Principii generale de terapie a durerii.

Senzaţia dureroasă poate fi antagonizată până la abolire cu numeroase substanţe, în

diverse moduri şi pe căi diferite. În funcţie de rezultatele dorite şi de tipul, intensitatea şi
circumstanţele în care se produce durerea, se pot folosi anestezice generale sau locale,
analgezice opioide sau neopioide sau alte substanţe care, în asociaţie sau singure, pot
combate anumite tipuri de durere.
Tratamentul farmacologic al durerii acute şi cronice a evoluat într-un mod
semnificativ pe parcursul ultimelor câteva decenii. În consecinţă, a apărut şi o diversitate de
tentative notabile de clasificare a medicamentelor nou apărute.
Întrucât criteriile de clasificare foarte diferite (iar uneori chiar lipsa de criteria – doar
enumerări) pot conduce la confuzii, am considerat util a face o trecere în revistă a
clasificărilor existente şi a propune chiar introducerea unor termeni noi, ce ar permite o mai
bună sistematizare.
Clasificarea substanţelor analgezice
Clasificarea tradiţională
În mod clasic, medicaţia analgezică este separată în trei grupe:
• analgezice opioide
• analgezice neopioide
• analgezice adjuvante –nu prezintă activitate analgezică prin ele însele;
substanţe care, în asociaţie sau singure, pot combate anumite tipuri de durere.
Opioizii /analgezicele narcotice
Există un consens general în privinţa clasificării opioizilor, principalul criteriu fiind
tipul acţiunii pe receptorii opioizi: agonişti, parţial agonişti (agoniştiantagonişti) şi
antagonişti. Altă clasificare folosită ţine seama de originea derivaţilor opioizi: naturali, de
sinteză şi semisinteză.
Clasificarea analgezicelor opioide
Tip acţiune Clasă chimică Opioizi
Agonişti puternici fenantrene Morfina, hidromorfon, oximorfon fenilheptilamine
metadona fenilpiperidine Meperidina, fentanil morfinani levorfanol
Agonişti slabi fenantrene Codeina, oxicodon, dihidrocodeina, hidrocodon
fenilheptilamine Propoxifen, fenilpiperidine Difenoxilat, loperamid
Parţial agonişti (agonişti-antagonişti) Fenantrene Buprenorfina, nalbufina Morfinani
Butorfanol
Benzomorfani Pentazocina, dezocina
 Antagonişti Naloxon, naltrexon, nalmefen
Analgezice neopioide /analgezice-antipiretice-antiinflamatorii /analgezice non-
narcotice
Parcurgând literatura de farmacologie a ultimilor ani surprinde sărăcia criteriilor de
clasificare a acestor derivaţi.
Categoriile în care sunt clasificate în mod tradiţional aceste medicamente şi
prezentate cu diferite variaţii în majoritatea tratatelor de farmacologie, nu pot fi considerate o
clasificare propriu-zisă deoarece nu respectă în mod constant un anumit criteriu de
clasificare, îmbinând criteriul chimic, cu mecanismul de acţiune sau utilizarea clinică într-o
anumită afecţiune.
1. Analgezice-antipiretice (non-narcotice) fără o activitate antiinflamatorie
semnificativă
• Derivaţi de paraaminofenol: acetaminofen, fenacetina.
• Derivaţi de pirazolone: metamizol.
• Derivaţi de fenazonă (pirazolinone): fenazona (antipyrine), propifenazona.
Sunt medicamente lipsite de activitate antiinflamatorie sau cu activitate
antiinflamatorie foarte slabă. Comparativ cu analgezicele narcotice prezintă avantajul că nu
induc addicţie sau toleranţă.
2. Antiinflamatorii nesteroidiene (AINS) – aspirina şi alţi salicilaţi, fenilbutazona,
indometacin, sulindac, ibuprofen, piroxicam.
Sunt medicamente cu structură chimică diferită care au ca şi acţiune principală
inhibiţia sintezei de prostaglandine. Cele mai multe prezintă trei efecte majore: antipiretic,
analgezic şi antiinflamator.
Majoritatea AINS dezvoltate până de curând actionau ca inhibitori neselectivi ai
celor două izoforme ale ciclooxigenazei (COX). Necesitatea separării efectului antiinflamator
de potenţialul ulcerogenic a condus la generarea unor compuşi cu selectivitate mai mare
pentru COX2 decât pentru COX1 – rofecoxib, celecoxib. Ulterior s-a constatat că două dintre
AINS aflate deja în uzul clinic şi care prezentau toxicitate gastrică redusă prezentau de
asemenea şi o selectivitate înaltă pentru COX2 – etodolac şi nimesulide.
