1358 TRATAT DE PEDIATRIE zi, este ‘eficienti citrulina, 200 mg/kg/24 ore, lipse rispunsului favorabil, dializA peritoneal (care normalizeazit amoniemia in decurs de 48 ore) sau hemodializt; d) reducerea cantititii de amoniac, for- mat in intestin, prin: aport proteic redus (0,5-1 gf kg/zi), pe sondi nazogastrici, daci starea bolnavu- lui 5-2 ameliorat; neomicind 50 mg/kg si lactulozi pentru a inhiba flora intestinal amonio-formatoare. Tratamentul cronic consti in: a) aport proteic re- dus (1-2 g/kg/24 ore); b) arginin& 200-400 mg/kg! 24 ore sau citrulind (200-400 mg/kg/24 ore) ~ in deficitul de omitin-carbamil transferaz&; c) benzoat de sodiu: 250-500 mg/kg/24 ore; d) fenilacetat 250- 500 mp/kg/24 ore (compliant redusti la tratament, datoriti mirosului neplicut) gi e) camitin’, intrucdt ultimele dou’ substanfe induc un deficit de carniti- nid. Se eviti stirile catabolice care favorizeazA insta- larea hiperamoniemici. BOLI GENETICE ALE METABOLISMULUI HIDRATILOR DE CARBON Bolile genetice de metabolism ale hidratilor de carbon includ: deficite dizaharidazice (deficitul de lactazi; deficitul de suerazi ~ izomaltazt); malab- sorbtii specifice (malabsorbjia glucozei-galactozei); meliturii (fructozuria esentiali; pentosuria esenfiala); boli ale metabolismulti galactozei (deficitul de galactokinazt; galactozemia; deficitul de utidin- difosfat_ galactozo-4-epimeraz); boli ale metabolis- mului fructozei Gntoleranta ereditar’ la fructoza deficitul de fructozo-1,6-difosfatazi); glicogenoze: anomalii ale gluconcogenezei asociate cu acidoz’ lactic. Deficiiel de galactokinoz’s Deficitul de galactokinazat (gena localizati pe cro- ‘mozomul 17q24., transmitere autozomal recesiva) are © incident& diferiti in diferite statistic: 1/40000 — 1/250000. Deficitul enzimatic blocheazi prima ‘reapti in metabolisimul galactozei (vezi fig. 21.13), ducand Ja acumularea acesteia in organism gi me- tabolizarea pe o cale altemativt, din care rezulté acicl galactonic si galacticol si a clicul depunere in cristalin genereazA cataract precoce. Diagnosticul este confirmat prin: valori crescute ale galactozemiei (in jur de 100 mg/dl); aparitia ga- Jactozuriei; c) valori crescute ale galaeticolului si acidului galactonic in singe si urind si d) reduce- rea sau absen{a activititii galactokinazei in hemati. ‘Tratamentul consti fn excluderea din alimenta- fic a lactozei (ca sursi de galactoz’). Este. posibili profilaxia prin diagnosticul prenatal, grav afectat recomandandw-li-se aceleasi restreti Prognosticul este bun, dact dicta se is ‘mai curand postnatal. In acest scop, in multe ici din lume, boala este cuprinsi in programele nationale de sindtate pentru screening 1a nou-niscuti Gulactozemia Galactozemia se datoreazt deficitului de galac- toz0-I-fosfat-uridil transferazX (GIPUT). Se trans- ‘mite autozomal recesiv si realizeazii o incident’ de 160.000. Au fost identificate peste 30 mutatii, cea mai frecvent’ fiind mutatia nonsens Q 188 R, care determint absenja activititit enzimatice si, ca atare, forma cea mai severd de boalt. Deficitul enzimatic duce Ia acumularea galactozo- |-fosfarului (fig. 21.13) (metabolit toxic pentru ficat, tinichi si oreier gi, in-acelagi timp, inhibitor al fosfo- elucomutazei, impiedicénd glicogenoliza gi determi- rand astfel hipoglicemie), ca gi a galacticolului (care se depune in cristalin). Se. pare c& agresiunea asupra organelor amintite incepe prenatal, determinati de pasajul transplacentar al galactozei care nu a fost metabolizati de mama heterozigoti (cu activitate de aproximativ 50% a enzimei). ‘Tabloul clinic se instateazA precoce, chiar in pe- rioada neonatal’, corelat fiind cu alimentatia lactata, ‘Sunt prezente simptome si semne ale suferingei: he- patice (virsiruri, inapetent’, icter, hepatomegalie); neurologice: convulsii (favorizate si de hipoglice- mie), irtabilitate, letargie: renale: aminoacidurie; ca- taract. Curba ponderali este statjonard, lent ascen- dent sau descendent. Unii nou-niscuti prezinti septicemii cu E. coli {in timp, se constinuie: ciroza hepaticl (macrono- dulari) si un retard mental si somatic important. S-a consemnat, de asemenea, Ia fetije pubertare si post- pubertare ~ amenoree (primar sau secundara), inter~ pretati Ga si consecint a hipogonadismului primar, datorat actiunii toxice a galactozei si galactozo-I-fos- fatuluiasupra ovarului.Boli_genetice si de metabolism 1359 Lacon oot zaloctonic iL Beier de epimerari Ie Glueaz0-6-fosfat --Deticit de ADP salactokinazi Galgetoz0-t-fosiat upPG ~Galactozo-1-P- aril tanstorarat UDPGal Glucozo-1-fostat Fosfoplicomutsza Defielt de teansferaz Fig. 21.13 ~ Metabotismal galctozsi. Examinirile de laborator specifice arati: galac- tozurie (evidentiat’ prin cromtografia hidratilor de carbon); valoti crescute ale concentrajiei serice a galactozei; galactozo-I-fosfatul crescut §i activitatea GIPUT