DISLIPIDEMIA DE LA MECANISME

FIZIOPATOGENICE LA OPȚIUNI
TERAPEUTICE
Simona Negreș
Disciplina de Farmacologie și Farmacie
clinică
Facultatea de Farmacie
UMF „Carol Davila” București
I. NOȚIUNI DE FIZIOLOGIE A LIPIDELOR PLASMATICE
 • Reprezentate de: acizi grași (AG), trigliceride (TG),
LIPIDELE PLASMATICE fosfolipide (FL) și colesterol (Col).
• Circulația în sânge:
- sub formă de lipoproteine (complexe
Apo B100– Apo B48 – lipoproteice ce transportă lipidele exogene și
sintetizată în ficat sintetizată în intestin
endogene).
- componenta proteică a acestora poartă numele
de apolipoproteină (apo).
Apo A, B, C, D, E, apolipoproteine
cu mai multe subtipuri
Rolul apoproteinelor
Colesterol şi fosfolipide
Nucleu hidrofob
ce conţine esteri ai
- solubilizarea lipidelor în plasmă (mediu apos);
colesterolului şi trigliceride
- cofactori pentru enzimele implicate în metabolismul
lipidic;
- lianți pentru anumite subtipuri de receptori.

https://www.kumc.edu/AMA-MSS/Study/lipids.htm
Oda MN, Budamagunta MS, Geier EG, Chandradas SH, Shao B, Heinecke JW, Voss JC, Cavigiolio G. Conservation of apolipoprotein A-I's central domain structural elements upon lipid association on different high-density lipoprotein subclasses.
Biochemistry. 2013 Oct 1;52(39):6766-78.
 Lipide exogene
CALEA LIPIDELOR EXOGENE

Înglobarea chilomicronilor
Lipidele exogene după în ficat.
absorbţie sunt înglobate TG>CoE Rcm
în chilomicroni (particule Apo B48
voluminoase: 80 – 500 E
Nucleu cu conţinut mare în B4
nm) trigliceride şi colesterol 8
esterificat

vas LIPOPROTEIN Hidroliza chilomicronilor cu lipoprotein

Apo E LIPAZA lipaza şi formarea chilomicronilor
fragmentaţi.

C
Apo B48

Înglobarea chilomicronilor
prin fixare la nivelul
hepatocitelor, prin procesul
de endocitoză, (sunt
recunoscute
apolipoproteinele) şi
digerarea lor.
Fragmentarea chilomicronilor TG>CoE CHILOMIC Absorbţia lipidelor din intestin şi
la nivelul endoteliului capilar RO
E NI înglobarea în chilomicroni.
din ţesutul adipos, muşchi şi B4
Apo E alte ţesuturi extrahepatice. 8
Prin hidroliza unei părţi din TG
se formează acizi graşi care
sunt oxidaţi sau depozitaţi.
Intestin
 CALEA LIPIDELOR ENDOGENE

C VLDL

TG>CoE

RIDL
E
B100

RLDL
Sinteza VLDL în ficat.
LIPOPROTEIN
vas LIPAZA

Înglobarea LDL şi IDL în ficat.

CoE CoE> TG
E
B100 B100
LDL
IDL

Hidroliza VLDL cu lipoprotein

lipaza şi formarea IDL şi LDL.
RLDL

ŢESUTURI EXTRAHEPATICE
 RIDL
TRANSPORTUL INVERS AL
COLESTEROLULUI: ȚESUTURI-

RLDL
Transportul colesterolului
FICAT
către IDL şi LDL (proces
stimulat de enzima LCAT) şi
ulterior înglobarea în ficat.

CoE CoE> TG 2’.

E
LDL B100 B100
ILDL
LCAT
Preluarea colesterolului din ţesuturile extrahepatice de
către HDL. PLASMĂ

RLDL
ŢESUTURI EXTRAHEPATICE
LEGENDĂ CoE
TG – TRIGLICERIDE
A2 A1
CoE – colesterol esterificat
HLDL
 Colesterolul: sumar
• Colesterolul este o substanță ceroasă, asemănătoare grăsimii, găsită în toate celulele corpului1
• Colesterolul este necesar pentru producția de hormoni, vitamina D, și alte substanțe ce ajută la digestia
alimentelor2,3
• Cea mai mare parte a colesterolului este produsă de ficat, iar restul se obține din alimente1,3
• Colesterolul circulă prin vasele de sânge sub formă de lipoproteine:2–4
– Lipoproteinele cu densitate mică (LDL) Colesterol total= LDL+TG+HDL Colesterol =

principala sursă de acumulare în artere

LDL= lipoproteine cu densitate joasă
sau colesterolul "rău"
– Lipoproteine cu densitate mare (HDL) Lipide

așa numitul colesterol "bun" Proteine

HDL= lipoproteine cu densitate mare

Lipide
American Heart Association. About cholesterol. Updated 21 April 2014
Proteine
World Health Organization. The Atlas of Heart Disease and Stroke. Mackay J, Mensah G, eds. Geneva, 2004.
NHLBI, National Institute of Health. High blood cholesterol. Updated 19 September 2012.
World Health Organization. Global Atlas on Cardiovascular Disease Prevention and Control. Mendis S, Puska P, Norrving B, eds. Geneva, 2011.
II. PATOLOGIA METABOLISMULUI LIPIDIC
 DISLIPIDEMII
Dislipidemiile - consecința modificărilor cantitative ale lipidelor plasmatice (exprimate
prin creșteri sau scăderi ale valorilor acestora).

Dieta hiperlipidică sau Deficitul Creşte concentraţia LDL în

genetic al receptorilor pentru plasmă
LDL

Infiltrare în intima vaselor de

sânge
ApoB100 oxidată se leagă de
receptori de la nivelul
macrofagelor, care se încarcă cu
lipide şi se transformă în celule
spumoase cu rol aterogen LDL se oxidează la nivelul
ApoB100 oxidată nu se mai
poate lega de receptorii specifici lipidelor şi apolipoproteinelor
de la nivelul hepatocitelor
Hiperlipidemiile reprezintă creșterea valorilor colesterolului și/sau trigliceridelor din
sânge peste valorile normale.
Dislipidemii primare și secundare

Tip dislipidemie Cauze genetice Cauze secundare

HC familială Hipotiroidism
Hipercolesterolemii HC prin deficit de apoB100 Sindrom nefrotic
HC poligenică Colestază
Deficit de LPL DZ insuficient controlat
Deficit de apo CII Sindrom nefrotic, uremie
Hipertrigliceridemii
HTG familială Alcoolism,
Iatrogenă: estrogeni, betablocante
Hiperlipidemia familială Sindrom nefrotic
combinată Hipotiroidism
Hiperlipidemii mixte
Disbetalipoproteinemia (HLP Boală Cushing
(HM)
familială tip III) Diuretice
DZ insuficient controlat
laresourcecenter.lipidjournal.com/
Dislipidemia si progresia aterosclerozei

Celule Striuri Leziuni Placa Placa

spumoase lipidice intermediare Atromatoza fibroasă complicată

Disfunctie endoteliala
nastere 20 ani Peste 30 ani

Celule musculare tromboza,

Creste mai ales prin acumularea de lipide si colagen hematom

Adapted from Stary HC et al. Circulation 1995;92:1355-1374.

