglionii limfatici.
CONSIDERAæII TERAPEUTICE Tratamentul tumo-
rilor endocrine urmåreçte douå scopuri: (1) de a scådea sau
a stagna creçterea çi extinderea tumorii çi (2) de a ameliora
simptomele secundare supraproducÆiei hormonale. Atunci când
tumora este localizatå, ambele scopuri pot fi atinse prin excizia
chirurgicalå. Totuçi, majoritatea acestor tumori sunt maligne
çi deja metastazate la momentul diagnosticului, iar controlul
creçterii lor s-a aråtat deseori a fi dificil. Pânå la momentul
actual, beneficiul maxim a fost obÆinut prin regimuri de
chimioterapie care includ streptozocina, singurå sau în asociere
cu fluorouracil sau doxorubicinå. Interferonul α în doze mari
poate, de asemenea, limita creçterea tumoralå. Controlul
metastazelor hepatice a fost obÆinut prin rezecÆia chirurgicalå
a leziunilor izolate, embolizarea arterialå sau injectarea unor
agenÆi citotoxici (de exemplu, etanol), cu toate cå aceste metode
sunt mai mult paliative decât curative.
Pentru controlul efectelor excesului de hormoni produçi
de aceste tumori se utilizeazå mai multe metode. Cea mai
frecventå constå în blocarea funcÆiei Æesutului Æintå. De exemplu,
hipersecreÆia acidå gastricå induså de tumori producåtoare
de gastrinå poate fi opritå prin medicamente care inhibå secreÆia
acidå (de exemplu, blocantele receptorilor H-2 sau inhibitori
ai pompei protonice) sau prin rezecÆia chirurgicalå a stomacului.
Diazoxidul este utilizat pentru cå ajutå la anularea efectelor

Tabelul 95-2

Sindroame determinate de tumorile endocrine gastrointestinale

Sindromul Tipul celular Manifeståri clinice Procent de malignitate Produse majore
Sindromul carcinoid Celule enterocromafine, RoçeaÆå, diaree, wheezing, ~ 100 Serotoninå, histaminå,
enterocromafin-like hipotensiune peptide diferite
Zollinger-Ellison, Celule insulare non-beta, Ulcer peptic, diaree ~ 70 Gastrinå
gastrinomul celule duodenale G
Insulinomul Celule insulare beta Hipoglicemie ~ 10 Insulinå
VIPomul (Verner- Celule insulare D1 Diaree, hipopotasemie, ~ 60 Peptid vasoactiv intestinal
Morrison, DAHA) hipoclorhidrie
Glucagonomul Celule insulare A Diabet zaharat moderat, eritem > 75 Glucagon
necrolitic migrator, glositå
Somatostatinomul Celule insulare D Diabet zaharat, diaree, ~ 70 Somatostatinå
steatoree, calculi biliari
GRFomul Celule insulare non-beta Acromegalie – Hormon de eliberare a hor-
monului de creçtere (GRF)
CRFomul Celule insulare non-beta Sindrom Cushing – Hormonul eliberator de
corticotropinå (CRF)
PPomul Celule insulare PP Rar eritem necrolitic – Polipeptid pancreatic (PP)
Neurotensinomul Celule insulare non-beta Diaree uçoarå – Neurotensinå
Tumori mixte Celule insulare non-beta Hipercalcemie, secreÆie – Parathormon, vasopresinå,
inadecvatå de ADH, hormonul stimulator al
hiperpigmentare melanocitelor
hiperinsulinemiei, iar agenÆii care induc hipomotilitate pot CAPITOLUL 95
Tumori endocrine ale tractului gastrointestinal çi ale pancreasului 639
ameliora diareea generatå de hipersecreÆia peptidului intestinal
vasoactiv (VIP), gastrinå, somatostatinå, neurotensinå sau
serotoninå. Tabelul 95-3
O altå metodå este blocarea eliberårii transmiÆåtorului din Utilizarea clinicå a octreotidului în afecÆiunile gastrointestinale
celulele tumorale. Succesul acestei metode depinde de afinitatea
Boala Efecte
celulelor tumorale de a råspunde la astfel de stimuli fiziologici
sau farmacologici. Încercårile iniÆiale au utilizat somatostatina, Tumori secretante de hormoni
un hormon peptidic care inhibå eliberarea a numeroçi transmi- Tumora carcinoidå Inhibå eritemul cutanat, contro-
leazå diareea, modificå hipoten-
Æåtori hormonali sau aminici. Deçi somatostatina amelioreazå siunea, ajutå tratamentul
simptomele multora din aceste tumori, are o duratå de viaÆå perioperator, ? inhibå creçterea
scurtå çi trebuie administratå intravenos. Aceste limitåri au VIPomul Controleazå diareea
fost depåçite cu succes prin utilizarea octreotidului, un analog Insulinomul Controleazå hipoglicemia acutå,
ajutå pregåtirea perioperatorie
cu acÆiune prelungitå al somatostatinei, cu acÆiuni similare, Gastrinomul Tratament perioperator, ? con-
çi care poate fi administrat subcutanat. Structurile chimice troleazå diareea
ale octreotidului çi somatostatinei sunt prezentate în figura Glucagonomul Controleazå eritemul necrolitic
95-1 (vezi çi capitolul 328). Octreotidul amelioreazå frecvent Sindromul dumping Controleazå diareea, simpto-
simptomele tumorilor endocrine care nu sunt controlate adecvat mele vasomotorii
Diareea Inhibå secreÆia, motilitatea
prin rezecÆie sau ablaÆie tumoralå. În plus, anumiÆi pacienÆi Sindromul de intestin scurt intestinalå
au prezentat o regresie a tumorii, sugerând faptul cå acest Ileostomie
agonist hormonal poate avea çi o acÆiune de inhibiÆie a creçterii. Neuropatia diabeticå
ReacÆiile adverse cele mai cunoscute ale octreotidului sunt SIDA
similare cu cele ale excesului de somatostatinå, cuprinzând Fistule Inhibå secreÆia enzimaticå çi li-
Pancreatice chidå, promoveazå vindecarea
steatoree, hiperglicemie uçoarå, greaÆå çi durere abdominalå. Intestinale
PacienÆii în tratament cu octreotid pe termen lung au un risc Boala Crohn
crescut de a dezvolta calculi biliari. Bolile clinice care råspund Hemoragie gastrointestinalå
la tratamentul cu octreotid sunt menÆionate în tabelul 95-3. Gastropatia portalå hipertensivå Reduce presiunea portalå,
fluxul sanguin splanhnic
Varice gastrice çi esofagiene Reduce presiunea portalå,
TUMORI CARCINOIDE fluxul sanguin splanhnic

Tumorile carcinoide constituie tumori endocrine gastro-

intestinale, cele mai variate çi mai frecvente, reprezentând
circa 75% dintre aceste neoplasme. IncidenÆa tumorilor carci-
noide în Statele Unite este de aproximativ 15 la 1 milion
locuitori, pe an. Acestea se pot manifesta prin hemoragii
gastrointestinale, durere abdominalå, obstrucÆie secundarå
creçterii tumorale sau a fibrozei mezenterice induse tumoral,
sau simptome determinate de hormonii secretaÆi de tumorå.
Denumirea de carcinoid datå acestor tumori datoritå creçterii
lente çi aspectului omogen al celulelor tumorale a determinat
ca investigatorii iniÆiali så subestimeze potenÆialul lor malign.
Aceste tumori urmeazå o evoluÆie asimptomaticå, iar intervalul
dintre debutul simptomatologiei clinice çi diagnostic este în
medie de 4,5 ani. Tumorile carcinoide derivå din celule neuro-
endocrine din întreg organismul, dar au prevalenÆa cea mai
mare la nivel gastrointestinal, pancreatic çi bronçic pulmonar.
90% din aceste tumori provin din celulele gastrointestinale
enterocromafine Kulchitsky. Tumorile pot fi localizate oriunde,
de la stomac la rect, çi sunt foarte frecvente la nivelul apendicelui,
ileonului çi rectului. La nivel intestinal, adenocarcinoamele
çi tumorile carcinoide sunt primele douå din cauzele de malig-
FIGURA 95-1 Structurile somatostatinei-14 çi octreotidului. Cercul
dublu marcheazå substituÆia D-triptofanului cu naturalul-triptofan.
SubstituÆia inhibå degradarea peptidului çi prelungeçte timpul de
înjumåtåÆire seric.
nizare. Carcinoidele gastrointestinale determinå frecvent durere
abdominalå, hemoragie sau obstrucÆie intestinalå. Cu toate
cå rareori sunt mari, tumorile pot deveni punctul care så conducå
la invaginaÆie. În plus, diseminarea mezentericå çi peritonealå
stimuleazå o reacÆie localå de fibrozå, determinând torsiune,
obstrucÆie intestinalå çi compromiterea vascularizaÆiei. Alte
localizåri rare ale tumorilor carcinoide sunt timusul, esofagul,
canalul biliar, diverticulul Meckel, sânul çi ovarele. Nu au
fost identificaÆi cu certitudine factorii de risc pentru aceste
tumori, cu toate cå incidenÆa carcinoidelor gastrice se pare
cå este crescutå la pacienÆii cu anemie pernicioaså, aclorhidrie
sau tiroiditå Hashimoto. Carcinoidele bronçice, gastrice çi
duodenale pot apårea în asociere cu MEN 1. Carcinoidele
timice pot fi asociate cu hiperparatiroidism sau sindrom Cushing.
Tumorile carcinoide gastrice se pot dezvolta din celule entero-
cromafine sau din celule secretoare de histaminå de tip enterocro-
mafinic (ECL). IncidenÆa tumorilor derivate din ECL este
crescutå la pacienÆii cu gastritå atroficå cronicå çi aclorhidrie
asociate cu anemie pernicioaså sau în infecÆia cu Helicobacter
pylori.
Gastrina este un factor de creçtere pentru ECL gastrice,
iar tumorogeneza pare a fi rezultatul asocierii inflamaÆiei
cronice çi a hipergastrinemiei profunde cu gastritele atrofice.
Tumorile apendiculare constituie aproape 50% din tumorile
carcinoide çi reprezintå o descoperire întâmplåtoare în 0,3-0,7%
din piesele de apendicectomie. Sunt, de regulå, mici, solitare
çi benigne. Invazia localå este frecventå, dar metastazarea
sistemicå este rarå, iar apariÆia tumorii pare så nu genereze
o morbiditate sau mortalitate apreciabilå. Carcinoidele colo-
rectale au, de asemenea, o evoluÆie benignå çi sunt, de regulå,
asimptomatice. În schimb, carcinoidele intestinului subÆire
çi cele bronçice au o evoluÆie mult mai malignå. Acestea
prezintå frecvent invazie transmuralå, metastaze precoce în
ficat çi ganglionii limfatici çi simptomatologie secundarå
excesului hormonal. Alte sedii ale diseminårii metastatice
cuprind oasele çi, mai puÆin frecvent, inima, sânul çi ochiul.
Riscul de diseminare metastaticå este proporÆional cu dimen-
siunea tumorii. Metastazele sunt descoperite la mai puÆin de
2% dintre pacienÆii cu tumori sub 1 cm diametru, dar la aproape
 PARTEA A ÇASEA
640 Oncologie çi hematologie
100% dintre pacienÆii cu tumori peste 2 cm diametru. Implante
tumorale sincrone la nivelul tractului gastrointestinal sunt
prezente la 40% dintre pacienÆi.
SINDROMUL CARCINOID Celulele enterocromafine
secretå o varietate de hormoni çi sunt înrudite din punct de
vedere embriologic cu celule C tiroidiene, celulele medulo-
suprarenale çi melanocitele. Tumorile cu originea în toate
aceste tipuri celulare pot produce sindroame prin exces hormonal.
