FIZIOPATOLOGIA INFLAMATIEI

Inflamația reprezinta o reactia de apărare a organismului la acțiunea unor factori

nocivi care determină distrugerea țesuturilor vii, vascularizate; reprezintă o reacție
nespecifică care produce aceleași modificări oricare ar fi factorul agresor.

Supraviețuirea tuturor organismelor necesită eliminarea agenților nocivi cum ar fi agenții

infecțioși și țesuturile deteriorate. Aceste funcții sunt mediate de un răspuns complex al gazdei
numit inflamație. Inflamația este un răspuns protector care implică celule gazdă, vase de sânge,
proteine plasmatice și alți mediatori care are ca scop eliminarea cauzei inițiale a leziunilor
celulare, țesuturile necrotice și inițierea procesului de reparare. Fără inflamație, infecțiile s-ar
propaga în organism și rănile nu s-ar vindeca niciodată. În contextul infecțiilor, inflamația este o
componentă a unui răspuns protector pe care imunologii îl numesc imunitate înnăscută.

Componentele reacției inflamatorii care distrug și elimină microbii și țesuturile moarte

sunt de asemenea, capabile să rănească țesuturile normale. De aceea, distrugerea tisulară poate
însoți reacțiile inflamatorii în următoarele condiții: dacă reacția este foarte puternică (infecții
severe), prelungită sau atunci când este îndreptată împotriva auto-antigenilor (în bolile
autoimmune) sau împotriva antigenelor de mediu (în general inofensivi în cazul tulburărilor
alergice). Astfel, inflamația este fundamentală pentru aproape toata medicina clinică.

Celulele și moleculele implicate în apărărarea gazdei (leucocitele și proteinele

plasmatice) circulă în sânge în mod normal, iar obiectivul reacției inflamatorii este de a le
aduce la locul infecției sau deteriorării tisulare. În plus, celulele endoteliale și celulele și
proteinele matricei extracelulare sunt implicate în inflamație și reparație.

Rezultatul inflamatiei acute este fie eliminarea stimulului nociceptiv urmată de scăderea
reacției și repararea țesutului deteriorat, fie formarea unei leziuni persistente rezultând inflamația
cronică.

Dacă stimulii pentru aceste răspunsuri inflamatorii nu pot fi eliminați sau evitați, astfel de
reacții tind să persiste, cu caracteristici ale inflamației cronice. Termenul "boală inflamatorie
mediată imun" este uneori folosit pentru a se referi la acest grup de tulburări. Deși fiecare dintre
acești stimuli poate induce reacții cu anumite caracteristici distinctive, în general toate reacțiile
inflamatorii au aceleași trăsături de bază.

Agenți etiologici. Reacțiile inflamatorii acute pot fi declanșate de o varietate de stimuli:

 Infecțiile (bacteriene, virale, fungice, parazitare) se numără printre cele mai

frecvente și importante cauze ale inflamației din punct de vedere medical.

1
  Traumele și diferiți agenți fizici și chimici (leziuni termice, arsuri sau degerături,
iradiere, toxicitatea anumitor produse chimice de mediu) lezează celulele gazdă și
generează reacții inflamatorii.
 Necroza tisulară (din orice cauză), incluzând ischemia (infarct miocardic de
exemplu) și agresiunea fizică și chimică.
 Corpi străini, suturi, cristale.
 Reacții imunitare (numite și reacții de hipersensibilitate) împotriva substanțelor de
mediu (reacții alergice) sau împotriva țesuturilor proprii (autoimunitate).

Recunoașterea microbilor, a celulelor necrotice și a substanțelor străine.

Celulele din țesutul conjunctiv și multe alte celule, cum ar fi cele epiteliale, exprimă
receptori care sunt proiectați pentru a detecta prezența agenților patogeni și a
substanțelor eliberate din celulele moarte. Acești receptori au fost numiți „receptori de
recunoaștere a tiparului“ (pattern recognition receptors) deoarece acestea recunosc structuri
(modele moleculare) care sunt comune mai multor microbi sau celule moarte. Cele mai
importante două familii de receptori de recunoaștere a tiparului sunt:

- Toll-like receptors (TLR) – familie de proteine receptoare care recunosc fragmente

bacteriene (cum ar fi endotoxina și ADN-ul bacterian), viruși (cum ar fi ARN-ul
dublu catenar) și alți agenți patogeni. TLR-urile sunt localizați în membranele
plasmatice și endozomi astfel încât sunt capabili să detecteze microbii extracelulari și
endocitați.
- Inflamasomul este un complex proteic citoplasmic care recunoaște produsele celulelor
moarte, cum ar fi acidul uric și ATP extracelular, cristalele și unele produse
microbiene. Stimularea inflamasomului activeaza caspasa-1 care scindează formele
precursoare ale citokinelor inflamatorii interleukină-1 (IL-1 β) în forma sa biologică
activă, mediator important al recrutării leucocitelor, fagocitozei și distrugerii celulele
moarte.

Boala articulară, guta, este produsă de depunerea cristalelor de acid uric. Acestea sunt
ingerate de fagocite și activează inflamasomul, ducând la producerea IL-1 și inflamație acută.
Antagoniștii IL-1 sunt tratamente eficiente în cazurile de gută rezistente la terapia
antiinflamatoare convențională. Studiile recente au arătat că acizii grași liberi și cristalele de
colesterol activează de asemenea inflamasomul, sugerând că IL-1 joacă un rol important în boli
comune cum ar fi ateroscleroza (asociată cu depunerea de colesterol în pereții vaselor) și
diabetul de tip II asociat cu obezitatea. Această constatare ridică posibilitatea de a trata aceste
boli prin blocarea IL-1.

Manifestările externe ale inflamației, deseori numite semne cardinale, sunt căldură
(calor), roseate (rubor), edem (tumor), durere (dolor) și pierderea funcției (functio laesa).
Primele patru dintre acestea au fost descrise de peste 2000 de ani de către un enciclopedist roman
numit Celsus, care a scris textul de atunci De Medicina, iar al cincilea a fost adăugat la sfârșitul

2
secolului al XIX-lea de Rudolf Virchow, cunoscut ca "tatăl patologiei moderne”. Semnele clinice
ale inflamatiei sunt:

a) Semnele locale: - CALOR, RUBOR, TUMOR, DOLOR, FUNCTIO LAESA

b) Semne sistemice: - stare generala alterată și reacția de fază acută: febră, leucocitoză cu
neutrofilie, disproteinemie din reactia de fază acută, creșterea VSH.

Etapele inflamatiei acute sunt:

A. Eliberarea și/sau activarea mediatorilor chimici ai inflamatiei

B. Reacția vasculară cu formarea exudatului inflamator

C. Reacția celulară cu formarea infiltratului celular inflamator

D. Procesele reparatorii.

Aceste manifestări apar drept consecințe ale schimbărilor vasculare și ale recrutării și
activării leucocitelor. Inflamația acută are două componente majore un rol determinant având
mediatorii chimici care sunt responsabili pentru aceste evenimente.

A. Modificările vasculare sunt modificări ale calibrului vaselor care au ca rezultat creșterea
fluxului sanguin (vasodilatație) și modificări ale peretelui vaselor care permit proteinelor
plasmatice să părăsească circulația (permeabilitate vasculară crescută). În plus,
celulele endoteliale sunt activate, rezultând o aderență crescută a leucocitelor și migrarea
leucocitelor prin peretele vaselor.
B. Modificările celulare sunt reprezentate de migrarea leucocitelor din circulație și
acumularea în focarul inflamator urmată de activarea leucocitelor, favirizând să
eliminarea agentul determinant.

