GUTA

I. DEFINIŢIE:

Guta este o boală cu substrat metabolic complex, cu puternic caracter

familial, observată cu precădere la bărbaţii tineri, caracterizată clinic prin
episoade caracteristice de artrită acută şi mai târziu prin afectări cronice ale
articulaţiilor şi altor ţesuturi ale organismului; toate acestea evoluând pe fondul
unei hiperuricemii persistente. Se consideră hiperuricemia o valoarea a acidului
uric seric mai mare de 7 mg/dl şi această stare conduce la unele persoane la o
depunere a acidului uric (A.U.), sub formă de cristale de urat de sodiu, la nivel
articular şi de asemenea şi la nivelul altor structuri. Urmarea acestor depuneri o
reprezintă atacurile acute de artrită gutoasă de pe o parte, întrucât şi-a
demonstrat existenţa la nivelul leucocitelor din lichidul articular a cristalelor de
urat monosodic iar pe de altă parte tot depunerea acestor cristale la nivel tisular,
articular şi periarticular determină apariţia unor noduli – aşa numiţi tofi gutoşi ce
pot duce la diverse deformări şi infirmităţi.
Tot o consecinţă a hiperuricemiei şi prin urmare una din
manifestările chimice ale bolii este constituită de prezenţa afectării renale ce
interesează atât glomerulii, tubii, cât şi interstiţiul renal, ducând în final la o
nefropatie uratică cronică; alt mod de manifestare al bolii la nivel renal fiind dat
de prezenţa litiazei urice.
Toate aceste manifestări clinice pot apărea la un individ, solitar sau
în diverse combinaţii.
Termenul de gută primară se foloseşte atunci când hiperuricemia se
datorează în principal unei anomalii metabolice condiţionată genetic şi prin
urmare moştenită, anomalie survenită evident la nivelul metabolismului purinic,
iar termenul de gută secundară este folosită atunci când hiperuricemia (H-U)
este rezultatul unei boli dobândite sau unor factori externi, de mediu, de
exemplu atunci când se datorează unor boli hematologice: leucemie mieloidă cr;
policitemia vera etc., sau administrării unor medicamente hiperuricemiante
exemplu: diureticele tiazidice, salicilaţii, citostaticele.
Trebuie menţionat totuşi faptul că la majoritatea pacienţilor a fost
observată existenţa unor asocieri între factorii genetici şi factorii de mediu în
geneza (apariţia) bolii.

II. ISTORIC

Despre gută s-a spus la un moment dat că este o regină a bolilor şi în

acelaşi timp o boală a regilor şi a fost în acelaşi timp subiect pentru excelente
pagini de roman.
Să vedem însă cum arată o scurtă istorie a acestei boli, luând în
considerare evenimentele cele mai importante ce au marcat cercetarea acestei
boli, încă din cele mai vechi timpuri şi până la momentul actual.
-
 Astfel, încă din secolul V î.e.n., celebrul Hipocrate consemnează în
lucrările sale “Aforisme asupra gutei” pentru ca apoi, în secolul I e.n. însuşi
Seneca să scrie despre caracterul familial al gutei.
În secolul III e.n., Galen, părintele medicinei, face o descriere a
tofilor gutoşi pentru ca însă abia în secolul XIII să se impună termenul de “gută”
consacrat de data aceasta de către Vielehardouin.
De aici în colo, descoperirile sunt extrem de numeroase şi nu le
putem reda decât pe cele mai importante. În 1679, van Leeuweuhoek descrie
pentru prima dată existenţa cristalelor de A.U. la nivelul tofilor gutoşi. În 1776
este decelată prezenţa acidului uric la nivelul calculilor renali din cadrul litiazei
renale uretice pentru ca nu mult timp mai târziu să se evidenţieze prezenţa
uratului de Na la nivelul tofilor, de către Wollaston în 1797. Prima încercare de
tratare a gutei, urmată de un mare succes a avut loc în 1814 când Want a descris
eficacitatea Colchicinei în tratarea atacului acut de gută; încercare urmată la
scurt timp de stabilirea cauzei acestei boli şi anume prezenţa hiperuricemiei
(Garrod, 1848) în 1899 Freudweiler descoperă faptul că şi artrita gutoasă este
datorată tot cristalelor de urat, de data aceasta existente la nivelul lichidului
sinovial .
În secolul nostru, Talbot (1950) face o introducere asupra agenţilor
uricozurici iar în 1963 Gutman şi Yü fac o introducere asupra Allopurinolului
pentru ca abia în 1967 să fie descris primul defect enzimatic specific gutei de
către Kelley et al.

III. EPIDEMIOLOGIE

S-a constatat în primul rând, că prevalenţa gutei este foarte variabilă

în rândul diferitelor populaţii şi este foarte mult influenţată de către factori de
dietă şi de mediu.
În general însă, guta se întâlneşte cu o frecvenţă de 2-3 o/oo în cadrul
mobilităţii generale şi cu o frecvenţă de 4-5 % în cadrul bolilor reumatice. De
asemenea, guta are un mare grad de transmitere genetică, peste 40% din bolnavi
având antecedente familiale de gută.
Raportat la influenţa factorilor de mediu asupra incidenţei cestei boli,
s-a constatat spre exemplu că ea a fost mai răspândită în Europa înainte decât în
timpul celui de-al II-lea război mondial sau mult mai frecventă în Spania zilelor
de azi decât pe vremea războiului civil. De asemenea guta a fost întotdeauna mai
frecventă în populaţia urbană decât în cea rurală. Prezintă un interes deosebit şi
studiile efectuate la nivelul anumitor populaţi indigene din insulele Oceanului
Pacific, Filipine, Polinezia, la care s-a descoperit căî nivelul seric mediu de urat
este semnificativ crescut faţă de media observată la populaţia albă. Valorile
medii ale acidului uric seric arată existenţa a numeroase corelaţii cu greutatea
individului, rasa, gradul de cultură şi mai clar nivelul socio-economic; au fost
făcute de asemenea asocieri între prelevanţa hiperuricemiei şi gradul de
inteligenţă al individului; munca desfăşurată de acesta; funcţii de conducere,
factori de mediu, aport de purine , consum de alcool.
-
 Concentraţia serică de urat variază însă cel mai semnificativ în
funcţie de vârstă şi sex.
Copii, indiferent de sex au o medie a concentraţiei de uric între 3-4
mg/dl. La pubertate însă încep să apară diferenţe între cele 2 sexe astfel încât la
sexul masculin concentraţia serică creşte cu 1-2 mg/dl iar la sexul feminin care
rămâne aproape neschimbată, crescând puţin doar după instalarea menopauzei.
Se pare că boala debutează în tinereţe deşi devine clinic manifestă în
decadele 3-5 de viaţă.
O posibilă explicaţie pentru faptul că nivelul seric al uratului la sexul
feminin este mai mic comparativ cu valorile înregistrate la sexul masculin poate
fi faptul că resorbţia acestuia tabulară post secretorie de la nivelul renal este mai
scăzută pentru sexul feminin. La adult nivelul uratului seric se corelează de
asemenea cu nivelul creatininei serice, greutatea corporală, vârsta, nivelul ureei
sangvine, T.A. şi consumul de alcool la toate aceste corelaţii vor fi dezbătute la
capitolele IV punctul E/F.

IV. FIZIOPATOLOGIE

A. Metabolismul purinelor

Cei trei compuşi prin care se realizează excreţia azotului sunt uree;
acid uric şi NH3. Acidul uric este produsul final al catabolismului purinelor endo
şi exogene; în plasmă, la pH = 7,4 aproape toată cantitatea de acid uric se află
sub formă de sare de sodiu monovalentă (urat monosodic) în timp ce în urină –
unde scade pH-ul are loc o transformare inversă predominând acidul uric.
Formula sa chimică este 2,6,8 trioxipurină.
Acidul uric (A.U.) este eliminat din organismul uman, ca atare
predominant prin excreţii urinare (excreţia urinară de A.U. este foarte eficientă
pentru uratul nu se leagă de albumine şi trece uşor prin podocite); la care se
adaugă şi o excreţie pe cale digestivă – prin secreţii biliare, gastrice, intestinale
şi care creşte atunci când există un oarecare grad de insuficienţă renală.
La alte mamifere cât şi la nivelul bacteriilor care populează colonul,
există o enzimă – uricaza – ce duce la desfacerea inelului puric rezultând astfel
alantoină plus CO2. În condiţii de insuficienţă renală, uricoliza intestinală va
ajunge la 80% ca pondere a căii de degradare şi eliminare a acidului uric.
1. Biochimia bazelor purinice
Acizii nucleici (ADN şi ARN) conţin în moleculă acid fosforic,
glucid, bază purinică sau pirimidină.
Bazele purinice sunt alcătuite dintr-un inel pirimidinic compus din 6
atomi şi unul imidazolic cu 5 atomi. Originea fiecăruia dintre atomii componenţi
ai purinelor se poate observa în figura de mai jos:

-
 CO2
O
Glicinã

C NH

Acid aspartic HN C

C=O Acid formic

Acid formic O=C C

NH NH
Glutaminã

Cele mai importante baze purinice sunt adenina, guanina,

hipoxantina, xantina şi acidul uric. Ele prezintă toate izomeriile de tip lactom-
lactim.
Nucleozidele purinice sunt alcătuite dintr-o bază purinică plus
pentiză legată de prima printr-o legătură azot glicozidică (N-glicoză) formată
între carbonul 1 al pentozei şi azotul 9 al bazei purinice.

Structura adenozinei şi 2’deoxiadenozinei

Nucleotidele purinice sunt constituite dintr-un nucleotid purinic la

care este adăugată o grupare fosfat legată de primul printr-o legătură esterică cu
carbonul 5 al pentozei.
Nucleozidele şi daoxinucleozidele pot exista atât sub formă de 5 –
monofosfat cât şi ca 5 – difosfat şi 5 – trifosfat.

-
   
OH OH OH

OH P O P O P O CH2 O BAZA

O O O
H H H
H
OH OH
NMP
NDP
NTP

Aceşti compuşi au rol atât în formarea acizilor nucleici (ADN şi

ARN) cât şi ca precursori ai diverselor nucleotide cât şi ca sursă de energie
pentru reacţii biochimice din organism (ATP, ADP şi CAMP) şi de asemenea
sunt precursori pentru diferiţi cofactori purinici şi coenzime ca NAD
(nicotinamid – adenin – dinucleotid).