redusi in hematii. Dati fiind toxicitatea ga- lactoz0-1-fosfatului pentru bolnavi, testele de inclir- care .v., per oral) sunt contraindicate. ‘Tratamentul implicd restrictia aportului de galac- tozi (lapte delactozat) gi tratament patogenetic si simptomatic adeevat al episoadelor acute (tratamen- tul hipoglicemici, al convulsiilor). Prognosticul este variabil, unii pacienfi, chiar in conditiile dietei corect aplicate, deavoltind retard mental si somatic sau/si tulburiri de vorbire. Este posibil diagnosticul prenatal. in multe firi, se practic screening-ul bolii la now-ndseuti prin do- zasea galactozo-I-fosfatului in hema Deficitul de uridin-difosfat galactozo-4-opimeraré Poate fi limitat la celulele sanguine (esitrocite, Teucocite), situatie in care rimane asimptomatic, sau poate fi generalizat, cu cresterea galactoz0-1-fosfa- tului si tablou clinic identic cu cel al galactozemici. Diferengicrea se face prin constatarea unei activitifi normale a GIPUT in hematii. Boala, foarte rard, se transmite autozomal recesiv. Iutoleranja ereditaré fa frectoza Survine cu o incident’ de 1/20000 si este cau- zatii de deficitul de fructozo-1-fosfat-aldolazi (aldo- laza B). La nivelul genei enzimei, formatit din 9 exoni si localizat’ pe eromozomul 9q21.3-q22.2, sau de- seris peste 10 mutatii. Boala se transmite autozomal recesiv. Deficitul enzimatic, de obicei complet in ficat, determin& acumularea de fructozo-1-fosfat (fig, 21.14) in hepatocite, cu dou consecinfe: hepato. patie cronic8, cu evolutie spre cirozi hepatic’, si inhibitia fosforilazei, cu reducerea sau blocarea glicogenolizei si hipoglicemie severs. Tabloul clinic debuteazs la varste difetite, core- lat cu momentul introducerié fructozei in alimentatie (formule de lapte adaptat cu fructozi, diversificarca alimentagiei), de cantitatea de fructoz’i primit si de severitatea deficitului enzimatic. La sugar, ingestia de fructozi declangeazi manifestiti clinice asem’- natoare celor din galactozemie: varsituri, icter, hepatomegalie (ca semne ale suferinfei hepatice), convulsii, obnubilare, apnee (determinate de hipo- glicemie) si aminoacidurie masiva, secundara ac- fiunii toxice a fructozo-I-fosfatulai asupra celulelor tubilor renali proximali. La copil si la adult, inges- tia de fructozli este urmati de: virsituri, dureri ab- dominale si hipogticemie sever, cu paloare, tran- spiragii sau chiar coma (simptome de gravitate ma- ximi daci fructoza este administratt i.v,, in mentafia parenterald), Examiniirile de laborator arati: fructozurie (con- firmaté. cromatografic); hipogticemie si hipofosfa- temie dupi testul de inedreare cu fructozi si acti tate enzimatict practic absenti in fesutul hepatic sau {in mucoasa intestinal. Acidul uric poate fi crescut, prin dogradare accelerati a nucleotidelor purinice Analiza ADN permite precizarea mutatiei genice. Tratamental consti in excluderea frtictozei din alimentatie.1360 Fructozk ——— Sorbitol ee stove -fosfat Fructonuria eventlalh ra Frociozo- bccn Pealdolaes diglcerisonigh aceton fost plicerol a ax picetosta TRATAT DE PEDIATRIE Glucon Glucor}-6-fosfat Fructoud 6-fostat Frnciozo-1,6-difosfat Deficitul de fruetoro-1,6- iforfatazh slicoraldenid-3-fostat ¥ v cid Tate Fig. 21.14 ~ Metabotisml tructozi Prognosticul rimine rezervat, deoarece Ja uni pa- cienti exist’ si o metabolizare deficitard a fructozo- 1 6-difosfatului (metabolit al glicolizei), cu efect to- xic asupra hepatocitului, expliciind evolutia progre- sivi. a hepatopatiei, desi fructozo-I-fosfatul se men- fine in limite normale, multumiti dietei. Profilaxia primard este posibilé prin diagnostic prenatal, in familiile cu risc*, Profilaxia secundard impune ‘diagnosticul precoce al bolii (eventual prin screening neonatal) si excluderea fructozei din ali- mentati. Deficitul de fructozo-1,6-difostatazé Fructozo-1,6-difosfataza (vezi fig, 21-14), una dintre cele patru enzime esentiale pentru gluconeo- genezi, prezint& activitate redus sau practic absen- ti in celulele hepatice. Boala este foarte rar intil- nit se transmite autozomal recesiv. ‘Tabloul clinic este declansat de infecti, de post prelungit (peste 10 ore), aport alimentar de fructozi (dar si de glicerol sau’ alaninf) — substanfe prohi- bite pentru teste de inclrcare. Se constati: convulsi cobnvbilare, comi, tahipnee, varsituri, soc. intre epi- soadele acute, singurul semn al boli este hepatome- galia. Evolugia este sever’, posibil fatal; Ta majo- Titatea pacientilor, se constituie retardul psihomotor, Examiniiri de laborator: in cursul episoadelor acute, se evidentiaza: hipoglicemie, cetozi (hipogli- cemie cetogentt), acidoz metabolick decompensatt (prin hiperlactacidemie), hiperalaninemie. In urini, se elimina in exces: lactat, piruvat, B-hidroxibutirat, a-cetoglutarat si glicerol-3-fosfat. Ficatul_ prezinté steatozi si depozite reduse de glicogen (1.5% fat de