1. MODIFICĂRILE VASCULARE
Principalele reacții vasculare ale inflamației acute sunt creșterea debitului sanguin
secundar vasodilatației și a permeabilității vasculare, ambele concepute pentru a aduce
celulele sanguine și proteinele la locul de infecției sau leziunii. Reacțiile vasculare
domină faza timpurie a răspunsului inflamator și sunt reprezentate de:

- Modificări ale calibrului și fluxului vascular sunt inițiate rapid dar se dezvoltă la
rate variabile în funcție de natura și severitatea stimulului inflamator inițial.
După o vasoconstricție tranzitorie (care durează doar secunde), apare vasodilatația
arteriolară, rezultând o creștere a fluxului sanguin la nivel local și mărirea patului capilar în aval.
Această expansiune vasculară este cauza roșeței (eritemului) și a căldurii caracteristice
inflamației acute, menționate anterior ca două dintre semnele cardinale de inflamație. Endoteliul
devine mai permeabil, iar fluidul bogat în proteine trece în țesuturile extravasculare; scade viteza

3
de circulație a sângelui și crește vâscozitatea acestuia. Pe măsură ce staza se dezvoltă, leucocitele
(în principal neutrofilele) încep să se acumuleze de-a lungul suprafeței endoteliale vasculare –
marginația leucocitară. Acesta este primul pas în călătoria leucocitelor prin peretele vascular în
țesutul interstitial.
În focarul inflamator au loc totodată modificări metabolice datorate stazei vasculare si
hipoxiei celulare: acidoza locală, scăderea ATP membranar, alterarea repartitiei apei și
electroliților, eliberarea de acid arahidonic și creșterea sintezei derivaților săi, acumularea de
factori algogeni (ionii de H+ si K+, serotonina, bradikinina si prostaglandine) – mecanisme
cunoscute ale agresiunii celulare.

- Creșterea permeabilității vasculare duce la trecerea plasmei bogate în proteine din

sânge în țesuturi.
Aceasta crește presiunea osmotică a fluidului interstițial conducând la o mai mare trecere
de citokine în țesuturi. Acumularea fluidului proteic rezultat este numită exudat. Exudatele
trebuie distinse de transudate care sunt acumulări de fluid interstițial cauzate de creșterea
presiunii hidrostatice, de obicei o consecință a revenirii venoase reduse. Transudatele conțin în
mod obișnuit concentrații scăzute de proteine și foarte puține celule sanguine (sau deloc).
Acumularea de fluide în spațiile extravasculare, fie ca urmare a unui exudat sau a unui transudat,
produce edem tisular. În timp ce exudatele sunt tipice inflamației, transudatele se acumulează în
diferite condiții noninflamatorii. Mai multe mecanisme pot contribui la creșterea permeabilității
vasculare în reacțiile inflamatorii acute și anume:
1. Contracția celulelor endoteliale (care duce la un decalaj intercelular în venulele
postcapilare) este cea mai frecventă cauză a creșterii permeabilității vasculare.
Aceasta are loc rapid după legarea histaminei, bradikininei, leucotrienelor și a
multor altor mediatori la receptori specifici și este de obicei cu durată scurtă de
viață (15-30 minute). O retragere mai lentă și mai prelungită a celulelor
endoteliale, care rezultă din modificările citoscheletului, poate fi indusă de
citokine, cum ar fi factorul de necroză tumorală (TNF) și interleukina-1 (IL-1).
Aceasta începe după 4-6 și persistă timp de 24 de ore sau mai mult.
2. Leziunea endotelială se produce prin necroza și a detașărea celulelor endoteliale;
persistă timp de câteva ore (sau zile) până când vasele deteriorate sunt
trombozate sau reparate. Venele, capilarele și arteriolele pot fi afectate, în funcție
de locul leziunii. Cauzele frecvente sunt leziunile termice (arsurile), anumite
toxine bacteriene și iradierea cu raze X sau UV precum și acumularea de
leucocite de-a lungul peretelui vasului. Leucocitele activate eliberează mulți
mediatori toxici, care pot provoca leziuni endoteliale.
3. Transcitoza crescută a proteinelor printr-o cale veziculară intracelulară mărește
permeabilitatea venulară, în special după expunerea la anumiți mediatori, cum ar
fi factorul de creștere endotelial vascular (VEGF – stimulator al angiogenezei cu
rol în repararea tisulară).

4
 Rolul limfaticelor îm inflamație.
Pe lângă vasele de sânge, vasele limfatice participă, de asemenea, la răspunsul
inflamator. În inflamație, fluxul limfatic este crescut și asta ajută la îndepărtarea edemului,
leucocitelor și resturilor celulare din spațiul extravascular. În cazul reacțiilor inflamatorii severe,
în special microbiene, limfaticele pot disemina infecția. Limfaticele se pot inflama secundar, la
fel și ganglionii limfatici adiacenți. Pentru clinicieni, prezența dungilor roșii în apropierea unei
plăgi a pielii este un semn al unei infecții la nivelul plăgii. Aceasta urmărește cursul vaselor
limfatice (limfangită) și poate fi însoțită de o mărire dureroasă a ganglionilor limfatici
(limfadenita).

2. MODIFICĂRI CELULARE.
O funcție importantă a răspunsului inflamator este de a furniza leucocite la locul leziunii și
de a le activa. Leucocitele ingeră agenți agresori, ucid bacterii și alți microbi și elimină țesuturile
necrotice și substanțele străine. Odată activate, acestea pot provoca leziuni tisulare și prelungi
inflamația, deoarece produsele leucocitare care distrug microbii pot de asemenea să rănească
țesuturile normale. Organismul are mecanisme de contrabalansare ale acestor acțiuni (de ex. α1-
antitripsina); dacă acestea sunt depășite activarea sistemică a leucocitelor poate provoca șocul
septic.
Modificările celulare sunt mediate de acțiunea moleculelor de adeziune asupra leucocitelor și
suprafețelor endoteliale. Mediatorii chimici - chemoatractanți și anumite citokine - inflențează
aceste procese prin modularea expresiei de suprafață și a afinității de legare a moleculelor de
adeziune și prin stimularea mișcării direcționale a leucocitelor. Secvența evenimentelor în
recrutarea leucocitelor din lumenul vascular în spațiul extravascular constă în:

(1) marginație și rulare de-a lungul peretelui vasului; staza favorizează dispunerea laterală a
leucocitelor în vas. Dacă celulele endoteliale sunt activate de citokine și de alți mediatori produși
local, ele exprimă molecule de adeziune la care leucocitele aderă slab. Aceste celule se leagă și
se detașează și astfel încep să se rostogolească pe suprafața endotelială, un proces numit rulare,
mediat de molecule de adeziune din familia selectinelor. Selectinele sunt receptori exprimați pe
leucocite și endoteliu care conțin un domeniu extracelular care leagă zaharurile (de aici partea de
lectină a numelui). Cei trei membri ai acestei familii sunt E-selectina, exprimată pe celule
endoteliale; P-selectina prezentă pe trombocite și endoteliu și L-selectina pe suprafața majorității
leucocitelor. Selectinele endoteliale (slab exprimate în mod obișnuit) sunt activate ulterior după
stimularea de către citokine și alți mediatori. Prin urmare, legarea leucocitelor este în mare
măsură limitată la endoteliul adiacent leziunii, acolo unde se produc mediatorii. În celulele
endoteliale neactivate, P-selectina se găsește în principal intracelular, în corpusculii Weibel-
Palade; totuși, în câteva minute de la expunerea la mediatori, cum ar fi histamina sau trombina,
selectina P este distribuită pe suprafața celulară, unde poate facilita legarea leucocitelor. În mod
similar, E-selectina și L-selectina nu sunt exprimate pe endoteliul normal, ele sunt induse după
stimularea de către citokinele IL-1 și TNF.