Structura generală a nucleozidelor şi deoxinucleozidelor

2. Biosinteza purinelor
Biosinteza bazelor purinice se poate efectua în organism prin două
căi: sunt “de novo” şi reconversie aceste reprezentând purinele endogene.
Purinele exogene provin din dietă – ele nu sunt încorporate în nucleotide
intracelulare în schimb sunt rapid degradate până la acid uric.

a) Biosinteza purinică de novo:

Un compus chimic în cadrul reacţiilor acestei căi este reprezentat de
către 5 – fosforibozil – 1 pirofosfat (PRPP) el fiind sintetizat din riboză 5 –
fosfat + ATP sub acţiunea PRPP – sintetazei.
-
 Primul pas specific în biosinteza purinică şi care reprezintă în acelaşi
timp reacţia limitantă de viteză a întregii căi este constituită din convertirea
PRPP în 5 – fosforibozilamină sub acţiunea amido – fosforiboziltransferazei
(APRT) sau PRPP – amidotransferazei.
În cadrul acestei reacţii, gruparea pirofosfat este înlocuită de
gruparea amidică provenită din glutamină.
Factorii ce influenţează activitatea enzimei APRT sunt reprezentaţi
pe de o parte de disponibilul de substrat = disponibilul de PRPP şi pe de altă
parte activitatea sa este reglată printr-un mecanism de feed-back realizat de către
produşii finali ai metabolismului purinic şi anume AMP şi GMP care în cantităţi
crescute inhibă acţiunea PRPP – amidotransferazei cât şi pe cea a PRPP –
sintetazei.
În condiţii normale scăderea nivelului PRPP – in vitro / in vivo duce
la o scădere a ratei biosintezei purinice de novo iar o creştere a nivelului său
conduce la o creştere a biosintezei purinice. Trebuie menţionat însă că un nivel
al PRPP iniţial crescut apoi revenit la normal nu are efect inhibitor (nu
influenţează) asupra sintezei purinice de novo.
Cea mai importantă cale de reglare a acestei căi este totuşi
reprezentată de către activitatea enzimei PRPP – amidotransferazei. Această
enzimă există în 2 forme moleculare – una cu greutate moleculară mică 133000
d, iar altă formă cu greutate moleculară mare 270000 d şi aceasta din urmă este
o formă cetalic inactivă. În prezenţa AMP şi GMP, PRPP – AT trece din forma
activă în forma inactivă cu greutate moleculară mare, iar prezenţa PRPP duce la
inversia PRPP amidotransferaza din formă inactivă în forma activă cu greutate
moleculară mică.
Acidul inozinic este primul nucleotid purinic complet format de novo
pe o cale alcătuită din 5 reacţii şi formarea sa reprezintă un puncte de răscruce
de la care se poate porni fie către formarea AMP către formarea GMP. Se pare
că formarea acidului inozinic de una sau alta dintre aceste două căi este
influenţată de concentraţia intracelulară de guanit trifosfat (GTP) care reprezintă
substratul pentru adcuilosuccinatsintetază şi de asemenea este un inhibitor al
dehidrogenazei acidului inozinic. Astfel, odată format acidul inozinic este
format pentru sinteza XMP, acid guanilic (GMP), GDP, GTP. În momentul în
care concentraţia GTP atinge o concentraţie critică la nivel celular are loc o
creştere a activităţii AMP – sintatazei ceea ce duce la utilizarea acidului inozinic
către formarea AMP de data aceasta. Un nivel înalt al GTP intracelular duce nu
numai la stimularea AMP – sintetazei dar şi la inhibarea transformării acidului
inozinic în XMP (precursorul formării GMP). În condiţiile în care are loc o
supraproducţie de purine sintetizate de novo, are loc şi o supraproducţie de acid
inozinic şi are loc o degradare rapidă a ribonucleozidelor în exces în acidul uric.
Controlul ce are loc în aceste circumstanţe şi care duce la o creştere a eliminării
de acid uric este determinat de competiţia între 5’ nucleotidază şi acidul
inozinic.
AMP, IMP şi GMP pot fi de asemenea descompuşi de către 5’
nucleotidază specifice sau de către fosfatază în ribonucleozide ce sunt mai
-
departe reutilizate sau catabolizate. Scăderea rapidă a concentraţiei ATP în urma
utilizării sale duce la o creştere consecutivă şi rapidă a nivelurilor de AMP şi
IMP. În majoritatea ţesuturilor cu excepţia probabil a inimii, degradarea AMP
survine în mod normal în urma dezaminării, cu formarea IMP. În mod diferit, d
AMP provenit din turn-over-ul acizilor nucleici. Nu constituie un substrat pentru
AMP dezaminază şi trebuie convertit la deoziadenozină.
Reglarea degradării nucleotidelor trebuie controlată în organism de
către cele două enzime: AMP dezaminaza şi 5 – nucleotidaza.
AMP dezaminaza este activată de către AMP şi ATP şi este inhibată
de GTP şi fosfat anorganic (Pi). Urmarea scăderii inhibiţiei asupra AMP
dezaminazei o constituie o creşterea producţiei de acid uric.
Proprietăţile catalitice şi regulatorii ale acestor două enzime arată că
ambele nucleotide atât ADP cât mai ales ATP ca şi Pi au activitatea modulatorie
asupra catabolismului nucleotidelor. Astfel, nielurile de ADP şi ATP intracelular
au activitate stimulatoare asupra AMP dezaminazei şi nucleotidazei cu Km înalt
în timp ce inhibă nucleotidaza cu Km scăzut. Tot nivelul acestor nucleotide
influenţează de asemenea şi rata formării AMP prin influenţa exercitată asupra
adenilat – kinazei ce catalizează transformarea reversibilă a ATP şi AMP în
ADP. Sensul acestei reacţii cât şi intensitatea ei sunt influenţate de concentraţiile
relative ale AMP, ADP şi ATP. GTP activează nucleotidaza cu Km înalt şi
inhibă AMP dezaminaza şi nucleotidaza cu Km scăzut.
Fosfatul anorganic (macroergic) are de asemenea o mare importanţă
în reglare. El inhibă AMP dezaminaza, 5 nucleotidazele şi fosfatazele
nespecifice. De asemenea s-a constatat că concentraţii înalte de acid inozinic
saturează sintetaza acidului adenilsuccinic şi dehidrogenaza acidului inozinic
apoi duce la o activare a 5 nucleotidazei ceea ce conduce la transformarea
acidului inozinic în enzimă care sub acţiunea unei fosforilaze formează
lipoxantina apoi sub acţiunea xantin - oxidazei duce la xantină şi acid uric.
GMP şi AMP sunt oarecum “protejate” de a urma această suită de
reacţii prin faptul că datorită existenţei lor predominante sub formă de trifosfaţi
(GTP şi ATP) nu constituie un substrat preferenţial pentru acţiunea 5 –
nucleotidazei.
În continuare guanozina şi deoxianalogii lor sunt transformate sub
acţiunea purin nucleotid fosforilazelor (PNP) în hipoxantină şi guanină.
Adenozina şi deoxiadenozina nu sunt substraturi pentru acţiunea PNP în celulele
mamiferelor şi degradarea lor are loc doar în urma dezaminării până la inozină /
deoxinozină sub acţiunea adenozin dezaminazei (ADA).
Astfel, singurele purine libere formate în nucleotidele purinice prin
degradarea acestora sunt hipoxantina şi guanina.
În mod normal majoritatea cantităţii de hipoxantină şi guanină până
în acest punct, intră în biosinteza bazelor purinice prin reconversie prin cuplare
cu PRPP cu utilizarea unui singur mol de ATP sub acţiunea unei enzime comune
numită hipoxantin – guanina – fosforibozil – transferaza (HGPRT) ce este la
rândul ei inhibată de produşii finali AMP şi GMP. Această cale de reconversie
este o cale “de salvare” rezultând astfel pierderi minime de purine endogene şi
-
este din punct de vedere energetic mult mai puţin costisitoare decât calea
biosintezei de novo; de altfel, AMP şi GMP rezultate pe această cale au efect
inhibator şi asupra căii sintezei de novo.
Datorită faptului că la pacienţii cu deficit total / parţial de HGPRT s-
a constatat existenţa unei rate crescute a formării purinelor şi de asemenea o rată
crescută a hiperuricemiei şi gutei s-a tras concluzia că această enzimă are un rol
esenţial în reglarea metabolismului purinic. Incapacitatea de a recicla
hipoxantina şi guanina duce la înlăturarea feed-back-ului al GMP şi AMP. De
asemenea, la pacienţii cu deficit al enzimei purin – nucleotid fosforilaza (PNP)
are loc o acumulare a precursorilor inozină şi guanozină concomitent cu un
deficit de utilizare a căii de reconversie; inozina şi guanozina neputând fi
transformate în bazele lor corespondente spre a oferi substratul de HGPRT.
Consecutiv, la pacienţii cu deficit total de PNP se manifestă un deficit de
HGPRT şi s-a demonstrat existenţa unui nivel crescut intracelular al PRPP,
asociat cu o supraproducţie purinică de novo ceea ce conduce la o
simptomatologie clinică derivată din existenţa ambelor defecte (de PNP şi
HGPRT) şi anume retard neurologic şi neurodeficienţa gravă congenitală şi linia
limfocitelor T.
3. Formarea acidului uric
Bazele purinice generate în urma metabolizării purinelor sunt, în
principal, guanina şi hipoxantina.
Guanina este convertită la xantină sub acţiunea unei guanaze iar
hipoxantina este transformată în xantină sub acţiunea xantin – oxidazei. Xantina
fiind mai departe oxidat la acid uric de către aceeaşi enzimă.
Se poate observa că xantina are trei precursori potenţiali: xantozină,
hipoxantină şi guanină.
Xantin – oxidaza este o flavoproteină ce conţine fier şi molibden şi
care are o acţiune oxidativă asupra mai multor purine. Ea se prezintă în
organism sub mai multe forme:
 O formă solubilă cu activitate de dehidrogenază = xantin
dehidrogenaza formei D.
 O formă cu activitate de oxidare = xantin – oxidaza (X – O).
Forma D este convertită în X – O prin oxidarea unei grupări tiolice în
special în prezenţa unei concentraţii crescute de oxigen. Responsabilă pentru
formarea acidului uric ca şi produsul final al metabolismului purinic la om este
forma D a xantin – oxidazei, ea transformând atât hipoxantina în xantină cât şi
pe aceasta din urmă în acid uric, concomitent sunt generate şi anionul superoxid
sau peroxidul de hidrogen.
Hipoxantină + H2O + 2O2  Xantină + 2O2- + 2H+ sau
Hipoxantina + H2O + O2  Xantină + H2O2
Xantină + H2O + 2O2  acid uric + 2O2- + 2H+ sau
Xantină + H2O + O2  acid uric + H2O2
Peroxidul de hidrogen poate fi convertit în radicalii liberi de
hidrogen astfel: Fe2+ + H2O2  Fe3+ + OH- + OH, aceasta numai cu O2-, H2O2 şi
-
OH- având un rol foarte important în reacţiile inflamatorii şi distrugerea tisulară.
Astfel, se pare că xantin – oxidaza are un rol foarte important în stările de
ischemie tisulară în care are loc o distrugere masivă de nucleotide.
De asemeni, xantin oxidaza are o activitate importantă la nivelul
celulelor hepatice şi cele ale mucoasei intestinului subţire; în schimb nu este
deloc activă la nivelul leucocitelor, eritrocitelor sau fibroblaştilor. Enzima a fost
izolată şi la nivelul celulelor endoteliale unde şi-a crezut că are un rol în
apărarea antimicrobiană.
Din cauza distribuţiei restrânse a xantin oxidazei, la nivelul
organismului uman, se pare că şi producţia acidului uric este un proces
predominant hepatic, ce are loc în urma transportului produşilor de degradare a
purinelor la nivelul ficatului. Nivelurile plasmatice ale xantinei şi hipoxantinei
sunt foarte scăzute – aproximativ 0,1-0,3 mg/dl şi de asemenea au fost detectaţi
plasmatic alţi precursori ai acidului uric cu excepţia doar a inozin 5 –
monofosfatului (IMF) ce apare plasmatic în urma efortului muscular executat în
condiţii de hipoxie.
B. Originea acidului uric