Hormonii secretaÆi de celulele carcinoide pot genera efecte
distincte çi debilitante (sindromul carcinoid) cu mult timp
înainte ca diseminarea metastaticå sau creçterea localå så
devinå evidente în alt mod. Manifestårile sindromului carcinoid
includ „clasica“ triadå alcåtuitå din eritem cutanat, diaree çi
boalå valvularå cardiacå çi, mai rar, telangiectazii, wheezing
çi hipotensiune paroxisticå. Eritemul cutanat, care este prezent
la circa 85% dintre pacienÆii cu sindrom carcinoid, poate fi
întâlnit çi în alte condiÆii, cum ar fi menopauza, disfuncÆia
sistemului nervos autonom, ingestia de etanol, tratamentul
cu disulfiram, abstinenÆa de la droguri çi într-o varietate de
tumori secretante de hormoni, printre care feocromocitomul,
carcinomul tiroidian cu celule C, VIPomul çi mastocitoza.
Se estimeazå cå circa 5% dintre indivizii care manifestå pentru
prima oarå eritem cutanat vor fi diagnosticaÆi ulterior cu sindrom
carcinoid. La începutul evoluÆiei, simptomele sunt, de regulå,
episodice çi pot fi provocate de stress, catecolamine sau ingestia
de alimente sau alcool. În timpul acceselor paroxistice acute,
tensiunea arterialå sistolicå scade tipic cu 20-30 mmHg. Diareea
poate rezulta prin diferite mecanisme. Cel mai frecvent mecanism
este de tip mixt, implicând atât secreÆia, cât çi hipermotilitatea,
producând scaune apoase care nu råspund la post. Alte cauze
cuprind obstrucÆia mecanicå digestivå incompletå, produså
de tumorå sau de fibrozå, çi insuficienÆa vascularå localå
produså de fibroza localå. Fibroza endocardicå poate produce
valvulopatie, care afecteazå, de regulå, partea proximalå a
valvelor tricuspidå çi pulmonarå çi care determinå insuficienÆå
tricuspidianå, stenozå pulmonarå çi insuficienÆå cardiacå dreaptå
secundarå. Valvulopatiile cordului stâng pot apårea în asociere
cu carcinoidele bronçice, probabil pentru cå drenajul venos
al acestor tumori ajunge direct în venele pulmonare, evitând
astfel inactivarea mediatorilor hormonali la nivel pulmonar.
Aproximativ 5% dintre pacienÆii cu tumori carcinoide prezintå
unul sau mai multe din simptomele sindromului carcinoid.
Probabilitatea apariÆiei simptomatologiei depinde de originea
Tabelul 95-4
Caracteristicile tumorilor carcinoide
Origine embriologicå Sediul tumorii primare FrecvenÆå, %
Intestin proximal Bronhii 3,5
Stomac ~5
Duoden, jejun ~ 40
Pancreas, vezicå biliarå Rarå
~ 40
Ileon ~1
Intestin mijlociu Apendice
Colon Rarå
Intestin distal Rect 0 Diaree
NOTÅ: 5-HT = 5-hidroxitriptaminå (serotoninå); 5-HTP = 5-hidroxitriptofan.
çi de comportamentul tumorii. În timp ce 30-60% dintre tumorile
carcinoide ale intestinului subÆire asociazå manifeståri sistemice,
doar 3,5% din cele pulmonare, 1% din cele apendiculare çi
virtual nici una din cele rectale produc acest sindrom. La
pacienÆii cu tumori carcinoide intestinale, simptomele umorale
nu apar decât în cazul metastazårii hepatice. Tumorile carcinoide
bronçice çi cu alte localizåri extraintestinale, ale cåror produse
hormonale nu sunt distruse imediat la nivel hepatic, pot genera
sindromul carcinoid çi în absenÆa metastazelor.
Tumorile carcinoide pot fi clasificate pe baza originii
embriologice (tabelul 95-4). Manifestårile clinice, hormonii
secretaÆi, investigaÆiile diagnostice çi prognosticul variazå
în funcÆie de provenienÆå – din intestinul proximal, din cel
mijlociu sau din cel distal al carcinoidului. Astfel, sindromul
carcinoid este mai puÆin frecvent la pacienÆii cu carcinoid
intestinal proximal decât la cei cu carcinoid intestinal mijlociu,
dar, atunci când apare, este probabil så includå wheezing.
PacienÆii cu sindrom carcinoid intestinal proximal prezintå
mult mai frecvent eritem cutanat, care afecteazå întreg corpul,
decât cei cu tumori ale organelor mijlocii sau distale. Eritemul
carcinoidelor bronçice poate fi mai prelungit (durând ore sau
zile), poate asocia låcrimare, salivaÆie çi edem facial çi poate
produce ocazional hipotensiune semnificativå. Manifestårile
cutanate ale carcinoidelor enterocromafine gastrice, având
o duratå de câteva minute, sunt frecvent bine circumscrise
çi asociate cu tumefacÆie, prurit çi titruri crescute de histaminå.
Spre deosebire de acestea, tumorile carcinoide gastrice cu
ECL sunt rareori asociate cu sindrom carcinoid.
Carcinoidele intestinale mijlocii determinå frecvent sindromul
carcinoid. Episoadele acute de eritem cutanat tind så fie mai
puÆin severe decât cele asociate cu tumorile intestinale proximale,
dar în evoluÆia târzie pot dezvolta telangiectazii faciale. Tumorile
intestinale mijlocii sunt mai frecvent asociate cu manifeståri
cardiace çi fibrozå peritonealå. Carcinoidele intestinale distale
determinå rareori sindrom carcinoid. O variantå rarå de tumorå
carcinoidå ovarianå poate determina fibrozå peritonealå severå.
Serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) este cel mai important
produs de secreÆie al tumorilor carcinoide. Cum se aratå în
figura 95-2, tumorile carcinoide secretå serotoninå prin modifi-
carea enzimaticå a triptofanului circulant. Aceste celule pot
transforma peste 50% din triptofanul adus prin aport alimentar
în serotoninå, putându-se crea astfel un deficit în ceea ce
priveçte încorporarea în proteine çi conversia în niacinå. Ca
rezultat, pacienÆii cu tumori carcinoide diseminate difuz pot
prezenta simptome de malnutriÆie proteicå (vezi capitolul
74) sau o uçoarå pelagrå (vezi capitolul 79). Serotonina induce
Sindrom carcinoid
Caracteristici Monoamine
Eritem intens, cu duratå de câteva ore; 5-HT, histaminå
hiperlåcrimare asociatå, edem facial,
hipersalivaÆie; wheezing; diaree; leziuni
ale cordului drept çi stâng
Eritem intens, påtat, al întregului corp, cu 5-HTP, histaminå,
margini delimitate, papule, durând, de 5-HT
regulå, câteva minute; prurit, wheezing,
diaree
Diaree 5-HT
Ocazional eritem necrolitic 5-HT histaminå
Eritem facial, cu duratå, de regulå, de
secunde sau minute; telangiectazii, leziu-
ni cardiace; fibrozå peritonealå; diaree
Eritem facial moderat 5-HT

FIGURA 95-2 Cåi metabolice ale serotoninei în sindromul car-
cinoid.
secreÆie intestinalå, inhibå absorbÆia intestinalå çi stimuleazå
motilitatea. Nivelurile foarte crescute ale serotoninei constituie,
probabil, cauza principalå a diareei din sindromul carcinoid.
Serotonina stimuleazå, de asemenea, creçterea fibroblaçtilor
çi fibrogeneza çi mediazå sau accelereazå astfel fibroza perito-
nealå çi a valvelor cardiace din cadrul acestei boli. Singurå,
secreÆia crescutå de serotoninå nu conduce la apariÆia eritemului
cutanat. La modificårile vasomotorii contribuie numeroçi factori
monoaminici sau peptidici; distribuÆia relativå a fiecårui mediator
poate varia de la un pacient la altul.
Tumorile carcinoide sintetizeazå multiple monoamine sau
hormoni peptidici, ca de exemplu, histaminå, catecolamine,
bradikinine, tahikinine, enkefaline çi endorfine, vasopresinå,
gastrinå, adrenocorticotropinå çi prostaglandine (tabelul 95-5).
Multe secretå somatostatinå, neurotensinå, substanÆå P, neuro-
kininå A çi motilinå. Nivelurile circulante crescute ale acestor
substanÆe mediazå multe dintre modificårile fiziopatologice
ale sindromului carcinoid, cu toate cå mai råmâne de precizat
contribuÆia relativå a fiecårui mediator în parte.
DIAGNOSTIC Diagnosticul tumorilor carcinoide este
influenÆat de manifestårile clinice iniÆiale ale tumorii. PacienÆii
cu tumori nefuncÆionale (fårå sindrom carcinoid) se prezintå,
de regulå, cu simptome determinate de efectele directe ale
tumorii asupra tractului gastrointestinal, incluzând durere
sau sensibilitate abdominalå, greaÆå, indispoziÆie, scådere
ponderalå, obstrucÆie intestinalå sau biliarå sau hemoragie
gastrointestinalå. În funcÆie de localizarea tumorii çi de prezenÆa
sau absenÆa metastazelor, localizarea anatomicå poate fi obÆinutå
prin examen endoscopic, examen radiologic baritat sau TC.
Examenul radiologic baritat trebuie så cuprindå administrarea
oralå sau instilarea directå (clismå intestinalå) a substanÆei
de contrast în intestinul subÆire, pentru a se putea identifica
tumorile jejunale çi ileale. În ciuda tehnicilor înalte de detecÆie
tumoralå, identitatea patologicå a tumorilor nu este suspectatå,
de regulå, înainte de rezecÆie sau de biopsia hepaticå.
CAPITOLUL 95
Tumori endocrine ale tractului gastrointestinal çi ale pancreasului 641
Evaluarea pacienÆilor cu manifeståri clinice de sindrom
carcinoid este bazatå pe observaÆia cå serotonina este sintetizatå
çi secretatå de cåtre majoritatea tumorilor carcinoide funcÆionale.
Aça cum se aratå în figura 95-2, serotonina este metabolizatå
în sânge în acid 5-hidroxiindolacetic (5-HIAA) care este eliminat
prin rinichi. Serotonina plasmaticå çi trombocitarå çi 5-HIAA
urinar sunt crescute, de regulå, în sindromul carcinoid. Måsurarea
excreÆiei urinare de 5-HIAA constituie testul diagnostic cel
mai util, aproximativ 75% dintre pacienÆi excretând mai mult
de 80 µmol/zi (15 mg/zi). Specificitatea acestui test se apropie
de 100% atunci când a fost excluså ingestia unor substanÆe
care cresc nivelul 5-HIAA; acestea sunt bananele, påtlagina,
ananasul, fructele kiwi, nucile, prunele, pecanul, avocado,
guaifenezina çi acetaminofenul. Invers, ingestia de aspirinå
çi levodopa poate determina un titru fals scåzut de 5-HIAA.
La unii dintre pacienÆii cu sindrom carcinoid çi excreÆie normalå
de 5-HIAA, determinarea unor concentraÆii plasmatice sau
trombocitare crescute ale serotoninei poate stabili diagnosticul.
Totuçi, multe dintre tumorile carcinoide gastrice nu posedå
L-aminoacid-decarboxilaza aromaticå çi transformarea 5-hidro-
xitriptofanului (5-HTP) în serotoninå se face cu o eficienÆå
reduså. Deoarece 5-HTP nu se metabolizeazå în 5-HIAA,
determinårile urinare pot induce în eroare. Aceçti pacienÆi
pot avea titruri urinare crescute de serotoninå, deoarece celulele
renale conÆin L-aminoacid-decarboxilazå aromaticå. Confir-
marea diagnosticului se poate obÆine în aceste cazuri prin
demonstrarea unor titruri plasmatice crescute de 5-HTP,
histaminå sau hormoni peptidici, cu toate cå acesta se bazeazå
în principal pe detectarea tumorii. Încercårile de provocare
a eritemului cutanat sunt utile pentru identificarea acestuia
în cazurile cu anamnezå echivocå. Pentru aceasta se pot utiliza
etanolul, pentagastrina sau cantitåÆi de epinefrinå de ordinul
microgramelor. Ecografia abdominalå, TC çi angiografia
selectivå constituie cele mai sensibile teste diagnostice pentru
detectarea metastazelor hepatice. Deoarece majoritatea pacien-
Æilor cu sindrom umoral au çi metastaze, biopsia hepaticå
permite accesul cel mai eficient la diagnosticul histologic.