5
(2) adeziunea fermă la endoteliu; Leucocitele rulate sunt capabile să perceapă schimbări în
endoteliu care inițiază următoarea etapă în reacția leucocitelor, aderarea fermă la suprafețele
endoteliale. Această adeziune este mediată de integrinele exprimate pe suprafeța leucocitelor
care interacționează cu liganzii lor pe celulele endoteliale. Integrinele sunt glicoproteine
heterodimerice transmembranare care mediază aderarea leucocitelor la endoteliu și a diferitelor
celule la matricea extracelulară. Ele sunt exprimate în mod normal pe leucocite într-o formă de
joasă afinitate și nu aderă la liganzii lor specifici până când leucocitele nu sunt activate de
chemokine. Chemokinele sunt citokine chemoatractante care sunt secretate de multe celule în
focarul inflamator. În același timp citokinele, în special TNF și IL-1 activează celulele
endoteliale pentru a crește expresia liganzilor lor pentru integrine. Acești liganzi includ molecula
1 de adeziune intercelulară (ICAM-1), care se leagă la antigenul-1 asociat cu funcția de integrină
a leucocitelor (LFA-1) și antigenul macrofage-1 (Mac-1) și molecula-1 de adeziune celulară
vasculară (VCAM-1), care se leagă la antigenul 4 al integrinei (VLA-4). Astfel, rezultatul final al
afinității crescute a integrinei și a expresiei crescute a liganzilor de integrină este atașarea
stabilă a leucocitelor la celulele endoteliale la locurile de inflamație.

(3) transvazarea peretelui celular; leucocitele atașate migrează prin peretele vasului la nivelul
joncțiunilor intercelulare. Această extravazare a leucocitelor, numită diapedeză, apare în
principal în venulele vasculaturii sistemice. Migrarea leucocitelor este determinată de
chemokinele produse în țesuturile extravasculare care stimulează mișcarea leucocitelor spre
gradientul lor chimic. După trecerea prin endoteliu, leucocitele secretă colagenaze care le permit
să treacă prin membrana bazală vasculară.

(4) migrarea în țesuturile interstițiale spre un stimul chemotactic; după extravazarea din sânge,
leucocitele se deplasează către zona afectată sub acțiunea unui gradient chimic printr-un proces
numit chemotaxie. Atât substanțele exogene, cât și cele endogene pot fi chemotactice pentru
leucocite: fragmente bacteriene, citokine, în special cele ale familiei chemokine, componente ale
sistemului complement (C5), produse din calea lipoxigenazei, în special leucotriena B4 (LTB4).

Acești mediatori, descriși mai târziu în detaliu sunt produși ca răspuns la infecții și
leziuni tisulare și în timpul reacțiilor imunologice. Moleculele chemotactice se leagă la receptorii
specifici de suprafață leucocitară care declanșează asamblarea elementelor contractile
citoscheletice necesare mișcării. Leucocitele se mișcă prin extinderea pseudopodelor care se
ancorează la matricea extracelulară și apoi trag celula în direcția extensiei. Tipul de leucocite
migrat variază odată cu vârsta răspunsului inflamator și cu tipul de stimul. În cele mai multe
forme de inflamație acută, neutrofilele predomină în primele 6 până la 24 de ore și sunt înlocuite
cu monocite în 24 până la 48 de ore. După intrarea în țesuturi, neutrofilele mor prin apoptoză și
dispar în decurs de 24 până la 48 de ore - în timp ce monocitele supraviețuiesc mai mult. Există
totuși excepții de la acest model de infiltrare celulară. În anumite infecții (de exemplu cele
cauzate de Pseudomonas aeruginosa), infiltratele celulare sunt dominate de neutrofile recrutate
continuu timp de câteva zile; în infecțiile virale, limfocitele pot fi primele celule care sosesc iar
în unele reacții de hipersensibilitate, eozinofilele pot fi principalele tipuri de celule.

6
 5. Fagocitoza
Activarea leucocitelor are ca rezultat fagocitoza particulelor, distrugerea intracelulară a
microbilor fagocitați și a celulelor moarte prin substanțe produse în fagozomi, inclusiv specii
reactive de oxigen și azot și enzime lizozomale, eliberarea extracelulară de substanțe care distrug
microbii și țesuturile moarte, care sunt în mare măsură aceleași cu substanțele produse în
veziculele fagocitare și producerea de mediatori, incluzând metaboliții acidului arahidonic și
citokine, care amplifică reacția inflamatorie, prin recrutarea și activarea mai multor leucocite. Un
mecanism recent descoperit prin care neutrofilele distrug microbii extracelulare este formarea
capcanelor extracelulare.

Fagocitoza implică:
 aderarea de particulele străine (favorizata de opsonizarea lor cu IgG, C3b)
 endocitoza (înglobarea particulei străine)
 formarea fagozomilor (vezicule de fagocitoza)
 formarea fagolizozomilor (golirea in veziculele de fagocitoza a continutului
lizozomilor)
 digestia materialului străin prin 2 mecanisme:
- oxigen-dependente (actiune bactericidă si citolitică mediată de formarea radicalilor
superoxid si a peroxidului de hidrogen);
- oxigen-independente (lizozim, hidrolaze acide, proteine cationice, lactoferina, H+).

Leucocitele leagă și ingeră majoritatea microorganismelor și celulelor moarte prin

intermediul receptorilor specifici de suprafață. Unii dintre acești receptori recunosc
componentele microbilor și celulele moarte și alți receptori recunosc proteinele gazdă, numite
opsonine, care acoperă microbii ca ținte pentru fagocitoză (procesul numit opsonizare). Cele mai
importante opsonine sunt anticorpi ai clasei imunoglobulinelor G (IgG) care se leagă de
antigenele de suprafață microbiene, produsele de descompunere ale proteinei complementare C3
și lectinele de legare a carbohidraților plasmatice numite colectine, care se leagă la polizaharidul
peretelui microbian. Aceste opsonine sunt fie prezente în sânge gata pentru a acoperi microbii,
fie sunt produse ca răspuns la microbi. Leucocitele exprimă receptori pentru opsonine care
facilitează fagocitoza rapidă a microbilor acoperiți. Legarea particulelor opsonizate la acești
receptori declanșează absorbția. Sunt extinse pseudopode în jurul particulei străine care este
endocitată formând în fagsomul. Membrana fagosomului se conectează apoi cu membrana unei
granule lizozomale, ducând la descărcarea conținutului granulei în fagolizozom.

Digestia intracelulară a microbilor fagocitați și a celulelor moarte reprezintă obiectul

fagocitozei. Etapele cheie ale acestei reacții sunt producția de substanțe microbicide în lizozomi
și fuziunea lizozomilor cu fagozomii, expunând astfel particulele ingerate la mecanismele
distructive ale leucocitelor. Cele mai importante substanțe microbicide sunt speciile reactive de
oxigen (ROS) și enzimele lizozomale. Generarea metaboliților de oxigen se datorează activării
rapide a unei NADPH-oxidaze a leucocitelor, numită fagocit-oxidază, care oxidează NADPH
(nicotinamidă adenină dinucleotid fosfat redusă) și convertește oxigenul în ionul superoxid (O2 •).