După cum de poate vedea în aceste două figuri acidul uric are în
principal două surse: exogenă şi endogenă.
Aportul exogen: în mod normal, dieta unui om conţine cantităţi
variabile de purină care contribuie atât la menţinerea unui anumit nivel seric al
acidului uric cât şi la eliminarea renală. Această contribuţie a aportului exogen
depinde atât de calitatea purinei ingerate cât şi de cantitatea lor. Experienţele au
demonstrat că o dietă lipsită de purine (spre exemplu în post) duce în timp de 10
zile la o scădere a nivelului plasmatic al acidului uric de la 4,9 mg/dl la
aproximativ 3,1 mg/dl iar în ceea ce priveşte excreţia urinară aceasta scade de la
500-600 mg/zi la 33639 mg/zi.
Se consideră astfel, că aproximativ 50% din purinele derivate din
ARN şi 25% din purinele derivate din ADN sunt absorbite şi apoi secretate
urinar sub formă de acid uric. Diferenţa între cantitatea de purine ingerate şi cea
excretată se pare că s-ar datora unei hidrolize parţiale sau inhibiţii parţiale a
biosintezei purinice de novo sau mai degrabă unei combinaţii între aceşti factori
deşi unii autori au sugerat faptul că sinteza endogenă de acid uric nu este
inhibată de creşterea portului purinic prin dietă. Aceste aspecte vor fi discutate
mai pe larg la capitolul “Hiperuricemia”.
Sinteza endogenă a acidului uric: a fost deja discutată în cadrul
“Metabolismului purinelor”; În completarea se poate spune că după o dietă
lipsită de purine –sa constatat că nivelul eliminărilor urinare de acid uric scad
simţitor după 5-7 zile apoi urmează însă o creştere de la 33639 la 42681
mg/24h; această valoare reflectând existenţa unei sinteze continue şi turn-overul
purinelor endogene. Despre rolul acidului uric endogen în patogenia gutei se va
discuta în continuare, la capitolul “Hiperuricemie”.

-
 C. Excreţia acidului uric

După cum s-a putut observa deja din figura (pg.7) excreţia acidului
uric se face în principal pe două căi:
- 1 extrarenală  prin procesul de uricoliză intestinală
răspunzătoare pentru 1/3 din toată cantitatea excretată
- 2 renală – răspunzătoare pentru 2/3 din cantitatea excretată

1. Excreţia extraintestinală a acidului uric

În absenţa unei enzime (uricaza), ce la alte specii are rolul de
transformare a acidului uric în alantoină, omul secretă acidul uric ca atare, în
afara unei mici cantităţi posibil transformate în alţi compuşi la nivel tisular.
Astfel, s-a observat că leucocitele au capacitatea de a supune acidul uric unei
reacţii de peroxidare.
Pentru studierea căilor de eliminare a acidului uric s-a administrat o
anumită cantitate de acid uric marcat radioactiv pe care şi s-a constatat că
eliminările urinare nu au acoperit toată cantitatea administrată; astfel s-au
recuperat între 55 şi 95% din 15N aparţinând acidului uric marcat. Aceste studii
au sugerat că există o cale extrarenală de eliminare cu un potenţial de 20 – 25%
şi de asemenea că acidul uric intră zilnic într-un proces de turn-over la
persoanele normale este mai mare decât cantitatea excretată urinar acest surplus
fiind estimat la 100365 mg/zi (Diferenţa între acidul uric ce participă zilnic la
procesul de turn-over şi cantitatea de acid uric excretată urinar zilnic); Procentul
de acid uric ce este eliminat urinar în urma procesului de turn-over s-a constatat
că este egal cu procesul de acid uric eliminat urinar în urma administrării sale
i.v.
Aproximativ 100 mg de acid uric intră în tractul intestinal prin
intermediul salivei, sucului gastric şi bilei şi a şi o cantitate asemănătoare prin
intermediul sucului pancreatic şi intestinal. Aceste concentraţii sunt suficiente
pentru ca degradarea lor să participe la 1/3 din eliminările zilnice de AU; astfel
la nivel intestinal acidul uric este oxidat până la alantoină, acid alantoic, uree şi
CO2 de către uricază şi alte enzime prezente în bacteriile intestinale  200 mg de
acid uric fiind excretate zilnic în acest mod excreţia extrarenală putând fi deci
considerată sinonimă cu uricoliza intestinală.

2. Excreţia renală de acid uric

Deşi s-a dovedit că există şi o cale de excreţie digestivă a acidului
uric, calea sa predominată de excreţie rămâne totuşi cea renală; excreţia urinară
zilnică în condiţiile unei diete purine ajungând la 400 mg (2,4 mmoli) şi, deşi
este în mod obişnuit mai mică de 600 mg/zi ea poate creşte în condiţiile unei
alimentaţi bogate în purine şi mai ales în condiţiile în care funcţia renală este
intactă, poate deci ajunge până la 1000 mg/zi sau chiar depăşi această cifră.
Clearance-ul renal mediu pentru uraţi la persoanele sănătoase este
cuprins în mod obişnuit între 5,8 ml/min şi 8,7 ml/min ceea ce reprezintă mai
puţin de 1/10 din clearance-ul renal pentru inulină.

-
 S-a demonstrat că în scopul eliminării sale renale, acidul uric suferă
la acest nivel următoarele procese (participă la următoarele procese):
a) Filtrarea glomerulară
b) Reabsorbţie primară la nivelul TCP
c) Secreţie tubulară
d) Reabsorbţia tubulară postsecretorie (TCP, ansă Henle, tub
colector)

a) Filtrare glomerulară
În ciuda controverselor ce există încă legat de starea uratului în
plasmă – liber sau legat de proteinele plasmatice; s-a admis totuşi că majoritatea
cantităţii de acid uric există sub formă liberă plasmatic şi poate participa la
procesul de filtrare glomerulară şi că doar o cantitate redusă de acid uric circulă
legată de proteinele plasmatice ( 5%). Dacă această cantitate este mai mare, aşa
cum afirmă alţi autori, acest lucru are ca rezultat o scădere a filtrării glomerulare
a acidului uric; în orice caz, cantitatea de acid uric filtrat glomerular participă în
continuare la un proces de resorbţie primară.

b) Reabsorbţia acidului uric

Aşa cum am arătat, prin compararea clearance-ului pentru inulină şi
acid uric rezultă că acesta din urmă reprezintă doar 0,07 – 0,1 din cel pentru
insulină sau creatinină. Admiţând că toată cantitatea filtrată glomerular intră în
procesul de reabsorbţie rezultă că se absoarbe  90-93% din uratul filtrat
glomerular.
Se pare că procesul de reabsorbţie are loc la nivelul tubului contort
proximal. Urina din TCD conţine totuşi o mare cantitate de urat ce va ajunge în
urina finală ceea ce demonstrează faptul că are loc un proces de reabsorbţie doar
a unui mic procent din uratul secretat sau filtrat la nivelul tubului colector. În
concluzie, o mare parte a filtratul glomerular este resorbită la nivelul TCP iar
uratul final provine mai ales în urma unei secreţii active tubulare. Transportul
tubular bidirecţional este cert că există la mai multe specii de mamifere însă
anumite detalii privind desfăşurarea acestuia sunt încă neclare. Aceste detalii
privesc locurile exacte în care au loc aceste transporturi bidirecţionale la nivelul
nefronului ce par totuşi să coexiste la nivelul TCP însă s-a demonstrat că
reabsorbţia postsecretorie are loc şi la nivelul ansei Henlé şi a tubului colector.
S-a încercat identificarea precisă a rolului jucat de filtrare,
reabsorbţie şi secreţie prin testul supresiei la pirazinamidă, astăzi privit însă cu
oarecare suspiciune. Interrelaţiile dintre reabsorbţie şi excreţie sunt sursă extrem
de complexe existând spre exemplu dovezi că reabsorbţia (o parte din ea) are
loc la nivelul segmentelor distale – segmentelor specializate pentru secreţie
activă astfel încât o parte din uratul secretat este iarăşi reabsorbit. Este dovedit
că reabsorbţia uratului este un proces ce are bază un mecanism de transport activ
mecanism ce are un prag de saturare ceea ce indică faptul că probabil mediat la
prezenţa anumitor molecule “carrier”. La şoarece s-a constatat totuşi că pe lângă
procesul de transport activ are loc şi un transport pasiv în cadrul căruia uratul
-
intră şi iese pasiv la nivelul TCP prin mecanismul de transport facilitat. La
primate şi la oameni reabsorbţia are totuşi loc activ, împotriva unui gradient de
concentraţie diferenţa de potenţial transepiteliali la nivelul TCP fiind prea mică
pentru a presupune existenţa unui mecanism pasiv.
Există o legătură marcată între reabsorbţia Na + şi reabsorbţia altor
compuşi filtraţi glomerular de ex.: glucoza, fosfat; Ca; bicarbonat şi de
asemenea acid uric.
Astfel clearence-ul acidului uric este scăzut şi în toate cazurile în
care are loc o creştere a reabsorţiei proximale de Na + iar în cazul în care aceasta
din urmă scade, clearance-ul de acid uric creşte.

Condiţii asociate cu hiperuricemia sau scăderea clearance-ului renal

pentru acid uric
Reabs.
Urat Clearance Fracţia
Condiţia LEC Na+
seric Pt. AU filtr.
în TCP
1. Restricţie de Na    - 
2. Terapie diuretică    - 
3. Diabet insipid     
4. creşterea
angiotensinei (fără
-  -  
creşterea lactatului sau
cetoacidoză)
5. Creşterea
-  -  
noradrenalinei
6. HTA   -  

La persoanele cu insuficienţă renală cronică (IRC) reabsorbţia Na la

nivelul nefronului este scăzută iar excreţia de A.U. la nivelul renal, este ridicată
având astfel loc o creştere a fracţiei excretate deşi secreţia este mult scăzută.
În bolile renale severe, 45% din uratul filtrat poate scăpa
mecanismului de reabsorbţie şi poate fi excretat. Pentru aceasta se consideră că
secreţia tubulară este principalul mecanism de excreţie a uratului la omul
sănătos sau cu o disfuncţie renală minoră în timp ce la persoanele cu boli renale
avansate rolul principal în excreţia de urat este deţinut de către filtrarea
glomerulară.
Tot legat de modificările ce pot apare la nivelul reabsorbţiei tubulare
de Na s-a observat că acest proces suferă schimbări concomitente cu schimbările
survenite la nivelul volumului LEC sau ale fracţiei filtrate glomerular schimbări
atribuite în fond modificărilor presiunii hidrostatice + presiunii coloidosmotice
la nivelul capilarelor peritubulare. Reabsorbţia tubulară a diferitelor substanţe ce
are loc concomitent cu reabsorbţia Na+ va fi prin urinare afectată de schimbările
de la nivelul acestor factori fizici astfel încât şi reabsorbţia acidului uric (AU) va
fi modificată odată cu presiunea hidrostatică şi presiunea coloid-osmotică.