Evoluţia naturală a bolii cardiovasculare

IM, Angina
AVC
Insuficienta cardiaca congestiva
Insuficienta renala
HVS Boala arteriala periferica Evenimente
Infarcte lacunare recurente
Microalbuminuria non-fatale

Ateroscleroza
Remodelare vasculara ICC terminala
Insuficienta renala
cronica
Dislipidemie Dializa
Hipertensiune Dementa
Diabet
Obezitate

Ereditate
Deces
Stil de viata
 Factori care Influențează Nivelul Colesterolului

• Excesul de greutate poate crește nivelul LDL colesterolului și al

Dieta și Activitatea trigliceridelor.
fizică1 • Pierderea în greutate - reduce nivelul LDL colesterolului și
trigliceridelor și crește nivelul HDL colesterolului .
• Grăsimile saturate, grăsimile trans și colesterolul din alimente
cresc nivelul colesterolului
• Activitatea fizică regulată poate și crește HDL colesterol și
reduce nivelul LDL colesterolului

HDL = lipoproteine cu densitate mare; LDL = lipoproteine cudensitate mică

National Institutes of Health. Your guide to lowering your cholesterol with TLC. NIH Publication No. 06–5235, December 2005.
 Ce Impactează Nivelul Colesterolului?

• Nivelul colesterolului crește odată cu vârsta

Vârsta și
• Femeile au un nivel mai mic al colesterolului față de bărbații de aceeași
Sexul1
vârstă, dar după menopauză nivelul LDL colesterol are tendință de creștere.

Factori ereditari1
• Genele determină parțiel nivelul colesterolului produs de organism
• Nivelul ridicat de colesterol poate fi condiționat genetic (familial)

HDL = lipoproteine cu densitate mare; LDL = lipoproteine cudensitate mică

National Institutes of Health. Your guide to lowering your cholesterol with TLC. NIH Publication No. 06–5235, December 2005.
 Nivelul ridicat de LDL colesterol crește probabilitatea unui
Eveniment Cardiovascular1
• Concentrațiile ridicate ale LDL colesterolului și ale altor fracții lipidice cresc riscul de
evenimente cardiovasculare, inclusiv infarct miocardic și accident vascular cerebral1,2

Contribuția factorilor 70
de risc selectați (%)
60 62
50 56
49
40
30
31
20 22
18
10
11
0
Boală cardiacă* AVC†

Tensiune arterială suboptimală Colesterol crescut Consum redus de legume și fructe Inactivitate fizică
Adaptat după WHO 2004.

*Boala vasculară cauzată de afectarea vaselor de sânge care alimentează mușchiul cardiac (boală coronariană/ischemică)
†Accident vascular cauzat de blocarea vaselor de sânge care alimentează creierul (accident vascular ischemic)
LDL = lipoproteine cu densitate mică
World Health Organization. The Atlas of Heart Disease and Stroke. Mackay J, Mensah G, eds. Geneva, 2004.
World Health Organization. Global Atlas on Cardiovascular Disease Prevention and Control. Mendis S, Puska P, Norrving B, eds. Geneva, 2011.
 Riscurile multiple cresc riscul CV total
Riscul Framingham la 10 ani

TA sistolică (cu tratament)

Hipertensiv Hipertensiv Hipertensiv Hipertensiv Hipertensiv

+Bărbat +Bărbat +Bărbat +Bărbat
+Vârsta 63 +Vârsta 63 +Vârsta 63
+Fumat +Fumat
+CT: 212 mg/dL
+HDL-C: 40 mg/dL

Riscul CV este definit ca suma BC + AVC. CV=cardiovascular; TA=tensiune arterială; BC=boală coronariană. dinburgh University Web site: http://cvrisk.mvm.ed.ac.uk/calculator/framingham.htm. European
Society of Hypertension. J Hypertens. 2007;25:1105-1187.
Bolile Cardiovasculare sunt Principala Cauză de Deces în Lume1

• Bolile cardiovasculare sunt cauza numărul 1 de deces la nivel global1

• Se estimează că 17 milioane de oameni au murit din cauza bolilor cardiovasculare în
20121
Mai mult de
7 MILIOANE DE DECESE*
Din cauza BC1

Mai mult de
6 MILIOANE DE DECESE*
Din cauza accidentului vascular cerebral1
* În 2012
Adapted
Adaptat from
după WHO
WHO 2015.
2015

• Decese cauzate de boli cardiovasculare la bărbați vs femei:2

• Infarct miocardic 46% vs 38%
• Accident vascular cerebral 34% vs 37%
BC = boală coronariană
World Health Organization. Cardiovascular Diseases Fact Sheet No. 317. Updated January 2015.
World Health Organization. Global Atlas on Cardiovascular Disease Prevention and Control. Mendis S, Puska P, Norrving B, eds. Geneva,
2011.
Sursa imaginii: © Pfizer Lipitor detail aid (GLMLIP0115020) 17
 OMS 2008: bolile cardiovasculare reprezintă cauza principală de
deces la nivel mondial

Rata standardizată de mortalitate prin boli CV şi diabet/100.000 femei

Romania
323

≤200 >500
201-300 Not applicable

301-400 No data

401-500

Global Health Observatory Data Repository, World Health Organisation;

http://gamapserver.who.int/gho/interactive_charts/ncd/mortality/cvd/atlas.html accesat la 9 iulie 2014
 OMS 2008: bolile cardiovasculare reprezintă cauza principală de
deces la nivel mondial

Rata standardizată de mortalitate prin boli CV şi diabet/100.000 bărbaţi

Romania
477

≤200 >500
201-300 Not applicable

301-400 No data

401-500

Global Health Observatory Data Repository, World Health Organisation;

http://gamapserver.who.int/gho/interactive_charts/ncd/mortality/cvd/atlas.html accesat la 9 iulie 2014
III. RECOMANDARI ALE GHIDURILOR PENTRU
MANAGEMENTUL DISLIPIDEMIEI
 Ghidul de prevenţie ESC 2016, recomandă evaluarea riscului CV prin DIAGRAMELE SCORE
Riscul de BCV fatală la 10 ani pentru populaţia
din zonele cu risc crescut de BCV
Există 4 categorii de risc:
15 % și peste
•foarte înalt: risc calculat SCORE > 10%
10% - 14%
•înalt: risc calculat SCORE > 5 % - < 10%
5% - 9%
•mediu: risc calculat SCORE > 1 % - <
3% - 4%
5%
2%
•Scăzut: risc calculat SCORE < 1%
1%
<1%

Evaluarea riscului de boală cardiovasculară fatală la 10 ani

– diagramele se bazează pe rezultatele a 12 studii
europene de cohortă.

Adaptat după 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice,
2016
 Recomandările ghidului ESC 2016 pentru prevenţia bolii cardiovasculare: ţintele şi
obiectivele tratamentului

Factor de risc Recomandari

Fumat Fără expunere la fumat sub orice formă

Dieta Dietă sănătoasă, săracă în grăsimi saturate şi bogate în cereale, legume, fructe şi peşte

Activitate fizică Activitate fizică de intensitate moderată: 2,5 – 5 ore/săpt. Sau 30-60 min în fiecare zi.