7
Superoxidul este apoi transformat prin dismutare spontană în peroxid de hidrogen (O2• + 2H+ →
H2O2). Cantitățile de H2O2 produse în general sunt insuficiente pentru a ucide cele mai multe
bacterii dar lizozomii neutrofilelor (numiți granule azurofile) conțin enzima mieloperoxidază
(MPO) și în prezența unei halogenuri cum ar fi Cl-, MPO convertește H2O2 în HOCl• (radicalul
hipoclorit). HOCl• este un agent puternic oxidant și antimicrobian (NaOCl• este ingredientul
activ în înălbitorul de clor) care ucide bacterii prin halogenare sau prin peroxidare de proteine și
lipide.
Din fericire, fagocit-oxidaza este activă numai după ce subunitatea citozolică translocă în
membrana fagolizozomului; astfel, produsele finale active sunt generate în principal în vezicule,
iar fagocitul în sine nu este deteriorat. H2O2 este în cele din urmă transformată în apă și O 2 prin
acțiunea catalazei, iar celelalte ROS sunt degradate. Specii de azot reactiv, în special oxid nitric
(NO), acționează în același mod ca cel descris pentru ROS.
Microorganismele moarte sunt apoi degradate prin acțiunea hidrolazelor acidului
lizosomal. Poate că cea mai importantă enzimă lizozomală implicată în uciderea bacteriană este
elastaza. De notat, în plus față de ROS și enzime, mai mulți alți constituenți ai granulelor
leucocitare sunt capabili să ucidă agenți patogeni infecțioși prin mecanisme oxigen-
independente. Aceștia includ proteina care mărește permeabilitatea bactericidă (provocând
activarea fosfolipazei și degradarea fosfolipidică a membranei), lizozimul (provocând degradarea
oligozaharidelor de acoperire bacteriene), proteina bazică majoră a eozinofilelor (un constituent
important al granulei eozinofile care este citotoxic pentru paraziți) și defensine (peptidele care
ucid microbii prin crearea de pori în membranele lor).

Eliberarea extracelulară de substanțe microbicide. Mecanismele microbicide ale

fagocitelor sunt în mare parte sechestrate în cadrul fagolizozomilor pentru a proteja leucocitele.
Conținutul granulelor lizozomale este secretat de leucocite în mediul extracelular prin mai multe
mecanisme:
- Vacuola fagocitară poate rămâne deschisă la exterior înainte de închiderea completă a
fagolizozomului (regurgitare în timpul alimentației).
- În cazul în care celulele întâlnesc materiale care nu pot fi ingerate cu ușurință, cum ar
fi complexele imune depozitate pe suprafețe imobile (de exemplu membrana bazală
glomerulară), încercarea de a fagocita aceste substanțe (fagocitoză frustratată)
declanșează o activare puternică a leucocitelor și enzimele lizozomale sunt eliberate
în mediul înconjurător țesut sau lumen.
- Membrana fagolizozomului poate fi deteriorată dacă substanțele potențial dăunătoare,
cum ar fi particulele de siliciu, sunt fagocitate.

Capcane extracelulare neutrofile (NETs). Aceste "capcane" sunt rețele fibrilare

extracelulare care sunt produse de neutrofile ca răspuns la agenți patogeni infecțioși (în
principal bacterii și ciuperci) și mediatori inflamatori (cum ar fi chemokine, citokine, fracțiuni
ale complementului și ROS). NETs-urile conțin un cadru de cromatină nucleară cu proteine
granulate încorporate, cum ar fi peptidele antimicrobiene și enzimele. Capcanele asigură o

8
concentrație ridicată de substanțe antimicrobiene la locurile de infecție și împiedică
răspândirea microbilor prin prinderea lor în fibrile. În acest proces, nucleele neutrofilelor sunt
pierdute, ducând la moartea celulelor. NETs-urile au fost, de asemenea, detectate în neutrofilele
sanguine în timpul sepsisului. Cromatina nucleară din NET, care include histone și ADN
asociat, a fost postulată a fi o sursă de antigeni nucleari în bolile autoimune sistemice, în special
în lupus, în care persoanele afectate reacționează împotriva propriului lor ADN și
nucleoproteine.

Injuria tisulară indusă de leucocite. Datorită echipamentului lor distructiv leucocitele pot
cauza importante leziunilor ale celulelor și țesuturilor normale în mai multe circumstanțe:
- Ca parte a unei reacții normale de apărare împotriva agenților infecțioși. În anumite
infecții persistente, cum ar fi tuberculoza și unele boli virale (hepatita virală B),
răspunsul gazdei contribuie mai mult la procesul patologic decât microbul însuși.
- Ca o încercare normală de a elimina țesuturile deteriorate și moarte (de exemplu,
după un infarct miocardic). Într-un infarct, inflamația poate prelungi și exacerba
consecințele dăunătoare ale ischemiei, în special la reperfuzie.
- Când răspunsul inflamator este îndreptat în mod necorespunzător împotriva
țesuturilor gazdă, ca în anumite boli autoimune sau atunci când gazda reacționează
excesiv împotriva substanțelor netoxice de mediu, ca în bolile alergice incluzând
astmul.

În toate aceste situații, mecanismele leucocitele care afectează țesuturile normale sunt
aceleași cu mecanismele implicate în clearance-ul microbilor și țesuturilor moarte, deoarece
odată ce leucocitele sunt activate, mecanismele lor efectoare nu disting între agresor și gazdă. De
fapt, dacă nu sunt controlate sau sunt inadecvat îndreptate împotriva țesuturilor gazdă,
leucocitele devin principalii agresori. Leziunea tisulară dependentă de leucocite stă la baza
numeroaselor boli umane acute și cronice. Leucocitele activate, în special macrofagele, secretă
de asemenea multe citokine, care stimulează procesul inflamator și au efecte sistemice
importante.

MEDIATORI CHIMICI AI INFLAMAȚIEI.

Evenimentele vasculare și celulare sunt realizate sub acțiunea unor mediatori chimici care
sunt responsabili pentru aceste evenimente. Cunoașterea acestora a fost utilizată pentru a crea un
întreg arsenal de medicamente antiinflamatorii, folosite frecvent, ce includ medicamente
familiare, cum ar fi aspirina și acetaminofenul. Mediatorii chimici ai inflamației au originea în
plasma sangvină sau în diferite celule. Mediatorii plasmatici există preformați în plasmă și se
transformă în compuși activi printr-o serie de procese proteolitice.

MEDIATORII CELULARI. Macrofagele tisulare, mastocitele și celulele endoteliale la

locul inflamației, precum și leucocitele recrutate din sânge sunt capabile să producă diferiți
mediatori ai inflamației. Mediatorii celulari pot fi ”preformați” în granulele intracelulare

9
(histamină, serotonină, enzime lizozomale) sau sintetizați ”de novo” în momentul răspunsului la
agresiune (prostaglandine, leucotriene, PAF, ROS, chemokine, citokine, NO).