InformaÆii suplimentare cu privire la metastazele osoase çi
sechelele cardiace pot fi obÆinute cu ajutorul examenului
radiologic osos çi, respectiv, al ecocardiografiei. La pacienÆii
la care nu se poate detecta tumora, pot fi utile examenele
scintigrafice cu octreotid marcat radioactiv. Octreotidul se
leagå de receptorii somatostatinici de tip 2, care sunt exprimaÆi
în numår foarte mare de foarte multe tumori carcinoide.
Scintigrafia cu octreotid identificå localizarea tumorilor primare
Tabelul 95-5
Mediatorii hormonali ai sindromului carcinoid
FrecvenÆå,
Manifeståri clinice % Mediatori posibili
Diaree 78 5-HT, histamina, prosta-
glandine, VIP, glucagon,
gastrinå, calcitoninå
Eritem cutanat 94 5-HT, 5-HTP, kalikreinå,
NKA, histaminå, SK, SP,
prostaglandine
Telangiectazii 25 NecunoscuÆi
Wheezing 18 5-HT, histaminå
Durere abdominalå 51 Mårirea tumorii çi ficatului,
ischemia intestinalå (fibrozå)
Afectare cardiacå 5-HT
Dreaptå 40
Stângå 13
Pelagrå 7 DepleÆia de triptofan
(sinteza 5-HT)
NOTÅ: 5-HT = 5-hidroxitriptaminå (serotoninå); 5-HTP = 5-hidroxi-
triptofan; NKA = neurokinina A; SK = substanÆa K;
SP = substanÆa P; VIP = peptidul intestinal vasoactiv.
SURSÅ: Dupå W. Creutzfeld çi F Stockmann, Am J Med 82:4, 1987.
 PARTEA A ÇASEA
642 Oncologie çi hematologie
la circa douå treimi din pacienÆii cu sindrom carcinoid.
Sensibilitatea metodei este måritå la doze înalte de radionuclid
(≥200 MBq) çi de emisie a unui singur foton (SPECT). Este
de departe mai sensibilå decât scintigrafia cu metaiodoben-
zilguanidinå (MIBG), folositå anterior în acest scop.
TRATAMENT
Tratamentul eficient al sindromului carcinoid poate necesita
mai mult decât o singurå metodå terapeuticå. Terapia trebuie
så fie adecvatå severitåÆii simptomatologiei. Deoarece aproape
toÆi pacienÆii cu sindrom carcinoid au metastaze, rezecÆia
are rareori un scop curativ. Diareea uçoarå poate fi corectatå
prin agenÆi inhibitori ai motilitåÆii, ca de exemplu, loperamida
sau difenoxilat/atropinå. PacienÆii cårora li s-a efectuat rezecÆia
ilealå pot prezenta o diaree exacerbatå, datoritå malabsorbÆiei
sårurilor biliare, care råspunde bine la colestiraminå. Eritemul
cutanat, dacå este rar çi uçor, poate så nu necesite tratament.
Tratamentul asociat cu antagoniçti ai receptorilor histaminici
H-1 çi H-2 (de exemplu, difenhidramina çi ranitidina) poate
inhiba eritemul cutanat asociat carcinoamelor intestinului
proximal. Fenoxibenzamina poate aduce beneficii supli-
mentare, prin inhibarea eliberårii de bradikininå. Bronhodila-
tatoarele metilxantinice çi glucocorticoizii pot ameliora
dispneea çi wheezing-ul asociate carcinoidelor bronçice.
Agoniçtii beta-adrenergici trebuie evitaÆi, deoarece pot provoca
exacerbåri acute. Antagoniçtii serotoninici, de tipul ciprohep-
tadinei çi metisergidului, au fost utilizaÆi pentru ameliorarea
diareei. Din nefericire, aceçti agenÆi au un efect redus asupra
eritemului cutanat çi simptomelor vasomotorii, iar metisergidul
poate induce fibrozå, la fel ca çi carcinoidul însuçi.
Octreotidul este un inhibitor eficient al secreÆiei hormonale
a celulelor carcinoide. În doze de 150-1500 µ g/zi, acest
agent realizeazå controlul eficient al diareei, eritemului cutanat
çi al wheezing-ului la peste 75% din pacienÆi. Octreotidul
este eficient în ameliorarea simptomelor acute ale sindromului
carcinoid, cum sunt hipotensiunea çi angina secundarå, ca
çi a exacerbårilor tranzitorii determinate de embolizarea
arterelor hepatice sau de inducerea anesteziei generale.
Octreotidul trebuie administrat subcutanat de douå sau trei
ori pe zi. ObÆinerea unor analogi de somatostatinå cu acÆiune
îndelungatå, cum ar fi lanreotid, poate constitui o terapie
mai adecvatå. Nu se cunoaçte deocamdatå dacå octreotidul
poate preveni fibroza cardiacå (sau mezentericå). Valvulopatiile
deja instalate nu pot fi tratate prin nici unul din medicamentele
cunoscute.
Chirurgia, embolizarea arterelor hepatice çi chimioterapia
au fost utilizate pentru reducerea manifestårilor produse
de Æesutul tumoral. Chirurgia constituie tratamentul de elecÆie
pentru tumorile carcinoide mici (< 2 cm în diametru) ale
apendicelui sau colonului, ca çi pentru efectele anatomice
ale acestor tumori (obstrucÆia intestinalå, ischemia sau
sângerarea). PacienÆii cu sindrom carcinoid determinat de
carcinoide bronçice sau alte carcinoide extraintestinale sunt,
de asemenea, candidaÆi pentru rezecÆia curativå. Majoritatea
pacienÆilor cu sindrom carcinoid au totuçi o diseminare
metastaticå avansatå. RezecÆia hepaticå nu aduce în general
decât o ameliorare tranzitorie a simptomatologiei çi nu
amelioreazå supravieÆuirea. Totuçi, în cazuri izolate, o
ameliorare paliativå pe termen lung a fost obÆinutå prin
rezecÆia unei metastaze hepatice unice, dupå excizia tumorii
primitive. Transplantul hepatic, în cazul metastazelor, nu
då rezultate pe termen lung. Pentru ameliorarea durerii hepatice
secundare tumorii metastatice çi controlul simptomatologiei
umorale au fost încercate diferite metode mai puÆin invazive,
cum ar fi iradierea localå, instilarea selectivå arterialå de
agenÆi chimioterapici, administrarea de etanol sub ghidaj
TC în metastaze, crioablaÆie sub ghidaj TC çi chimioem-
bolizarea arterialå hepaticå. Din nefericire, tumorile carcinoide
sunt, de regulå, radiorezistente çi råspund slab la chimioterapie.
Ocluzia arterialå prin embolizarea Gelfoam permite amelio-
rarea simptomatologiei la aproximativ 90% dintre pacienÆi.
Succesul se datoreazå parÆial faptului cå artera hepaticå
asigurå mai puÆin de jumåtate din irigaÆia Æesutului pancreatic
normal, dar totodatå aproape întreaga irigaÆie a Æesutului
tumoral. Efectele adverse ale acestei modalitåÆi terapeutice
cuprind durerea, febra çi, ocazional, alterarea sintezei hepatice.
Eficacitatea tratamentului poate fi monitorizatå prin deter-
minarea nivelurilor transaminazelor serice, care ar trebui
så creascå substanÆial în primele 24-48 de ore dupå embolizare.
PacienÆii supuçi embolizårii hepatice pot prezenta exacerbarea
acutå a simptomatologiei carcinoide provocatå de eliberarea
bruscå a hormonilor de cåtre tumorå. Cu toate cå aceste
efecte secundare sunt rareori ameninÆåtoare pentru viaÆå,
se recomandå totuçi un tratament profilactic cu blocante
ale receptorilor histaminici çi octreotid. Instilarea arterialå
hepaticå de agenÆi citotoxici (în general 5-fluorouracil cu
streptozocin sau doxorubicin), urmatå de embolizarea arterialå,
nu aduce beneficii faÆå de simpla embolizare.
Au fost evaluate diverse protocoale chimioterapeutice
sistemice. CombinaÆii variate utilizând streptozocinå, fluorou-
racil, ciclofosfamidå, dacarbazinå çi doxorubicinå induc
un råspuns obiectiv la aproximativ o treime din pacienÆii
cu boalå metastaticå. Terapia combinatå cu streptozocinå
çi doxorubicinå pare a furniza cele mai bune rezultate, inducând
regresia tumorii la aproximativ 40% din pacienÆi çi o creçtere
micå, dar semnificativå, a duratei de supravieÆuire. Chimio-
terapia este în general rezervatå pacienÆilor cu simptomatologie
comsumptivå insuficient controlatå cu octreotid sau celor
cu afecÆiuni cardiace carcinoide sau disfuncÆii hepatice.
Interferonul leucocitar reduce masa tumoralå în circa 20%
din cazuri çi reduce excreÆia urinarå de 5-HIAA la aproximativ
2/3 dintre pacienÆi. Totuçi, acest imunomodulator nu îmbunå-
tåÆeçte semnificativ durata de supravieÆuire çi nu potenÆeazå
efectul celor mai multe chimioterapice standard. Cu toate
cå octreotidul induce råspunsuri obiective în unele cazuri,
studiile controlate nu au demonstat încå un efect semnificativ.
Prognosticul este strâns dependent de sediul çi de stadiul
dezvoltårii tumorii la momentul diagnosticului. Cum s-a
menÆionat mai sus, carcinoidele apendiculare çi rectale
afecteazå rareori durata de supravieÆuire. Pentru alte tumori
carcinoide extraintestinale, speranÆa de viaÆå la 5 ani este
de aproximativ 95% în tumorile localizate, de 65% în cele
cu atingere ganglionarå limfaticå çi de numai 20% în cele
cu metastaze hepatice. Dupå primul episod de eritem cutanat,
speranÆa medie de viaÆå este de 2,5 ani. Prognosticul este
invers proporÆional cu gradul creçterii 5-HIAA urinar. Cu
toate eforturile terapeutice, pacienÆii care excretå > 800
µmol/zi (> 150 mg/zi) au o duratå medie de supravieÆuire
de numai 1 an.
TUMORILE CELULELOR PANCREATICE
INSULARE
FuncÆiile endocrine ale pancresului sunt mediate de cåtre
insulele Langerhans, distribuite în parenchimul pancreatic.
Fiecare insulå maturå este formatå din patru clase majore de
celule secretoare: celulele A, al cåror produs major de secreÆie
este glucagonul; celulele B (sau β ), care secretå insulinå;
celule D, care secretå somatostatinå çi celule PP, al cåror
produs de secreÆie este un polipeptid pancreatic. Fiecare dintre
acest tip de celule secretå concentraÆii scåzute de peptide cu
rol reglator. În cursul dezvoltårii insulelor, se formeazå precursori
tranzitorii care secretå câteva peptide reglatoare adiÆionale,
cum ar fi: gastrina, VIP, ACTH, etc. Tumorile celulelor insulare
pancreatice pot proveni de la oricare din populaÆiile celulare
de mai sus. Aceste tumori pot secreta una sau mai multe
peptide biologic active, dând naçtere unor sindroame umorale
(vezi tabelul 95-2).
GASTRINOMUL (SINDROMUL ZOLLINGER-ELLI-
SON) (vezi çi capitolul 284) În 1955, Zollinger çi Ellison
au evidenÆiat asocierea între boala pepticå ulceroaså severå
çi tumorile pancreatice secretante de gastrinå. Gastrinoamele
genereazå niveluri serice înalte de gastrinå, determinând
hipersecreÆie de acid gastric çi, consecutiv, ulcer duodenal
çi jejunal. Gastrinoamele sunt cele mai frecvente tumori
secretante de hormoni ale insulelor pancreatice çi apar cu o
frecvenÆå de aproximativ 4 x 10-7 într-o populaÆie neselecÆionatå
din Irlanda. Sindromul Zollinger-Ellison poate fi råspunzåtor
pentru 0,1% din ulcerele duodenale din Statele Unite. Boala
ulceroaså apare la aproape toÆi pacienÆii cu gastrinoame çi
constituie modalitatea de debut în aproximativ 70% din cazuri.