Greutate corporală IMC: 20-25 Kg/m2, circumferinţa taliei < 94 cm la bărbaţi şi < 80 cm la femei

Tensiunea arterială < 140/90 mmHg

Dislipidemia: LDL-C este ţinta primară a 1. Risc CV foarte înalt: LDL-C <70 mg/dL sau reducerea cu ≥ 50% atunci când nivelul iniţial b al LDL-C este între 70-135 mg/dL
tratamentului 2. Risc CV înalt: LDL-C<100 mg/dL sau reducerea cu ≥ 50% atunci când nivelul iniţial b al LDL-C este între 100-200 mg/dL
3. Risc CV scăzut spre moderat: LDL-C<115 mg/dL.
• Non-HDL-C (ţintă secundară):
• <100 mg/dL , pentru pacienţii cu risc CV foarte înalt
• <130 mg/dL , pentru pacienţii cu risc CV înalt
• <145 mg/dL , pentru pacienţii cu risc CV moderat
• HDL-C: fără valoare ţintă definită, dar valori de >40mg/dL pentru bărbaţi şi >48 mg/dl pentru femei, indică un risc scăzut.
• TG: fără valoare ţintă definită, dar valori de < 150 mg/dL, indică un risc scăzut, iar valori mai crescute necesită evaluarea altori
factori de risc.

Diabetul zaharat HbA1C: <7% (<53mmol/mol/)

CV = cardiovascular; IMC = indice de masă corporală; HbA1C = hemoglobină glicată; HDL-C = HDL colesterol; LDL-C = LDL colesterol; TG = trigliceride.
a: valoarea ţintă pentru tensiunea arterială poate fi mai scăzută pentru unii pacienţi cu diabet zaharat şi pentru unii pacienţi cu risc crescut care pot tolera mai multe clase de medicamente antihipertensive. b: termenul de “nivel inţial“ se referă la nivelul LDL-C la un
subiect care nu primeşte nici un tip de medicaţie hipolipemiantă.
HDL-C: : high density lipoprotein colesterol (lipoproteine cu densitate înaltă),
LDL-C: low density lipoprotein colesterol (lipoproteine cu densitate joasă)
2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias; European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehw272
 Recomandările ghidului ESC 2016 pentru tratamentul farmacologic al
hipercolesterolemiei

• Cu cât reducerea LDL-C este mai mare, cu atât reducerea riscului CV este mai mare.
• Nu a fost definit un nivel minim al LDL-C sub care aceste beneficii încetează sau apar alte
riscuri.
Recomandări Clasa Nivel de
evidenţă
Prescrieţi statina pâna la doza maxima recomandată sau doza maxima tolerată, pentru a atinge valoarea ţintă. I A
În cazul intoleranţei la statină, trebuie avut în vedere administrarea de ezetimib sau sechestranţi de acizi biliari, ori
IIa C
combinaţia acestora.
Daca valorile ţintă nu sunt atinse, trebuie avută în vedere asocierea la tratamentul cu statină a unui inhibitor de absorbţie a
IIa B
colesterolului.
Daca valorile ţintă nu sunt atinse, trebuie avută în vedere asocierea la tratamentul cu statină a unui sechestrant de acizi
IIb C
biliari.
La pacienţii cu risc CV foarte înalt, la care persită valori crescute ale LDL-C sub tratamentul cu doza maxima tolerată de
statină, în combinaţie cu ezetimib, sau la pacienţii cu intoleranţă la statina, trebuie avuta în vedere administrarea de inhibitor IIb C
de PCSK9.

2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias; European Heart Journal
doi:10.1093/eurheartj/ehw272
 Recomandările ghidului ESC 2016 pentru managementul hipertrigliceridemiei
• Valoare ţintă recomandată: TG <150 mg/dL
• Primul pas: evaluarea cauzelor TG crescute şi calcularea riscului CV global
• Obiectivul primar: atingerea valorii ţintă pentru LDL-C conform nivelului de risc CV
Recomandări Clasa Nivel de referinţă

Terapia medicamentoasă este recomandată atunci când TG > 200 mg/dL IIa B

Terapia cu statine poate fi considerată ca primă opţiune pentru reducerea riscului IIb B
de BCV, la pacienţii cu risc înalt şi nivel crescut al TG

Pentru pacienţii cu risc CV înalt, atunci când valorile TG persită > 200 mg/dL sub IIb C
tratamentul cu statine, se poate asocia fenofibrat

• Terapia cu statine este prima opţiune pentru a reduce atât riscul CV cât şi nivelul crescut al TG
• Satinele potente (atorvastatina, rosuvastatina şi pitavastatina) au demonstrat reduceri eficiente ale TG, în special la
dozele intensive şi la pacienţi cu nivel crescut al TG
BCV: boală c ardiovasculară; CV = cardiovascular; LDL-C: low density lipoprotein colesterol (lipoproteine cu densitate joasă); TG: trigliceride

2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias; European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehw272
Recomandări pentru pacienţii cu SCA şi pacienţii care urmează
procedura de revascularizare coronariană
Recomandări Clasa Nivel de
referinţă
Iniţierea sau continuarea terapiei cu statină doză intensivă la toţi pacienţii cu SCA (fără contraindicaţie
I A
sau intoleranţă), imediat după internare , indiferent de nivelul iniţial al LDL-C.
Post- SCA, dacă nivelul ţintă pentru LDL-C nu este atins cu doza maximă tolerată de statină, se poate
IIa B
avea în vedere asocierea de ezetimib.
Dacă nivelul ţintă pentru LDL-C nu este atins cu doza maximă tolerată de statină, şi/sau ezetimib, se
poate asocia un inhibitor de PCSK9. Pentru pacienţii care au contraindicaţie sau intoleranţă la statine (în
IIb C
monoterapie sau asociere cu ezetimib), se poate avea în vedere administrarea unui inhibitor de
PCSK9.
• Nivelul lipidelor va fi reevaluat la 4-6 săptămâni după SCA.
• Valoarea ţintă LDL-C: < 70 mg/dL sau o reducere de ≥ 50% faţă de nivelul iniţial, dacă valoarea
iniţială a LDL-C a fost între 70 – 135 mg/dL. IIa C
• Se va evalua şi profilul de siguranţă al terapiei hipolipemiante, cu adaptarea dozelor în cazul în
care este necesar.
Se recomandă terapia de scurtă durată sau încărcarea cu doză intensivă de statină (pe fondul
tratamentului cronic), înainte de procedura de stentare (pentru pacienţii eligibili) sau la pacienţii cu SCA IIa A
non–STEMI.
LDL-C: low density lipoprotein colesterol (lipoproteine cu densitate joasă); PCSK9 = proprotein convertază de tip subtilizin/kexin tipul 9; SCA: sindrom coronarian acut; STEMI: infarct acut
de miocard cu supradenivelare de segment ST 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias; European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehw272
 Cu cât trebuie redus LDL-C pentru a atinge valoarea ţintă?