-
 PH-ul urinei din TCP este aproximativ cu cel plasmatic şi din
moment ce pKa acidului este 5,75 asta înseamnă că mai mult de 98% din acesta
se află sub forma ionică monovalentă la nivelul TCP. Excreţia AU este în mare
parte dependentă de schimbările survenite la nivelul pH urinar ceea ce se explică
prin faptul că acidifierea urinei are loc la nivelul tubului distal iar procesul de
excreţie a AU ce are loc la nivelul TCP astfel încât ar trebui să sufere modificări
concomitente cu cele ale pH-ului urinar.
c) Secreţia de acid uric la nivel renal
Secreţia renală este procesul cel mai important ce contribuie la
excreţia acidului uric. Dovada existenţei unui proces de secreţie activă renală a
AU se bazează pe mai multe date chimice şi experimentale; astfel, au fost
descoperite foarte puţine cazuri de hipouricemie asociate unui clearance pentru
AU mai mare decât cel pentru inulină şi în plus, efectul salicilaţilor de a micşora
excreţia de urat la doze mici şi de a o creşte la doze mari este cel mai bine
explicat prin apariţia unei inhibiţii doar a procesului de secreţie la doze mici la
care se adaugă şi o inhibiţie a reabsorbţiei prin administrarea unei doze mai mari
de salicilat. S-a sugerat că acest efect paradoxal, bifazic al salicilaţilor asupra
excreţiei de AU s-ar datora inhibiţiei reabsorbţiei de către salicilat asociat cu o
inhibiţie a secreţiei datorată unuia dintre metaboliţii săi şi anume saliciluratul .
Sediul de la nivelul nefronului la nivelul căruia nu este bine stabilit;
şi puţinele studii făcute la oameni au arătat doar că partea proximală a
nefronului are rol de a transforma acidul uric din plasmă în interiorul tubilor
renali în timp ce în partea distală a nefronului acest lucru nu este posibil; toate
aceste experimente ne duc la concluzia că la nivelul TCP au loc de fapt două
sisteme de transport activ orientate în sensuri diferite.
Un anumit număr de acizi organici inhibă excreţia de acid uric atât la
oameni cât şi la alte mamifere. Aceşti acizi sunt: lactatul, - hidroxibutiric,
acidul acetoacetic iar efectul lor se exercită prin inhibiţia secreţiei tubulare de
AU şi se manifestă printr-o creştere a nivelului seric al uratului în condiţii de
cetoacidoză diabetică sau acidoză lactică.
d) Reabsorbţia post secretorie
S-a constatat că la pacienţii cu boala Hodgkin sau maladia Wilson la
care există hiperuricemie asociată cu un clearance renal crescut pentru urat
pirazinamida are efect de a suprima această uricozurie marcată şi de asemenea s-
a observat că efectul uricozuric al probenecidului este abolit dacă se
administrează în prealabil pirazinamidă şi de asemenea tot în această condiţie
are loc şi o neutralizare a răspunsului uricozuric obţinut în mod normal prin
expansiunea LEC cu NaCl hiperton sau la administrarea de clorotiazidă.
În 1973 Steele şi Boner au propus un model ce explică mecanismele
reabsorbţiei postsecretorii a AU model în care efectul pirazinamidei se explică
prin aportul scăzut de AU secretat către situsurile de reabsorbţie, localizarea
acestor situsuri coexistând cu cele pentru secreţie. Aceste aspecte vor fi discutate
şi în continuare la punctul următor.

e) Factori ce controlează excreţia renală de A.U.

-
  Fluxul urinar: Este cert astăzi faptul că atât clearance-ul pentru acid
uric şi excreţia sa renală sunt crescute de creşterea fluxului urinar dar s-a
observat că există o limită de 2 ml/min peste care orice creştere a fluxului
urinar nu mai are efect asupra excreţiei de AU. Astfel, o creştere de la 2,7 la
6,4 ml/min a fluxului urinar, antrenează o creştere a excreţie de AU de la 290
la 410 g/min; Efectele creşterii fluxului sanguin renal (filtrării renale) – sunt
dificil de diferenţiat de cele obţinute prin administrarea de diuretice osmotice
dar este general acceptat faptul că atât excreţia bazală de AU (cât şi excreţia
obţinută prin administrarea de diuretice sunt drastic scăzute prin administrarea
prealabilă de pirazinamidă aşa cum am arătat şi mai înainte. S-a sugerat chiar
faptul că uricozuria marcată survenită în urma unei diureze apoase crescute s-ar
datora scăderii procesului de resorbţie post secretorie a uratului din tubul
colector.
 Estrogenii: Aşa cum s-a arătat în capitolul III, concentraţia uratului
seric este scăzut la copii, creşte marcat la persoanele de sex masculin adulte;
creşte doar puţin la persoanele de sex feminin în perioada fertilă dar creşte apoi
brusc la menopauză; toate aceste fenomene s-ar părea că se datorează efectului
estrogenilor asupra clearance-ului renal pentru urat. S-a observat astfel că
media clearance-ului la persoanele de sex feminin era cu 1,2 ml/min mai mare
decât la persoanele de sex masculin şi că administrarea exogenă de estrogeni la
o creştere semnificativă a clearence-ului pentru urat de la 6,3 la 9,1 ml/min.
 Intervenţiile chirurgicale: S-a observat că o creştere a excreţiei AU
la pacienţii ce au suportat o intervenţie chirurgicală abdominală în timp ce la
nivelul uratului plasmatic nu au fost semnalate modificări; concluzia fiind că
are loc o modificare a clearance-ului renal pt. AU sub acţiunea combinată a
anestezicelor; creşterea steroizilor endogeni; creşterea administrării de lichide
pe cale intra venoasă şi vagotomiei.
 Sistemul nervos vegetativ: S-a constatat că anumiţi agenţi
anticolinergici duc la unii pacienţi duc la o creştere a clearance-ului pentru AU
una din explicaţiile posibile fiind cea că sistemul nervos parasimpatic are un rol
în controlul excreţie renale de AU probabil prin influenţarea fluxului sanguin
peritubular.

D. Proprietăţile fizico-chimice ale acidului uric

1. Ionizarea şi formarea de săruri

Acidul uric este un acid slab datorită existenţei ionizării unui atom de
H în poziţia 9 (pKa = 5,75) şi în poziţia 3 (pKa = 10,3). Atomii de H din poziţia
1 şi 7 nu sunt ionizaţi. Forma ionizată a AU formează săruri mono sau disodice
sau de urat de k. în lichidul extracelular în care sodiul este principalul cation 
98% din cantitatea de AU se află sub formă de urat monosodic la un pH = 7,4.
Când au loc o depăşire a capacităţii de solubilizare apar cristalele de urat
monosodic ce precipită la nivel sinovial şi formează de asemenea tofi gutoşi.

-
 2. Solubilitatea în apă
Spre deosebire de acidul uric ce are o solubilitate destul de scăzută în
apă şi anume de 6,5 mg/dl, sarea monosodică este mult mai solubilă astfel încât
se ajunge la un nivel de 120 mg de urat ce pot fi dizolvaţi într-un dl de apă. Se
poate deci calcula solubilitatea uratului de Na+ în soluţii cu un nivel al sodiului
similar cu cel existent la nivel plasmatic – 0,13 M la temperatura de 37 oC
rezultând astfel o saturaţie de 6,4 mg/dl. S-a descoperit însă că solubilitatea
uratului în soluţii cu un conţinut de Na = 140 mEq/dl variază destul de sensibil
cu temperatura astfel încât solubilitatea scade de aproape 2 ori de la 37o la 25o.
Pe de altă parte, atât solubilitatea AU cât şi a sării sale (urat de Na +)
este dependentă de modificările la nivelul pH soluţiei astfel că solubilitatea AU
creşte odată cu creşterea pH soluţiei în timp ce solubilitatea monosodică variază
în sens invers cu pH-ul.
De asemenea, solubilitatea uratului monosodic este dependentă şi de
concentraţia ionică a soluţiei. Legarea cationilor monovalenţi este o
caracteristică a formei cristaline şi depinde de concentraţia ionică; pH;
competiţie ionică.

3. Solubilitatea în plasmă
Solubilitatea uratului în plasmă este mai mare decât soluţiile de Na +
0,13M. astfel saturaţia se atinge la nivel plasmatic (seric) la o concentraţie a
uratului de 7 mg/dl iar în soluţii suprasaturate se pot obţine concentraţii mult
mai mari de urat monosodic. Astfel, prin dezvoltarea AU în ser. La o
temperatură de 38oC pot fi obţinute concentraţii serice de  400 mg/dl. Aceste
soluţii sunt însă marcate de un înalt grad de instabilitate uratul monosodic
precipitând cu uşurinţă. La concentraţii suprasaturate de 100 - 200 mg / dl
soluţia de urat de Na+ poate rămâne stabilă mai mult timp fără a se produce
cristalizarea până la 2 zile sau chiar mai multe sau până se adaugă câteva cristale
de urat monosodic.
La pacienţii suferinzi de limfoame, în urma tratamentului citostatic
agresiv, urmat de tratament cu alopurinol, au fost observate concentraţii
plasmatice de urat de Na+ suprasaturate stabile de 40-90 mg/dl. Factorul
responsabil de creşterea solubilităţii plasmatice a uratului monosodic la aceşti
pacienţi pare a fi constituit atât de existenţa unei tendinţe naturale a acestuia de a
forma soluţii suprasaturate cât şi o creştere a nivelului plasmatic a substanţelor
ce solubilizează uratul. Trebuie menţionat şi faptul că în ciuda unor concentraţii
aşa de mari uricaza este totuşi capabilă să metabolizeze tot acidul uric.
Starea uratului la nivel plasmatic – liber sau legat de anumite
proteine plasmatice – a constituit o controversă ce a durat foarte mulţi ani; unii
dintre cercetători pretinzând că uratul monosodic este legat majoritar de către
moleculele plasmatice, alţii susţinând dimpotrivă că uratul se află predominat
liber plasmatic întrucât este cu uşurinţă filtrabil. Unele laboratoare au raportat
existenţa unui procent scăzut de 4-5% din urat ca fiind legat de proteinele
plasmatice valori ce sunt în concordanţă cu rezultatele unor studii mai vechi in

-
vitro folosindu-se tehnica dializei sau efectuate in vivo. Aceste studii indică
faptul că legarea acidului uric de proteinele plasmatice la t oC = 37oC este scăzută
şi are o semnificaţie fiziologică aproape neglijabilă.

Solubilitatea ionului de urat în funcţie de temperatură în prezenţa unei concentraţii de 140 Mm Na +

Temperatura (C) Concentraţia de urat
37 6,8
35 6,0
30 4,5
25 3,3
20 2,5
15 1,8
10 1,2
4. Solubilitatea în urină
Pe măsură ce urina primară suferă de-a lungul aparatului tubular
renal un proces de acidifiere, cu o anumită proporţie din uratul de Na + conţinut
la acest nivel se transformă în acid uric. Solubilitatea acidului uric în soluţii
apoase este semnificativ mai mică decât cea a uratului. Astfel, la pH urinar egal
cu 5, urina este saturată cu acid uric ce există în concentraţie de 15 mg/dl, în
timp ce la un pH egal cu 7 concentraţia urinei de acid uric creşte până la 158-
200 mg/dl. Solubilitatea scăzută a AU la un pH urinar egal cu 5 are o
semnificaţie deosebită la pacienţii cu gută, mulţi dintre aceştia manifestând
tendinţa de a avea un nivel marcat a acidităţii urinare. Totuşi la orice pH urinar,
solubilitatea uratului în urină este mai mare decât în apă; efectul de creştere al
solubilităţii fiind atribuit ureei şi diverselor proteine.