Peste jumåtate din pacienÆi prezintå diaree (scaune apoase
sau steatoree), iar 30% prezintå numai diaree. Examenele
radiologice çi endoscopice aratå frecvent hipersecreÆie gastricå
çi pliuri îngroçate ale mucoasei gastrice. DistribuÆia pe grupe
de vârstå a frecvenÆei gastrinomului este similarå cu cea a
ulcerului peptic, cu un maxim între decadele a cincea çi a
opta. Gastrinomul trebuie luat în consideraÆie la toÆi pacienÆii
cu ulcer peptic recurent çi refractar, cu ulcer asociat cu hipertrofie
gastricå, ulcere la nivelul duodenului distal sau jejunului,
ulcer la pacienÆi cu diaree, calculi renali, hipercalcemie sau
boalå pituitarå, sau o anamnezå familialå de ulcer duodenal
sau tumori endocrine.
Un sfert pânå la o jumåtate din gastrinoame apar în asociere
cu sindromul MEN 1 (vezi capitolul 340). Hiperparatiroidismul
constituie componenta cea mai importantå a sindromului MEN 1
çi apare la circa 80% din pacienÆii cu aceastå formå de sindrom
Zollinger-Ellison. ToÆi pacienÆii cu gastrinom trebuie investigaÆi
în vederea unui posibil sindrom MEN 1 prin måsurarea calce-
miei, fosfatemiei, cortizolemiei çi prolactinemiei çi prin
vizualizarea çeii turceçti. De asemenea, trebuie investigate
rudele de gradul întâi ale pacienÆilor cu MEN 1.
Aproximativ 80% din tumorile secretante de gastrinå se
dezvoltå din insulele pancreatice, incluzând aproape toate
tumorile asociate cu MEN 1 çi majoritatea sunt localizate la
nivelul capului pancreatic. Alte 10-15% din tumori au originea
în celulele G duodenale, iar restul sunt distribuite în intestinul
subÆire distal, stomac, splinå, ficat, ganglioni limfatici çi ovare
(chistadenom mucinos). Tumorile sunt, de regulå, mici çi
frecvent multifocale, în special atunci când sunt asociate cu
MEN 1. Comportamentul biologic poate fi variabil. În majori-
tatea seriilor studiate, jumåtate pânå la douå treimi dintre
aceste tumori sunt maligne, cu metastaze în ganglionii limfatici
çi în ficat çi, mai rar, la nivel osos. Totuçi, prevalenÆa diseminårii
metastatice la momentul diagnosticului pare så fi scåzut, probabil
datoritå identificårii mai precoce a acestor tumori. Aceste
observaÆii au implicaÆii terapeutice importante, deoarece tumorile
izolate au o probabilitate mai mare de curabilitate prin rezecÆie.
Gastrinoamele, ca çi celelalte tumori ale celulelor insulare
pancreatice, au în general o creçtere lentå, dar modul de creçtere
variazå larg, iar metastazele pot fi mult mai agresive decât
tumora primarå.
TRATAMENT
Tratamentul sindromului Zollinger-Ellison este direcÆionat
asupra efectelor excesului de gastrinå çi asupra tumorii primare.
ObÆinerea unor agenÆi puternic inhibitori ai secreÆiei acide
gastrice, cum sunt blocantele receptorilor H-2 çi omeprazolul
çi lansoprazol, inhibitori ai H +, K +-ATP-azei, au redus
necesitatea chirurgiei gastrice la aceçti pacienÆi. PuÆinii pacienÆi
care nu råspund la tratamentul medicamentos vor fi trataÆi
chirurgical. Totuçi, pacienÆii cu hiperparatiroidism concomitent
trebuie supuçi unei rezecÆii paratiroidiene, înainte de a se
decide asupra chirurgiei gastrice, deoarece tratarea hipercalce-
miei permite un control mai bun al secreÆiei acide gastrice.
CAPITOLUL 95
Tumori endocrine ale tractului gastrointestinal çi ale pancreasului 643
Datoritå necesitåÆii controlului simptomatologiei mediate
hormonal, morbiditatea çi mortalitatea variazå proporÆional
cu mårimea çi diseminarea tumorii. RezecÆia curativå a
gastrinomului este posibilå la 15-20% dintre pacienÆi çi
este favorizatå de localizarea extrapancreaticå çi de imposi-
bilitatea evidenÆierii preoperatorie a tumorii. Gastrinoamele
asociate cu MEN 1 nu se preteazå la chirurgie curativå, cu
toate cå aceste tumori au deseori o evoluÆie benignå. Evaluarea
preoperatorie cu TC çi angiografie selectivå este utilizatå
pentru excluderea tumorilor primare multiple çi metastazelor.
Mai mult de 90% dintre gastrinoame pot fi identificate folosind
TC, ultrasonografie endoscopicå çi scintigrafie cu octreotid.
Fiecare dintre aceste teste, în parte, are o sensibilitate de
38-70% în detectarea gastrinoamelor primare (ultrasonografia
transabdominalå detecteazå numai 10-20% dintre tumorile
primare, dar poate identifica pânå la 50% din metastazele
hepatice). În cazurile în care aceastå abordare eçueazå în
identificarea tumorilor, alte investigaÆii, cum ar fi: angiografia,
palparea çi ultrasonografia intraoperatorii, dozarea hormonalå,
pot fi eficiente. Scintigrafia intraoperatorie cu octreotid
nu aduce avantaje din punct de vedere al diagnosticului.
Tratamentul gastrinoamelor nerezecabile include chimio-
terapie, tratament hormonal çi embolizarea arterei hepatice.
Regimurile chimioterapice, cuprinzând streptozocina çi
fluorouracilul, cu sau fårå doxorubicinå, induc, de regulå,
råspunsuri parÆiale. Interferonul leucocitar poate determina,
de asemenea, un råspuns obiectiv, în schimb octreotidul
pare så nu fie eficient. Embolizarea arterialå hepaticå poate
ameliora simptomele çi durerea secundare unei tumori
hepatice. Din nefericire, nici una din aceste metode nu
prelungeçte durata de supravieÆuire a pacienÆilor cu boalå
metastaticå, care este de aproximativ 25% la 10 ani.
INSULINOMUL (TUMORA CELULELOR BETA) Ca-
racteristica tumorilor celulelor beta pancreatice este dezvoltarea
hipoglicemiei simptomatice, datoritå secreÆiei necontrolate
de insulinå (vezi capitolul 335). Insulinoamele se aflå pe
locul doi ca frecvenÆå printre tumorile celulelor insulelor
pancreatice, având o prevalenÆå raportatå de 8 x 10-7 într-o
populaÆie irlandezå neselectatå. Ele apar cel mai frecvent
între decadele a cincea çi a çaptea, deçi s-au descris cazuri la
toate vârstele. La copiii mici, insulinomul trebuie deosebit
de adenomatoza difuzå a celulelor beta çi de nesidioblastozå.
Triada Whipple descrie prezentarea clasicå a insulinomului
çi cuprinde hipoglicemie à jeune, simptome de hipoglicemie
çi ameliorarea imediatå dupå administrarea intravenoaså de
glucozå. Poate fi observatå creçtere ponderalå, secundarå
probabil excesului alimentar pentru combaterea simptomelor
hipoglicemiei. Actualmente, diagnosticul de insulinom se
stabileçte pe demonstrarea hipoglicemiei dupå post, în prezenÆa
unor niveluri serice normale sau crescute ale insulinei. Simpto-
mele secundare hipoglicemiei sunt cefaleea, vorbirea incoerentå,
tulburårile psihice, tulburårile vizuale, confuzia çi, în ultimul
rând, coma çi moartea. Hipoglicemia induce, de asemenea,
eliberarea secundarå de catecolamine, determinând tremu-
råturi, diaforezå, paloare, palpitaÆii, aritmii cardiace çi iritabilitate
psihicå. Datoritå eliberårii episodice a insulinei, simptomele
precoce sunt, de regulå, intermitente sau apar numai dupå o
perioadå prelungitå de foame. Totuçi, simptomatologia se
dezvoltå precoce, astfel încât tumorile sunt de obicei mici çi
izolate la momentul diagnosticului. În circa 10% din cazuri
se întâlnesc tumori primare multiple. Alte 10% din tumori
sunt maligne, cu diseminare la nivelul ganglionilor limfatici
locali çi ficatului. Ca çi gastrinoamele, insulinoamele sunt
frecvent asociate cu MEN 1 (vezi capitolele 335 çi 340), aceste
tumori fiind mult mai probabil maligne. Tumorile extrapan-
creatice secretante de insulinå sunt rare çi apar, de regulå, în
Æesuturi pancreatice ectopice.
 PARTEA A ÇASEA
644 Oncologie çi hematologie
Diagnosticul se stabileçte prin demonstrarea hipoglicemiei
de post çi a råspunsului neadecvat al secreÆiei de insulinå la
hipoglicemie (pentru detalii vezi capitolul 335). PacienÆii
sunt supuçi postului, sub supraveghere de pânå la 72 ore,
urmatå, dacå este necesar, de un test de toleranÆå la efort.
Majoritatea pacienÆilor cu insulinom dezvoltå hipoglicemie
în primele 24 ore, evidenÆiatå printr-un nivel seric al glucozei
sub 2,8 mmol/l (50 mg/dl) la bårbaÆi sau sub 2,5 mmol/l
(45 mg/dl) la femei. Totuçi, nu existå un prag precis al glicemiei
care så defineascå hipoglicemia, astfel încât diagnosticul de
insulinom va consta în demonstrarea supresiei inadecvate a
insulinei la scåderea nivelului glicemiei. EvidenÆierea unor
niveluri serice crescute ale cortizolului exclude hipoglicemia
secundarå disfuncÆei hipotalamo-hipofizo-suprarenale. Trebuie
excluse, de asemenea, alte cauze de hipoglicemie de post,
ca de exemplu, administrarea de insulinå exogenå, ingestia
de sulfoniluree, insuficienÆa hepaticå severå çi tumorile care
secretå factori de creçtere insulin-like (de exemplu, fibrosar-
coame, mezotelioame çi hemangiopericitoame). Administrarea
de insulinå exogenå poate fi excluså prin determinarea titrului
peptidului C al proinsulinei, care variazå, în mod normal,
paralel cu concentraÆia plasmaticå a insulinei. Deoarece
administrarea de insulinå suprimå secreÆia endogenå de insulinå,
determinarea unor titruri normale sau crescute ale peptidului
C infirmå posibilitatea administrårii exogene de insulinå. În
plus, serul prezintå deseori un raport crescut între proinsulinå
çi insulinå. O valoare peste 20 a acestui raport constituie un
indiciu important de insulinom. Nivelurile serice ale sulfonilureei
trebuie så fie crescute dacå hipoglicemia hiperinsulinemicå
a fost provocatå prin consumul acestui tip de agenÆi. Un raport
normal glicemie/insulinemie exclude insuficienÆa hepaticå
çi tumorile care secretå factori de creçtere insulin-like.
TRATAMENT
Odatå diagnosticul de hiperinsulinemie stabilit, pentru
menÆinerea glicemiei la un nivel normal este necesar un
tratament acut, prin perfuzarea intravenoaså de glucozå.
AgenÆii hiperglicemianÆi ca diazoxidul, blocanÆii receptorilor
beta-adrenergici çi fenitoina pot fi utilizaÆi pentru menÆinerea
glicemiei, dar efectele acestora sunt variabile çi se pot menÆine
numai pe perioade scurte. Octreotidul inhibå frecvent secreÆia
de insulinå a acestor tumori çi poate fi un agent eficient în
tratamentul acut. Tratamentul definitiv se realizeazå prin
rezecÆie chirurgicalå. Deoarece insulinoamele sunt, de regulå,
mici (majoritatea au diametrul < 2 cm), doar o jumåtate
dintre acestea sunt detectate la TC. Tehnicile de contrast
bifazic (arterial çi parenchimal) måresc întrucâtva sensibilitatea
TC. Ultrasonografia endoscopicå detecteazå 80-90% dintre
tumori. Angiografia cu recoltare selectivå de sânge venos
pentru determinarea insulinei are o sensibilitate de 80%,
iar palparea în cursul laparotomiei detecteazå 80-90% din
tumori. Tumorile detectate la intervenÆia chirurgicalå trebuie
rezecate. EficienÆa intervenÆiei se monitorizeazå prin deter-
minarea intraoperatorie a nivelului glucozei serice. Dacå
nu sunt tumori detectabile, se efectueazå pancreatectomia
distalå în trepte, pânå când secÆiunile congelate ale Æesuturilor
obÆinute çi/sau determinårile sanguine au aråtat cå întreaga
tumorå a fost eliminatå. Dacå nu se gåseçte nici o tumorå
sau dacå sunt prezente tumori multiple, pancreatectomia
se limiteazå la 70-80%, pentru a se påstra funcÆiile pancreatice
digestive çi endocrine.