A apărut astfel un nou criteriu de clasificare al AINS – selectivitatea pentru
COX2: AINS inhibitori neselectivi ai COX şi AINS inhibitori selectivi COX2.
Identificarea recentă a unei alte varietăţi de enzimă (COX3) nu este de natură să
simplifice problema.
3. Agenţi cu activitate antiinflamatorie lentă (antireumatoide)
 • metotrexat
• agenţi alkilanţi (clorambucil, ciclofosfamida)
• ciclosporina
• azatioprina
• medicamente antimalarice (clorochina, hidroxiclorochina)
• compuşi de aur
• D-penicilamina
• sulfasalazina
• agenţi anti-TNFα (infliximab, etanercept),
• medicaţie imunosupresivă (leflunomide)
Deşi sunt prezentaţi cel mai adesea împreună cu medicaţia nalgezicăantiinflamatorie,
aceşti compuşi nu posedă efect primar analgezic sau antiinflamator (cu excepţia, probabil, a
metotrexatului şi sulfasalazinei). Acţiunea lor constă în încetinirea progresiei artritei
reumatoide, oferind în acest mod o ameliorare simptomatică.
4. Agenţi folosiţi în tratamentul gutei - colchicina, alopurinol, agenţi uricozurici
(probenecid, sulfinpirazonă)
Acţionează reducând inflamaţia şi depozitele de uraţi din artrita gutoasă determinând
în acest mod şi diminuarea durerii.
Analgezicele adjuvante
Sub această denumire sunt descrise uneori substanţe care, fără a avea ca primă
indicaţie efectul analgezic, în asociaţie sau singure, pot combate anumite tipuri de durere (de
ex. antidepresivele în tratamentul durerilor neuropatice). Sunt definite ca analgezice
neconvenţionale sau coanalgezice.
Deoarece, după părerea noastră, în această din urmă categorie domneşte o oarecare
confuzie, ne-am permis a propune introducerea unui termen nou – paraanalgezic –, care ar
putea clarifica măcar parţial lucrurile.
Termenul para-analgezic va fi atribuit agenţilor farmacologici activi care prezintă o
altă acţiune farmacologică principală decât analgesia. Administrate singure, para-
analgezicele, pe lângă (“para”) efectul lor de bază, determină îndepărtarea sau atenuarea
durerii (nitroglicerina în durerea anginoasă, timololul în glaucom, etc).
Propunem ca termenul coanalgezic să fie atribuit numai acelor substanţe care în
asociere cu analgezicele sau cu anestezicele locale determină o potenţare a analgeziei.
Astfel, papaverina asociată morfinei pentru tratarea unei colici renale este un
coanalgezic, în timp ce nitroglicerina care combate durerea ischemică în timpul unei crize de
angină pectorală acţionează ca un paraanalgezic (analgezic secundar sau indirect, după alţi
autori).
Clasificare pe baza mecanismelor de acţiune
O clasificare riguroasă pe baza mecanismelor de acţiune a substanţelor cu potenţial
analgezic rămîne un deziderat. Cea mai simplistă clasificare de acest tip descrie analgezice
care acţionează:
• Prin mecanism central – analgezice „centrale” (opioizi)
• Prin mecanism periferic – analgezice „periferice” (analgezice neopioide)
Datorită elucidării unor noi căi şi mecanisme implicate în transmiterea dureriiv s-au
identificat noi clase de substanţe cu activitate analgezică. Consecutiv, clasificarea aceasta
mult simplificată trebuie completată cu o serie de analgezice neopioide care acţionează
central – alfa 2 simpatomimetice, blocanţi de canale de Na şi K, antagonişti de aminoacizi
excitatori.
În aceste condiţii ca analgezice strict periferice rămân inhibitorii de ciclooxigenază.
În acelaşi timp, analgezicele opioide, a căror acţiune era considerată exclusiv centrală, au
dovedit efecte analgezice periferice în condiţiile unor stări inflamatorii.
O clasificare în linii mari având ca punct de plecare nivelul/ mecanismul de acţiune
al acestora s-ar putea prezenta în modul următor:
1. Prin interacţiune cu mediatorii chimici implicaţi în nocicepţie – antiinflamatorii
nesteroidiene. În funcţie de tipul acţiunii asupra COX se descriu două categorii:
• Inhibitori COX neselectivi;
• Inhibitori selectivi COX2.