1. Aminele vasoactive. Cele două amine vasoactive, histamina și serotonina, sunt stocate ca
molecule preformate în mastocite și alte celule și sunt printre primii mediatori care se
eliberează în reacțiile inflamatorii acute.
 Histamina preformată este eliberată din granulele mastocitelor ca răspuns
la o varietate de stimuli:
 leziuni fizice cum ar fi traume sau căldură;
 reacții imune care implică legarea anticorpilor tip IgE la receptorii
Fc ai masocitului (reacții alergice);
 fragmente de complement C3a și C5a, așa-numitele anafilatoxine
 proteinele care eliberează histamină derivate din leucocite;
 neuropeptide (de exemplu, substanța P);
 citokine (de exemplu, IL-1, IL-8).
Histamina determină dilatarea arteriolelor și crește rapid permeabilitatea
vasculară prin inducerea contracției endoteliale venoase. Imediat dupa
eliberare, histamina este inactivata de histaminaza.
 Serotonina (5-hidroxitriptamina) este un mediator vasoactiv preformat în
granulele trombocitelor și celulelor enterocromafine; este
neurotransmițător și reglează motilitatea intestinală. Este eliberată după
agregarea plachetară și stimularea de către PAF în timpul reacției IgE
mediate (tip I). Are acțiuni similar histaminei.

2. Metaboliții acidului arahidonic – AA - prostaglandine, leucotriene și lipoxine afectează

o varietate de procese biologice, incluzând inflamația și hemostaza. Metaboliții AA,
numiți și eicosanoizi (deoarece sunt derivați din acizi grași cu 20 atomi de carbon -
eicosa în greacă, "douăzeci") pot media aproape fiecare etapă a inflamației. Sinteza
acestora este crescută la locurile de răspuns inflamator, iar agenții care inhibă sinteza lor
diminuează inflamația. Leucocitele, mastocitele, celulele endoteliale și trombocitele sunt
principalele surse de metaboliți AA în inflamație. Acesta este un acid gras polinesaturat
prezent în organism ca o componentă a fosfolipidelor membranei celulare. Este eliberat
din aceste fosfolipide prin acțiunea fosfolipazelor celulare care au fost activate prin
stimuli mecanici, chimici sau fizici sau prin mediatori inflamatori cum ar fi C5a.
Metabolismul AA se desfășoară de-a lungul uneia dintre cele două căi enzimatice majore:
ciclooxigenaza stimulează sinteza prostaglandinelor și tromboxanilor iar lipoxigenaza
este responsabilă pentru producerea de leucotriene și lipoxine.
a. Prostaglandine și tromboxani. Produsele din calea ciclooxigenazei includ
prostaglandina E2 (PGE2), PGD2, PGF2α, PGI2 (prostaciclina) și tromboxan A2
(TXA2), fiecare derivată prin acțiunea unei enzime specifice pe un intermediar.

10
 Unele dintre aceste enzime au o distribuție redusă în țesuturi. De exemplu,
plachetele conțin enzima tromboxan-sintetază și, secretă prin urmare TXA 2, un
proagregant plachetar și vasoconstrictor. Celulele endoteliale, pe de altă parte,
nu au tromboxan-sintetaza, dar conțin prostaciclin-sintetază, responsabilă de
formarea PGI2, vasodilatator și inhibitor puternic al agregării plachetare. Rolurile
opuse ale TXA2 și PGI2 sunt esențiale în în hemostază. PGD2 este principalul
metabolit al căii ciclooxigenazei în mastocite; împreună cu PGE 2 și PGF2α (care
sunt mai răspândite) provoacă vasodilatație și potențează formarea edemelor.
Prostaglandinele contribuie, de asemenea, la durerea și febra care însoțesc
inflamația; PGE2 sporește sensibilitatea la durere și interacționează cu citokinele
pentru a provoca febră.
b. Leucotrienele sunt produse prin acțiunea 5-lipoxigenazei, principala enzimă
metabolizantă a AA în neutrofile. Sinteza leucotrienelor implică mai multe etape.
Primul pas generează leucotriena A4 (LTA4), care la rândul său dă naștere la
LTB4 sau LTC4. LTB4 este produsă de neutrofile și unele macrofage și este un
agent chemotactic puternic pentru neutrofile. LTC4 și metaboliții săi ulteriori,
LTD4 și LTE4, sunt produși în principal în celulele mastocitare și cauzează
bronhoconstricție și permeabilitate vasculară crescută.
c. Lipoxine. Odată ce leucocitele intră în țesuturi, ele își schimbă gradual producerea
de derivați ai AA prin activarea 12-lipoxigenazei și sinteza de mediatori
antiinflamatori numiți lipoxine, care inhibă chemotaxia neutrofilă și aderarea la
endoteliu și astfel servesc ca antagoniști endogeni ai leucotrienelor.

Medicamentele antiinflamatorii. Rolul central al eicosanoidelor în procesele

inflamatorii este evidențiat de utilitatea clinică a agenților care blochează sinteza acestora.
Medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), cum ar fi aspirina și ibuprofenul, inhibă
activitatea ciclooxigenazei, blocând astfel toată sinteza prostaglandinelor (de aici eficacitatea
lor în tratarea durerii și a febrei). Există două forme ale enzimei ciclooxigenazei, COX-1 și
COX-2. COX-1 este produs ca răspuns la stimulii inflamatori și, de asemenea, este exprimat
constitutiv în majoritatea țesuturilor unde stimulează producerea de prostaglandine cu rol
benefic (de exemplu, citoprotecția în tractul gastrointestinal). Prin contrast, COX-2 este indus
de stimuli inflamatorii, dar este absent de la cele mai multe țesuturi normale. Prin urmare,
inhibitorii COX-2 au fost dezvoltați cu speranța că vor inhiba inflamația dăunătoare dar nu vor
bloca efectele protectoare ale prostaglandinelor produse în mod constitutiv. Aceste distincții
între rolurile celor două ciclooxigenaze nu sunt totuși absolute. În plus, inhibitorii COX-2 pot
crește riscul evenimentelor cardiovasculare și cerebrovasculare, posibil deoarece acestea
afectează producția endotelială de prostaciclină (PGI2), un vasodilatator și inhibitor al
agregării plachetare, dar lasă intactă producția de TXA2, un promotor al agregării plachetare.
Glucocorticoizii, care sunt agenți antiinflamatori puternici, acționează în parte prin inhibarea
activității fosfolipazei A2 și astfel eliberarea AA din lipidele membranare.