PacienÆii cu boalå metastaticå çi cei la care insulinomul
nu a putut fi îndepårtat prin pancreatectomie, pot fi trataÆi
frecvent cu agenÆi hiperglicemianÆi de tipul octreotidului
sau diazoxidului. Într-un studiu, toÆi cei çapte pacienÆi cu
insulinom au råspuns la terapia cu octreotid, cu toate cå
gradul råspunsului a fost variabil.Totuçi, hipoglicemia poate
fi agravatå prin administrare de octreotid, poate datoritå
inhibiÆiei glucagonului sau a hormonului de creçtere de
cåtre acest agent. Diazoxidul, deçi frecvent eficient, poate
genera reacÆii adverse, incluzând retenÆia hidrosalinå, hiper-
tricoza çi tulburårile gastrointestinale. CombinaÆia dintre
streptozocinå çi doxorubicinå constituie tratamentul chimio-
terapeutic de bazå în tumorile metastazate; este superioarå
combinaÆiei streptozocinå-fluorouracil. Aceçti agenÆi induc
o remisiune obiectivå la aproximativ o jumåtate din pacienÆi
çi asociazå o prelungire modestå, dar semnificativå, a supra-
vieÆuirii. PacienÆii cu tumorå rezidualå trebuie controlaÆi
cu atenÆie, pentru surprinderea unei schimbåri a profilului
hormonal, care poate afecta tratamentul. Astfel de modificåri
includ dezvoltarea unei hiperglicemii secundare unor metastaze
secretoare de glucagon.
VIPOMUL – SINDROMUL VERNER-MORRISON;
SINDROMUL DE DIAREE APOASÅ, HIPOPOTASEMIE,
ACLORHIDRIE (DAHA) Verner çi Morrison au descris
un sindrom constând în diaree apoaså, hipopotasemie çi
insuficienÆå renalå, asociat cu tumori ale celulelor insulare
pancreatice non-beta. Manifestårile clinice ale acestui sindrom
sunt determinate de nivelurile crescute ale peptidului vasoactiv
intestinal (VIP) secretat de aceste tumori. VIPoamele constituie
aproximativ 2% dintre tumorile gastroenteropancreatice çi
au o prevalenÆå de aproximativ 1 x 10-7 în populaÆia irlandezå
studiatå. Manifestårile VIPoamelor constau în diaree secretorie,
astenie profundå, hipopotasemie çi hipoclorhidrie. Volumul
scaunelor este mai mare de 3 l/zi la majoritatea pacienÆilor,
iar, de regulå, apare o acidozå fårå deficit anionic, ca rezultat
al pierderii fecale de ioni. Alte anomalii electrolitice sunt
hipercalcemia, la aproximativ douå treimi dintre pacienÆi, çi
hipofosfatemia. Aproximativ o jumåtate din pacienÆi dezvoltå
hiperglicemie, rezultatå prin glicogenoliza hepaticå induså
de hipopotasemie çi de VIP, iar o cincime din pacienÆi prezintå
eritem cutanat. Cu toate cå majoritatea simptomelor pot fi
reproduse prin perfuzie intravenoaså de VIP exogen, aceste
tumori conÆin çi alÆi hormoni peptidici, cum sunt peptidul
histidinå-metioninå (PHM) înrudit cu VIP, somatostatinå,
heloderminå çi neurotensinå, fiecare dintre acestea contribuind
la manifestårile clinice prezentate de fiecare pacient în parte.
Diagnosticul se bazeazå pe demonstrarea unor niveluri plasma-
tice mari ale VIP, în condiÆiile unui volum al scaunului de
peste 1 l/zi. Creçteri mai mici ale nivelurilor VIP apar la
pacienÆii cu insuficienÆå hepaticå çi ischemie intestinalå.
VIPoamele sunt cele mai frecvente tumori pancreatice.
Spre deosebire de gastrinoame çi insulinoame, VIPoamele
cresc frecvent la dimensiuni mari înainte de a deveni manifeste
clinic. În medie, dimensiunea acestor tumori la momentul
diagnosticului depinde numai de masa celulelor tumorale
pancreatice nefuncÆionale. Cu toate cå prezintå o creçtere
lentå, VIPoamele sunt, de regulå, maligne. Aproximativ trei
cincimi sunt metastazate în momentul diagnosticului. Majoritatea
VIPoamelor sunt localizate la nivelul corpului sau al cozii
pancreasului. PuÆine cazuri observate au fost asociate cu MEN 1.
Totuçi, nu existå o relaÆie constantå între cele douå sindroame.
Între 10-15% dintre tumorile secretante de VIP au originea
în celulele neurosecretoare ale mucoasei intestinale, iar puÆine
sunt ganglioneuroblastoame, mastocitoame, feocromocitoame
sau carcinoame pulmonare cu celule mici.
TRATAMENT
Tratamentul constå în extirparea chirurgicalå, atunci când
este posibilå. Totuçi, metastazele pot împiedica aceastå metodå.
Evaluarea preoperatorie trebuie så cuprindå TC, pentru
localizarea tumorilor çi a posibilelor metastaze. Pe lângå
tratamentul de susÆinere cu lichide çi electroliÆi, prednisonul
este deseori eficient în reducerea volumului diareei, în ciuda
 lipsei influenÆårii nivelului seric al VIP. Octreotidul inhibå
secreÆia VIP çi amelioreazå simptomatologia la majoritatea
pacienÆilor. VIPoamele produc deseori simptome secundare
dimensiunii tumorii înseçi. IntervenÆia chirurgicalå poate
fi indicatå pentru a ameliora simptomele locale sau pentru
a extirpa o tumorå unicå, iniÆial, mare. La pacienÆii cu boalå
metastaticå, chimioterapia çi embolizarea arterialå hepaticå
aduc beneficiul cel mai mare în ceea ce priveçte suferinÆa
tumoralå. Regimurile combinate conÆinând streptozocinå
çi doxorubicinå sau streptozocinå çi fluorouracil constituie
chimioterapia cea mai eficientå, inducând remisiuni obiective
parÆiale la aproximativ 90% din cazuri.
GLUCAGONOMUL În 1996, McGovern a descris un
sindrom rar, cu diabet zaharat çi eritem necrolitic migrator,
asociat cu o tumorå de celule insulare pancreatice. ObservaÆia
cå aceste tumori secretå cantitåÆi mari de glucagon sugereazå
cauza diabetului çi faptul cå acest peptid este råspunzåtor
çi de alte manifeståri ale bolii. Cu toate cå aceste tumori
sintetizeazå çi secretå mai multe tipuri de peptide suplimentare,
ca de exemplu, polipeptidul pancreatic, somatostatina, gastrina
çi insulina, principala caracteristicå este hiperglucagonemia.
Glucagonoamele sunt caracteristic tumori unice, mari çi cu
creçtere lentå. Peste 75% dintre acestea au metastazat deja
în momentul diagnosticului, cel mai frecvent la nivel hepatic
çi osos. S-au raportat asocieri ale glucagonoamelor cu MEN 1
(vezi capitolul 340). Un nivel plasmatic al glucagonului
> 1000 ng/l (> 1000 pg/ml) în perioadå de repaus alimentar
stabileçte diagnosticul. Creçteri mai modeste ale glucagonului
plasmatic pot apårea în cetoacidoza diabeticå, insuficienÆa
renalå, insuficienÆa hepaticå, septicemie, postul prelungit
çi în enteropatia prin sensibilitate la gluten. Sunt frecvente
hipocolesterolemia çi hipoaminoacidemia, cu valori serice
ale alaninei, glicinei çi serinei, de regulå, sub 25% faÆå de
normal. Glucagonomul poate fi diferenÆiat de alte sindroame
hiperglucagonemice prin absenÆa scåderii concentraÆiei de
glucagon de cåtre glucozå çi absenÆa creçterii concentraÆiei
de glucagon de cåtre argininå.
ErupÆia tegumentarå caracteristicå glucagonomului este
eritematoaså, extensivå, reliefatå, uneori buloaså, uneori
psoriaziformå sau alteori acoperitå de cruste. Este localizatå
în principal pe faÆå, abdomen, perineu çi extremitåÆile distale.
Dupå rezoluÆie, regiunile erupÆiei acute råmân, de regulå,
indurate çi hiperpigmentate. PacienÆii pot prezenta, de asemenea,
glositå, stomatitå, cheilitå angularå, unghii distrofice çi subÆierea
pårului. Diabetul este, de regulå, uçor sau asimptomatic çi
se poate manifesta numai ca o anomalie a testului de toleranÆå
la glucozå oralå. Nu a fost descriså cetoacidoza. Scåderea
ponderalå, hipoaminoacidemia, anemia çi boala tromboflebiticå
pot apårea în asociere cu acest sindrom. Asocierea cauzalå
între hiperglucagonemie çi boala cutanatå a fost greu de
demonstrat, ducând la speculaÆia cå erupÆia cutanatå ar fi
rezultatul unor deficite nutriÆionale. La unii pacienÆii, erupÆia
råspunde la administrarea oralå de zinc sau la cea intravenoaså
de soluÆii de aminoacizi sau acizi graçi esenÆiali. Terapia cu
octreotid a condus, de asemenea, la rezultate bune. Totuçi,
simptomatologia dermatologicå revine frecvent dupå fiecare
dintre aceste abordåri terapeutice.
Deoarece tumora este, de regulå, mare çi este localizatå
numai la nivel pancreatic, este uçor de evidenÆiat prin TC,
ecografie sau arteriografie. Tratamentul chirurgical este curativ
pentru aproximativ 30% dintre pacienÆi. RezecÆia este aplicatå
tot mai frecvent pentru ameliorarea simptomatologiei tumorale.
În ciuda unor råspunsuri obiective ocazionale, încercårile
chimioterapice cu asocieri între streptozocinå, fluorouracil,
doxorubicinå çi dacarbazinå, octreotid çi interferon alfa (leuco-
citar) au demonstrat un impact redus. Ca çi pentru celelalte
tumori descrise în acest capitol, embolizarea arterei hepatice,
chimioembolizarea, crioterapia çi instilarea directå de etanol
pot ameliora simptomele. Din fericire, creçterea lentå a tumorii
CAPITOLUL 95
Tumori endocrine ale tractului gastrointestinal çi ale pancreasului 645
permite supravieÆuiri prelungite, chiar în multe cazuri de tumori
diseminate.
SOMATOSTATINOMUL Tumorile secretante de soma-
tostatinå sunt cel mai recent grup identificat, asociind un
sindrom clinic bine definit. Triada clasicå a somatostatinomului
cuprinde diabet zaharat, steatoree çi litiazå coledocianå. Aceste
simptome derivå din acÆiunile inhibitorii generale ale soma-
tostatinei, cuprinzând inhibarea eliberårii de insulinå, a secreÆiei
pancreatice enzimatice çi de bicarbonat çi, respectiv, a motilitåÆii
veziculei biliare. Diabetul este, de regulå, moderat, iar în
câteva cazuri s-a observat chiar hipoglicemie, probabil datoratå
secreÆiei concomitente çi a altor peptide. Somatostatinoame
individuale pot så secrete insulinå, calcitoninå, gastrinå, VIP,
ACTH, prostaglandine, substanÆå P, motilinå çi glucagon.