Descoperirea unui număr atât de mare de mediatori chimici a clarificat paradoxul
aparent al faptului că medicamente diferite sunt eficiente în tratamentul unei anumite forme
de inflamaţie, dar nu şi al alteia.
2. Prin blocarea transmisiei dureroase în nervii periferici – anestezice locale
3. Prin modularea transmisiei dureroase la nivelul cornului dorsal al măduvei pinale
– opioizi
4. Prin modularea aprecierii durerii la nivel central sau prin inhibiţia componentei
emoţionale a durerii – opioizii şi antidepresivele.
Clasificare din punct de vedere chimic
Clasificarea din punct de vedere chimic rămâne cea mai frecvent utilizată în prezent.
Clasificarea analgezicelor neopioide în funcţie de structura chimică
Clasa chimică Reprezentanţi
 Inhibitori neselectivi COX
Acizi organic (se suprapun în mare parte grupei de AINS)
Salicilaţi Acid acetilsalicilic, salicilat de sodiu, diflunisal, sulfasalazina, olsalazina
Derivaţi de acid indol/inden acetic
Indometacin, sulindac
Derivaţi de acid heteroaril acetic
Tolmetin, diclofenac, ketorolac
Derivaţi de acid arilpropionic
Ibuprofen, naproxen, flurbiprofen, ketoprofen, fenoprofen, oxaprozin
Derivaţi de acid antranilic (fenamaţi)
Acid mefenamic, acid meclofenamic
Derivaţi de acid enolic (oxicami)
Piroxicam, meloxicam
Derivaţi de acid naftilacetic (alkalone)
nabumetona
Compuşi non-acidici
Derivaţi de pirazolone Metamizol (dipyrone)
Derivaţi de para-amino-fenol Acetaminofen, fenacetina
Derivaţi de fenazonă (pirazolinone)
Fenazona (antipyrine), propifenazona
Inhibitori selectivi COX 2
Furanone diaril-substituite Rofecoxib
Pirazolone diaril-substituite Celecoxib
Acizi indol-acetici Etodolac
Sulfonanilide Nimesulide
Clasificările realizate pe baza structurii chimice au doar meritul de a arăta varietatea
structurilor care pot determina efecte analgezice. În cazul AINS, o serie de autori tind să
combine clasificarea chimică cu criteriul acţiunii asupra COX.
Clasificarea prezentată – o încercare de a pune de acord mai multe date provenite din
surse biografice europene şi americane – este de fapt o înşiruire de grupe chimice şi de agenţi
farmacologici, dintre care unii sunt prezenţi pe unele pieţe, în timp ce în alte ţări au fost scoşi
din uz sau nu au fost acceptaţi (vezi cazul dipyronei, în SUA).
Clasificare sumativă
În final, considerăm că analgezia se poate obţine cu diferite categorii de substanţe.
 Clasificare în funcţie de utilizarea clinică / tipul acţiunii analgezice (Mungiu
2002).
Clasa Caracteristici
Anestezice:
generale:
o inhalatorii;
o intravenoase;
o intrarectale;
o epidurale.
locale:
• prin infiltraţii sau blocuri;
• intravenoase;
• epidurale;
• intrarahidiene.
Analgezice propriu-zise:
opioide:
􀀹 naturale;
􀀹 semisintetice
􀀹 sintetice
neopioide:
􀀹 inhibitori de COX1,2;
􀀹 α2 agonişti;
􀀹 agonişti serotoninergici;
􀀹 antagonişti NMDA.
Coanalgezice:
􀀹 antidepresive triciclice;
􀀹 neuroleptice;
􀀹 anticonvulsivante;
􀀹 miorelaxante;
􀀹 calcitonina;
􀀹 adenozina;
􀀹 metoclopramid;
􀀹 inhibitorii de calciu;
􀀹 canabinoizii;
 􀀹 GABA-agoniştii;
􀀹 L-dopa;
􀀹 capsaicina;
􀀹 antiaritmice;
􀀹 antivirale.
Paraanalgezice:
􀀹 corticoizi (în durerile inflamatorii);
􀀹 nitriţi (în durerile anginoase);
􀀹 antacide (în durerea ulceroasă);
􀀹 acetazolamida (în durerea glaucomotoasă).
Managementul integrat al durerii
In prezent se utilizează conceptul terapeutic al asociaţiilor analgezice, deoarece prin
asocierea mai multor mecanisme de acţiune se pot obţine efecte additive sau de potenţare cu
reducerea efectelor adverse.