valorile normale de 2-6% din greutatea sa). Ad- istrarea de glucagon nu este urmatii de cresterea slicemiel. Tratamentul consti in excluderea din alimen- tajie a fructoze. Prognosticul este rezervat. Glicogenoze Sinteza glicogenului (principals form’ de depo~ zitare a hidratilor de carbon) si glicogenoliza sunt procese complexe, care depind de numeroase enzi- me si factori de reglare (insulin’, glucagon, epine- fring), Sediile principale pentru depozitarea glico- genului sunt ficatal (3-5 g/100 g) si musculatura seheleticd (1-1,5 g/100 g). fin absenfa aportului alimentar, homeostazia gli- cemici este menfinuté gratie glicogenolizei. De- ficitul diferitelor enzime necesare acestui proces (fig. 21.15) determina cresterea excesivé a cantititii de glicogen depozitate in ficat si/sau mugchi si hipoglicemie (de regula), realizind boli, de stocaj (glicogenoze). Testele de laborator esentiale pentru diagnostical acestora includ: teste de inclircare cu hidrati de car-Boli genetice si de metabolism 1361 Brangare Debrangare Amilo-14-91,6 ———-P-Glicogen ‘Anuilo-1,6-glucozidaza tramglacocdara | Fosfop— coglucovidaze acid (1,4; 1.6 sila Glucort ‘lucorida) Glicogen——-“UDP- simotaza alacozt Giluco20-L-fosfar Fosfoglucomwteza Gilucoz0-6-fosfataza Gilucore-6-fosfat Glueoat Fosfohexozoizomeraza’ Frucigzo-6-fosfat Fructozo-L,6-dive'ara Pructgio-1,6difosfat Fosfofraciokinars v Pintvat =P Laciat Fig. 21.15 ~ Metabolisnl glicogensiv bon; testul de tolerangi Ja glucagon; determinarea (ca- litaGiva sau cantitativa) a glicogenului in ficat si/sau fesut muscular; dozarea activitigit enzimelor deficitare si analiza ADN, cu precizarea mutajilor existent. Glicogenozele au fost clasificate initial numeri (de la [la XD, penira ca, ulterior, pentru: majori tatea lor si fie precizat deficitul enzimatic. Clasifi- caren, cea mai util pentru medicul clinician, este cea care grupearit glicogenozele in functje de afec- tarea predominanti: hepatic’; musculard; alte glico- genoze. © Gicogenoze hepatice Glicogenoze hepatice (sau primar hepatice) ~ ev hepatomegalie important ~ includ: tipul I (deficit de glucozo-6-fosfatazi); tipul III (deficit de amilo- 1,6-glucozidaz); tipul IV (deficit de amilo-l4 > 1,6-transghicozidaza); tipul VI (deficit de fosforitaz hepatica); tipal IX (deficit de fosforilaz-kinazi he- paticd) gi pul X (deficit de kinazi-3,5'-AMP-de- pendent in ficat si mugchi). Gliogonoze tip | (defcitel de glucozo-6-fosfotazi, ‘oaks von Gierke) Este © boul’ rari (1/200000) si prima glicoge- nozii deseris (1929). Gena enzimei deficitare este 171 ~ Tracat de pediatie localizati pe cromozomul 17; se cunose 16 mutafi, mai freevente la populajia albit find mutatile R 83 C si P 347 X, Se transmite autozomal recesiv. Glu- co20-6-fosfataza aparjine unui complex enzimatic, format din: proteina enzim&; proteina stabilizatoare (iaSP) si trei proteine transportoare (Fy, Ty si T3). care transport: glucozo-6-fosfatul, fosfatul $i respec- tiv glucoza, prin membrana reticulului endoplas- matic din hepatocite si celulele tubului renal pro- ximal. In functie de substanta deficitart, s-au descris patrusubtipuri de boal&: Ta; Ib; Ic si 1aSP, cu deficit al enzimei propriu-zise, al proteinei Ty, T si tespectiv al celei stabilizatoare. Patogenezit. Deficitul de glucozo-6-fosfatazit (vezi fig. 21.15) determin’: acumularea glicogenului, in ficat si tinichi, cu hepatomegalie, nefromegalie 3 hipoglicemie, care inhib& secretia de insulin si 0 stimuleazi pe cea de glucagon si, consecutiv, glico- genoliza; aceasti stimulare nu creste inst productia de glucozi (lat find blocul metabolic), ci numai a unor metabolifi, care determin’ in final exces de acid lactic si piruvic, cu aparitia acidozei metabo- lice. Glucagonul stimuleazit, de asemenea, formarea de acid urie din ATP, cu aparigia litogenozei urice sia gutel ‘Tablou clinic. Debutal are loc in prinmul trimes- tru de viaté, prin simptome (instalate dimineata sau dup perioade scurte ~ 3-4 ore ~ de post) care tra-1362, = duc hipoglicemia: iritabilitate, teanspiratii gi, mai rar, conwulsii La examenul fizic, se constatit: hepatomegalie (eu splenomegalie discréta sau absent#) gi nefrome- galie; abdomenul este marit de volum, musculatura hipoton’. La copiii pai mari, este evident retardul soma- tic si pubertar; se asociazX nefrolitiaza (uric) sau nefrocalcinoza cu acidozt tubular’ renalii distalé gi ~ la adult ~ glomerulosclerozi, asemiinttoare celei din diabetul zaharat. Unii paciengi prezint: sindrom hemoragipar, xantoame cutanate, datorate hiperlipi- demiei; fractui pe fond de osteoporozi; suferintd neurologicl (seoundard episoadelor repetate de hipo- glicemie), tumori hepatice (adenoame, catcinoame) cu insuficiengt hepatic’ si insuficient renal, Examiniiri de laborator. Indicé: hipoglicemie gi valor crescute ale acidului lactic (@ jeun sau dupi petioade scurte de