5. Forme cristaline
Uratul monosodic se transformă în monohidrat şi formează cristale la
nivel tisular şi al lichidului sinovial, cristale aciforme. Acidul uric cristalizează
în soluţii pure sub formă rombică. Cristalele formate la nivel urinar încorporează
şi pigmenţi diverşi şi au forme variate. Depozitele tisulare sunt compuse din urat
monosodic monohidrat iar calculii renali sunt în mare parte compuşi din AU.
Atât cristalele de AU cât şi de urat monosodic prezintă fenomenul de
birefringenţă în lumină polarizată. Toate aceste trăsături permit recunoaşterea cu
uşurinţă a cristalelor de urat în lichidul sinovial, leucocite, sau depozitul tisular
ceea ce constituie un factor important pentru diagnosticul pozitiv al bolii.

E. Clasificarea şi patologia hiperuricemiei şi a gutei

1. Nivelurile serice de acid uric

Dezvoltarea gutei este legată în mod primordial de nivelul şi durata
stării de hiperuricemie deoarece concentraţia uratului la nivelul lichidului
-
sinovial se corelează cel mai bine cu nivelul său seric existând o marcată
legătură între acesta şi prevalenţa bolii gutoase. Astfel, pentru niveluri ale
uratului seric cuprinse între 6-7,5 mg/dl există o suprapunere de persoane cu
gută şi persoane sănătoase la un nivel seric mai mare de 9 mg/dl incidenţa
anuală a bolii este de 4,9% iar în cazul în care acest nivel acest nivel seric
crescut se menţine 5 ani minim, incidenţa gutei creşte până la 22%, iar incidenţa
litiazei renale critice la aceşti pacienţi ajunge la 40%. Pentru un nivel seric de
AU cuprins între 7 şi 8,9 mg/dl incidenţa gutei este de 0,5% în timp ce la valori
sub 7 mg/dl incidenţa bolii este de 0,1%.
Limitarea severă a activităţii fizice apare doar la 9,2% din bolile de
gută.
În afară de existenţa variaţiilor nivelului AU în funcţie de sex şi
vârstă variaţii ce au fost deja discutate, trebuie amintit faptul că există şi variaţii
circadiene întrucât excreţia urinară de AU este scăzută noaptea şi de asemenea
există şi o variaţie în funcţie de anotimp cele mai mari valori ale uricemiei fiind
observate în luna iulie şi august.
Valorile medii ale uricemiei urice sunt de 4,9 mg/dl la persoanele de
sex masculin şi 4-4,2 mg/dl la persoanele de sex feminin. Faţă de aceste valori,
hiperuricemia poate fi definită ca o concentraţie serică de AU mai mare cu două
deviaţii standard decât mediile considerate normale pentru vârsta şi sexul unei
persoane. O definiţie fizico-chimică a hiperuricemiei ar trebui să se bazeze pe
solubilitatea uratului la nivel plasmatic la 37oC care în mod normal este de 7
mg/dl ceea ce depăşeşte constituind hiperuricemia, dar trebuie ţinut cont şi de o
posibilă legare a uratului la nivel plasmatic de albumină şi 1, 2 globuline,
legare ce nu depăşeşte totuşi un procent de 5%; agenţii uricozurici având efect
de a scădea şi mai mult nivelul acestui fenomen.
O definiţie rigidă a hiperuricemiei nu este posibilă; astfel, în termen
generali şi pentru considerente chimice (practice) limita superioară a normalului
este considerată o valoare de 7 mg AU/dl plasmă şi 6 mg/dl la concentraţii mai
mari comportând riscuri progresiv crescute de a dezvolta gută şi respectiv litiază
renală uratică. Pe de altă parte concentraţia acidului uric la nivelul diferitelor
compartimente al organismului uman este determinată de existenţa unui
echilibru între rata producţiei şi ce a eliminării AU. Astfel, pe scurt
hiperuricemia poate fi datorată:
a) Unei rate crescute a formării AU;
b) Unei rate scăzute de eliminare a AU;
c) Altori factori asociaţi cu hiperuricemia şi guta al căror mecanism
de acţiune rămâne incert.

2. Hiperuricemia
I. Esenţială: modificarea raportului / eliminare
II. Formarea crescută de AU:
1. Anomalii enzimatice specifice:
a) activitate scăzută a HGPRT

-
 b) activitate scăzută a PRPP sintetazei
c) deficit de glucozo 6 – fosfatază
d) activitate crescută a glutation – reductazei
e) intoleranţă la fructoză

2. Turn-over crescut al nucleoproteinelor

a) boli mieloproliferative: leucemie, mielom multiplu,
policitemie, metoplazie mieloidă, hiperglobulinemia
Waldenstrom, limfoblastom, limfosarcom, boala
Hodgkin, anemie hemolitică sau permicioasă, talasemie
b) psoriazis
c) hemolize cronice
d) mononucleoza infecţioasă
e) sarcoidoza

3. Dieta
4. Compuşii exogeni

III. Excreţie scăzută de AU

1. Alterarea funcţiei renale şi scăderea volumului LEC
2. Acidoză lactică
3. Inaniţie şi cetoacidoză
4. Intoxicaţie cu Pb
5. Mixedem
6. Tulburări renale tubulare
a) sarcoidoza
b) droguri, toxice (fructoză, digitală)
c) hiperparatiroidism cu hipercalcemie
d) HTA
e) Idiopatic
IV. Alţi factori:
1. Rasa, vârsta, sex
2. Factorii genetici
3. Greutatea corporală
4. Clasa socială şi nivelul cultural
5. Alcoolul
6. Boli cardiovasculare
7. Diabet
8. Hemoglobina şi proteinele plasmatice
9. Insuficienţa renală acută
10.Sindromul Down
11.Hipotiroidism
12.Diabet insipid nefrogen

-
 Hiperuricemia şi guta pot fi de asemenea clasificate astfel: primară,
secundară şi idiopatică.
Guta primară prin definiţie include cazurile la care guta se datorează
unor anomalii metabolice genetice moştenite ce poate fi uneori chiar
identificată; ce nu se datorează unor condiţii dobândite şi nici unei anomalii
genetice ce poate duce la o boală posibil predispozantă secundar la gută (ex.
Talasemia).
Guta secundară are în vedere acele cazuri în care boala se dezvoltă în
cadrul unei ale boli sau ca o consecinţă a administrării unor medicamente.
Guta idiopatică include acele cazuri de boală ce nu pot fi incluse în
cele două categorii de mai sus.

-
 Clasificarea hiperuricemiei şi gutei

Tip Anomalia metabolică Transmitere

1. Primară
 Defecte moleculare neprecizate
a) Hiperproducţie de AU (10%) Neprecizată Poligenică
b) Hipoexcreţie de AU (90%) Neprecizată Poligenică
 Asociată cu deficit enzimatic
specific
a) PRPP – sinteză cu activitate
crescută   prod. de PRPP şi AU X – linkată
b) Deficit parţial de HGPRT   prod de AU;  X – linkată
biosintezei purinice in
novo; (sdr. Kelley-
Secgmiller
2. Secundară
Asociată cu creşterea biosintezei
purinice de novo
a) Deficit complet de HGPRT  prod. de AU;  X – linkată
PRPP sdr. Lesch-
Nyham
b) Deficit parţial/complet de G6P-  prod. cu  elimin de
ază AU; b. cu stocare de Autozomal
glicogen TipI (glicoge- recesivă
neza TipI von Gierke)
Asociată cu creşterea degradării
de ATP
Asociată cu creşterea turnoverului  prod de AU Nefamilial
acizilor nucleici
Asociată cu scăderea excreţiei de  filtrării de AU;
AU Autozomal
inhibiţia secreţiei tubu-
dominant sau
lare; sau  reasorbţiei necunoscută
de AU
3. Idiopatică Necunoscută Necunoscută

O altfel de clasificare a hiperuricemiei poate fi sistematizată astfel

din punct de vedere etiopatogenic (Şuţeanu)
1. hiperuricemia idiopatică (creşterea sintezei purinice de novo)
2. hiperuricemia de supraalimentaţie
3. hiperuricemia secundară altor afecţiuni (b. renale sau
mieloproliferative)

-
 4. hiperuricemia tranzitorie (de post, efort muscular intens; ingestia
masivă de băuturi alcoolice)
5. hiperuricemia iatrogenă (post medicamentoasă)

a) Guta primară
Din punct de vedere fiziopatologic există 2 forme de gută primară:
A. cu supraproducţie de AU (10% din cazuri)
B. cu insuficienţa eliminări de AU (90% din cazuri)

A. Guta primară cu supraproducţie de AU

Această formă de gută se datorează la rândul ei fie creşterii aportului

alimentar de purine, fie creşterii sintezei purinice de novo în urma unei anomalii
metabolice. Astfel, la unii pacienţi s-a descoperit existenţa unei excreţii renale
crescută de AU ( 600 mg/zi) în condiţiile unei diete sărace în purine şi tot la
aceştia s-a demonstrat şi prezenţa unei încorporări masive de precursori în acid
uric, încorporarea crescând proporţional cu intensitatea eliminării renale de AU.
S-a sugerat că o rată ridicată a biosintezei purinice de novo
contribuie la dezvoltarea hiperuricemia doar în 75% din cazurile de gută I
putând fi singura după 25% din aceşti pacienţi; trebuie menţionat însă că
supraproducţia de AU ca şi cauza de gută în general reprezintă mai puţin de 1%
din totalul celor afectaţi de această boală.
Pentru investigarea cât mai fidelă a rolului supra producţiei de AU ca
şi cauza de gută primară este esenţială determinarea excreţiei AU / 24h –
perioadă în care bolnavul nu trebuie să ia medicamente ce pot interfera cu
metabolismul şi excreţia AU.
Astfel, o excreţie urinară de AU până la 600 mg/zi este considerată
normală pentru o persoană adultă însă unei diete lipsite de purine; valoarea
medie a excreţiei situându-se în jurul a 425 mg/zi sau 5,6 mg/Kgc/24h; trebuie
menţionat totuşi faptul că de obicei în practică pacienţii nu sunt supuşi unei
astfel de diete restrictive cu 3-5 zile înaintea şi în timpul acestei examinări aşa
încât trebuie cunoscută valoarea excreţiei urinare de AU în condiţiile unei diete
normale cu o cantitate medie de purine o excreţie urinară normală de AU
normală la limita superioară fiind situată între 800 – 1000 mg/zi în timp ce o
valoare mai mare de 1000 mg/zi este fără îndoială anormală
De asemenea s-a sugerat că nivelul supraproducţiei de AU poate fi
estimat şi prin determinarea raportului între AU şi creatinina excretate urinar sau
raportului dintre clearance-urile celor 2 substanţe. Compararea acestor 2 metode
de studiu a arătat că valoarea Au excretat determinat pentru 24h se corelează
foarte strâns cu valorile obţinute prin compararea celor 2 clearance-uri; aceste
diferenţe fiind probabil datorate faptului că există variaţii circadiene cu ritmul
excreţiei AU.
În cazul existenţei unor deficite enzimatice specifice sau unui parcurs
de liză celulară rapidă spre exemplu în tratamentul leucemiilor sau limfoamelor
există o creştere substanţială a producţiei de AU astfel încât raportul între AU şi
-
creatinina urinară depăşeşte 0,75; astfel încât devine necesar la majoritatea
pacienţilor cu gută să se măsoare cantitatea de AU excretată urinar în 24h pentru
a avea o clasificare corectă.
La pacienţii cu supraproducţie de AU, guta se datoreşte de fapt unei
accelerări a ratei biosintezei purinice de novo datorate unor anomalii enzimatice
specifice ce includ: deficitul de HGPRT; creşterea activităţii PRPP – sintetazei
şi deficitul de glucozo – 6 – fosfataza (studii ulterioare au arătat că mai pot fi
implicate şi anomalii ale AMP – dezaminazei şi un deficit de adenil – succinat –
sintetază – însă acestea n-au fost confirmate clinic).