Scala analgezica OMS
În 1984, conferinţa Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS) de la Milano, Italia, s-a
concretizat în publicarea lucrării Reducerea Durerii în Cancer (Cancer Pain Relief). Această
lucrare conţine „metoda de reducere a durerii”, o abordare structurală a selecţiei
medicamentelor, care a devenit cunoscută sub numele de „Scara analgezică a OMS”.
Aceasta constă în trei trepte principale:
1. pacienţii cu durere slabă trebuie trataţi cu analgezice non-opioide, care ar
trebui combinate cu medicamente adjuvante, dacă există indicaţie specifică pentru
aceasta;
2. pacienţii care prezintă durere moderată sau care sunt relativ intoleranţi şi
pentru care tratarea cu non-opioizi nu are succes în reducerea satisfăcătoare a durerii,
trebuie trataţi cu opioizi folosiţi în mod convenţional pentru durerea slabă până la
moderată (cunoscuţi anterior ca opioizi slabi);
3. pacienţii care prezintă durere severă sau pentru care administrarea
corespunzătoare de medicamente de pe treapta a doua a scalei analgezice nu are succes
în reducerea satisfăcătoare a durerii, trebuie să primească un opioid folosit în mod
convenţional pentru durerea moderată până la severă (cunoscut anterior ca opioid
puternic).
Conform acestor îndrumări, pentru toţi pacienţii cu durere moderată sau severă
trebuie să se încerce o terapie cu opioizi. După aproape 20 de ani, autorităţile medicale
continuă să susţină principiul călăuzitor care stă la baza scării, şi anume că selecţia de
nalgezice trebuie să fie condiţionată în principal de severitatea durerii.
În ciuda răspândirii cu succes a scării, sondajele arată că multor pacienţi li se
administrează încă analgezice necorespunzătoare. Există câteva explicaţii posibile pentru
această discrepanţă. Pe de o parte, pot exista impedimente în implementarea scării. Pe de altă
parte, scara se poate dovedi a nu avea aceeaşi aplicabilitate, eficienţă sau acceptabilitate, aşa
cum se aştepta la început. Fără îndoială, scara OMS, alături de munca susţinută a multor
persoane implicate în sistemul de management al durerii, a fost foarte eficace ca măsură în
sprijinul sănătăţii publice, deoarece, în multe ţări, s-a modificat legislaţia privind creşterea
disponibilităţii medicamentelor contra durerii.
Evidenţierea eficacităţii ca linie directoare în practica clinică este mai puţin clară. De
asemenea, a fost semnalată utilitatea ei ca metodă de reducere a durerii pentru pacienţi pe
durata bolii canceroase.
Argumente în favoarea recomandărilor prevăzute de scara OMS
Treapta întâi: non-opioizi pentru durerea slabă
Principiile actuale privind durerea în cancer recomandă ca pacienţii cu durere slabă
să primească un antiinflamator nesteroidian (AINS) sau acetaminofen (paracetamol).
Alegerea medicamentului are la bază analiza risc/beneficiu pentru fiecare pacient. Cea mai
mare parte a datelor privind siguranţa şi eficienţa AINS provine din literatura asupra durerii
în alte boli decât cancerul. Studiile privind dozarea unică au găsit că AINS sunt în general
echivalente cu aproximativ 5-10 mg de morfină i.m. A fost evidenţiată o curbă doză-răspuns
cu efect plafon la aceste analgezice. Lipsa unor studii comparative au împiedicat testarea
ipotezei că AINS sunt eficace în special pentru durerea osoasă malignă.
Treapta a doua: opioizi slabi pentru durerea moderată
Au existat controverse asupra faptului că opioizii slabi singuri sau în combinaţie cu
non-opioizi sunt mai eficace decât non-opioizii singuri. În timp ce eficienţa dobândită prin
dozele unice de opioizi slabi cum ar fi codeina este redusă, dozele multiple pot avea o
eficienţă mai bună. Paracetamolul în combinaţie cu un opioid pentru durere slabă până la
moderată apare a fi sensibil mai eficace decât paracetamolul singur.