post); hiperlipoproteinemie (cu hipertrighiceridemie) si hiperuricemie; testul cu glu- eagon i.v., eu epineffina s.c. sau inclircarea (i.v. sau per oral) cu galactozé sau fructozi nu sunt urmate de eresterea glicemici, ci de cresterea marcati a ac dului lactic; steatoza, fibroza periportal si depozite excesive de glicogen, situate, frecvent, intranuclear (PBH); activitate foarte redust sau absent a ghu- coz0-6-fosfatazei (in tesut hepatic biopsiat); mutatia genic (analiza ADN), Boala, diagnosticatii pe baza criteriilor mentio- nate, trebuie diferentiatd de alte cauze de hepatome- galie, alte tipuri de glicogenoze si de deficitul de fructozo-1,6-difosfataza. ‘Tratament. Are ca obiectiv menginerea euglice- ici si prevenirca dereglirilor homeostatice secun- dare hipoglicemiei. Se recomandi: diet bogatt in hiidragi de carbon (cu limitarea aportului de fructozi si galactoz8) i hipolipidica; ritm frecvent al me- selor, inclusiv in cursul noptii ~ cfind se poate te curge Ia administrarea pe sondi nazogastricd de solufii concentrate de glucoz& sau preparate comer- ciale speciale cu continut crescut de hidrati de car- bon. Unii autori au objinut rezultate bune prin su- plimentarea dietei cu solutie de amidon — nepreparat termic — 1,5-2 p/kg corp la 6 ore (la sugar, asoci- ind, pentru facilitarea digestiei amidonului, enzime pancreatice). Hipertrigliceridemia beneficiazt de suplimentarea dietei cu ulei de peste, iar hiperuri- cemia — de allopurinol. Transplantul hepatic norma- lizeazA’ glicemia TRATAT DE PEDIATRIE Prognostic. Este rezervat, mai ales la sugar gi copilul mic; ulterior, evolutia este mai putin severd Dati fiind localizarea glucoz0-6-fosfatazei (hepatica, renal8), diagnosticul prenatal mu este posibil. Gheogenera tip Ill (deficit! de exile, 6-glveezidari, bale Cori) Este © boali rari (1/200000) - mai freeventi in Israel ~ cu transmitere autozomal recesivi. Amilo-1,6-glucozidaza sau enzima ,debranganti* (gena localizaté pe cromozomul p21) prezinta doutt activititi: oligo-1,4-1,4-glucan transferaza si amilo- L6-glucozidaza. Deficitul enzimatic poate fi prezent: in ficat si muschi: tipul ILA (75-85% din bolnavi} fn ficat: tipul IIB (15-20% pacienti); in mugchi: ti- pul TIC; in ficat gi mugchi lipsind ‘numai transfe- raza: tipul IID; ultimele dou forme sunt foarte rare Deficitul de amilo-1,6-glucozidaza blocheazi glico- genoliza in prima treaptd (vezi fig. 21.15), ducand Ja acumularca glicogenului in fieat si alte fesuturi (nclusiv in leucocite si hematii). Gluconeogeneza si'un oarecare grad de glicogenoliz& permit insi mentinerea euglicemiei in conditiile lipsei de aport alimentar, neconstatindu-se de obicei hipoglicemie. Tablou clinic, Debuteazii Ta sugar, cind apar he Patomegalia (si eventual splenomegalia), distensia abdominal, hipotonia. Manifestitile de hipoglicemie sunt rare gi modeste. In evolutie, hepatomegalia se poate reduce, dar suferinga hepatich poate evolua luneori spre cirozi. Este prezent, aproape totdeauna, un retard: somatic moderat, iar la adolescent poate aplirea suferinta neurologic (prin acumulare de gli cogen a nivelul axonilor si celulelor Schwann); 1a cei cu deficit enzimatic muscular, exist cardiome- galie, cu evolutie spre insuficienta cardiac si mio- patie. Evolutia bolii este tents. Examinri de laborator. Bvidensiazti: crestere moderati a transaminazelor; cresterea activititii fos- focreatin kinazei la cei cu deficit enzimatic la ni- velul muschilor scheletici sau miocardului; cresterea acidului utic seric dup efort; absenta cresterii gli- cemici la testul cu glucagon (efectuat a jeun") gi prezenfa acesteia (cind testul este efectuat postali- entar); cresterea acidului lactic postalimentar sau dup incrcare per oral’ cu glucozi, fructozi sau galactoz’; continut hepatocitar crescut de glicogensi lipide, cu fibrozi periportal’ moderati; absenta aetivitigii amilo-1,6-glucozidazei in ficat si/sau in mugchi sau in fibroblagtii in cultura. ‘Tratament. Tratamentul dietetic este cel prezen- tat pentru glicogenoza tip 1, cu menfiunea ca ali entatia nocturma trebuie sf aibi gi un confinut proteic important, pentru a preveni miopatia (secun- dard distructiei proteinelor muscuiare, ct de aminoacizi in vederea gluconcogenezel Prognostic. Este apreciat ca favorabil. Diagnos- ticul prenatal este posibil prin determinarea enzimei atit in lichidul amniotic, eat gi in corionul vilozi- tar. + Glcogenore musclre Glicogenozele musculare (sa primar musculare) sunt: fipul Ii (eficitul de a-zlucozidazi acid®); ti- pul V (deficitul fosforilazei_musculare, boala Me Ardle) si tipul VII (deficitul de fosfofructokinazit musculari, boala Tarui). 