11
3. Factorul de activare plachetară (PAF) este generat din fosfolipidele membranelor
neutrofilelor, monocitelor, bazofilelor, celulelor endoteliale și a trombocitelor prin
acțiunea fosfolipazei A2 și are un spectru larg de efecte inflamatorii. În plus față de
activarea trombocitelor, PAF cauzează bronhoconstricție și este de 100 până la 1000
de ori mai puternic decât histamina în inducerea vasodilatației și permeabilității
vasculare crescute. De asemenea, stimulează sinteza altor mediatori, cum ar fi
eicosanoidele și citokinele.
4. Citokinele sunt produse polipeptidice ale multor tipuri de celule care funcționează ca
mediatori ai inflamației și răspunsurilor immune. Unele citokine stimulează precursorii
măduvei osoase pentru a produce mai multe leucocite, înlocuind astfel cele care sunt
consumate. Citokinele caracterizate molecular sunt denumite interleukine (abreviate IL și
numerotate), referindu-se la capacitatea lor de a media comunicările între leucocite. Cu
toate acestea, nomenclatura este imperfectă - multe interleukine acționează asupra altor
celule decât leucocitele și multe citokine care acționează asupra leucocitelor nu sunt
numite interleukine, din motive istorice. Citokinele majore în inflamația acută sunt TNF,
IL-1, IL-6 și un grup de citokine chemoatractante numite chemokine. Alte citokine care
sunt mai importante în inflamația cronică includ interferonul-γ (IFN-y) și IL-12.
a. Factorul de necroză tumorală și interleukina-1. TNF și IL-1 sunt produse de
macrofage activate, mastocite, celule endoteliale și alte tipuri de sub acțiunea
endotoxinelor bacteriene, complexelor imune etc. IL-1 este, de asemenea, citokina
indusă de activarea inflamasomului. Rolul principal al acestor citokine în
inflamație este în activarea endoteliului. Atât TNF, cât și IL-1 stimulează
exprimarea moleculelor de adeziune pe celulele endoteliale având ca rezultat
legarea și recrutarea leucocitelor și sporesc producția de citokine suplimentare (în
special chemokine) și eicosanoide. TNF crește, de asemenea, trombogenitatea
endoteliului. IL-1 activează fibroblastele tisulare, ducând la creșterea proliferării
și producției de matrice extracelulară. TNF și IL-1 secretate la locul inflamației
pot intra în circulație și pot acționa la distanță pentru a induce manifestările
sistemice ale inflamației: febră, letargie, sinteza hepatică a proteinelor de fază
acută (stimulate de IL-6), pierderea metabolică (cașexia), eliberarea de neutrofile
în circulație și scăderea tensiunii arteriale.
b. Chemokinele sunt o familie de proteine care acționează în principal drept
chemoatractanți pentru diferite subseturi de leucocite. Cele două funcții principale
ale chemokinelor sunt recrutarea și activarea leucocitelor la locul inflamației și
controlul organizării anatomice normale a celulelor în limfoide și în alte țesuturi.
Combinațiile de chemokine care sunt produse tranzitoriu ca răspuns la stimuli
inflamatori recrutează populații celulare speciale (de exemplu, neutrofile,
limfocite sau eozinofile) în focarul inflamator.
5. Speciile reactive de oxigen ROS sunt sintetizate prin calea oxidazei NADPH (fagocit
oxidază) și sunt eliberate din neutrofile și macrofagele activate. Sinteza ROS în lizozomi
este utilă pentru a distruge microbii fagocitați și celulele necrotice dar poate mări și
12
 expresia chemokinelor, citokinelor și moleculelor de adeziune, amplificând astfel cascada
mediatorilor inflamatori. În cantități mari, ROS sunt responsabili de leziuni tisulare prin
mai multe mecanisme:
i. leziuni endoteliale, cu tromboză și permeabilitate crescută;
ii. activarea proteazelor și inactivarea antiproteazelor;
iii. leziuni directe ale altor tipuri de celule (de exemplu, celule tumorale,
hematii, celule parenchimale).
Din fericire, diferite mecanisme de protecție antioxidante (mediate de catalază, superoxid
dismutază și glutation) prezente în țesuturi și sânge minimizează toxicitatea metaboliților
oxigenului.
6. Monoxidul de azot NO este un gaz cu viață scurtă, solubil, radical liber produs de multe
tipuri de celule și capabil să medieze o varietate de funcții. În sistemul nervos central
reglează eliberarea neurotransmițătorului, precum și fluxul sanguin. Macrofagele îl
folosesc ca agent citotoxic pentru uciderea microbilor și celulelor tumorale. Când este
produs de celulele endoteliale, relaxează mușchiul neted vascular și provoacă
vasodilatația. NO are roluri și în inflamație inclusiv vasodilatația, antagonismul tuturor
etapelor de activare a trombocitelor (adeziune, agregare și degranulare) și reducerea
recrutării leucocitelor la locurile inflamatorii.
7. Enzimele lizozomale. Granulele lizozomale ale neutrofilelor și monocitelor conțin multe
enzime care distrug substanțele fagocitate și sunt capabile să provoace leziuni tisulare.
Proteazele acide, în general, sunt active numai în mediul pH scăzut al fagolizozomilor, în
timp ce proteazele neutre, inclusiv elastaza, colagenaza și catepsina, sunt active
extracelular și provoacă leziuni tisulare prin degradarea elastinei, colagenului, membranei
bazale și a altor proteine matriceale. Proteazele neutre pot, de asemenea, să cliveze direct
proteinele complementare C3 și C5 pentru a genera mediatorii vasoactivi C3a și C5a și
pot genera peptide asemănătoare bradikininei din kininogen. Efectele potențial
dăunătoare ale enzimelor lizozomale sunt limitate de antiproteazele prezente în fluidele
plasmei și țesuturilor. Acestea includ α1-antitripsina, principalul inhibitor al elastazei
neutrofile și α2-macroglobulina. Deficiențele acestora pot conduce la activarea susținută
a proteazelor leucocitare, ducând la distrugerea țesuturilor secundar acumulării de
leucocite. De exemplu, deficiența de α1-antitripsină în plămâni poate provoca emfizem
panicinar sever.
8. Neuropeptidele. Ca și aminele vasoactive, neuropeptidele pot iniția răspunsuri
inflamatorii; acestea sunt proteine mici, cum ar fi substanța P, care transmit semnale de
durere, reglează tonulsul și permeabilitatea vasculară. Fibrele nervoase care secretă
neuropeptide sunt în special prezente în plămâni și în tractul gastro-intestinal.

MEDIATORII PLASMATICI ai inflamației sunt reprezentați de trei sisteme

interdependente – sistemul complementul, kininic și de coagulare, implicate în mai multe
aspecte ale reacției inflamatorii.

13
 Sistemul complement constă în 20 proteine plasmatice care se activează în cascadă și care
joacă un rol important în imunitate și inflamație. La activare, proteine complementare acoperă
(opsonizează) particulele pregatindu-le pentru fagocitoză și distrugere și contribuie la răspunsul
inflamator prin creșterea permeabilității vasculare și a chemotaxiei leucocitare. Activarea
complementului generează, în cele din urmă, un complex de atac de membranar (MAC), care
perforează membranele microbilor. Fracțiunile complementului, contribuie la o varietate de
fenomene în inflamația acută:

- Efectele vasculare. C3a și C5a cresc permeabilitatea vasculară și provoacă

vasodilatație prin eliberarea histaminei din mastocite. Aceste produse complementare
sunt numite și anafilatoxine, deoarece acțiunile lor imită pe cele ale mastocitelor, care
sunt principalii efectori ai reacției alergice severe numite anafilaxie. C5a activează de
asemenea calea lipoxigenazei metabolismului AA în neutrofile și macrofage,
determinând eliberarea mai multor mediatori inflamatori. 
- Activarea leucocitelor, adeziunea și chemotaxia. C5a și, într-o măsură mai mică, C3a și
C4a, activează leucocitele, mărind aderența lor la endoteliu și este un agent
chemotactic puternic pentru neutrofile, monocite, eozinofile și bazofile. 
- Fagocitoză. Atunci când sunt fixați pe o suprafață microbiană, C3b și produsul proteolitic
inactiv iC3b acționează ca opsonine, favorizând fagocitoza în neutrofile și macrofage,
care exprimă receptori pentru aceste produse complementare. 
- MAC, alcătuit din mai multe copii ale componentei finale C9, ucide unele bacterii (în
special Neisseria spp., cu perete subțire) prin crearea de pori care distrug echilibrul
osmotic al bacteriei.