PacienÆii cu somatostatinoame pot dezvolta, de asemenea,
hipoclorhidrie, scådere ponderalå çi hipertensiune paroxisticå.
Aproximativ 60% din somatostatinoamele descrise sunt
localizate la nivelul pancreasului. Cel de-al doilea sediu ca
frecvenÆå este intestinul subÆire, cu toate cå tumorile intestinale
prezintå titruri serice de somatostatinå mai reduse çi sunt,
de regulå, asimptomatice. Ca çi glucagonoamele çi VIPoamele,
aceste tumori sunt de obicei unice, mari çi metastazate deja
în momentul diagnosticului. Nu s-a raportat asocierea soma-
tostatinoamelor cu MEN 1. În mod curios, asocierea ocazionalå
cu feocromocitomul, cu pete tegumentare „café au lait“ çi
neurofibromatoza sugereazå o posibilå asociere cu MEN tipul
2b (vezi capitolul 340). Au fost descrise carcinoame bronho-
pulmonare cu celule mici, carcinoame tiroidiene medulare,
feocromocitoame çi paraganglioame secretante de somatostatinå.
TUMORI FUNCæIONALE MIXTE ALE CELULELOR
INSULARE PANCREATICE Pe lângå bolile descrise
anterior, tumorile celulelor insulare au fost asociate cu numeroase
alte simptome secundare excesului hormonal, incluzând acrome-
galie (hormon de creçtere sau hormon eliberator al hormonului
de creçtere), hipercalcemie (peptid parathormon-like), diaree
çi diabet zaharat (neurotensinå) çi sindrom Cushing (factor
eliberator al corticotropinei sau corticotropina hipofizarå).
SecreÆia de ACTH, singur sau alåturi de alte peptide, de cåtre
tumorile celulelor insulare, pare a fi un marker al agresivitåÆii
bolii.
TUMORI NEFUNCæIONALE ALE CELULELOR IN-
SULARE PANCREATICE (Vezi çi capitolul 94) Peste 15%
din tumorile celulelor insulare pancreatice nu sunt asociate
unui sindrom secundar excesului hormonal definit. Cu toate
acestea, multe dintre aceste tumori nefuncÆioale ale celulelor
insulare sintetizeazå çi secretå unul sau mai multe peptide
reglatoare, incluzând polipeptidul pancreatic, substanÆa P çi
motilina. Odatå cu obÆinerea unor reactanÆi din ce în ce mai
buni pentru testele radioimunoenzimatice çi cele imuno-
histochimice, produsele proteice vor putea fi precizate pentru
din ce în ce mai multe dintre aceste tumori. Multe tumori se
comportå într-un mod similar. Ele au originea, de cele mai
multe ori, la nivelul capului çi cozii pancreatice çi sunt frecvent
mari (5-10 cm în diametru) la momentul diagnosticului.
Manifestårile clinice cele mai frecvente sunt durerea abdominalå,
icterul, o maså tumoralå palpabilå, indispoziÆie digestivå çi
hemoragia din varice esofagiene sau gastrice (secundarå
compresiei venei splenice). Deçi au o creçtere lentå, cel puÆin
jumåtate dintre aceste tumori prezintå metastaze ganglionare
limfatice sau hepatice. IntervenÆia chirurgicalå cu scop curativ
poate fi realizatå în 20% din cazuri. Restul cazurilor råspund
slab la chimioterapie. Streptozocina, asociatå sau nu cu
fluorouracil, induce råspunsuri obiective la aproximativ 60%
dintre pacienÆi. SupravieÆuirea la 5 ani este de aproximativ
40% la pacienÆii cu acest tip de tumori, prezentând multe
cazuri cu duratå de supravieÆuire lungå, în ciuda prezenÆei
unor metastaze cunoscute.
 PARTEA A ÇASEA
646 Oncologie çi hematologie
BIBLIOGRAFIE
TUMORILE ÇI SINDROMUL CARCINOID
E RICKSSON B, O BERG K: Peptide hormones as tumor markers in
neuroendocrine gastrointestinal tumors. Acta Oncol 30:477, 1991
GODWIN JD: Carcinoid tumors: An analysis of 2837 cases. Cancer
36:560, 1975
J OENSUU H et al: Treatment of metastatic carcinoid tumor with
recombinant interferon-alpha. Eur J Cancer 28A:1650, 1992
KVOLS LK et al: Treatment of the malignant carcinoid syndrome:
Evaluation of a long-acting somatostatin analogue. N Engl J
Med 315:663, 1986
MOERTEL CG et al: Carcinoid tumor of the appendix: Treatment
and prognosis. N Engl J Med 317:1699, 1987
NORHEIM I et al: Malignant carcinoid tumors: An analysis of 103
patients with regard to tumor localization, hormone production,
and survival. Ann Surg 206:115, 1987
P ERRY RR, VINIK AI: Endocrine tumors of the gastrointestinal tract.
Annu Rev Med 47:57, 1996
RUSNIEWSKI P et al: Treatment of the carcinoid syndrome with the
long-acting somatostatin analogue lanreotide. Gut 39:279, 1996
S AINI A, W AXMAN J: Management of carcinoid syndrome. Postgrad
Med 67:506, 1991
THORSON A et al: Malignant carcinoid of the small intestine with
metastases to the liver, valvular disease of the right side of the
heart, peripheral vasomotor symptoms, bronchoconstriction, and
an unusual type of cyanosis: A clinical and pathologic syndrome.
Am Heart J 47:795, 1954
TUMORILE CELULELOR INSULARE
BIESMA B et al: Recombinant interferon alpha-2b in patients with
metastatic apudomas: Effect on tumors and tumor markers. Br J
Cancer 66:850, 1992
BLOOM SR, P OLAK JM: Glucagonoma syndrome. Am J Med 82(Suppl
5B):25, 1987
BOSTWICK DG et al: Expression of opioid peptides in tumors. N
Engl J Med 317:1439, 1987
GIBRIL F et al: Somatostatin receptor scintigraphy¾its sensitivity
compared with that of other imaging methods in detecting primary
and metastatic gastrinomas. A prospective study. Ann Intern Med
125:26, 1996
GORDEN P et al: Somatostatin and somatostatin analogue (SMS 201-995)
in treatment of hormone-secreting tumors of the pituitary and
gastrointestinal tract and nonneoplastic diseases of the gut. Ann
Intern Med 110:35, 1989
KLEIN S et al: In vivo assessment of the metabolic alterations in
glucagonoma syndrome. Metabolism 41:1171, 1992
KREIS GJ: VIPoma syndrome. Am J Med 82(Suppl 5B):37, 1987
KVOLS LK et al: Treatment of metastatic islet cell carcinomas with
a somatostatin analogue (SMS 201-995). Ann Intern Med 107:162,
1987
MOERTEL CG et al: Streptozocin-doxorubicin, streptozocin-fluorouracil
or chlorozocin in the treatment of advanced islet cell carcinoma.
N Engl J Med 326:519, 1992
OBERG K: Neuroendocrine gastrointestinal tumours. Ann Oncol 7:453,
1996
VINIK AI et al: Somatostatinomas, PPomas, neurotensinomas. Semin
Oncol 14:263, 1987
WYNICK D et al: Symptomatic secondary hormone syndromes in
patients with established malignant pancreatic endocrine tumors.
N Engl J Med 319:605, 1988
96 Howard I. Scher, Robert J. Motzer
CANCERUL DE VEZICÅ
URINARÅ ÇI RENAL
CANCERUL DE VEZICÅ URINARÅ
Epiteliul de tranziÆie delimiteazå tractul urinar, începând cu
pelvisul renal, cuprinzând ureterul, vezica urinarå çi 2/3
proximale ale uretrei. În treimea distalå a uretrei predominå
epiteliul scuamos. Carcinoamele pot apare în toate cele 4
localizåri, 90% dezvoltându-se în vezica urinarå, 8% în pelvisul
renal çi 2% în ureter sau uretrå. Datoritå tendinÆei mari de
recidivå, aceste tumori necesitå monitorizare prin cistoscopie
çi/sau biopsie. Cancerul de vezicå urinarå este a patra cauzå
de mortalitate prin neoplazie la bårbat çi a noua la femei,
estimându-se cå în 1996 vor fi 52900 de noi cazuri (38300
la bårbaÆi çi 14600 la femei), precum çi 11700 decese (7800
la bårbaÆi çi 3900 la femei). Vârsta medie de diagnosticare
este 65 de ani.
EPIDEMIOLOGIE Perioada lungå de latenÆå între expu-
nerea la un agent carcinogen çi debutul clinic al afecÆiunii
îngreuneazå mult stabilirea etiologiei. Se estimeazå cå 25%
din cancerele manifestate la bårbaÆi sunt legate de expunerea
profesionalå la agenÆi carcinogeni çi 50% sunt cauzate de
fumat. Perioada în care pacientul a fumat este elementul cheie
în determinarea riscului de neoplazie, risc ce persistå pânå
la 10 ani de la întrereuperea fumatului. Principalii compuçi
chimici ce cresc riscul neoplaziei sunt hidrocarburile aromatice
policiclice de tipul 2-naftilaminei, 4-aminodifenil çi benzidina.
Detoxifierea lor se face prin acetilare, iar acetilatorii lenÆi
cresc riscul cancerului de vezicå urinarå. Persoanele ce lucreazå
în prelucrarea aluminiului çi a difenilpoliclorinaÆilor precum
çi coçarii çi cei ce lucreazå în curåÆåtoriile uscate sunt supuçi
riscului de neoplazie. Factorii din dietå implicaÆi sunt consumul
crescut de carne pråjitå çi gråsimi, vitamina A, din contrå,
având efect protector. Administrarea prelungitå a ciclofosfamidei
creçte de nouå ori riscul de îmbolnåvire, în timp ce infecÆia
cu Schistostoma haematobium este asociatå cu creçterea riscului
de carcinom cu celule scuamoase (70%) çi cu celule tranziÆionale
(30%).
ASPECTE CHIMICE, DIAGNOSTIC ÇI STADIALI-
ZARE Hematuria este primul semn în cancerul de vezicå
urinarå, fiind prezent la 80-90% din pacienÆi, çi e urmatå de
polakiurie çi disurie. În funcÆie de localizarea tumorii, obstrucÆia
ureteralå poate determina dureri în flancuri sau disconfort.
Mai rar, pot apare simptome legate de metastaze. Screeningul
pacienÆior cu hematurie, asimptomatici creçte probabilitatea
diagnosticului precoce al neoplaziei, dar nu influenÆeazå supra-
vieÆuirea. Vezica urinarå este cea mai frecventå surså de
hematurie macroscopicå (~40%), dar cistitele benigne (22%)
sunt ceva mai frecvente decât cancerul de vezicå (15%) (vezi
capitolul 48). Hematuria microscopicå este cel mai des de
cauzå prostaticå (25%); în cancerul de vezicå acest semn
apare doar la 2% din pacienÆi. Evaluarea hematuriei sau a
unei posibile tumori de vezicå urinarå necesitå examen citologic,
vizualizarea tractului urotelial prin sonografie sau pielogramå
intravenoaså, precum çi cistostopic. Evaluarea endoscopicå
presupune examinarea sub anestezie pentru localizarea unei
tumori eventual palpabile. Prin inserÆia unui endoscop flexibil
în vezicå çi irigarea acesteia se pot decela celule maligne.
Se va efectua examenul bioptic al suprafeÆelor, zonelor anormale,
încercându-se rezecÆia tuturor tumorilor vizibile. Îndepårtarea
tumorilor este esenÆialå atât în scop diagnostic, cât çi terapeutic,
ea cuprinzând çi o porÆiune din stratul muscular, pentru a
aprecia gradul de invazie. Odatå cu retragerea endoscopului
se examineazå çi uretra. Pentru evaluarea afecÆiunilor de tract
superior se foloseçte cateterizarea selectivå a ureterelor cu
examinare retrogradå.
Tomografia computerizatå (TC) çi RMN pot fi utilizate
pentru diferenÆierea tumorilor extinse în Æesutul adipos perive-
zical (T3b) sau în structurile adiacente precum prostata çi
vaginul (T4), de tumorile care nu se extind (T3a), ca çi stabilirea
gradului de invazie ganglionarå regionalå (N+). Nici o tehnicå
nu poate stabili cu precizie gradul de invazie în peretele vezical.