Valoarea iniţială a LDL- % de reducere pentru a atinge valoarea ţintă a LDL-C

C (mg/dL)
~ 70 mg/dL ~ 100 mg/dL ~ 115 mg/dL
> 240 > 70 > 60 >55
200-240 65-70 50-60 40-55
170-200 60-65 40-50 30-45
150-170 55-60 35-40 25-30
130-150 45-55 25-35 10-25
110-130 35-45 10-25 < 10
90-110 22-35 < 10 -
70-90 < 22 - -

LDL-C: low density lipoprotein colesterol (lipoproteine cu densitate joasă)

2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias; European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehw272
IV. ABORDARE TERAPEUTICĂ A DISLIPIDEMIEI LA PACIENȚI
CU RISC CARDIOVASCULAR
TRATAMENT NEFARMACOLOGIC: Modificarea stilului de viaţă
Dieta Exercitiu fizic Control ponderal
Piatra de temelie in preventia Saptamanal cel
bolii cardiovasculare putin 150 min
activitate fizica
moderata sau
75 min activitate
fizica intensa
aeroba

Consum de alcool Renuntarea la fumat

- Studii epidemiologice sugereaza o reducere a riscului CV la

persoanele cu un consum moderat de alcool (una, doua unitati
zilnic) comparativ cu cei care nu consuma alcool.
- Totusi, o analiza recenta a 59 studii epidemiologice ridica un
semn de intrebare asupra potentialului efect benefic al consumului
Fumatul reprezinta un factor
moderat de alcool, sugerand ca riscul CV cel mai mic a fost la
cauzal puternic si independent
persoanele cu abstinenta la alcool si ca orice cantitate de alcool
al bolilor cardiovasculare
consumat este asociat cu cresterea TA si a IMC.
2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. European Heart Journal 2016; 37: 2315–2381
 Recomandări pentru modificarea alimentaţiei la persoanele cu
dislipidemie
De preferat Cu moderaţie Ocazional în cantităţi limitate

Cereale Integrale Pâine alba, orez şi paste, biscuiţi, fulgi de porumb Produse de patiserie, brioşe, plăcinte sau frişcă

Legume ► Crude sau gătite Cartofi Preparate în unt sau frişcă

► Linte, fasole, mazăre, năut, soia

Fructe Proaspete sau congelate Uscate, jeleuri, gemuri, compoturi, sorbet, suc de
fructe

Dulciuri şi îndulcitori Îndulcitori non-calorici Sucroză, miere, ciocolată, bomboane Prajituri, îngheţată, fructoză, băuturi răcoritoare

Carne şi peşte Peşte, carne de pui fără piele Carne slabă de vită, porc sau viţel, fructe de mare, Cârnaţi, salamuri, bacon, coaste, hot dog, organe
scoici

Lactate şi ouă Lapte şi iaurt degresate Lactate, brânzeturi semi-degresate, ouă Brânzeturi normale, frişcă, lapte şi iaurt nedegresate

Grăsimi pentru gătit şi sosuri Oţet, muştar, sosuri fără grăsimi Ulei de măsline, uleiuri vegetale din surse non- Grăsimi de tip trans,) şi margarine grase, uleiuri de
tropicale, margarine slabe, maioneză, ketchup palmier şi cocos, unt, Untură, slănină

Nuci/seminţe Nesărate (cu excepţia cocosului) Cocos

Metoda de preparare Grătar, fierbere, la aburi Prăjirea rapidă (ex. Wok), coacere în cuptor Prăjire în ulei

2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias; European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehw272
TRATAMENT FARMACOLOGIC: medicamente hipolipemiante
• INHIBITORI AI HMG CO A REDUCTAZA: STATINE

• STIMULATOARE ALE LIPOPROTEINLIPAZEI: FIBRAŢI

• SUBSTANŢE CARE INHIBĂ LIPOLIZA ÎN ŢESUTUL ADIPOS: ACID NICOTINIC ŞI DERIVAŢI

• RĂŞINI FIXATOARE DE ACIZI BILIARI: COLESTIRAMINA

• SUBSTANŢE CARE INHIBĂ ABSORBŢIA STEROLILOR VEGETALI: EZETIMIB

• Inhibitor selectiv al proteinei de transfer microzomal (MTP): LOMITAPID

• Inhibitori ai PCSK9: EVOLOCUMAB, ALIROCUMAB
 STATINE
ATORVASTATIN PRAVASTATIN

ROSUVASTATIN LOVASTATIN

FLUVASTATIN
SIMVASTATIN
 2 Acetil CoA Aceto Acetil CoA HMG CoA STATINE - INHIBITORI ai
HMG CoA reductaza
HMG CoA
reductaza

Mevalonat

Isopentenil PP

Izoprenoizi Farnesil PP Geranilgeranil PP

Ro kinaza

 Contracţia celulelor musculare Ras Scualen

netede Coenzima Q10
 Down reglarea eNOS
 IL6 si PAI 1
Diferenţiere şi proliferare
 Expresia MMP
celulară Colesterol Istvan ES, Deisenhofer J. Structural mechanism for statin inhibition of HMG-CoA reductase. Science. 2001

May 11;292(5519):1160-4.
 STATINE : farmacocinetică

Parametru Simvastatin Atorvastatin Pravastatin Lovastatin Fluvastatin Rosuvastatin

prodrug prodrug
Biodisponibilitate orală Aprox. 5%, cu Cmax. Absorbţie orală peste Aprox.17% cu Absorbție digestivă Aprox. 24%, cu Cmax. Aprox.20%
în 2 – 4 ore 90% cu Cmax.în 1 – 1,5 ore înaltă, cu Cmax.în 2 – în 1 oră
biodisponibilitate Alimentele reduc 4 ore 2 enantiomeri optici
sistemică aprox.12% absorbția Css în 2 – 3 zile (3R5S activ și 3S5R
inactiv)
Alimentele reduc
absorbția

Legare de proteinele 95% 98% (t1/2=14 ore) 50% (t1/2=77 ore) 95% 98% 88% (t1/2=19 ore)
plasmatice (%)

Metabolizare CYP3A4 CYP3A4 + CYP3A4 CYP3A4 (nu este CYP2C9 CYP2C9 face
metab.activi inhibă inhib.) (predom.75%, restul metab.activ N-desmetil
HMGCoA 20 – 30 ore 2C8) (peste 90% din activ.)

Eliminare Predom.biliară (renal Predom.biliară 70% fecale 85% excreție biliară 90% fecale ca metab. 90% fecale
10 – 15%)
 Interacţiuni farmacocinetice frecvente pentru statine

Caracteristici farmacocinetice relevante pentru statine

Statina Oral Metabolism Transport Efect asupra
Bioavailability SLCO1B1
Atorvastatin 12–14% CYP3A4/5 ABCB1, ABCC2, SLCO1B1 ↑52–144%
Fluvastatin 19–29% CYP2C8/9/1 SLCO1B1, SLC15A1 ↑13–19% (NS)
9
Lovastatin <5% CYP3A4/5 ABCB1, ABCC2, SLCO1B1 NA
Pravastatin 18% Sulfation SLCO2B1, SLCO1B1, ABCB1/11, ↑39–111%
ABCG2, ABCC2, SLC22A6/8
Rosuvastatin 20% CYP2C9,2C ABCB11, SLCO1B1, SLCO2B1 ↑6–117%
19
Simvastatin <5% CYP3A4/5 ABCB1, ABCC2, SLCO1B1 ↑23–221%

1. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias; European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehw272; 2. Overcoming Challenges With Statins Spence and Dresser, Journal of the American Heart
Association, DOI: 10.1161/JAHA.115.002497
 Interacţiuni farmacocinetice frecvente pentru statine
• Statinele sunt diferite in termeni de absorbtie, biodisponibilitate,
legarea de proteinele plasmatice, excretie si solubilitate.1
• Lovastatina si simvastatina sunt pro-medicamente, in timp ce alte
statine sunt administrate in forma lor activa. 1