Deficitul de hipoxantin – guanin – fosoribozil transferază (HGPRT)

Reacţiile catalizate de HGPRT

În 1976 Seegmiller, Rosenbloom şi Kelley au descoperit că atât din

eritrocite cât şi din fibroblaştii unor pacienţi suferinzi de sindromul Lesch-
Nyhan lipsea o enzimă esenţială în metabolismul purinic şi anume HGPRT –
care catalizează în mod normal transformarea hipoxantină în xantină şi guaninei
în nucleotidele lor specifice acidului guanilic şi inozinic.
Boala Lesch-Nyhan este o maladie genetică rară cu transmitere X –
linkată şi cu manifestări numai la sexul masculin, copii afectaţi dezvoltând încă
de la naştere un sindrom caracterizat prin mişcări coreoatetozice şi spasticitate
ce durează până la vârsta copilăriei. Boala este dată de absenţa completă a
activităţii în HGPRT şi la nivelul altor ţesuturi în afară de eritrocite, fiind
catacterizată din punct de vedere metabolic prin hiperuricemie marcată;
producţie excesivă de AU şi cristalurie iar din puncte de vedere clinic
coreoatetoza şi spasticitatea se asociază şi cu retard mintal şi tendinţa crescută
de automutilare ce necesită legarea bolnavului sau chiar extracţii dentare pentru
a preveni mutilarea buzelor şi degetelor. De asemenea, deficienţa mentală se
pare că s-ar datora în parte şi unei dizartrii asociate. Comportamentul agresiv la
pacientului este îndreptat atât împotriva propriei persoane cât şi împotriva

-
anturajului dar este în mod paradoxal combinat cu o personalitate prietenoasă;
avem de-a face cu o persoană ce realizează şi regretă comportamentul.
Există de asemenea o categorie de pacienţi la care s-a identificat o
deficienţă parţială a activităţii HGPRT, pacienţi care reprezintă din punct de
vedere clinic calculi renali de acid uric sau episoade de artrită gutoasă fără
sindroame neurologice sau comportament caracteristic bolnavilor cu boala
Lesch-Nyhan. Acest sindrom cauzat de deficitul de HGPRT poartă numele de
sindromul Kelley – Seegmiller a fost iniţial descris de Delbarre şi se încadrează
în forma de gută primară întrucât manifestările sale clinice sunt în principal
rezultatul hiperuricemiei şi hiperexcreţiei de AU în timp ce sindromul Lesch-
Hyhan este considerat o formă de gută secundară deoarece manifestările sale
clinice nu se datorează în mod direct existenţei hiperuricemiei.
Trăsături clinice: Pacienţii cu sindromul Kelley – Seegmiller prezintă
o producţie crescută de AU corelată cu o creştere a excreţiei urinare de AU
raportată la greutatea lor corporală; aceasta atingând valoarea de 1036
mg/Kgc/zi în loc de 1018 mg/Kgc/zi cât reprezintă valoarea normală.
Din cauza creşterii excesive a eliminării renale de AU mulţi dintre
aceşti pacienţi prezintă episoade de cristalurie; simptoame asociate cu
nefrolitiaza uratică ce pot duce în cazuri severe la nefropatie obstructivă cu
instalarea IRC şi azotemiei acestea survenind cu o incidenţă ce creşte
proporţional cu vârsta pacientului şi cu întârzierea instituirii unei terapii.
Valoarea uratului seric la aceşti pacienţi se situează între 7 şi 18 mg/dl în
absenţa afectării renale (fără insuficienţă renală) ocazional, mai ales la pubertate
valorile putându-se suprapune peste cele normale chiar. Astfel se poate
concluziona că valoarea serică a uratului deşi oferă date esenţiale pentru
diagnosticul pozitiv al bolii totuşi nu reprezintă un test screening infailibil
datorită variabilităţii sale marcate mai ales la persoanele tinere.
La nivelul celulelor sanguine s-a descoperit că eritrocitele acestor
pacienţi prezintă modificări de tip macrocitar modificări înregistrate şi la nivelul
măduvei osoase deşi în absenţa unui sindrom anemic frust, cauzele acestor
modificări sunt încă neelucidate.
Caracteristici biochimice – natura defectului enzimatic: Nivelul
activităţii HGPRT la nivelul eritrocitelor sau culturilor de limfocite B de la
pacienţii cu defect enzimatic parţial este similar la nivelul membrilor aceleiaşi
familii dar apar frecvente între familii diferite valorile activităţii HGPRT
nominal între 0,01 până la 70% din valoarea nominală; de asemenea s-au
descoperit modificări ale HGPRT în sensul unei relative termolabilităţi şi
existenţa unei lipse variabile a inhibiţiei producţiei de către acidul inozinic şi
guanilic.
Eritrocitele bolnavilor cu sindromul Lesch-Nyhan deşi nu prezintă în
mod obişnuit o activitate detectabilă a HGPRT pot totuşi prezenta reacţii
încrucişate cu anticorpi preparaţi împotriva HGPRT normal ceea ce constituie o
dovadă a faptului că la acest nivel sunt prezente totuşi cantităţi normale de
HGPRT însă enzima este inactivă datorită existenţei unor mutaţii a genelor ce
codifică sinteza HGPRT. Trebuie menţionat totuşi faptul că această situaţie se
-
întâlneşte destul de rar în practică. Primele dovezi directe asupra mutaţiilor
genetice responsabile de deficitul HGPRT au fost obţinute prin studierea
enzimei purificate provenită de la 5 pacienţi între care nu existau grade de
rudenie. Astfel, datele obţinute prin diferite tehnici ca: clonare; polimeraze chain
reaction (PCR), amplificare genetică şi evidenţierea directă a secvenţei genelor
mutante, au arătat până în prezent existenţa a cel puţin 50 de mutaţii diferite.
Dintre acestea, deleţiile şi recombinările la fel ca şi substituţiile de baze sunt
reprezentate în figură.
ADN-ul genelor ce codifică sinteza HGPRT uman a fost clonat şi
izolat putând astfel, prin studierea sa, să fie sugerată posibilitatea existenţei unei
legături între metilarea şi inactivarea ADN şi de asemenea a fost demonstrată
prin analiza ADN prezenţa unor mutaţii la nivelul locusurilor pentru HGPRT la
persoanele înrudite.
Producţia excesivă de AU caracteristică deficitului parţial de HGPRT
are la bază o accelerare a ratei biosintezei purinice de novo, acest lucru
realizându-se prin 3 mecanisme posibile:
1. Sinteza scăzută de acid guanilic şi inozinic (GMP şi IMP) duce la o
suprimare a mecanismului de inhibiţie a biosintezei purinice de vreme ce în mod
normal GMP şi IMP au un rol deosebit în acest mecanism. Deşi încercările de a
măsura nivelul intracelular de GMP şi IMP au o valoare limitată căci aceste
nivele sunt în mod normal extrem de scăzute, s-a putut totuşi observa că există o
severă depleţie de GTP la nivelul eritrocitelor pacienţilor cu boala Lesch-Nyhan
şi de asemenea aceeaşi depleţie a fost înregistrată şi la nivelul eritrocitelor
deficitare în PMP sau în cele aparţinând uni pacient cu hiperuricemie datorată
unei PRPP – sintetaze anormale.
2. Scăderea utilizării urmată de o creştere a concentraţiei de PRPP
duce la o sinteză purinică accelerată întrucât nivelul celular crescut de PRPP
favorizează scindarea PRPP – amidotransferazei în subunităţile sale active. Are
loc astfel o creştere a substratului enzimatic pentru enzima ce catalizează reacţia
limitantă de viteză a acestei căi şi anume amidofosforiboziltransferază (APRT).
Astfel, alterarea concentraţiei de PRPP pare a fi cel mai important factor
responsabil de creşterea sintezei purinice de novo asociată cu deficit de HGPRT.
3. Scăderea reutilizării hipoxantinei ca urmare a scăderii activităţii
HGPRT duce la utilizarea hipoxantinei pe singura cale matabolică posibilă şi
anume oxidarea sa cu transformare în AU. Scăderea reutilizării hipoxantinei
duce la o scădere a consumului de PRPP cu creşterea concomitentă a
concentraţiei sale intracelulare.
Prin deficit la nivelul HGPRT sau PNP se produc întreruperi la
nivelul aşa numitului “ciclu al inozinatului” ce pot conduce la o creştere a
producţiei purinice, această creştere corespunzând unei pierderi compensatorii
de nucleotide purinice necesare unei funcţii celulare normale.
La pacienţii cu activitate modificată a HGPRT s-a constatat că apare
şi o activitate crescută a PRT eritrocitare precum şi perturbarea activităţii unor
enzime eritrocitare răspunzătoare de interconvertirea purine – pirimidine.