PrezenÆa metastazelor la distanÆå e confirmatå de CT abdominal,
radiografia toracicå sau scintigrama osoaså. Necesitatea acestor
investigaÆii se bazeazå în parte pe aprecierea gradului de invazie
localå a tumorii.
Stadializarea se face prin sistemul TNM (tumorå, adenopatie,
metastazå), Æinând cont de aspectele clinice (figura 96-1). În
general, tumorile în stadiul T1 sau mai mic se rezolvå endoscopic,
în timp ce cele ce invadeazå în stratul
muscular presupun ca intervenÆie standard
îndepårtarea chirurgicalå a vezicii urinare.
PATOLOGIE În America de Nord,
90-95% din tumorile de vezicå urinarå
sunt ale epiteliului de tranziÆie; tumorile
scuamose pure (cu cheratinizare) reprezintå
3%; adenocarcinoamele 2% çi tumorile
cu celule mici (cu sindroame paraneo-
plazice) mai puÆin de 1%. Adenocarci-
noamele se dezvoltå din domul vezical
în ligamentul uraca sau în Æesuturile periu-
retrale. Unele au aspecte histologice patog-
nomonice. Limfoamele çi melanoamele
sunt rare. 75% din tumori sunt superficiale,
20% au invazie muscularå çi 5% sunt deja
metastaze. Dintre leziunile superficiale,
cel mai frecvent subtip histologic este
cel cu celule de tranziÆie cu aspect papilar.
Aceastå leziune este foarte friabilå, are
tendinÆå de sângerare çi risc mare de recu-
renÆå. Progreseazå rar spre forme invazive
çi rapid letale. Prin contrast, carcinomul
in situ (CIS) este o tumorå cu grad crescut
ce se crede a fi precursor al formelor cu
invazie muscularå.
Aspectul histologic furnizeazå infor-
maÆii asupra prognosticului. Leziunile de
gradul I (tumorile înalt diferenÆiate) progre-
seazå rar spre un stadiu mai avansat. Prin
contrast, tumora T3 gradul III are risc mare
de progresie. Riscul de recurenÆå al tumo-
rilor în localizårile primare sau la distanÆå
se coreleazå cu numårul çi dimensiunea
leziunilor, aspectul creçterii, afectarea
uretei prostatice, carcinomul in situ, ca
çi prezenÆa hidronefrozei. FIGURA 96-1 Clasificarea clinicå a neoplasmelor de vezicå urinarå. [Adaptat dupå W.R.
PATOGENIA Analizele de geneticå Fair et al, Cancer of the bladder, în Cancer: Principles and Practice of Oncology, ed. a 4-a,
VT De Vita, Jr., et al (eds) Philadelphia, Lippicott, 1993]
molecularå a tumorilor de diferite grade
çi stadii aratå prezenÆa de aberaÆii cromo-
zomiale primare, asociate cu dezvoltarea tumorii çi anomalii factorul de creçtere epidermicå çi tirozin-kinazei corespunzåtoare
secundare legate de progresia bolii spre un stadiu mai avansat. HER-2 /neu. Activårile mutaÆiilor oncogenelor (ex.: ras) sunt
Date recente sugereazå cå tumorile superficiale care tind så rare.
recidiveze fårå invazie, ca çi cele care tind så invadeze çi så
metastazeze, sunt determinate de modificåri genetice distincte
(tabel 96-1). TRATAMENT
Afectarea braÆului lung al cromozomului 13, inclusiv a Alegerea tratamentului se bazeazå pe gradul de extindere
genei retinoblastonului 13q14, este mai frecventå în tumorile al bolii: superficialå, invazivå, metastaticå. Tumorile super-
ce invadeazå musculara. DeleÆii ale 17p (locusul p 53), 18q ficiale se trateazå prin rezecÆie endoscopicå, cu sau fårå
(locusul DCC) çi gena RB sunt mai frecvente în leziunile tratament intravezical. Odatå fåcutå dovada formei invazive,
invazive, în timp ce deleÆiile 9q apar precoce çi frecvent în tratamentul standard este îndepårtarea chirurgicalå a vezicii.
leziunile recurente Ta çi T1. DeleÆiile 3p çi 5q prevaleazå în Chimioterapia sistemicå se face în funcÆie de aspectele
tumorile invazive, lipsind în cele superficiale. Rata de supravie- patologice descoperite chirurgical. În tratarea formelor cu
Æuire a pacienÆilor cu forme invazive, cårora le lipseçte gena metastaze se aplicå chimioterapie combinatå.
RB, este mai scåzutå decât la cei cu leziuni RB pozitive. În Tumorile superficiale Terapia intravezicalå se aplicå
mod similar, hiperexprimarea p 53 este asociatå cu o creçtere pentru eradicarea tumorii sau, mai frecvent, ca adjuvant
a riscului de progresie çi de deces la pacienÆii în stadiul Ta, sau în profilaxia recurenÆei postrezecÆie endoscopicå. Deçi
T1, CIS. În plus, prin pierderea genelor de supresie tumoralå, rezecÆia transuretralå este eficientå în eradicarea tumorii
cancerele de vezicå urinarå hiperexprimå receptorii pentru la 80% din pacienÆi, 30-80% din pacienÆi fac recurenÆå,
progresia çi invazia apårând la peste 30% dintre ei. IndicaÆiile
pentru terapia intravezicalå variazå, dar tratamentul este,
Tabelul 96-1
în general, acceptat la pacienÆii cu patru sau mai multe
AberaÆii cromozomiale în cancerul de vezicå urinarå recidive într-un an, implicarea a mai mult de 40% din suprafaÆa
AberaÆia cromozomialå FrecvenÆa, % Fenotip vezicii, CIS difuz sau tumorå în stadiul T1. Administrarea
de BCG (Calmette-Guérin) este consideratå tratament standard,
Pierderea unui fragment sau 55 Recådere
a întregului cromozom 9 superficialå dar çi unii agenÆi chimioterapici, precum doxorubicina çi
DeleÆie 17p (±mutaÆie în p53) 40 Invaziv mitomicina C, pot fi eficace. BCG reduce rata de recurenÆå
DeleÆie 11p 40 Invaziv cu 40-45% comparativ cu administrarea prin instilaÆie a
DeleÆie 13q 20 Invaziv drogurilor (8-18%). Semnele de toxicitate asociate terapiei
SURSA: Gordon-Cardo et al, cu permisiune. intravezicale includ: iritaÆii locale, disurie, dermatitå de
 PARTEA A ÇASEA
648 Oncologie çi hematologie
contact (la mitomicina C), relativ frecvent. Rar, tratamentul
cu BCG poate cauza infecÆii sistemice ce necesitå tratament
antituberculos. Toxicitatea evidentå a BCG apare la mai
puÆin de 6% din pacienÆi.
Dupå tratamentul iniÆial, pacientul este reexaminat la interval
de 3 luni. Cei cu tumori persistente sau recidive pot fi supuçi
unei terapii mai agresive, ce include çi cistectomia. RecurenÆa
se poate manifesta extravezical, de-a lungul tractului urotelial,
incluzând ureterul distal çi/sau uretra, conform unui concept
de „modificare a câmpului“ în carcinogeneza vezicii urinare.
Tumorile infiltrate muscular Dacå tumora invadeazå
stratul muscular, procedura terapeuticå standard este îndepår-
tarea chirurgicalå a întregului organ – cistectomie totalå.
În 5-10% din cazuri e posibilå doar cistectomie parÆialå.
Rar se practicå numai rezecÆia transuretralå. La bårbaÆi
cistectomia radicalå implicå îndepårtarea vezicii urinare,
a prostatei, veziculelor seminale, ductului deferent proximal
çi a uretrei proximale, cu o porÆiune de Æesut adipos çi peritoneu.
Dacå se conservå nervii erectori, responsabili de capacitatea
erectilå, aceastå funcÆie se påstreazå. La femei, rezecÆia
include îndepårtarea vezicii, uretrei, trompelor, ovarelor,
peretelui anterior al vaginului çi fasciei înconjuråtoare.
Adenopatiile se examineazå pe secÆiuni conservate la gheaÆå.
Dacå se confirmå diseminarea se renunÆå la cistectomie,
cu excepÆia situaÆiei în care este necesarå o intervenÆie pentru
ameliorarea simptomelor. Aceastå operaÆie constituie o
intervenÆie chirurgicalå majorå, fiind necesarå o verificare
medicalå potrivitå.
Jetul urinar se direcÆioneazå printr-o deschidere la piele
(procedura Bricker) sau se creazå un rezervor de joaså presiune,
folosind un segment de anså intestinalå detubularizatå,
anastomozat fie cu pielea (Koch), fie cu uretra (Mainz sau
Indiana). Dacå se practicå anastomoza cu uretra, pacientul
urineazå normal. Rezervoarele ataçate la tegumente necesitå
cateterizare intermitentå. ContraindicaÆiile pentru rezervor
ataçat la piele includ carcinomul de uretrå prostaticå. Metoda
cu ansa ilealå este cea mai eficientå. Dacå s-a utilizat segment
de anså jejunalå, s-a constatat prezenÆa unui sindrom carac-
terizat prin acidozå hipocloremicå, hiperpotasemie çi uremie.
AfecÆiunile intestinale asociate, precum boala Crohn çi colitele
ulceroase, exclud utilizarea intestinului.
Rata de supravieÆuire la 5 ani variazå invers proporÆional
cu profunzimea invaziei çi statusul adenopatiilor. Rata de
supravieÆuire la 5 ani este de 70% pentru cei cu boalå în
stadiul II (T2/3a) çi de 50% pentru cei în stadiul T3b fårå
adenopatii, de pânå la 35% pentru cei cu o adenopatie çi
de 10% pentru cei cu çase sau mai multe adenopatii. Tabelul
96-2 ilustreazå care este rata de supravieÆuire dupå intervenÆia
chirurgicalå çi în funcÆie de gradul invaziei. În unele Æåri,
terapia standard constå în iradierea externå; în Statele Unite,
aceastå terapie este rezervatå pacienÆilor cårora nu li se
practicå cistectomia. La 5 ani de la tratamentul cu 5000-7000
Gy, rata de supravieÆuire este de 30-45%.
Determinårile metastatice În aceastå categorie se includ
pacienÆii ce au metastaze în momentul diagnosticului, precum
çi cei ce fac metastaze dupå terapie localå. Tumorile uroteliului
sunt chimiosensibile çi existå o serie de agenÆi care determinå
regresia lor în 20-30% din cazuri, în scurt timp (tabel 96-3).
Tabelul 96-2
SupravieÆuirea în funcÆie de stadiul bolii
Procentul de supravieÆuire la 5 ani, în funcÆie de stadiu
P2 P3a P3b N+
62-83 50-74 15-57 4-35
SURSÅ: H. Scher, modificat; Principle and Practice of Oncology, 5th
ed. VF DeVita et al(eds.) Philadelphia, Lippincott, 1997.
Tabelul 96-3
Chimioterapice cu acÆiune asupra cancerelor tractului urotelial
Nr. råspun- Procent de 95% interval
suri/ responsi- de siguranÆå,
Agentul Nr. trataÆi vitate %
Cisplatin 200/706 28 26-32
Metotrxat 8/236 45 37-50
Doxorubicin 47/274 17 13-22
Vinblastin 6/38 16 4-28
Ifosfamid 28/101 28 19-37
Nitrat de galiu 9/29 29 13-45
Paclitaxel 11/26 42 23-61
Utilizarea unor combinaÆii de droguri, în special cele bazate
pe cisplatin, a dat rezultate bune în 70% din cazuri, la 20%
din aceçtia remisia fiind completå. Terapia standard stabilitå
prin trialuri terapeutice constå în regimul M-VAC [methotrexat,
vinblastin, doxorubicin (Adriamicinå) çi cisplatin]. Alternativ
se poate folosi regimul CMV (cisplatin, metotrexat, vin-
blastin). În general, pacienÆii cu o singurå staÆie ganglionarå
implicatå au o evoluÆie favorabilå faÆå de cei cu metastaze
viscerale sau osoase. PacienÆii cu reacÆii adverse, cu stare
generalå alteratå, cu metastaze viscerale sau osoase se vindecå
rar doar cu chimioterapie. În aceste cazuri, media de supra-
vieÆuire este de 6 luni, cu o toxicitate terapeuticå excesivå.