Cele mai importante interactiuni medicamentoase ale

statinelor sunt cu:2
• Medicamente/alimente (sucul de grepfrut) metabolizate prin
CYP3A4/5
• Medicamente care afecteaza transportul proteinelor

1. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias; European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehw272; 2. Overcoming Challenges With Statins Spence and Dresser, Journal of the American Heart
Association, DOI: 10.1161/JAHA.115.002497
 STATINE: acţiuni farmacodinamice
Acţiuni farmacodinamice:
• Scăderea marcată a colesterolului şi lipidelor plasmatice prin scăderea sintezei hepatice a colesterolului ca
urmare a inhibitiei competitive a HMG-CoA reductazei.
• Scad sinteza LDL şi numărul particulelor de LDL
• Cresc catabolismului LDL colesterol prin creşterea numărului receptorilor LDL la nivelul celulei hepatice

• Rezultatele studiilor clinice au demonstrat următoarele efecte:

• Reducerea LDL colesterol cu până la 60% (efect dependent de doză şi de statină);
• Scăderea trigliceridelor cu 30-50%;
• Creşterea HDL colesterol cu 5 – 10%;

https://www.anm.ro/_/_RCP/RCP_8194_07.10.15.pd
2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. European Heart Journal. doi:10.1093/eurheartj/ehw272f
 Dozele de statine în funcţie de intensitatea hipolipemiantă

Doze intensive↓ LDL-C cu Doze moderate Intensitate scăzută

≥50% ↓ LDL-C cu 30–50% ↓ LDL-C cu <30%*
Atorvastatin (40#)–80 mg 10–(20) mg –
Rosuvastatin 20–(40) mg (5)–10 mg –
Simvastatin – 20–40 mg 10 mg
Pravastatin – 40–(80) mg 10–20 mg
Lovastatin – 40 mg 20 mg
Fluvastatin XL – 80 mg –
Fluvastatin – 40 mg bid 20–40 mg
Pitavastatin – 2–4 mg 1 mg
Adaptat după Stone et all, 2013 ACC/AHA Blood Cholesterol Guideline

Bold: statine si doze evaluate în studiile clinice randomizate

Italics: statine şi doze aprobate de către FDA (Food and Drug Administration), dar netestate în studii clinice randomizate
#: dovezi dintr-un studiu clinic randomizat
* Trebuie folosite la pacienţii care nu tolerează dozele moderate sau intensive de statine; Populaţia de origine asiatică poate avea nevoie de doze mai reduse de statine
Stone NJ, et al.; Circulation. 2014;129[suppl 2]:S1-S45
 Eficacitatea statinelor în prevenţia bolii cardiovasculare
• Un numar mare de trialuri clinice au demonstrat ca tratamentul cu statine reduce morbiditatea si mortalitatea
CV, atat in preventia primara cat si cea secundara
• De asemenea tratamentul cu statine incetineste evolutia sau chiar induce regresia placii de aterom
• Una dintre meta-analizele studiilor cu statine (>170 000 pacienti, 26 de studii) a demonstrat ca fiecare
reducere de 40 mg/dL a LDL-C cu statine, se traduce in:
• 10% reducere a riscului de mortalitate de orice cauza
• 20% reducere a riscului de deces de cauza coronariana
• 23% reducere a riscului de evenimente coronariene
• 17% reducere a riscului de AVC este redus

2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias. European Heart Journal. doi:10.1093/eurheartj/ehw272
 Efectele pleiotrope ale statinelor

• Pe lângă efectul de reducere marcata a nivelului de LDL-C, statinele au demonstrat si o serie de

efecte pleiotrope:
• Stabilizarea placii de aterom şi a homeostaziei endoteliale
• Efecte anti-inflamatorii, antioxidante, antiproliferative şi imunomodulatoare
• Inhibarea râspunsului trombogenic
• Efecte benefice asupra sistemului nervos (imbunatatirea transmiterii simpatice)
• Multe dintre aceste efecte pleiotrope sunt mediate de inhibitia izoprenoidelor, care servesc ca
liganzi ai lipidelor pentru moleculele de semnalizare intracelulară.

James K. Liao and Vascular Medicine Research, Brigham & Women’s Hospital, Cambridge, Massachusetts; Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2005 ; 45: 89–118.
 ACŢIUNI PLEIOTROPE ALE STATINELOR

• Îmbunătăţirea rezervei coronariene

• Reducerea dizabilităţii dupa afectare cerebrală traumatică
• Prevenţia infarctului miocardic peri-procedural
• Încetinirea progresiei stenozei aortice
• Prevenţia fibrilaţiei atriale
• Efecte pozitive asupra steatozei hepatice non-alcoolice
• Prevenţia tromboembolismului venos
• Efect reno-protector
• îmbunătăţirea polineuropatiei diabetice

Cortese F et al. Rosuvastatin: Beyond the cholesterol-lowering effect. Pharmacol Res. 2016 May;107:1-18.
 Efecte adverse ale terapiei cu statine

• Rata evenimentelor adverse în timpul terapiei cu statine este scazută ,

incidenţa în studiile clinice fiind de 3%, majoritatea lor fiind uşoare. Cele
mai frecvente efecte adverse sunt:1

• Efecte de tip gastrointestinal (constipaţie, greaţă sau indigestie)

• Cefalee
• Simptome ale tractului respirator

1. https://my.clevelandclinic.org/health/articles/17506-statin-medications--heart-disease/risks--side-effects-of-statins; 2. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias;

European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehw272
 Efectele adverse hepatice ale statinelor

Monitorizarea transaminazelor (ALT/alanin aminotransferaza)

• Creşteri uşoare ale ALT raportate la un mic procent de pacienţi (0,5 – 2%), mai
frecvent pentru dozele intensive
• Relevanţa clinică: două măsurători cu creşteri ale ALT > 3 ori valoarea normală
• Creşterea uşoară a ALT nu a fost asociată cu toxicitatea hepatică sau alterarea
funcţiei hepatice
• Progresia către insuficienţă hepatică este extrem de rară, ca urmare monitorizarea
ALT în timpul tratamentului cu statine, NU mai este recomandată
• Tratamentul cu statine la pacienţii cu steatoză hepatică şi nivele uşor crescute ale
ALT, nu alterează funcţia hepatică

2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias; European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehw272
 Efectele adverse musculare ale statinelor

Rabdomioliza:
• Foarte rar întâlnită (1–3 cazuri/100000 ani-pacient)
• De obicei, însoţită de valori crescute ale CK (> 10 până la 40 ori valoarea
normală)
Mialgii (durere şi sensibilitate musculară crescută), fără modificări ale CK sau pierderi
funcţionale majore
• Mai frecvent întâlnită, în procente variabile
• De obicei simptomatologia este vagă, şi greu de obiectivat relaţia cu medicaţia cu
statină.
• Se recomandă investigarea interacţiunilor medicamentoase cu medicaţia
concomitentă.
• Pentru pacienţii cu risc CV înalt se recomandă confirmarea diagnosticului înainte de
a decide oprirea tratamentului cu statină
• Pentru pacienţii cu risc CV înalt şi foarte înalt se recomandă administrea dozei
maxime tolerate de statină împreună cu ezetimib sau inhibitor de PCSK9
CV = cardiovascular; CK: creatin kinaza; PCSK9 = proprotein convertază de tip subtilizin/kexin tipul 9
 Efecte adverse ale terapiei cu statine