Activarea complementului este controlată cu strictețe de proteine reglatoare circulante și

celulare. Acestea protejează celulele normale de leziuni inadecvate în timpul reacțiilor de
protecție împotriva microbilor. Deficiențe moștenite ale acestor proteine reglatorii conduc la
activarea spontană a complementului:
- Deficitul de inhibitor C1 provoacă o boală numită angioedem ereditar în care
producția excesivă de kinine secundare activării complementului are ca rezultat
edemul în țesuturi multiple, inclusiv laringele.
- O altă proteină denumită factor de accelerare a degradării (DAF) limitează în mod
normal formarea conversiei C3 și C5. În hemoglobinuria paroxistică nocturnă, există
o deficiență dobândită a DAF care are ca rezultat liza mediată de complement a
eritrocitelor.
- Factorul H este o proteină plasmatică care limitează formarea convertazei;
deficiența acestuia este asociată cu sindromul hemolitic uremic precum și cu
permeabilitatea vasculară spontană în degenerescența maculară a ochiului.

Chiar și în prezența proteinelor reglatoare, activarea inadecvată sau excesivă a

complementului (de exemplu, în bolile mediate de anticorpi) poate depăși mecanismele de

14
 reglare; acesta este motivul pentru care activarea complementului este responsabilă pentru
leziuni grave ale țesutului într-o varietate de afecțiuni imunologice.

Sistemul kininic este activat de către factorul XII plasmatic secretat de către ficat, același
care declanșeză și sistemul coagulo-litic. Prekalikreina este transformată în kalicreină iar acesta
scindează HMWK (highmolecular-weight kininogen) în bradikinină. Ca si histamina,
bradikinina determina creșterea permeabilitatii vasculare, dilatarea arteriolara si
contracția musculaturii netede bronșice. De asemenea, provoacă senzația de durere. Acțiunile
bradikininei sunt de scurtă durată, deoarece sunt rapid degradate de kininazele prezente în
plasmă și țesuturi.

Sistemul de coagulare (activat de același factor XII) este o cascada proteolitică care
conduce la activarea trombinei care apoi scindează fibrinogenul solubil circulant pentru a genera
fibrina insolubilă. Factorul Xa, un intermediar în cascada de coagulare, determină o
permeabilitate vasculară crescută și migrarea leucocitelor. Trombina participă la inflamație prin
legarea la receptorii activați de protează care sunt exprimați pe trombocite, celule endoteliale și
multe alte tipuri de celule ceea ce conduce la activarea lor și o aderare sporită a leucocitelor. În
plus, trombina generează fibrinopeptide (în timpul scindării fibrinogenice) care cresc
permeabilitatea vasculară și sunt chemotactice pentru leucocite. Trombina descompune de
asemenea C5 pentru a genera C5a, legând astfel coagularea cu activarea complementului.

De regulă, factorul XII activează și sistemul fibrinolitic. Acest mecanism servește la

limitarea coagulării prin scindarea fibrinei, astfel solubilizând cheagul de fibrină. Plasminogenul
inactiv este transformat în plasmină, enzimă care scindează fibrina în produși de degradare ai
fibrinei (PDF), fenomen important în liza cheagurilor. PDF cresc permeabilitatea vasculară, iar
plasmina activează fracțiunea C3 în C3a ceea ce determină vasodilatare și permeabilitate
vasculară crescută. Plasmina poate de asemenea să activeze factorul XII Hageman, amplificând
astfel întregul set de răspunsuri.

Multe molecule sunt implicate în diferite aspecte ale reacției inflamatorii și aceste
molecule interacționează, amplifică fenomenele și se antagonizează reciproc.

Mecanisme antiinflamatorii naturale.

Reacția inflamatorie cedează deoarece mulți mediatori au durată de viață scurtă și sunt
distruși de enzime. În plus, există mai multe mecanisme care contracarează mediatorii
inflamatori și funcționează pentru a limita sau a termina răspunsul inflamator. Unele dintre
acestea sunt lipoxinele și proteinele reglatorii dar și IL-10 secretată de macrofagele activate și
TGF-β (mediator al fibrozei) care asigură feedback-ul negativ. Afectarea genetică a receptorilor
pentru IL-10 determină o formă de colită severă în copilărie. Celulele exprimă, de asemenea, un
număr de proteine intracelulare, cum ar fi fosfatazele tirozinice, care inhibă semnalul pro-
inflamator declanșat de receptorii care recunosc microbii și citokinele.

15
 Evoluția procesului inflamator.

Deși consecințele inflamației acute sunt determinate de natura și intensitatea leziunii, de

locul și țesutul afectat și de capacitatea imună a gazdei, inflamația acută are în general unul din
cele trei rezultate:

 • Rezoluție. Atunci când leziunea este limitată sau cu durată scurtă de viață, și țesutul
rănit este capabil de regenerare rezultatul obișnuit este restabilirea structurală și funcțională.
Înainte de începerea procesului de rezoluție, răspunsul inflamator acut trebuie încheiat. Aceasta
implică neutralizarea, dezintegrarea sau degradarea enzimatică a diverșilor mediatori chimici,
normalizarea permeabilității vasculare și încetarea emigrării leucocitelor, cu moartea ulterioară
(prin apoptoză) a neutrofilelor extravazate. Mai mult, leucocitele încep să producă mediatori care
inhibă inflamația, limitând astfel reacția. Resturile necrotice, lichidul din edem și celulele
inflamatorii sunt eliminate de fagocite și drenaj limfatic, eliminând focarul inflamator.
Leucocitele secretă citokine care inițiază procesul de reparare ulterioară, stimulează angiogeneza
și factorii de creștere stimulează proliferarea fibroblastelor pentru a restabili integritatea
structurală.

 • Inflamația cronică se poate manifesta de la debutul leziunii (de exemplu, în infecțiile

virale sau răspunsurile imune la auto-antigene) sau poate să apară după inflamația acută dacă
agentul agresor nu este îndepărtat. În funcție de amploarea leziunii inițiale precum și de
capacitatea de regenerare a țesuturilor afectate, inflamația cronică poate fi urmată de restabilirea
structurii și funcției normale sau poate duce la cicatrizare.

• Cicatrizarea este un tip de reparație după distrugerea substanțială a țesuturilor sau atunci
când inflamația apare în țesuturi care nu se regenerează, situație în care țesutul conjunctiv ia
locul celui lezat. În organele în care apare o depunere extensivă a țesutului conjunctiv în
încercarea de a vindeca leziunea sau ca o consecință a inflamației cronice, rezultatul este fibroza,
un proces care poate compromite în mod semnificativ funcția.

Inflamația cronică poate apărea în următoarele situații:

- Infecții persistente cu germeni greu de eradicat. Acestea includ Mycobacterium

tuberculosis, Treponema pallidum, anumiți viruși și ciuperci, toate având tendința de
a stabili infecții persistente și de a produce un răspuns imun mediat de limfocite T
numit hipersensibilitate de tip întârziat.
- Bolile inflamatorii mediate imun (boli de hipersensibilitate). Bolile cauzate de
activarea excesivă și inadecvată a sistemului imunitar sunt din ce în ce mai
recunoscute ca fiind probleme importante de sănătate.
o În anumite condiții, reacțiile imune se dezvoltă împotriva țesuturilor proprii
ale persoanei afectate, ducând la boli autoimune. În astfel de boli,
autoantigenii evocă o reacție imună care perpetuează având ca rezultat
afectarea țesuturilor și inflamația persistentă. Autoimunitatea joacă un rol