1 tip It (delidtol de rida ocd) ~ i te mebaat aadt coe Enzima implicati este 0 enzimi lizozomalé cv activitate de a-14- si a-1,6-glucozidazK care per~ mite hidroliza glicogenului in glucoz’ (,debrangant fizozomal al glicogenului"); gena se afli pe cromo- zomul 17q21-q23 iar boala se transmite autozomal recesiv. Deficitul enzimatic duce la acumulare exee- sivi de glicogen in lizozomi. ‘Pablon clinic. Imbract dou’ forme. — Glicogenoza tip Ha (forma generalizati, fantiti, boala Pompe) debuteaz in primele luni de viaté cu hipotonie si retard psihomotor. Examenul fizic constati prezenta cardiomegaliei. Uneori, mus- culatura scheletick poate avea 0 consistent mai ferm® gi se poate asocia © usoari hepatosplenome- galie. Pe prim plan se afl suferinja cardiact (mio- Cardiopatia), cu evolutie spre insuficien{s cardiaci congestivil ineversibil’, decesul survenind la varsta de 1-2 ani (vezi .Cardiomiopatia dilatativa") ~ Glicogenoza tip. Ib (forma javenili tardivit sau adult) debutewz’ in copitirie ‘sau la adult prin Slibiciune muscular, hipotonie, obosealala eforturi ici. Rareori se asociaz hepatomegalia discret, ‘Examiniiri de Inborator. Evidenfiazt: in tipul Ts: cardiomegalie, modifiedti ECG (hipertrofie ventri- Boll genetice gi de metabolism 1363 ccularé sting, PR scurtat); depozite excesive de gli- ‘cogen in toate organele examinate; prezenta de ve~ zicule intracclulare (aga-2ishi Hizozomi anormal clircagi cu glicogen), asemandtoare cclor din ,L-cell disease evidenfiate la examenul electronomicro- scopic al ficatului, mugchilor, miocardului; aetivitate practic absent a G-glucozidazei acide in toate orga- nelz feu excepfia, uneori, a rinichiului). in tipul ib: transaminaze posibil ugor crescute, lizozomi, anomalii in biopsia cutanati (examinat& clectroncoptic), absenta sau reducerea activitatii a- glucozidazei acide in mugchi - dack se testeazi la pH acid, valori apropiate de normal ~ daci se tes- teazi la’ pH neutru. ‘Tratament. Tratamentul incercat pint in prezent (e-glucozidazi purificaté, transplant medular) nu a fost eficient. Se recomanda dict bogati in proteine, pentru a ameliora functia muscular, Prognostic. Este fatal in tipul Ta, rezervat in tipul ib (cise de insuficieng& respiratorie progresivi Ja adult). Profilaxie. in familiile cu rise, profilaxia a de- venit posibilé atat prin depistarea heterozigotilor (do- zarea enzimei in limfocite), cat si prin diagnostic prenatal (prin examen electronomicroscopie care evidenjiaz’ Tizozomii ,anormali* i celulele din co- rionul vilozitar biopsiat sau in cele amniotice). 2 Alte glcogenore icogenoza tip VINE (hepatic si cerebrala), cu suferingt neurologicd progresivat si deficit enzimatic necunoscut, Glicogenoza tip XI: glicogenoza hepatici cu sindrom Fanconi, rahitism hipofosfatemic si retard somatic; deficitul enzimatic este, de asemenea, necunoseut Deficitul de glicogen sintetazi (glicogenoza 0) nu este de fapt o tezaurizare a glicogenului. Defi- citul enzimei (gena localizati 19q13.3) determing sciderea glicogenului hepatic si, biposlicemic. ‘Tablou clinic. Este dat de hipoglicemia severs (iritabilitate, transpiratii, eonvulsii), care se instaleazt dupi perioade de cateva ore de post si de cetozii (duresi abdominale, virsituri). Convulsiile hipogtice- mice recidivante determin’ retard_mental. Dingnostic diferential. Se face cu alte cauze de hipoglicemie cetogen’.1364 ‘Tratament. Consti in administrarea freeventi de alimente, bogate in proteine. Prognostic. La pacientii diagnosticati precoce $i tratati corespunzator este bun. Anomali wie gluconeogenezel asociate 1 ocidozé foctici Menginerea in limite fiziologice a glicemici in absen{a aportului alimentar se realizeazi gratie glico- genolizei si gluconeogenezei (surse: acidul lactic gi unii aminoacizi ,gluconcogenici*: alanina, acidul as- attic si acidul glutamic). Enzimele implicate in gluco. ReogenezA sunt: glucozo-6-fosfataza; fructozo-1,6. difosfataza; piruvat kinaza; piruvat carboxilaza; com. plexul piruvat dehidrogenaza, fosfoenolpiruvat carbo xikinaza, aminotransferaza. Deficitul fieciireia dintre acestea conduce la instalarea hipogticemiei si a a dozci lactice, manifeste clinic prin: tulburiti respi. ratorii (respiragie Kussmaul), insuficient respirato- rie, colaps, insuficien renal, coma. Paciengii pre- inti anorexie, hipotonie, hiporeflexie, retard_psiho- motor si somatic. Primele dou deficite enzimatice av fost prezentate (vezi subcapitolele: ,Deficinul de fructozo-1,6-difostatazi* si .Glicogenoza tip 1"), Examinirile de laborator arati: hipoglicemie, acidozi metabolic’ sever’, prin hiperlactacidemie (va. lorile normale < 18 mp/d)), cresterea concentratie! acidului piruvie (spre deosebire de acidoza lacti de alti etiologic = hipoxie, deficit de tiamini, in care acidul piruvie este normal). Dingnosticul diferential se face pe baza doztiii activitajti enzimei specifice. Deficitele enzimatice in gluconeogenezi trebuie diferenfiate de alte cauze de acidozi lactick: boula Leigh (encefalopatia neero- zantd subacuti), de etiologie neprecizati gi deficitul de camitin’ (primar