Pentru dozele terapeutice, nu există dovezi de superioritate a unui opioid pentru
durere slabă până la moderată faţă de altul. Tramadolul este un opioid cu efecte suplimentare
şi asupra sistemului monaminergic. În doze terapeutice, efectul său analgezic este similar cu
cel al unui opioid pentru durere slabă până la moderată combinat cu un non-opioid. Cantitatea
în care poate fi administrat este limitată, deoarece în doze mai mari decât cele normale
ramadolul poate cauza convulsii şi determină reacţii psihiatrice serioase la unii pacienţi. Din
aceste motive, ameliorarea oferită faţă de opioizii existenţi pentru durere slabă până la
moderată la pacienţii cu cancer avansat este redusă.
În ultimul timp, doze mici de opioizi folosiţi în mod tradiţional pentru durerea severă
au fost utilizate pentru managementul durerii slabe şi moderate. Aceasta, împreună cu
introducerea de noi agenţi cum este tramadolul, au lărgit repertoriul agenţilor indicaţi pentru
managementul durerii moderate. Într-adevăr, în prezent se pledează în favoarea utilizării
aceluiaşi opioid pentru toate durerile cu intensitate moderată sau mai mare.
Treapta a treia: opioizi puternici pentru durerea severă
Recenzii sistematice recente au concluzionat că morfina administrată oral este
ficace pentru durerea în cancer. Astfel, s-a stabilit că opioidul de primă elecţie în treapta trei
este morfina orală. Motivele sunt următoarele:
􀂾 majoritatea pacienţilor tolerează bine morfina;
􀂾 de regulă este eficace, dozarea acesteia pentru un nivel dorit de analgezie fiind în
mod obişnuit realizabilă;
􀂾 pentru administrarea pe termen lung, se preferă calea orală celei parenterale sau
rectale;
􀂾 o diversitate mare de forme de administrare orală este disponibilă, ceea ce permite
flexibilizarea intervalelor de dozare;
􀂾 există mai puţine date pe termen lung privind siguranţa opioizilor alternativi.
În ceea ce priveşte opioizii alternativi pentru durerea moderată şi severă, atunci când
dozarea este limitată de efectele adverse ale morfinei, s-a stabilit că principalii candidaţi sunt
oxicodonul, hidromorfonul, fentanilul şi metadona. Există un număr de opioizi puternici care
sunt disponibili, dar nu sunt recomandaţi în mod curent pentru tratamentul durerii moderate
până la severe la pacienţii cu cancer. Medicamentele şi motivele pentru care acestea nu sunt
considerate potrivite sunt variate.
􀂾 meperidina/petidina: au acţiune de scurtă durată şi prin administrarea repetată
determină acumularea unui metabolit neurotoxic, normeperidin;
􀂾 buprenofina: agonist/antagonist mixt, cu efect de plafon care împiedică
continuarea creşterii dozelor;
􀂾 nalbufina şi pentazocina: agonişti/antagonişti micşti cu efect de plafon care
împiedică continuarea dozării; de asemenea pot cauza efecte adverse psihotomimetice la unii
pacienţi;
Optimizarea abordării managementului durerii
 Au fost dezvoltate alte două abordări alternative ale scării OMS.
Cea mai cunoscută dintre ele este abordarea „piramida şi panglica”, susţinută de
către Departamentul de Sănătate al SUA, Agenţia pentru Cercetare şi Politică a Îngrijirii
Sănătăţii, şi prezentată în cadrul Direcţiilor pentru Managementul Durerii în Cancer.
Piramida şi panglica
Piramida descrie o ierarhizare a strategiilor de management al durerii, de la cele mai
puţin invazive (la bază) la cele mai puternic invazive (la vârf). Terapiile descrise pe panglică
pot aduce beneficii pacienţilor care primesc terapiile „piramidă” la orice nivel de invazivitate.
Medicamentele contra durerii rămân piatra de temelie (la baza piramidei), dar abordarea
multidisciplinară a evaluării şi tratamentului necesare pentru optimizarea reducerii durerii
este mai explicită în această abordare decât în cazul scării. Acest lucru este util în special
atunci când analgezicele sunt ineficace şi trebuie considerate alte opţiuni.
Cea de-a doua abordare este aşa numita abordare în patru paşi „Sydney Stickman”,
are la bază o schiţă umană şi combină evaluarea multidimensională a pacientului cu aplicarea
individualizată a diferitelor modalităţi de tratament.
Rolul analgezicelor non-opioide in tratamentul durerii
Utilizarea analgezicelor non-opioide este capitală pentru tratamentul durerii acute.
Ele pot fi administrate fie in monoterapie, fie combinate intre ele sau cu analgezicele opioide.
In această secţiune vom aborda paracetamolul, antiinflamatoarele non-steroide, nefopamul şi
tramadolul.