16
 important în mai multe boli inflamatorii cronice comune și debilitante, cum ar
fi artrita reumatoidă, boala inflamatorie intestinală și psoriazisul.
o Răspunsurile imune împotriva substanțelor de mediu comune sunt cauza
bolilor alergice, cum ar fi astmul bronșic. Bolile mediate imun pot prezenta
modele morfologice de inflamație acută și cronică mixtă, deoarece acestea se
caracterizează prin reacții repetate de inflamație. Întrucât în majoritatea
cazurilor antigenele care nu pot fi eliminate, aceste tulburări tind să fie cronice
și imposibil de tratat.
- Expunerea prelungită la agenți potențial toxici. Exemplele sunt materialele exogene
nedegradabile, cum ar fi siliciul inhalat sub formă de particule, care poate induce un
răspuns inflamator cronic în plămâni (silicoză) și agenți endogeni, cum ar fi cristale
de colesterol, care pot contribui la progresia aterosclerozei.
- Formele ușoare de inflamație cronică pot fi importante în patogeneza multor boli
care nu sunt considerate convențional ca afecțiuni inflamatorii. Astfel de boli includ
tulburări neurodegenerative cum ar fi boala Alzheimer, ateroscleroza, sindromul X
metabolic și unele forme de cancer în care reacțiile inflamatorii promovează
dezvoltarea tumorii. În multe dintre aceste condiții inflamația poate fi declanșată
prin recunoașterea stimulilor inițiali de către inflamasom, rolul inflamației în aceste
condiții este în continuare în discuție.

Efectele sistemice ale inflamației.

Oricine a suferit o boală severă de boală virală (cum ar fi gripa) a suferit efectele
sistemice ale inflamației, denumite colectiv reacția de fază acută sau sindromul de răspuns
inflamator sistemic. Citokinele TNF, IL-1 și IL-6 sunt mediatorii cei mai importanți ai reacției
în fază acută. Aceste citokine sunt produse de leucocite (și de alte tipuri de celule) ca răspuns la
infecție sau în reacții imune și sunt eliberate sistemic. TNF și IL-1 au acțiuni biologice similare,
iar IL-6 stimulează sinteza hepatică a unui număr de proteine plasmatice (proteine de fază acută).
Răspunsul în fază acută constă în mai multe modificări clinice și fiziopatologice.

- Febra, creșterea temperaturii corpului, una dintre cele mai proeminente manifestări ale
răspunsului în fază acută, este produsă ca răspuns la substanțe numite pirogeni care
acționează prin stimularea sintezei prostaglandinelor la nivelul hipotalamusului. Produsele
bacteriene, cum ar fi lipopolizaharidele (LPS) (numite pirogene exogene), stimulează
eliberarea de citokine (IL-1 și TNF) din leucocite (numite pirogene endogene); acestea
măresc nivelurile de ciclooxigenaze care transformă AA în prostaglandine. În hipotalamus
prostaglandinele, în special PGE2, stimulează producția de neurotransmițători, care
funcționează pentru a reseta temperature corpului la un nivel mai înalt. AINS, inclusiv
aspirina, reduc febra prin inhibarea ciclooxigenazei. Deși febra a fost recunoscută ca un semn

17
 de infecție cu sute de ani în urmă, încă nu este clar care este scopul acestei reacții. Se
presupune că febra ajută la evitarea infecțiilor deși mecanismul este necunoscut.
- Niveluri plasmatice crescute ale proteinelor în fază acută. Aceste proteine plasmatice sunt
în mare parte sintetizate în ficat iar în cazul inflamației acute, concentrațiile lor pot crește cu
câteva sute de ori. Trei dintre cele mai cunoscute dintre aceste proteine sunt proteina C
reactivă (CRP), fibrinogenul și proteina serică de amiloid A (SAA). Sinteza acestor
molecule de către hepatocite este stimulată de citokine, în special IL-6. Multe proteine de
fază acută, cum ar fi CRP și SAA, se leagă de pereții celulelor microbiene și pot acționa ca
opsonine și fixează complementul, promovând astfel eliminarea microbilor. Fibrinogenul se
leagă de eritrocite și le determină să formeze rulouri sedimentând astfel mai rapid. Aceasta
este baza pentru măsurarea ratei de sedimentare a eritrocitelor (VSH) ca un test simplu pentru
răspunsul sistemic inflamator. Masuratorile de rutină ale VSH si CRP sunt utilizate pentru a
evalua raspunsurile terapeutice la pacientii cu afectiuni inflamatorii cronice, cum ar fi artrita
reumatoida. Nivelurile serice crescute ale CRP sunt acum utilizate ca marker pentru creșterea
riscului de infarct miocardic sau accident vascular cerebral la pacienții cu boală vasculară
aterosclerotică. Se crede că inflamația este implicată în dezvoltarea aterosclerozei iar
creșterea CRP este o măsură a inflamației.
- Leucocitoza este o caracteristică comună a reacțiilor inflamatorii, în special a celor induse de
infecția bacteriană. Numărul leucocitelor urcă de obicei la 15.000 până la 20.000 celule/mm 3,
dar în unele cazuri extraordinare poate ajunge la 40.000 - 100.000 celule/mm 3. Aceste
creșteri extreme sunt denumite reactii leucemoide deoarece sunt similare cu cele observate in
leucemie. Leucocitoza are loc inițial din cauza eliberării accelerate a celulelor (sub influența
citokinelor, incluzând TNF și IL-1) din măduva osoasă. Atât neutrofilele mature cât și cele
imature (PMN nesegmentate) pot fi observate în sânge; prezența celulelor imature circulante
este menționată ca o "deplasare spre stânga a formulei leucocitare". Infecția prelungită
stimulează producția de leucocite a măduvei osoase, compensând astfel consumul acestor
celule în focar cu prețul eliberării în circulație a PMN imature. Majoritatea infecțiilor
bacteriene determină o creștere a numărului de neutrofile din sânge, numită neutrofilie.
Infecțiile virale, cum ar fi mononucleoza infecțioasă, oreionul și rujeola sunt asociate cu un
număr crescut de limfocite (limfocitoză). Bolile alergice (astmul bronșic, febra fânului) și
infecțiile parazitare implică o creștere în numărul absolut de eozinofile. Paradoxal infecțiile
cu unele virusuri, rickettsii și anumite protozoare sunt asociate cu un număr redus de celule
albe circulante (leucopenie), probabil datorită sechestrării limfocitelor induse de citokine în
ganglionii limfatici.
- Alte manifestări ale răspunsului în fază acută includ creșterea frecvenței cardiace și tensiunii
arteriale; scăderea transpirației, în principal ca rezultat al redirecționării fluxului sanguin
cutanat pentru a reduce la minim pierderile de căldură prin piele, frisoane (senzație de frig
pentru ca hipotalamusul să ridice temperatura corpului), anorexie, somnolență și stare
generală de rău, probabil secundar acțiunii citokinelor asupra celulelor creierului.
- În infecțiile bacteriene severe (sepsis), cantitățile mari de fragmente bacteriene stimulează
producerea mai multor citokine, în special TNF, IL-1 și IL-12. TNF poate provoca
18
 coagularea intravasculară diseminată (CID), tulburări metabolice incluzând acidoza și șocul
hipotensiv. Această triadă clinică este descrisă drept șoc septic;

De la acest potpourri aproape uluitor de mediatori chimici, este posibil să se identifice

principalii factori care contribuie la diferite componente ale inflamației acute. Contribuțiile
relative ale mediatorilor individuali la reacțiile inflamatorii la diferiți stimuli nu au fost încă
elucidate. Astfel de cunoștințe ar avea implicații terapeutice evidente, deoarece ar putea permite
sinteza unor antagoniști al "proiectării personalizate" pentru diferite boli inflamatorii.

19