sau secundar), care rispunde prompt la tatamental substitutiv cu camitin’ 100- 200 mg/kg corp/zi per oral, in 3-4 subdoze, Tratamental episoadelor acute vizeazi tratamen- ul hipoglicemici si al acidozei (cu THAM, care evitt suprainctircarea cu sodiu, secundari terapiei cu bicarbonat); vitamina Bg si biotina pentru deficitul de piruvat carboxilazi; vitamina By si acid lipoie pentru deficitul de piruvat dehidrogenazi, Tratamentul cronic este specific difetitelor defi- cite enzimatice; unele dinire acestea, ca deficitul de Piruvat dehidrogenazi, impun 0 anumiti diet (si- act in hidrasi de carbon si bogatt in lipid), _TRATAT DE PEDIATRIE TULBURARI DE METABOLISM St TRANSPORT ALE MIPOPROTEINELOR (DISLIPOPROTEINERAI ‘GENETICE) Dislipoproteinemiile (DLP) genetice, definite prin concentratie si/sau compozitic anormal, genetic con. itionatd, a lipoproteinelor plasmatice’ (Lp), repre- Zint& unul dintre cei mai importangi factori ‘de tise pentru instalarea precoce a suferintei cardiovascu lare, in special a bolii coronaticne, Clasificarea clasici’ (Fredrickson), in baza tipu- lui de Lp plasmatice cu valori modificate, se refer exclusiv ta hiperlipoproteinemii (tabelul 31.1V), TARBLUL 21.1V CLASIFICAREA HIPERLIPOPROTEINEMILOR (redrickson) "Fipartda |” Tipaprviclal asia oa Wl Tone ALP | ah ae f 5ST Chilomiioront EE TWEE | sestrtate VDT. Tiphiabf + Tip Ha + Tip tb _ as Tip WE = = Tiplv z - Tip V : Clasificarea actualii 2 DLP, bazati in mod esen- fial pe tipul de defect metabolic, distinge Hiperlipoproteinemit: a) Hipercolesterolemii_genetice: hipercolestero- emia familiali; hiperlipoproteinemia combinatt fe ‘milialt; anomalia familial a apoproteine! Byq) hipercotesterolemia poligenica. b) Sindroame cu chilomicronemie: deficitul de lipoprotein lipazi; deficitul de apoprotein’-Cy: hiper. lipoproteinemia tip V. ©) Disbetalipoproteinemia tip TL 4) Xantomatoza cerebrotendinoass ©) Sitosterolemia. 1) Hiperlipoproteinemia (a). Hipolipoproteinemit: a) Deficitul de HDL: boala Tangier; anomalii ale genei apoprotcinei Ay; deficitul familial de lecitin. colesterol aciltcansferazd (LCAT); ) Deficitul de lipoproteine care contin ApoB: A-B-lipoproteinemia; hipo-p-lipoproteinemia, in cele ce urmeazi, sunt prezentate principalele islipoproteinemii, cu debut clinic in copilirie.Boli_genetice Hiporeolestorofemte: tamiliaié Hipercotesterolemia familial (HF) (tip Ha ~ in clasificarea Fredrickson) se caracterizeazi prin ab- senfa sau reducerea capacitii de prelware din plas- mit a LDL de catre receptorit specifici, datoriti unor delefii cos mutatii punctifrme Ta nivelul genei aces- tora, situati pe cromozomul 19g. Boala se trans: mite autozomal dominant, pacientii putind fi he- terozigoti sau homozigofi, fapt in fumefie de care virsta fa debutul clinic, severitatea evolufie’ si ris- punsvl ia tratament sunt diferite Forma homozigoti (1/1 000000) se caracterizea- 28 prin aparitia, in copilirie, de xantoame ale ten- doanelor {tendonul lui Achile (fig. 21.16), la nivelul cotului, gleznei, pe fata dorsal a miinii], ca gi de xantoame plane, gilbui, localizate interdigital sau ta nivelul sediilor asupra clirora se exerciti o presiune crescuti (genunchi, coate, fese). Leziunile de atero- sclerozi debuteazi precoce cu infarct miocardic si evolutia. probabil fatalé sub varsta de 30 ani. Dia- gnosticul este confirmat pe baza concentrajei plasma- tice foarte mari a colesterolului total (600-1 200 mg/ dl), reprezentat predominant de LDL-colesterol Fig. 21.16 ~ Hipercolesterolemie familial, forms homozigots {pacienté in vies de 9 an). Forma heterozigat (1/500 in populatia general’) nu este de obicei manifest clinic la copil, sim- ptomele anterior mentionate (dar mai pugin severe ti de metabolism, 1365 si inconstante) instalandu-se la adult, eu boall coro- hariani Ia 30-40 ani si posibil infarct miocardic inaintea varstei de 60 ani Dingnosticul este confirmat pe baza valorilor crescute ale colesterolului total - CT ~ (> 250 mg/ di) gi ale LDL-colesterolului (> 200 mg/dl), pre~ zente din a doua decadti de viaté. Hipercolestero: emia familial trebuie diferengiata de: a) 2 funetionala a apoproteinei Bygy (gena localizatS: pe 2p, incident’ 1/500), care determin’ reducerea le- zirii LDL de receptorii specifici, cu consecinje cli- hice si bioumorale identice cu hipercolesterolemia familia, si de b) hipercolesterolemia poligenicd, entitate recent consemnati, mai putin bine conturatt si cu defect genctic necunoscut. ‘Tratamentul vizeazK reducerea LDL-C sub 110 mg/dl sau cel putin Ia 130 mg/dl. Prin dicta se poate obfine sciiderea colesterolului cu 15%. Sunt contraindicate: lapte integral, sméntini, friged, unt, briinzeturi grase, came de pore, raci, rail, gascd, viti, peste gras, conserve, mezeluri, viscere, moluste; gti benus de ou; fasole uscati, mazzire, linte; smochine, curmale, slune, nuci, arahide, migdale; ciocolati, creme, inghefati, foietaje. Dupa