 Paracetamolul. Posedă acţiune centrală, mediată prin intermediul receptorilor
serotoninici 5HT3 şi celor pentru PGE2. Acţiunea periferică este nesemnificativă. Debutul
efectului: 1 oră, efect maximal – in 4 ore. Interacţiunea cu AINS şi morfina este aditivă
(adică, 1+1=2). E utilizat la 70-100% de pacienţi in postoperatoriu (Europa Occidentală).
Paracetamolul reduce intensitatea durerii cu 50% la fiecare al patrulea pacient (NNT≈4,
„number need to treat”).
Scopul principal al prescrierii paracetamolului in postoperatoriu este reducerea
necesarului de analgezice opioide. Economia astfel realizată este de 38% in cazul durerii de
intensitate medie şi de 18% - in cazul durerii puternice. Paracetamolul nu are nicio influenţă
asupra durerii dinamice (la mişcare). Doza toxică e de >10g la adult sau de >100mg/kg la
copil.
Doza terapeutică este de 1g × 4 ori in 24 ore la adult sau 15 mg/kg × 4 ori in 24 ore
la copil şi are un efect „on-off”, adică „totul sau nimic”.
  AINS. Toate AINS blochează ciclooxigenaza (COX1, COX2), insă prin
mecanism diferit (de exemplu: aspirina – prin acetilare, ibuprofenul – competitiv cu PGE2,
indometacina – prin carboxilare etc). Variabilitatea intre diferite AINS in sensul potenţialului
analgezic in postoperatoriu este destul de mică, inclusiv şi pentru preparatele de ultimă
generaţie.
Realizează o economie de morfină de 20-40% in postoperator. Fiecare 10mg de
morfină economisite reduce incidenţa greţurilor cu 10% şi a vomei cu 5%. Niciodată nu
trebuie de aceptat „economisirea” morfinei in scopul reducerii reacţiilor ei adverse in
detrimental calităţii analgeziei. Eficienţa clinică este mai mare pentru durerea acută de
origine somatic (ex: chirurgia ortopedică, herniile, chirurgia toracică).
Pentru unele tipuri de intervenţii (ORL, neurochirurgie, oftalmologie), utilizarea
AINS pentru analgezie este contraindicată din cauza creşterii riscului de sangerare, estimat la
1 caz suplimentar la fiecae 30 pacienţi.
Din cauza riscurilor unor reacţii adverse frecvente şi severe, durata utilizării AINS in
postoperatoriu in administrare i.v. este limitată la maxim 2 zile, iar peroral – la 5 zile (sau 3
zile, dacă anterior a fost utilizată calea i.v.). Cel mai sigur AINS in sensul complicaţiilor
postoperatorii este ketoprofenul (100 mg × 2 in 24 ore).
 Nefopamul. Acţionează la nivel medular şi cerebral prin inhibiţia recaptării
noradrenalinei şi serotoninei. Nu interacţionează cu sistemul opioidergic. Are şi un efect
antihiperalgezic (foarte util, de altfel), mediat prin intermediul receptorului NMDA. Combate
eficient frisonul (majoritatea absolută a pacienţilor sunt hipotermi către sfarşitul operaţiei, iar
normalizarea temperaturii, fiziologic, se face prin frison – foarte nedorit in postoperatoriu).
Asocierea cu AINS este sinergică (adică, 1+1=3), iar cu morfina – infraaditivă
(1+1=1,5). Insă efectul antihiperalgezic permite o reducere a necesarului de morfină in
postoperatoriu cu 35-50%. Nu are acţiune asupra sistemului respirator şi hemostazei, e lipsit
de fenomene de sevraj sau adicţie.
Doza terapeutică: 20 mg bolus, urmat de o perfuzie i.v. continuă cu seringa electrică
de 2 mg/oră. Doze echianalgezice: 20 mg nefopam = 7 mg morfină = 50 mg petidină = 75 mg
diclofenac. Doza de nefopam maximă admisibilă in 24 ore şi apariţia efectului-plafon este de
cca 60 mg.