Potentiale interactiuni ale statinelor care pot creste riscul de miopatie si rabdomioliza2

Agenti anti-infectiosi Blocanti ai canalelor de calciu Alti agenti

Itraconazol Verapamil Ciclosporina
Ketoconazol Diltiazem Danazol
Posaconazol Amlodipina Amiodarona
Erithromicina Ranolazina

Claritromicina Suc de grepfrut

Telitromicina Nefazodona
Inhibitori de proteaza HIV Gemfibrozil

1. https://my.clevelandclinic.org/health/articles/17506-statin-medications--heart-disease/risks--side-effects-of-statins; 2. 2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias;

European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehw272
 Tratamentul cu statine şi diabetul zaharat

• NNT pentru apariţia unui caz nou de DZ în timpul terapiei cu statine este de
255 pe durata a 4 ani
• Meta-analiză 91 140 pacienţi: risc relativ 9%, risc absolut 0,2%
• Riscul este mai crescut:
• Pentru dozele intensive de statine
• Vârstnici
• Prezenţa altor factori de risc pentru DZ (obezitate sau rezistenţa la
insulină)
• Reducerea absolută a riscului de BCV oferită de terapia cu statine
depăşeşte semnificativ potenţialul efect advers de apariţie a unui caz
de DZ

BCV: boală cardiovasculară; DZ: diabet zaharat; NNT: number needed to treated

2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias; European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehw272
Efecte adverse ale terapiei cu statine

“Efectele adverse ale terapiei cu statine sunt de obicei reversibile

la intreruperea terapiei, făra simptomatologie reziduală, în timp ce
impactul nociv al evenimentelor coronariene sau al accidentelor
ischemice cerebrale
care apar in lipsa terapiei cu statine, sunt devastatoare”

R. Collins et al. Interpretation of the evidence for the efficacy and safety of statin therapy Lancet 2016 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(16)31357-5.
 • Prima substanţă din clasă, clofibrat
FIBRAȚI • Generația a II-a: fenofibrat, bezafibrat,
ciprofibrat, gemfibrozil

• agoniști PPARα (peroxizome proliferator activated receptor, receptori nucleari

ce funcționează ca factori de transcripție, reglând expresia unor gene; α - în
ficat, rinichi, mușchi, țesut adipos, β – în creier, țesut adipos, piele; γ – subtipuri
1, 2, 3 în țesut adipos) aici crescând expresia genei pentru lipoprotein lipază
• activarea PPARα induce o creştere a sintezei apoproteinelor AI, AII.
• intensifică lipoliza şi eliminarea din plasmă a particulelor aterogene bogate în
trigliceride prin activarea lipoproteinlipazei şi prin diminuarea sintezei de
apoproteină CIII.

Staels B et al. Mechanism of Action of Fibrates on Lipid and Lipoprotein Metabolism. Circulation. 1998;98:2088-2093
 FIBRAȚI

• Efecte farmacodinamice
• scăderea fracţiilor lipidice cu densitate foarte mică şi mică (VLDL şi LDL)
care conţin apoproteina B
• creşterea fracţiunii de lipoproteine cu densitate mare (HDL), care conţine
apoproteinele AI şi AII.
• prin modularea sintezei şi catabolismului fracţiei lipidice VLDL, crește
clearence-ul LDL şi determină scăderea particulelor LDL mici şi dense, ale
căror concentraţii sunt crescute la fenotipul lipoproteinic aterogen
(tulburare frecvent întâlnită la pacienţii care prezintă risc de boală
coronariană).

Staels B et al. Mechanism of Action of Fibrates on Lipid and Lipoprotein Metabolism. Circulation. 1998;98:2088-2093
 FIBRAȚI
Farmacocinetică
• Absorbție rapidă și cvasicompletă din tubul digestiv
• Legare de proteinele plasmatice peste 95% (albumine)
• Distribuție tisulară largă
• T1/2 variabil: 1 oră la gemfibrozil, 20 ore la fenifibrat
• Eliminare predominant renală (60 – 90%) după glucuronoconjugare (scade
eliminarea în insuficiența renală)

Farmacotoxicologie
• Tulburări digestive: greață, vărsături, diaree, dureri abdominale
• Cresc moderat și tranzitoriu transaminazele GOT și GPT
• Alopecie
• Scad libidoul
• Cresc incidența litiazei biliare (cresc excreția biliară a colesterolului)
• Tulburări musculare tip miozită sau rabdomioliză
https://www.anm.ro/_/_RCP/RCP_9079_24.06.16.
 Interacțiuni

• Anticoagulante orale: crește efectul acestora (la inițierea terapiei se reduce doza
de anticoagulant la ⅓ și apoi se crește prin monitorizare);
• Ciclosporină – risc de insuficiență renală
• Inhibitori ai HMG CoA reductaza – risc de miopatie
• Glitazone – reducerea paradoxală a HDL
• Monitorizare la administrare asociată cu inhibitori slabi sau moderați ai CYP2C9

https://www.anm.ro/_/_RCP/RCP_9079_24.06.16.
 Dovezi clinice ale fibraților
• Efectele fibraților sunt confirmate în 5 studii clinice randomizate
prospective:
– Helsinki Heart Study (HHS) – reducerea riscului de evenimente
cardiovasculare cu gemfibrozil
– Veterans Affairs Highden density lipoprotein Intervention Trial (VA-HIT)
– Bezafibrate Infarction Prevention (BIP)
– Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD)
– Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), fenofibrat a
fost adaugat la terapia cu statine
Scăderi în rata infarctului de miocard non-fatal
2016 ESC/EAS Gudelines for the Management of Dyslipidaemias au fost mai evidente la subiecții cu HTG/hipo
HDL-c.
 Recomandările ghidului ESC 2016 pentru managementul
hipertrigliceridemiei
• Valoare ţintă recomandată: TG <150 mg/dL
• Primul pas: evaluarea cauzelor TG crescute şi calcularea riscului CV global
• Obiectivul primar: atingerea valorii ţintă pentru LDL-C conform nivelului de risc CV
Recomandări Clasa Nivel de referinţă

Terapia medicamentoasă este recomandată atunci când TG > 200 mg/dL IIa B

Terapia cu statine poate fi considerată ca primă opţiune pentru reducerea riscului IIb B
de BCV, la pacienţii cu risc înalt şi nivel crescut al TG

Pentru pacienţii cu risc CV înalt, atunci când valorile TG persită > 200 mg/dL sub IIb C
tratamentul cu statine, se poate asocia fenofibrat

• Terapia cu statine este prima opţiune pentru a reduce atât riscul CV cât şi nivelul crescut al TG
• Satinele potente (atorvastatina, rosuvastatina şi pitavastatina) au demonstrat reduceri eficiente ale TG, în special la
dozele intensive şi la pacienţi cu nivel crescut al TG
BCV: boală c ardiovasculară; CV = cardiovascular; LDL-C: low density lipoprotein colesterol (lipoproteine cu densitate joasă); TG: trigliceride

2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias; European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehw272
 Recomandările ghidului ESC 2016 pentru managementul
dislipidemiilor mixte

2016 ESC/EAS Gudelines for the Management of Dyslipidaemias

 FENOFIBRAT
compr. film 145 mg, 160 mg, 200 mg
caps. pulb. micronizată 160 mg, 200 mg

- Tratamentul hipertrigliceridemiei severe cu sau fără valori mici ale HDL-

colesterolului;
- Tratamentul hiperlipidemiei mixte, în cazul în care statinele sunt contraindicate
sau nu sunt tolerate;
- Tratamentul hiperlipidemiei mixte la pacienți cu risc cardiovascular crescut, în
asociere cu o statină, în cazul în care valorile trigliceridelor și HDL- colesterolului
nu sunt controlate corespunzător.