varsta de 10 ani si numai dack LDL-colesterolul, in condigii de diets strict respectati, se mentine la valori > 160 mg/dl, se indici cholestiramina (4 g/zi), cu crestere pro- gresivi pin’ Ia maximum 16-24 g/zi la adolescent, jin douk subdoze. Reducerea absorbyiei vitaminelor liposolubile sub acest tratament impune monito- rizarea timpulvi de protrombin& si tratament sub- stitutiv. jin forma homozigotf, tratamentul menfionat nu este eficient. Se recurge la: by-pass ileal, shunt porto- cay sau transplant hepatic; in ultimul timp, se eva- Jueaz ou rezultate promifitoare terapia genick (in- tegrarea in hepatocit a genei normale pentru recep- tor} LDL). Prognosticul este rezervat. Riscul cardiovascular important motiveaza efectuarea screening-ului hiper- colesterolemiei Ia copil (dupti varsta de 2 ani), eu urmitoarele indieafis copii cu antecedente familiale pozitive (bunici sau pfring!) pentru boli cardiovas- culare instalate precoce (< 55 ani): aterosclerozit co- ronatian’, angind pectoral, infarct miocardic, stop cardiac, boli cerebrovasculare sau boli vasculare pe- riferice; copii ai clror plrin{i prezinté hipercoleste- rolemie cunoscuti (CT > 240 mg/dl); copii cu ante- cedente familiale pozitive pentru alti factori de rise1366. ____TRATAT DE PEDIATRIE cardiovascular (HTA, diabet zaharat, obezitate) 51 copii din zone geografice cu incident’ crescuti a boli coronariene, probabil amorsatéi de consummul cerescut de grisimi_ animale, Dofiitul de lipoprotein tipaza Boala (transmis autozomal recesiv) are o inc denti sub 1/100000. Consecutiv deficitului enzi- matic de lipoprotein lipaz (LPL), Ja nivelul supra- fejei endoteliale a capilarelor este redus lipoliza chilomicronilor si a VLDL, produse in ficat eu acu- mulare plasmaticii a acestor Lp, ‘Tabloul clinic este vatiabil, in functie de concen- tratia trigliceridelor plasmatice (TG), cu debut pre- pubertar. Elementele clinice caracteristice sunt repre~ Zentate de lipemia retinalis si xantoamele eruptive; plasma are aspect cremos (lipemic). Xantoamele se prezinti ca papule cu diametrul de 5-7 mm, cen ul galben si ~ la debut — cu halou rogu, de tip inflamator, care se reduce in timp; pot apirea brusc, in episondele cu cresterea bruscé a trigliceridelor plasmatice si pot dispiirea teptat, daci valoarea aces- fora se reduce, Lipemia retinalis este prezenti 1a valori plasmatice ale TG de 3-4000 mgldl; se evi- dengiazi prin examenul fundului de ochi, care re- lev 0 culoate toz-pal a arteriolelor si venulelor re- tiniene. Acuitatea vizualé nu este modificatd. Alte clemente clinice sunt hepatosplenomegalia, durerea in etajul superior abdominal, pancreatita acuti cu caracter recidivant si 0 serie de simptome neuro- psihice (somnolenté postprandial, parestezii, sci derea memoriei, depresie, tulburiri de personalitate, demenf’), senzajia de usciiciune ocular’ si a gurii, Paciengii nu prezinti rise pentru aterosclerozi pre- Diagnosticul este confirmat pe baza hipertrighi- ceridemiei (> 1000 - > 10000 meidl), evident curind dup& nastete, a chilomicronemici, a reducerii sau absenfei activititii LPL in plasm’ dupii admi- nistrare de heparind (activitatea lipolitict posthepa- rinied), Tratamentul este exclusiv dietetic: reducerea drastic& @ aportului alimentar de acizi grasi cu lant ung $i inlocuirea lor cu acizi grasi cu lant mediu, care se absorb in vena port gi sunt transportati ca atare Ia fiat, fari a fi necesard formarea si trans- portul prin circulafia sistemicd @ chilomicronilor. Tratamental medicamentos este complet ineficient. Deficitul de apoprotein’ Cy, cofactor al LpL, identic — clinie si bioumoral — cu forma preceden- 8, se diagnosticheazi prin dozarea ApoCy (absen- ti sau eu valori reduse). Hiperlipoproteinemis tip V Este un deficit genetic necunoscut, cu transmi- {ere autozomal recesivl, avand o incident 1/5000. Poate debuta in copilérie, prin pancreatit’ recurentdi La adult, apar xantoame eruptive si lipemia retinalis. Diagnosticul este confirmat prin prezenta hiper- chilomicronemiei si a valotitor crescute ale VLDL. ‘Tratamentul la copil este dietetic (restiictiv th lipide). Xantomatoza cerebrotendinoast: Este 0 boalli genetict de stocare lipidicd, trans- mist autozomal recesiv, care consti in acumularca, de colestanol (5,6-dehidrocolesterol) in Lp plasma- tice i in tesuturi, Debutul este insidios, Ia ado- Jesceng’. Bolnavii prezinti: xantoame, in special ten- dinoase, dar si cu alte localiziti: cerebrale, osoase, pulmonare; catareeti zonular’; simptome neurolo- gice: spasticitate, ataxie, tremor, atrofii musculare, paralizie pseudobulbart (datorate tezaurizitii de Tipi- de si demielinizirii); dement&; rise pentru boali car- diovascular: precoce. Evolutia este progresivii; de- cesul survine in decadele a TV-a— a V-a, prin pa- ralizie pseudobulbart sau prin infarct miocardi Dingnosticul este confirmat prin evidenticrea colestanolului cu valori crescute in plasma si in bili (concomitent cu valori reduse pentru acidul cheno- deoxicolic); Lp plasmatice au valori normale, cu exceptia HDL, posibil cu valori reduse si cu o com- poritie modificata. ‘Tratamentul, constind in administrarea de acid chenodeoxicolic, asociat sau mu cu statine, inhibitori de HMG-CoA-R (beta-hidroximetilglutatil-CoA-re- ductaza), amelioreazt evolutia, Boala Tangier Boala Tangier, cu defect molecular necunoscut, se transmite autozomal dominant.