-
 La fel ca şi hipoxantina şi guanina şi alte purine pot constitui
substrate pentru acţiunea HGPRT. Astfel, ALOPURINOLUL, în afară de efectul
său inhibitor asupra xantinei – oxidazei poate fi transformat în ribonucleotidele
sale sub acţiunea sincronă a HGPRT şi PRPP şi poate exercita un efect de feed-
back negativ asupra sintezei purinice, fapt demonstrat prin reducerea
semnificativă a excreţiei totale a purinelor. Totuşi, studii actuale au pus la
îndoială efectul alopurinolului de a produce o scădere substanţială a producţiei
de purine endogene şi s-a emis ipoteza că efectul său este relativ scăzut în cazul
unei diete lipsite de purine şi semnificativ numai în cazul unei diete bogate în
purine. Astfel, scăderea eliminării de AU urinar este contracarată de o creştere
corespunzătoare a eliminării de oxipurine (xantină şi oxipurină) astfel că
purinele eliminate urinar rămân neschimbate, efectul major al alopurinolului
manifestându-se la nivelul absorbţiei purinelor alimentare.
8 – Azaguanina şi 6 – Mercaptopurina sunt tot analogi purinici şi pot
reprezenta la rândul lor substrat pentru acţiunea HGPRT folosirea lor fiind însă
dependentă de existenţa unei activităţi normale a HGPRT.
Transmiterea genetică: încă de la primele rapoarte asupra deficitului
parţial de HGPRT a fost afirmat caracterul familial ala cestui sindrom; boala
manifestându-se la bărbaţi în timp ce femeile sunt doar purtătoare, ceea ce
demonstrează existenţa unei transmiteri genetice X – linkate. Din punct de
vedere al activităţii enzimatice, heterozigoţii prezintă mozaicisme fiind
demonstrată prin culturi de fibroblaşti şi clonare, existenţa a două populaţii
celulare – una normală cealaltă lipsită de activitate – ceea ce duce la apariţia
unor anomalii biochimice minore, clinic asimptomatice de regulă. La anumiţi
pacienţi a fost decelată o concentraţie serică de urat crescută şi unii din aceştia
au suferit un episod de artrită gutoasă monoarticulară, în timp ce alţi pacienţi, de
asemenea heterozigoţi, au prezentat un nivel de excreţie urinară crescut a AU,
astfel încât nivelul plasmantic de AU este aproximativ constant.
Studiile efectuate asupra încorporării 14C – glicinei în acidul uric
eliminat urinar la persoanele heterozigote a demonstrat o creştere moderată a
ratei sintezei purinice de novo. În urma acestei observaţii s-a înaintat ipoteza
conform căreia anumite cazuri de gută apărute la femei după menopauză s-ar
putea datora unei deficienţe parţiale de HGPRT la o persoană heterozigotă
pentru acest deficit.
Studiul hărţilor genetice a arătat că genele ce codifică sinteza
HGPRT sunt localizate pe braţul lung al şi între genele ce codifică pentru PRPP
– sintetază şi G6PDH.
Heterozigoţii pentru acest defect pot fi detectaţi prin determinări
enzimatice la nivelul foliculilor piloşi şi diagnosticul prenatal poate fi făcut prin
efectuarea amniocentezei, prin biopsie corionică chiar într-un stadiu precoce al
sarcinii.
Mai nou s-au folosit chiar tehnici de ADN recombinat.
Deşi anomaliile metabolismului purinic au fost bine studiate şi
înţelese atât în cazul sindromului Lasch-Nyhan cît şi al sindromului de deficit
parţial de HGPRT totuşi patogenia anomaliilor neurologice ce constituie de
-
altfel principala caracteristică a sindromului Lasch-Nyhan ca şi patologia
anemiei megaloblastice inhibată în acest sindrom rămân totuşi neclare. Acidul
uric în sine nu poate fi considerat o cauză a manifestării neurologice întrucât
nivelul AU în LCR este normal pe de o parte şi pe de altă parte tratamentul
antihiperuricemie administrat nu are efecte secundare asupra SNC.
Xantina şi hipoxantina au fost într-adevăr descoperite în cantităţi
mari la nivel LCR atât la pacienţi cu Lasch-Nyhan cât şi la pacienţi cu deficit
parţial de HGPRT la care însă manifestările neurologice sunt aproape total
absente. La pacienţii cu Lasch-Nyhan a fost decelată existenţa unei activităţi
plasmatice crescute a dopamin -  - hidroxilazei cu răspuns presor absent la
stimularea simpatică, în timp ce tot la aceşti pacienţi au fost descoperite
concentraţii de aminoacizi liberi la nivel cerebral ceea ce duce la scăderea
formării precursorilor esenţiali pentru neurotransmiţători şi de asemenea la
scăderea sintezei proteice.
Tot aceste alterări ale nivelurilor aminoacizilor liberi de la nivel
cerebral pot constitui la scăderea nivelului de catecolamine din ganglionii bazali.
Tratamentul bolii cu sindromul Lesch-Nyhan este adesea dificil deoarece deşi
producţia excesivă de urat şi consecinţele sale sunt controlate de alopurinol,
aceşti bolnavi sunt foarte sensibili la acţiunea acestora mai ales dacă prezintă şi
un anumit grad insuficienţă renală astfel încât dozele trebuie ajustate cu grijă
pentru a preveni formarea calculilor de xantină sau oxipurinol sau apariţia unei
anemii aplastice ce poate fi rezultatul retenţiei excesive de oxipurinol în condiţii
de insuficienţă renală. Trebuie menţionat de asemenea că nu există un tratament
adecvat pentru tulburări neuronale din cadrul acestui sindrom fiind în studiu însă
o metodă de transfer de ADN / cromozomi ce codifică sinteza HGPRT la
pacienţii deficienţi. Din punct de vedere al implicaţiilor imunologice ale acestor
boli s-a constatat că ea se asociază cu niveluri scăzute de limfocite B, şi de
asemenea cu niveluri scăzute de hemaglutinine ceea ce sugerează faptul că
reacţiile biochimice catalizate de HGPRT pot avea un rol în formarea şi funcţia
limfocitelor B, fapt însă neconfirmat până în prezent. Trebuie în final însă
menţionat că s-a evidenţiat o grupă de pacienţi cu simptoame identice cu cele ale
persoanelor cu sindrom Lesch-Nyhan, la care însă fibroblaştii şi eritrocitele
prezintă o activitate normală a HGPRT.

Activitatea crescută a PRPP – sintetazei

Reacţia catalizată de PRPP – S

Creşterea activităţii PRPP – sintetazei cu creşterea consecutivă a
PRPP a fost iniţial considerată ca şi cauză de supraproducerea de AU şi gută.
-
Astfel, au fost identificate mai multe metode ale enzimei fiecare dintre acestea
prezentând o sensibilitate la inhibitorii ADP şi GDP şi de asemenea prezentând
o activitate enzimatică crescută concomitent cu creşterea afinităţii pentru riboză
– 5 – fosfat. În anumite familii a fost întâlnită şi o formă severă a acestui defect
enzimatic, cu debut precoce în copilărie şi cu manifestări de retard psihic,
surditate congenitală, de transmitere şi asociată cu supraproducţia de purine.
Cel mai frecvent însă, în cazul acestui defect, boala afectează doar
persoanele de sex masculin ce prezintă semne clinice de gută cu un debut în
jurul vârstei de 21-39 ani; unii din pacienţi prezintă antecedente de dializă renală
urică mai ales în forme cu debut sub 18 ani. Nici unul dintre aceşti pacienţi nu
prezintă însă tofi gutoşi; hiperuricemia înregistrată la ei fiind cuprinsă între 9,6 –
13,6 mg/dl iar excreţia urinară de AU între 950 – 2400 mg/zi.
Enzima PRPP – sintetaza este de asemenea calificată de gene
existente la nivel cromozomului X ceea ce face ca boala să fie de asemenea X –
linkată cu manifestări la persoanele de sex masculin şi asimptomatică la
persoanele de sex feminin purtătoare ce prezintă frecvent mozaicisme genetice şi
prezintă doar o creştere a sintetazei de AU compensată însă prin existenţa unei
rate ridicate de eliminare.
Problema ce se pune azi este dacă creşterea activităţii PRPP –
sintetazei reprezintă un subtip de gută cu transmitere genetică de sine stătător
întrucât el este extrem de rar întâlnit.
Guta primitivă cu supraproducţie de AU se mai poate datora şi
creşterii aportului alimentar în afară de cauzele creşterii sintezei puternice de
novo; Astfel, rolul aportului alimentar rezidă foarte clar din studiile efectuate în
care s-a observat o rată scăzută a bolii în perioada războaielor şi o apariţie a
crizelor gutoase frecvent după mese bogate, cu conţinut mare de purine, lipide şi
alcool – acestea din urmă determinând o creştere a sintezei de AU şi o scădere a
secreţiei sale tubulare. S-a constatat astfel că un consum de 4g de ARN zilnic
duce la dublarea nivelului seric al AU şi la o creştere a turn-overului său ceea ce
sugerează şi existenţa unui clearance crescut al acestuia; Pe de altă parte sinteza
purinică endogenă nu este inhibată de aportul alimentar ridicat de purine deşi o
dietă lipsită de purine poate produce în medie o scădere a nivelului seric de urata
de  1 mg/dl.
Hiperuricemia băutorilor de bere ce suferă de gută se pare că s-ar
datora parţial şi ingestiei de azot purinic derivat din bere ceea ce duce la o
creştere a efectului hiperuricemic al alcoolului însuşi.
Deoarece se cunosc destul de puţine date despre calitatea şi cantitatea
purinelor din diferitele alimente, consumul global de proteine este cea mai
frecventă cauză presupusă a contribui la hiperuricemie.

B. Implicarea aparatului renal în patogenia gutei primare

S-a constatat încă de mult că scăderea excreţiei renale de AU pate fi

una din cauzele de hiperuricemie şi deci de gută primară, ea fiind asociată cu
creşterea producţiei de AU la 80% din pacienţii cu gută, în timp ce doar 20% din
-
bolnavi au la baza bolii numai creşterea producţiei de AU neînsoţită de
diminuarea excreţiei acestuia. Astfel, s-a observat că la majoritatea pacienţilor
cu gută raportul între Cl urat / Cl inulină este mai mic decât în cazul subiecţilor
sănătoşi; acest raport având însă tendinţa de a creşte atât în cazul bolnavilor de
gută cât şi în rândul subiecţilor sănătoşi, după ingestia de alimente bogate în
nucleoproteine sau după administrarea de urat dar în cazul pacienţilor de gută
era nevoie de o doză mai mare de purină pentru a atinge acelaşi raport al celor 2
clearance-uri decât în cazul subiecţilor sănătoşi.
Există totuşi o mare asemănare între valorile cearance-ului pentru
urat la oamenii sănătoşi şi la şi la pacienţii cu gută. Astfel, Gutman a evidenţiat
încă din 1957 un clearance pentru AU de 8,7 ml/min la persoanele sănătoase şi
doar puţin scăzut (7,5 ml/min) la pacienţii cu gută deşi, aşa cum am arătat,
pentru un nivel plasmatic similar de AU. ClAU este mai mic la pacienţii cu gută şi
mai mare în cazul persoanelor sănătoase fiind astfel evident faptul că la
persoanele cu gută şi la cele sănătoase.
Astfel, deşi mecanismul secreţiei renale de AU este acelaşi totuşi la
unele persoane bolnave el este mai redus în timp ce producţia de AU este
crescută.
Teoretic, modificarea curbei de excreţie a uratului la pacienţii gutoşi
poate fi datorată:
1. reducerii filtrării glomerulare a AU
2. creşterea reabsorbţiei AU
3. scăderii secreţiei AU
precizarea exactă a sediului defectului nefiind încă posibilă

1. Filtrarea glomerulară

O ipoteză ce mai trebuie încă cercetată este cea a legării creşterii a

AU de către proteinele plasmatice, legare ce are ca efect o scădere a filtrării
glomerulare a AU cu scăderea consecutivă a scăderii sale.
De asemenea, Cl urat scade odată cu scăderea filtrării glomerulare
existând totuşi o creştere relativă a eliminării de urat în cazul pacienţilor cu
I.Ren deoarece odată cu excluderea funcţională a unui anumit număr de nefroni
are loc o creştere a excreţiei de urat la nivelul nefronilor restanţi. Totuşi,
valoarea absolută a excreţiei de urat la 24h scade concomitent cu scăderea
filtrării glomerulare şi este posibil ca un procent important din producţia de urat
să fie excretat pe cale extrarenală la pacienţii cu I.Ren. Astfel, uricemia la aceşti
pacienţi nu are o creştere progresivă aşa cum se înregistrează în cazul creatininei
şi ureei, iar uratul seric depăşeşte rareori valoarea de 10 mg/dl în I.Ren cronică
stabilă dacă nu există şi alţi factori asociaţi cum ar fi administrarea de anumite
medicamente sau HTA necontrolată.