Doza recomandată: 145 sau 160 sau 200 mg/zi

 Acizii grași polinesaturati omega-3

• grupă terapeutică utilizată în tratamentul hipertrigliceridemiilor: acid eicosapentaenoic

(EPA), acid docosahexaenoic (DHA)
• Scad în special concentrația VLDL cu mecanisme posibile: efect agonist pe receptorii
PPAT și scădere secrețiai apoB.
• în hipertrigliceridemii se pot administra doze de 2 - 4 g/zi.
• se recomandă administrarea împreună cu alimente, pentru evitarea tulburărilor digestive.
• Nu se recomanda utilizarea de rutina la pacientii post infarct de miocard

2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias; European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehw272
Acizi grași omega-3 pentru prevenirea bolii cardiovasculare

A nu se recomanda acizi grași omega-3 pentru prevenția bolii cardiovasculare în

următoarele:
• Pacienți care sunt tratați pentru prevenție primară
• Pacienți care sunt tratați pentru prevenție secundară
• Pacienți cu boală renală cronică
• Pacienți cu diabet tip 1
• Pacienți cu diabet tip 2 [nou în 2014]

NICE clinical guideline, (2015)

 Acid nicotinic (niacina)
Vitamină hidrosolubilă care inhibă lipoliza în țesutul adipos
(sediul producției acizilor grași circulanți)
- scade sinteza hepatică a VLDL, LDL (deoarece ficatul
utiliz.acizii grași pentru sinteza TG).
- Scade conc.TG cu 35 – 45% după câteva săpt.de tratament.
- Crește HDL cu 15 – 30%.
- Stimulează nivelul activatorului tisular al plasminogenului.
- Scade conc.plasmatică a fibrinogenului.
RA:
IT:
•Congestie cutanată, prurit mai ales în partea superioară
1.Hipertrigliceridemie familială
torace
2.Hipercolesterolemie familială (cu/fără
•Uscare tegument
colestiramină sau statine)
•Iritații gastro-intestinale
3.Hiperlipoproteinemie de tip V (VLDL,
•Hepatotoxicitate doză-dependentă
chilomicroni, TG crescute) rezistentă la
•Creșterea glicemiei și acidului uric
fibrați pentru prevenirea pancreatiteti acute
 Medicamente sechestrante ale acizilor biliari

Colesevelam

Nu se absoarbe la nivel digestiv. Acționează prin:

 legarea acizilor biliari excretați intestinal, împiedicând astfel reabsorbția
acestora. Scade astfel sinteza de colesterol.
 creșterea utilizării hepatice a colesterolului pentru biosinteza de acizi biliari. Acizii
biliari sunt necesari procesului de digestie.
 reducerea valorilor LDL-colesterol.
Este indicat în hipercolesterolemie primară ca monoterapie sau asociat cu
statine sau ezetimib.
 Recomandări ale ghidurilor pentru sechestranții acizilor
biliari

Recomandări Clasa Nivel de

evidenţă
Prescrieţi statina pâna la doza maxima recomandată sau doza maxima tolerată,
I A
pentru a atinge valoarea inta.
În cazul intoleranţei la statină, trebuie avut în vedere administrarea de ezetimib sau
IIa C
sechestranţi de acizi biliari, ori combinaţia acestora.
Daca valorile ţintă nu sunt atinse, trebuie avută în vedere asocierea la tratamentul cu statină a unui inhibitor
IIa B
de absorbţie a colesterolului.
Daca valorile ţintă nu sunt atinse, trebuie avută în vedere asocierea la tratamentul cu statină a unui
IIb C
sechestrant de acizi biliari.
La pacienţii cu risc CV foarte înalt, la care persită valori crescute ale LDL-C sub tratamentul cu doza maxima
tolerată de statină, în combinaţie
2016 ESC/EAS cutheezetimib,
Gudelines for Managementsau la pacienţii cu intoleranţă la statina, trebuie avuta în vedere
of Dyslipidaemias IIb C
administrarea de inhibitor de PCSK9.
 Ezetimib
• Mecanism: inhibă activitatea transportorului sterol NPC1L1 (Niemann-
Pick C1-Like) implicat în absorbția intestinală a substanțelor cu structură
sterolică.

• Este indicat în hipercolesterolemii de diferite etiologii sau fitosterolemie. Se

poate administra ca monoterapie sau terapie asociată altor hipolipemiante. Doza
de ezetimib este de 10 mg/zi, administrată în orice moment al zilei (la distanță de
2 - 4 ore de colesevelam).

• Terapia cu ezetimib este însoțită de tulburări gastrointestinale (dureri

abdominale, diaree), cefalee, cresterea enzimelor hepatice si dureri
musculare.1,2 1. https://www.anm.ro/_/_RCP/RCP_6213_26.02.14.pdf; 2.2016 ESC/EAS Gudelines for the Management of Dyslipidaemias
 Dovezi clinice pentru ezetimib
• Reduce în monoterapie LDLc cu 15-22%
• Eficiența în asociere cu simvastatină la subiecții cu stenoză aortică și la
pacienți cu boală renală cronică a fost demonstrată în studiile:
– SEAS (Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis)
– SHARP (Study of Heart and Renal Protection)
• În ambele studii a fost demonstrată reducerea evenimentelor în comparația
ezetimib-simvastatin vs. placebo
• În trialul IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin International
Trial) , ezetimib a fost adăugat la simvastatin 40 mg după sindrom coronarian
acut (SCA).
– A redus evenimentele CV: SCA și AVC ischemic (21%)
2016 ESC/EAS Gudelines for the Management of
Dyslipidaemias
 Recomandări ale ghidurilor pentru ezetimib

Recomandări Clasa Nivel de

evidenţă
Prescrieţi statina pâna la doza maxima recomandată sau doza maxima tolerată,
I A
pentru a atinge valoarea inta.
În cazul intoleranţei la statină, trebuie avut în vedere administrarea de ezetimib sau
IIa C
sechestranţi de acizi biliari, ori combinaţia acestora.
Daca valorile ţintă nu sunt atinse, trebuie avută în vedere asocierea la tratamentul cu statină a unui inhibitor
IIa B
de absorbţie a colesterolului.
Daca valorile ţintă nu sunt atinse, trebuie avută în vedere asocierea la tratamentul cu statină a unui
IIb C
sechestrant de acizi biliari.
La pacienţii cu risc CV foarte înalt, la care persită valori crescute ale LDL-C sub tratamentul cu doza maxima
tolerată de statină, în combinaţie
2016 ESC/EAS cutheezetimib,
Gudelines for Managementsau la pacienţii cu intoleranţă la statina, trebuie avuta în vedere
of Dyslipidaemias IIb C
administrarea de inhibitor de PCSK9.
 Anticorpii monoclonali în dislipidemie