 Tramadolul. Este un analgezic central, cu acţiune preponderent
monoaminergică. Are şi un efect opioidergic, care este, insă, de 6000 (şase mii) ori mai mic
decat cel al morfinei. Metabolitul lui, O-demetil-tramadolul (M1) are acţiune analgezică
majoră. „Eşecul” analgeziei cu tramadol este datorat lipsei enzimei CYP2D6 din citocromul
P450 (nu se produce metabolictul M1), care are o prevalenţă de 7% la caucazieni. In
insuficienţa renală sau hepatică, dozele uzuale de tramadol se injumătăţesc. Doza perorală de
tramadol este identică cu cea i.v., deoarece biodisponibilitatea după primele prize este de cca
100%. Are acţiune sinergică cu paracetamolul şi AINS. Nu are acţiune asupra centrului
respirator, in schimb frecvenţa greţurilor, vertijurilor şi vărsăturilor poate atinge 40%, ceea ce
ii limitează utilizarea.
Ondansetronul (antiemetic) nu este eficient in tratamentul greţurilor provocate de
tramadol. Doza „clasică” este de 50-100 mg tramadol per os la fiecare 4-6 ore. Este
contraindicat la pacienţii epileptici şi la cei care se află sub tratament cu antidepresive
triciclice sau IMAO (scade pragul de convulsii).
Rolul analgezicelor opioide in tratamentul durerii
Pentru combaterea durerii postoperatorii sunt utilizate 2 clase de analgezice opioide:
agoniştii puri (morfina) şi agoniştii-antagonişti. Farmacologia analgezicelor opioide este bine
redată in manualul de farmacologie; prezenta secţiune se va referi doar la aspectele ce se
referă la analgezia postoperatorie.
 Agoniştii opioizi. Morfina este considerată „standard de aur” in tratamentul
durerii. Morfina este metabolizată preponderent prin glucuron-conjugare (M3G, M6G,
M3,6G), sulfo-conjugare şi N-demetilare. Metabolitul M3D nu are acţiune analgezică, dar
stimulează receptorii NMDA, ce provoacă fenomenul de hiperalgezie. Metabolitul M6G este
de 13 ori mai puternic decat morfina. Eficienţa analgezică după administrarea subcutanată
sau intramusculară de morfină are o variabilitate interindividuală foarte mare, deci, utilizarea
acestor căi nu este recomandată; este recomandată administrarea ei i.v. sau perorală.
Combinaţia paracetamol + AINS sau nefopam + morfină titrată i.v., urmată in PCA
şi respectarea principiilor descrise mai sus, asigură o analgezie calitativă pentru 95% din
pacienţi. Principiul titrării i.v. a morfinei este următorul (exemplu):
a. Pacientului X, internat postoperator in sala de trezire i s-a administrat deja
intraoperator 1g de paracetamol (reduce necesarul de morfină), 20mg nefopam (analgezie
preemptivă) şi 20mg ketamină (in scopul profilaxiei fenomenului de hiperalgezie);
b. Se apreciază intensitatea durerii cu unul din scoruri şi nivelul de sedare. Dacă
SVA≥4, atunci se incepe titrarea nemijlocită a morfinei: 2mg i.v., după care se aşteaptă 5
min. Se reevaluează intensitatea durerii. Dacă SVA≥4, se mai administrează incă 2 mg de
morfină i.v. Procedeul se repetă, pană cand SVA ≤3. De obicei, o doză de 4-8 mg este
suficientă pentru majoritatea pacienţilor. Dacă necesarul depăşeşte 12 mg pentru procedura
de titrare, atunci se va căuta o complicaţie, cel mai probabil de origine chirurgicală.
 Apoi, după procedura de titrare, se instaleză pompa PCA (vezi secţiunea 9). Astfel,
analgezia pacientului se află „in mainile lui”. Pompa PCA se menţine pană in momentul
cand: consumul nictimeral de morfină ≤7 mg (atunci opioizii se exclud din schema de
nalgezie), fie pană cand calea enterală devine disponibilă (adică, după ce pacientul bea apă
sau mănancă ceva uşor nu are greaţă sau vomită). Din acest moment, analgezia i.v se trece in
totalitate pe calea perorală, inclusiv morfina. La momentul editării manualului, forma orală
de morfină in Republica Moldova este indisponibilă.
 Agoniştii-antagonişti opioizi se caracterizează prin efecte agoniste faţă de
receptorii κ (kappa) şi antagoniste faţă de μ (miu).
Au o doză-plafon, depăşirea căreia creşte numai probabilitatea şi severitatea
reacţiilor adverse. Antagonizează analgezia produsă de agonitii opioizi. Pe durata acţiunii lor,
face ineficientă, deci, inutilizabilă acţiunea agoniştilor.
Potenţialul de sedare este mai puternic comparativ cu cel al agoniştilor. Toţi
agoniştiiantagonişti opioizi au un potenţial de depresie respiratorie identic morfinei.