O supravieÆuire pe termen mai lung s-a raportat la 10-15%
dintre pacienÆii cu metastaze çi la 20-25% din pacienÆii cu
adenopatie unicå nerezecabilå. Aproximativ 20-40% dintre
pacienÆi fac neutropenie febrilå, datoratå efectului toxic
hematologic. Afectåri ale mucoaselor s-au descris la 10-20%
din pacienÆi, precum çi afectare renalå çi auditivå, însoÆitå
de neuropatie perifericå. Alopecia este constantå; astenia
necesitå uneori reevaluarea dozelor. La pacienÆii cu recådere
dupå chimioterapia de primå linie, s-a observat eficienÆa
la galium-nitrat, ifosfamidå, gemcitabinå, 5-fluorouracil,
în diferite combinaÆii, çi taxan. Sunt grupuri de cercetåtori
ce studiazå combinaÆii ale acestor agenÆi (VIG – vinblastin,
ifosfamidå çi galium-nitrat sau ITP – ifosfamidå, paclitaxel
çi cisplatin) ca terapii iniÆiale.
Chimioterapia în boala invazivå Chimioterapia a fost
incluså, de asemenea, în tratamentul cancerului de vezicå
urinarå fie înaintea (neoadjuvant), fie dupå (adjuvant) iniÆierea
terapiei locale la pacienÆii cu risc mare de metastaze. Ea
s-a utilizat fie singurå, fie asociatå iradierii în scopul conservårii
vezicii urinare. Studii nerandomizate pentru faza a doua
au aråtat cå proporÆia remisiei variazå invers proporÆional
cu stadiul tumoral-T, într-o proporÆie cumulativå de 20-25%,
atunci când vezica se îndepårteazå çi se examineazå anatomo-
patologic. Nu s-a semnalat încå un beneficiu prin utilizarea
neoadjuvantelor.
O alternativå constå în cistectomie çi, în funcÆie de aspectele
intraoperatorii, se aplicå sau nu chimioterapia. IndicaÆiile
pentru chimioterapie includ prinderea ganglionarå, extensia
extravezicalå a tumorii sau invazia vascularå pe piesa opera-
torie. Adoptarea acestei conduite pare a fi beneficå, prin
creçterea ratei de supravieÆuire. MulÆi comparå strategiile
terapeutice în care chimioterapia precede sau succede trata-
mentului chirurgical în momentul recurenÆei. Nici una din
aceste conduite nu este definitivå çi nu existå un lot suficient
de studiu.
Conservarea vezicii urinare Existå o serie de grupuri
ce studiazå strategiile privind conservarea vezicii urinare
în formele avansate. Cei mai mulÆi utilizeazå un tratament
ce presupune rezecÆie transuretralå agresivå, urmatå de
chimioterapie sistemicå, singurå sau în asociere cu iradiere
externå. Decizia de a låsa vezica pe loc se bazeazå pe råspunsul
la tratament. Kaufman çi colaboratorii au întreprins un studiu
privind efectul administrårii a 2 cicluri de CMV, 4000 cGy
prin iradiere externå çi cisplatin. PacienÆii ce nu råspund
 la tratament au indicaÆie de cistectomie. La 4 ani, 45% din
pacienÆi tråiau, fårå semne de recidivå. Chiar dacå påstrarea
vezicii este o conduitå posibilå, este importantå monitorizarea
continuå a acestor pacienÆi. Aceastå metodå terapeuticå trebuie
abordatå Æinând seama de faptul cå nu s-a demonstrat încå
echivalenÆa ratei de supravieÆuire cu cea a tratamentului standard.
Calitatea vieÆii este mai bunå în condiÆiile prezervårii vezicii.
CARCINOMUL RENAL
Carcinomul renal reprezintå 90-95% din neoplaziile renale
cu origine în rinichi. Tråsåturile sale caracteristice sunt
refractaritatea la agenÆii citotoxici, råspunsul rar, dar reproduc-
tibil, la α interferon çi interleukinå (IL2), ca çi evoluÆia clinicå
variabilå pentru bolnavii cu metastaze, comentându-se chiar
anecdotic regresia spontanå.
EPIDEMIOLOGIE ÇI ETIOLOGIE În 1996, în SUA,
incidenÆa carcinomului renal a fost de 30600 cazuri (18599
bårbaÆi çi 12100 femei); s-au consemnat 12000 de decese.
IncidenÆa maximå este între 50-70 de ani, deçi boala se întâlneçte
la orice vârstå. S-au investigat numeroçi factori de mediu,
ca factori cauzali posibili. Cea mai frecventå asociere este
cu fumatul (20-30% din cazuri) çi obezitatea. Riscul de carcinom
renal este mai mare la bolnavii cu boalå chisticå renalå dobânditå,
asociatå cu insuficienÆå renalå.
Cele mai multe cazuri sunt sporadice, deçi s-au raportat
çi douå forme familiale: o formå cu transmitere autozomal
dominantå çi o alta asociatå sindromului Hippel-Lindau.
Aproximativ 35% din pacienÆii cu acest sindrom fac neoplasm
renal. S-a remarcat o creçtere a incidenÆei bolii çi la pacienÆii
cu sclerozå tuberoaså. Cele mai multe cancere provin din
epiteliul tubilor proximali. S-au descris çi unele aberaÆii genetice,
dintre care cea mai frecventå este pe cromozomul 3. La un
bolnav cu formå familialå s-a descris o translocaÆie 3;8, în
timp ce deleÆiile 3p 21-26 s-au identificat atât în formele
familiale, cât çi sporadice de boalå. Mai recent, s-a clonat
gena pentru sindromul Hippel-Lindau, localizatå pe cromozomul
3p, iar mutaÆiile caracteristice acestui sindrom s-au identificat
la 60% din cancerele renale sporadice, nonpapilare sau cu
linii celulare asociate.
PATOLOGIE ÇI GENETICÅ În trecut, cancerele renale
se grupau dupå tipul celular (clare, granulare, oncocitic çi
fuziform) sau dupå aspectul creçterii (acinar, sarcomatoid çi
tubulopapilar). Aceastå schemå a fost abandonatå, dovedindu-se
cå cele mai multe tumori conÆin un amestec de tipuri celulare
çi profiluri de creçtere. Actuala schemå de clasificare, bazatå
pe rezultatul studiilor imunohistochimice çi genetice, conÆine
5 variante: tumorile cu celule clare (75%), tumorile cromafine
(15%), tumorile cromofobe (5%), tumorile oncocitice (3%)
çi tumorile ductului colector sau ductului Bellini (2%). Tumorile
cu celule clare se caracterizeazå prin celule cu citoplasmå
clarå çi prezenÆa deleÆiei 3p. Tumorile cromafine, denumite
anterior tubulopapilare, tind så fie bilaterale çi multifocale.
Anomaliile genetice cele mai frecvente sunt trisomia 7 çi/
sau trisomia 17. Tumorile cromofobe prezintå pierderi cromo-
zomale multiple, fårå deleÆii 3p, çi au o evoluÆie lentå. Oncoci-
toamele au o morfologie caracteristicå, cu o citoplasmå intens
eozinofilicå, nu prezintå deleÆii 3p sau trisomii 7 sau 17 çi
metastazeazå rar. Prin contrast, carcinoamele ductului Bellini
sunt foarte rare çi se pare cå se dezvoltå din canalele colectoare
din medulara renalå. Ele par så afecteze pacienÆii tineri çi au
o evoluÆie severå.
MANIFESTÅRILE CLINICE Semnele çi simptomele
clinice includ hematuria, durerea abdominalå çi o maså tumoralå
palpabilå în flanc sau abdominal. Aceastå triadå clasicå apare
la 10-20% din pacienÆi. Alte simptome sunt: febra, scåderea
ponderalå, anemia çi varicocel; tumora poate fi depistatå
întâmplåtor radiologic. Cu aceastå neoplazie se pot asocia o
serie de sindroame paraneoplazice: eritrocitoza, hipercalcemie,
disfuncÆie hepaticå nonmetastaticå (sindrom Stauffer), precum
CAPITOLUL 96
Cancerul de vezicå urinarå çi renal 649
Tabelul 96-4
Semne çi simptome la pacienÆii cu cancer renal
Semne çi simptome IncidenÆa %
Triada clasicå: hematurie, dureri în flanc, 10-20
maså palpabilå în flanc
Hematurie 40
Dureri în flanc 40
Maså palpabilå 25
Scådere ponderalå 33
Anemie 33
Febrå 20
Hipertensiune 20
Anomalii funcÆionale hepatice 15
Hipercalcemie 5
Eritrocitozå 3
Neuromiopatie 3
Amiloidozå 2
VSH mare 55
çi disfibrinogenemia dobânditå. Eritrocitoza este prezentå
doar la 3% din bolnavi în momentul prezentårii. Mai des se
diagnosticheazå înså anemia, ca semn de boalå avansatå (tabel
96-4).
Evaluarea standard a pacienÆilor cu tumori renale include
pielograma intravenoaså (IVP), ultrasonografia, TC abdominal
çi pelvin, radiografia toracicå, analize de urinå çi citologie
urinarå (figura 96-2). Examenul tomografic de torace este
justificat dacå radiografia toracicå simplå indicå posibile
metastaze, deoarece ea poate identifica leziuni mici, ce ajutå
în abordarea tumorii primare. RMN este util în evaluarea
venei cave inferioare, când se suspicioneazå trombozå la acest
nivel, în special la bolnavii la care nu se poate face probå de
contrast cu substanÆele iodate, datoritå alergiei sau disfuncÆiei
renale. În practica clinicå, orice proces tumoral renal poate
fi considerat malign înainte de a dovedi contrariul çi este
necesarå stabilirea unui diagnostic definitiv. Dacå nu se identificå
metastaze, se recomandå intervenÆia chirurgicalå, chiar dacå
vena renalå este invadatå. Diagnosticul diferenÆial al tumorilor
renale include chistele, tumorile benigne (adenoame, angiomio-
lipoame, oncocitoame), procese inflamatorii (pielonefrite sau
abcese), precum çi alte neoplasme primare sau metastatice.
Alte neoplazii ce pot afecta rinichiul sunt carcinoamele cu
celule tranziÆionale ale pelvisului renal, sarcoame, limfoame,
tumora Wilms çi metastaze, în special de la melanoame primare.
Toate acestea sunt neoplazii mult mai rare decât carcinomul
renal.
STADIALIZARE ÇI PROGNOZÅ Sistemul de stadia-
lizare cel mai råspândit în Statele Unite este cel propus de
Robson. În aceastå schemå, tumorile în stadiul I se limiteazå
la nivelul rinichiului; cele în stadiul II se extind la capsula
renalå, dar sunt limitate de fascia Gerota; stadiul III tumoral
implicå afectarea venei renale sau venei cave (stadiul III A)
sau adenopatie hilarå (stadiul III B); boala în stadiul IV include
tumorile cu invazie localå sau în organele adiacente (excluzând
suprarenala) sau metastaze la distanÆå. SupravieÆuirea la 5 ani
variazå în funcÆie de stadiul bolii: 66% pentru stadiul I, 64%
pentru stadiul II, 42% pentru stadiul III çi 11% pentru stadiul
IV. Prognoza pentru stadiul III A este similarå stadiilor I çi II,
în timp ce pentru stadiul III B supravieÆuirea la 5 ani este de
numai 20%, mai micå decât pentru tumorile din stadiul IV.
TRATAMENT
Boala localizatå Conduita standard pentru tumorile în
stadiile I çi II sau cazuri selectate în stadiul III constå în
nefrectomie totalå. Procedeul constå în îndepårtarea în bloc
a fasciei Gerota çi a conÆinutului såu, inclusiv a rinichiului,
a suprarenalei ipsilaterale, precum çi a ganglionilor limfatici