• Sunt eficienți în reducerea LDL-C la toți pacienții capabili să exprime

receptori LDL-C în ficat. Astfel, această abordare farmacologică este eficientă
la marea majoritate a pacienților, inclusiv la cei cu hipercolesterolemie
familială heterozigotă (HeFH) și, chiar dacă în mai mică măsură, la cei cu
homozigotă (HoFH) cu exprimare de receptor LDL-C reziduală. Cei HoFH
fără receptori răspund slab la terapie.
• Sunt recomandaţi la pacienții cu risc cardiovascular total foarte înalt, cu HeFH (și
unii HoFH) aflați în tratament cu doze maxim tolerate de terapie de primă și a
doua intenție, intoleranți, sau cu niveluri înalte persistente de LDL-C.
 Mecanism şi eficienţă

• Se leagă selectiv de PCSK9 şi previne legarea PCSK9 circulant de

receptorul lipoproteinelor cu densitate joasă (LDLR) de pe suprafaţa
celulelor hepatice, prevenind astfel degradarea LDLR mediată de
PCSK9.
• Creşterea concentraţiilor hepatice de LDLR duce la scăderea asociată
a concentraţiilor plasmatice ale LDL-colesterolului (LDL-C).
• Strategiile terapeutice cu PCSK 9 au fost dezvoltate cu anticorpi
monoclonali care reduc nivelul LDL-C cu 50% pana 70%, indiferent de
tipul terapiei hipolipemiante de baza (statine, ezetimib).
 Dovezi clinice
STUDIUL FOURIER – EVOLUCUMAB:
• Studiu de prevenţie secundară:
• Pacienti cu istoric de IMA, AVC, boală arterială periferică;
• LDL-C >70 mg/dl sau non-HDL >100 mg/dl
• Pacienţi în tratament cu statină cel puţin moderată: atorvastatin 20/echivalent sau > 40 mg
atorvastatin or > 20 mg rosuvastatin

• LDL-C a fost scăzut cu 59%, de la o mediană de 92 mg/dl la 30 mg/dl, fără a se înregistra efecte
adverse semnificative
• În studiul GLAGOV (evaluarea impactului asupra plăcii de aterom) , evolucumab a demonstrat
reducerea volumului plăcii de aterom cu 0,95%, media LDL-C în braţul cu EVO a fost de 36,6
mg/dl
• Tratamentul cu Evolocumab a redus cu 15% riscul de evenimente cardiovascular ( deces de
cauza cardiovasculara, infarct acut de miocard, AVC, spitalizare pentru angina instabila sau
revascularizare coronariana)
 Dovezi clinice

STUDIUL GLAGOV – EVOLUCUMAB:

• Pacienti cu boala coronariana, documentata angiografic
• In tratament cu o doza stabila de statina in ultimele 4 saptamani
• LDL-C >80 mg/dl sau non-HDL >100 mg/dl
• Tratamentul cu Evolocumab a indus regresia placii de aterom la pacientii cu boala coronariana
si aflati in tratament cu o doza stabila de statina
• Pacientii care au primit evolucumab au atins o valoare medie e LDL-C de aprox. 36 mg/dl
 Recomandările ghidului ESC 2016 pentru tratamentul
farmacologic al hipercolesterolemiei
• Cu cât reducerea LDL-C este mai mare, cu atât reducerea riscului CV este mai mare.
• Nu a fost definit un nivel minim al LDL-C sub care aceste beneficii încetează sau apar alte
riscuri.
Recomandări Clas Nivel de
a evidenţă
Prescrieţi statina pâna la doza maxima recomandată sau doza maxima tolerată,
I A
pentru a atinge valoarea inta.
În cazul intoleranţei la statină, trebuie avut în vedere administrarea de ezetimib sau
IIa C
sechestranţi de acizi biliari, ori combinaţia acestora.
Daca valorile ţintă nu sunt atinse, trebuie avută în vedere asocierea la tratamentul cu statină a unui
IIa B
inhibitor de absorbţie a colesterolului.
Daca valorile ţintă nu sunt atinse, trebuie avută în vedere asocierea la tratamentul cu statină a unui
sechestrant de acizi biliari. IIb C

La pacienţii cu risc CV foarte înalt, la care persită valori crescute ale LDL-C sub tratamentul cu
doza maxima tolerată de statină, în combinaţie cu ezetimib, sau la pacienţii cu intoleranţă la IIb C
statina, trebuie avuta în vedere administrarea de inhibitor de PCSK9.
2016 ESC/EAS Guidelines for the Management of Dyslipidaemias; European Heart Journal
doi:10.1093/eurheartj/ehw272
 Evolocumab

• Biodisponibilitate absolută după adm. s.c. 72%; se distribuie tisular limitat. Timp de
înjumătăţire plasmatică efectiv: 11 şi 17 zile.
• Anticorp monoclonal. Se leagă de PCSK9 (protein convertaza subtilizină/hexină tipul 9) şi
împiedică distrugerea receptorilor LDL-C de la nivel hepatic. Astfel, clearance-ul LDL-C
creşte, fiind extras din circulaţia sistemică.
• Indicații:
 Hipercolesterolemie şi dislipidemie mixtă.
 Hipercolesterolemie familială homozigotă.

Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD, Raal FJ, Blom DJ, Robinson J, Ballantyne CM, Somaratne R, Legg J, Wasserman SM, Scott R, Koren MJ, Stein EA; Open-Label Study of Long-Term Evaluation against LDL
Cholesterol (OSLER) Investigators. Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med. 2015 Apr 16;372(16):1500-9.
 Evolocumab

• Efecte adverse: Gripă, rinofaringită, infecţii de tract respirator superior; erupţii cutanate
tranzitorii; greaţă; dureri de spate; artralgie.
• Administrare
Hipercolesterolemie şi dislipidemie mixtă: 140 mg la interval de două săptămâni sau
420 mg o dată pe lună.
Hipercolesterolemie familială homozigotă: iniţial, 420 mg, o dată pe lună; se pot adm.
şi 420 mg la 2 săpt. Adm. se face subcutanat

Sabatine MS, Giugliano RP, Wiviott SD, Raal FJ, Blom DJ, Robinson J, Ballantyne CM, Somaratne R, Legg J, Wasserman SM, Scott R, Koren MJ, Stein EA; Open-Label Study of Long-Term Evaluation against LDL
Cholesterol (OSLER) Investigators. Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N Engl J Med. 2015 Apr 16;372(16):1500-9.
 ALIROCUMAB
• Biodisponibilitate absolută după adm. s.c. 85%; se distribuie predominant în sistemul
circulator.
• Anticorp monoclonal care se leagă de proteina PCSK9. Blocând activitatea acestei enzime,
alirocumab împiedică degradarea LDLR şi îmbunătăţirea clearance-ului LDL-colesterolului.
• Indicații:
Hipercolesterolemie primară sau dislipidemie mixtă, asociat cu o statină +/-alte terapii
hipolipidemiante.
• Efecte adverse
Durere orofaringiană, rinoree, strănut; prurit; eritem, edem, durere, sensibilitate la nivelul
locului de adm.
• Administrare: subcutanat, 75-150 mg la 2 săpt.

PRALUENT 75 mg – 150 mg (Sanofi Aventis, Franţa)