‘Tabloul_clinie (prezent Ia pacientii_ homozigoy!) debuteazi insidios, unele simptome fiind evidente din copilévie. Pacienfii prezinté: aspect pasticular al amigdalelor (aspect lobuiat, culoare gilbui-oranj stri- lucitor), opacitai comeene (asimptomatice); adeno- hepatosplenomegalie moderati si neuropatie perife- sich, ou aparitie intermitenti (reflexe osteotendinoase de amplitudine redus#, parestezii, ucficite motoril si senzoriale). Riscul pentra boalii coronariand precoce este prezent atit 1a homo-, cat si la heterozigoti Diagnosticul se stabileste de obicei la adult pe baza: critetiilor clinice, a biopsiei de mucoasi rec tal (aspect aserwinitor cual amigdalelor; acumu- Tare de esteti de colesterol) sia valorii reduse a HDL colesterolutui (< 10. mg/dl). Deficitul familia! de lecitin-colesterol aditransferazit {LCAT) Deficitul LCAT ~ cantitativ sau calitativ ~ deter mini reducerea capacititii de a esterifica colesterolul liber si de a transfera esterii de colesterol in eentrul hidrofob al Lp (HDL, LDL, VLDL, IDL), determi- nind modifictii cantitative $i calitative ale acestora Boala este foarte rar (< 1/1000000.) Se cunose doui forme clinice: a) forma clasicd (cu deficit enzi- matic complet), care debuteazd precoce, in copilirie, ‘cu opacitifi comecne, in urmitoarele douk decenii instalindu-se anemia, proteinuria gi insuficienja re- nali cu evoluije progresiva; b) ,,boala ochilor de peste” (deficit, enzimatic partial) exclusiv cu opaci- tay) comeene. in miduva osoast si in splin, se cot semneazi prezenta de histiocite sea-blue", Dia~ gnosticul de certitudine il da dozarea activitiii plas- matice a LCAT. Singurul tratament cunoscut este cel dietetic: restricie sever de lipide. Abetalipoproteinenia Boala este transmis& autozomal recesiv, se ca- racterizeazi prin-absenta Lp care confin ApoB4g si ApoB 99 (chilomieroni, VLDL, IDL si LDL). Sinteza ApoB este normal, defectul molecular constind in deficitul MPT (microsomal tryglicerid transfer protein), care face imposibil asamblarea Lp ‘cu conginut de ApoB in chilomicroni si secresia acestora de cAtre intestin. Rezulti malabsorbyia lipi- delor cu steatoree gi carenfe severe ale vitaminelor liposolubile (A, D, E, K); alterarea conginutului in Boli_genetice si de metabotism 1367 colesterol si fosfolipide al _membranei eritrocitare duce 1a aparifia acantocitelor, cu durati de vinyl redusi si rise de anémie hemoliticl. ‘Tabloul clinie debuteazé in primi ani de vial, prin diaree cronicd cu steatoree i multiple carenie, contyrind un sindrom de malabsorbtie. Sindromul catential este dominat de deficitul vitaminelor lipo- solubilc, mai ales al vitaminei A (ce cecitate noc- tuma) si al vitaminei E, cu disfunetie neurologic progresivi (pierderea functiilor motorii si senzoriale: tulburiri de mers, pierderea reflexclor osteotendi- noase, ataxie sever, disartrie). Coexistl: retinics pigmentard, nistagmus, selderea acuitiyii vizuale, anemic hemoliticd, aritmii cardiace. Diagnostical este sustinut de urmitoarele const- tiri: LDL si VLDL plasmatice nedetectabile, sin- gura Lp decelati in plasm’ fiind HDL, si aceasta cu 0 compozitie modificatt; valori foarte reduse ale TG si CT (< 30 mg/dl); prezenta pe frotiul san- ‘guin a acantocitelor; aspectul caracteristie al mucoa~ Sei intestinale biopsiate: alb% ca zApada*, cu vilo- zititi de form si dimensiuni normale (permitind astfel excluderea enteropatiei gluten-sensibile), cu celule incireate cu lipide ‘Tratamentul consti in diet hipolipidie&, cu aport de TG cu lant medi si in tratament substitativ. cu Vitamine liposolubite. Hipobetalipoproteinemta Este dati de deficitul real de ApoB, transmis autozomal dominant. Consecintele fiziopatologice, clinice (mai putin severe) si bioumorale sunt ace- Jeasi cu ale a-P-lipoproteinemiei. BOL! GENETICE ALE METABOLISMULU! ACIZILOR ORGANIC! (ACIDOZE METABOLICE GENETICE, ACIDEMI ORGANICE) Acidemiile organice sunt boli genetice rare, ca- racterizate prin acumblarea in organism a unor organici care provin cel mai adesea din aminoaci sau din acizi gras. Diagnosticul de acidemie organici trebuie lust fn considerase in urmatoarele situatii: a) manifestiti clinice de: hipoglicemie cetogen’ sau Piri cetozii, acidoz’ metabolic acuti sau cronick cu sau fark ‘gap anionic; hiperamoniemie; manifestirile cliniee