Depresia respiratorie produsă de agoniştii-antagonişti opioizi (cu excepţia
nalbufinei) nu este antagonizată de către naloxonă!
Pentazocina (Fortalul) a fost scoasă din arsenalul de medicamente din cauza
efectelor psihoafective, hemodinamice şi coronare rău tolerate de pacienţi.
Buprenorfina (agonist parţial) conferă o stare de analgezie in doze de 4-6 μg/kg.
Efectul se manifestă in 30-60 minute şi ţine pană la 6-8 ore. Nalbufina un preparat ce se
administrează exclusiv parenteral (biodisponibilitatea extrem de mică o face inutilizabilă per
os). Analgezia apare in 2-3 minute după administrarea i.v., durează cca 4 ore. Dozarea: 0,20–
max. 0,40 mg/kg la fiecare 4-6 ore.
 Formele medicamentoase noi nu sunt decat molecule „vechi”, condiţionate in
matriţe,
medicamentoase ultramoderne:
ActiqR este fentanilul formulat in comprimate bucale, care se plasează inre obraz şi
gingie (fără a le suge sau a le sfărama, pentru a evita pasajul hepatic al medicamentului).
Astfel, o doză de 200-1600 μg este eliberată şi absorbită in 15 minute (800 μg
ActiqR = 10 mg morfină i.v.). Debutul analgeziei – 5 minute, durata efectului – 3 ore.
SophidonaR LP este hidromorfona condiţionată in forma de gelulă cu liberare
prelungită. E de două ori mai puternică decat morfina. Debutul acţiunii – 1 oră, maximumul –
6 ore, durata efectului – 12 ore.
 DurogesicR este o formă de administrare transcutanată continuă a fentanilului in
doze de 25-100 μg/oră. Un patch asigură o analgezie de bună alitate timp de 72 ore.
IonsisR este o formă medicamentoasă originală, scoasă pe piaţă in 2008. Molecula
activă (fentanilul) este administrată transcutanat prin mecanism iontoforetic la cererea
pacientului (apăsarea pe buton). Dispozitivul este minuscul (15×35 mm), se lipeşte pe deltoid
sau antebraţ şi asigură analgezia timp de 72 ore.
Pentru combaterea reacţiilor adverse la nivelul tractului gastro-intestinal (constipaţia
şi spasmul oddian), curand va fi pus pe piaţă preparatul AdolorR (almivopanul, antagonist μ
opioid, ce nu trece bariera hemato-encefalică) şi metilnaltrexona.
 Reacţiile adverse. Amintim doar cele mai frecvente reacţii adverse, cauzate de
analgezicele opioide, intalnite in cadrul analgeziei postoperatorii: greţuri (pană la 40%),
vomă, constipaţie, prurit, mioză, disforie, retenţie urinară. Reacţii rar intalnite: colica hepatică
(spasm al sfincterului Odii, <3% cazuri), depresie respiratorie (0,1-0,5%).
Reacţiile adverse sunt indisociabile de efectele farmacologice. Hipercapnia (un
PaCO2 >45 mmHg) este un efect farmacologic comun pentru opioizi, ce apare la doze
infraclinice. Un PaCO2 pana la 50 mmHg este ceva normal pentru un pacient care primeşte
morfinomimetice. Hipercapnia nu inseamnă depresie respiratorie. De fapt, riscul de depresie
respiratorie este minim (<0,5%) in cadrul utilizării corecte a analgezicelor opioide. Cu toate
acestea, luarea măsurilor de precauţie este obligatorie: administrarea de O2 pe mască sau
ochelari nazali pe toată durata administrării i.v. a morfinei (sau altui opioid), monitorizarea
respiraţiei şi gradului de sedare a pacientului, disponibilitatea imediată a naloxonei in scop de
antagonizare a efectelor (depresie respiratorie, glob vezical, colică hepatică).
De asemenea, in cazul rahianalgeziei cu analgezice opioide (fentanil sau morfină),
din cauza riscului de depresie respiratorie tardivă (<0,2%), pacientul va fi monitorizat in
secţia de reanimare timp de 24 ore postoperator, indiferent dacă funcţiile vitale sunt stabile.
Rahianalgezia cu analgezice opioide este indicată, in special, in chirurgia toracică sau
cardiacă, care sunt foarte dureroase postoperator. Cu toate reacţiile adverse menţionate mai
sus, beneficiul utilizării analgezicelor opioizide pentru asigurarea analgeziei este indiscutabil
mai mare decat inconvenientele.