-
 2. Reabsorbţia tubulară

Creşterea reală a acidului uric are un rol important în excreţia Au,

deoarece se poate ridica până la un nivel de 100% din cantitatea de urat filtrată
glomerular.

3. Secreţia tubulară

La anumiţi pacienţi cu gută I s-a descoperit că principala bază a bolii

o constituie scăderea secreţiei de urat fără a exista şi o supraproducţie de AU
asociat. Dovada că există şi astfel de situaţii o constituie rezultatele testului de
supresie la pirazinamidă, rezultatele acestui test fiind astăzi interpretate în mod
diferit; astfel, o aşa zisă scădere a secreţiei se pare că are totuşi la bază o
reabsorbţie la nivel distal faţă de locul secreţiei de AU. Este fără îndoială totuşi
faptul că există şi anumite situaţii în care scăderea secreţiei renale de AU poate
duce la gută. Astfel s-a utilizat administrarea de benziodaronă – inhibitor
selectiv al reabsorbţiei tubulare a uratului rezultat prin secreţie renală şi în urma
acestui test uricozuria indusă poate fi considerată ca rată minimă secretorie; în
final, s-a observat că pacienţii cu gută dar cu producţie normală de AU au o rată
de secreţie renală a AU semnificativ mai mică decât pacienţii cu supraproducţie
de AU.
În concluzie, se pare că în timp ce unii pacienţi cu gută primară
primară prezintă o anomalie genetică bine definită la majoritatea pacienţilor
hiperuricemia are o etiologie multiplă existând modificări calitative şi cantitative
ale metabolismului funcţiei renale ce sunt genetic determinate la care se adaugă
efectul diverşilor agenţi externi în mod special cu privire la alimentaţie (aport
atât energetic cât şi purinic); băuturile alcoolice; medicamentele (mai ales
diureticele).
Se poate spune în concluzie că guta primară este de cele mai multe
ori familială şi ereditară deoarece s-a observat că 1/3 din rudele pacienţilor de
gută prezintă la rândul lor hiperuricemia şi că 30% din pacienţii cu gută au o
rudă de gradul I suferinzi de gută. Este importantă de asemenea şi menţiunea că
foarte frecvent guta primară mai ales se asociază cu ateroscleroza; HTA,
obezitatea şi DZ – asocieri ce vor fi discutate mai departe.

b) Guta secundară

Din punct de vedere fiziopatologic trebuie avute în vedere în cadrul

gutei secundare atât mecanismul renal de excreţie a AU ce poate fi deficitar din
cauza a diverse tulburări cât şi cazurile de gută secundară apărute ca urmare a
supraproducţiei de AU.

-
 1. Alterări ale funcţiei renale şi ale volumului plasmatic
Clearance-ul renal pentru urat este sensibil legat de schimbările ce
apar la nivelul fluxului plasmatic renal; o reducere a acestuia putând fi asociată
cu hiperuricemie, aşa cum se observă după administrarea de angiotensină /
noradrenalină sau la pacienţii cu diabet insipid. Excreţia de AU variază direct
proporţional cu fluxul sanguin renal şi cu debitul urinar şi de asemenea, o
creştere sau o scădere a volumului lichidului extracelular (LEC) influenţează
procesele suferite de urat la nivelul tubular renal; creşterea volumului LEC fiind
asociată cu o scădere netă a reasbsorbţiei iar scăderea volumului LEC fiind un
factor important în efectul hiperuricemic al diureticelor. De altfel, terapia cu
diuretice reprezintă una din cele mai importante cauze de hiperuricemie
secundară: depleţia volumică asociată administrării lor ducând la creşterea
reabsorbţiei tubulare de AU şi la scăderea filtrării sale. Chiar şi scăderea
secreţiei de AU a fost considerată la un moment dat ca fiind o posibilă cauză a
hiperuricemiei secundare administrării diureticelor.
Numeroase cazuri de hiperuricemie şi gută secundară pot fi atribuite
scăderii excreţiei renale de AU în urma scăderii ratei filtrării glomerulare; mulţi
pacienţi cu boală renală putând prezenta la un moment dat hiperuricemie.
În unele tipuri de boli renale cum ar fi: rinichiul polichistic şi
nefropatia din intoxicaţiile cu plumb hiperuricemia are însăţi la bază o scădere a
secreţiei renale de AU la fel ca şi în cazul amiloidozei renale; nefropatiei la
analgetice; chisturilor modulare renale sau nefropatiei obstructive datorate
hidronefrozei bilaterale. În aceste cazuri, durata bolii nu este în mod obişnuit
suficient de lungă pentru a produce acumulări tisulare de urat ce dau tabloul
clinic al gutei astfel încât guta secundară unei boli cronice renale este destul de
rară.
În ceea ce priveşte insuficienţa renală trebuie spus că hiperuricemia
şi guta secundare acestei afecţiuni indiferent de cauza ei de bază sunt destul de
rare astfel că în faţa unui pacient ce prezintă o asociere între hiperuricemie şi
insuficienţă renală este foarte greu de precizat exact secvenţa evenimentelor;
pacienţii cu IRC putând dezvolta totuşi ocazional gută, în absenţa oricărei alte
cauze.
Episoade de sinovită acută apar totuşi deseori la pacienţi dializaţi
pentru insuficienţa renală cronică mai ales dacă nu există un control strict din
punct de vedere biochimic, aceşti pacienţi putând de asemenea să prezinte şi
depuneri de cristale de pirofosfat de Ca++ în lichidul articular în afara uratului
monosodic.
Există şi alte medicamente ale căror administrare poate duce la
hiperuricemie prin mecanism renal, medicamente printre care se numără dozele
scăzută de aspirină; administrate cronic, pirazinamida, acidul nicotinic;
etambutolul şi ciclosporina.
De exemplu, o acumulare de acizi organici în organism indiferent de
cauză poate inhiba competitiv secreţia renală de AU ducând astfel la
hiperuricemie şi gută, fapt evidenţiat în cazul pacienţilor cu cetoacidoză
diabetică; persoane supuse unui post alimentar prelungit (înfometare), cetozei
-
diabetice; acidozei lactice din hipoxemie; insuficienţă respiratorie şi intoxicaţia
cronică cu alcool. Toate aceste situaţii vor fi discutate mai departe.

2. Supraproducţie de AU în guta secundară

Există numeroase cauze de hiperuricemie secundară asociate cu o
creştere a producţiei de AU la care o creştere eventuală a excreţiei este etalonată,
ca şi în guta primară unei rate ridicate a biosintezei purinice de novo.
Astfel, pacienţii cu deficit de glucoză – 6 – fosfatoză glicogenoza de
tip I von Gierke prezintă o creştere a producerii de AU ca şi o rată crescută a
biosintezei purinice de novo asociate cu hiperuricemie şi artrită gutoasă
manifestată la adult.
Cauza principală a creşterii sintezei de AU pare a fi o degradare a
ATP ce apare în cursul hipoglicemiei datorate degradării glicogenului hepatic
până la până la polizaharide fosforilate în absenţa G6PDH. Pe de altă parte
hiperuricemia se poate datora în această boală şi unei inhibiţii competitive a
secvenţei tubulare de urat de către lactat şi compuşii cetonici.
Altă cauză a hiperuricemiei rezidă în faptul că deficitul de G6PDH
lasă o anumită cantitate de G6 – fosfat neutilizată, cantitate ce poate fi convertită
în Riboză – 5 – fosfat ce reprezintă substratul pe care acţionează PRPP sintetaza
cu consecinţa creşterii disponibilului de PRPP şi hiperuricemie secundară.
În ceea ce priveşte mecanismul prin care hipoglicemia poate induce o
stare de hiperuricemie s-a constatat că glucogenul la acest mecanisme prin
actvarea degradării ATP până la AU. De asemenea, chiar şi consumul de alcool
asociat cu acidoză lactică pare a fi asociat cu o creştere a sintezei de AU datorată
unei degradări crescute a ATP.
Aceasta pare a fi un mecanism ce apare şi în cazul pacienţilor cu boli
acute sau cu infarct miocardic acut sau cu intoxicaţie cu tutun; insuficienţă
respiratorie; status epilepticus. Exerciţiul fizic prelungit poate duce la o
degradare excesivă a ATP muscular în AU ceea ce poate duce la o creştere a
uratului seric substanţială în cazul exerciţiului fizic extrem cu este cazul în status
epilecticus. Aceleaşi mecanisme apar în cazul hiperuricemiei din glicogenozele
de tip III; V (deficit de miofosforilază) şi VII (deficit de fosfofructokinază la
nivel muscular) mecanismul acestei tulburări fiind legat de o degradare excesivă
a ATP muscular în timpul exerciţiului fizic, degradare secundară scăderii
formării substratului glucidic necesar sintezei ATP.
Exerciţiul fizic, atât cel moderat cât şi cel efectuat în condiţii de
ischemie creşte degradarea ATP cu formare de inozină; hipoxantină şi xantină
prin comparaţia cu fenomenele ce se petrec la persoanele aflate în repaus;
degradarea acestor compuşi până la acid uric putând conduce la hiperuricemie.
O altă situaţie în care apare guta datorată unui defect enzimatic este
reprezentată de creşterea activităţii glutation – reductazei un defect genetic cu
transmitere autozomal recesivă mai ales prezent la rasa neagră, datorat unei
creşteri a activităţii şuntului pentozo – fosfaţilor, cu creşterea consecutivă a

-
cantităţii de riboză 5 – fosfat, PRPP şi AU şi manifestat clinic prin hiperuricemie
şi gută.
La pacienţii cu sindromul Lesch – Nyhan ca şi la cei la care guta este
cauzată de deficitul parţial de HGPRT (boală tratată la subcapitolul “guta
secundară prin supraproducţie de AU”) mecanismul de bază este constituit din
scăderea consumului de PRPP şi scăderii reutilizării hipoxantinei.
Majoritatea pacienţilor cu hiperuricemie secundară cauzată de
supraproducţie de AU au ca principală anomalie turn - overul crescut al acizilor
nucleici. Această situaţie apare în unele boli mielo şi limfoproliferative, mielom
multiplu, policitemie, anemie pernicioasă , diverse hemoglobinopatii ca:
talasemia, anemii hemolitice, mononucleoză infecţioasă , unele carcinoame,
toate acestea fiind asociate cu creşterea activităţii medulare şi cu creşterea turn-
overului celular la nivelul altor ţesuturi asociat cu creşterea turn-overului
acizilor nucleici ceea ce duce în final la hiperuricemie, hiperuricacidurie şi
creşterea biosintezei purinice de novo. Astfel, la aceşti pacienţi, excreţia medie
urinară de AU este de 634 mg / zi, spre deosebire de lotul martor la care ea este
în jur de 497 mg / zi, iar calculii de AU apar mult mai frecvent decât în cazul
gutei primare. Studiile izotopice au arătat în aceste cazuri existenţa unei
încorporări excesive a precursorilor marcaţi radioactiv, în acid uric. Astfel, în
bolile mieloproliferative încorporarea maximă izotopică în AU urinar survine
după 7 – 14 zile , în timp ce în supraproducţia primară de AU vârful încorporării
izotopice apare după 48 h.
Hiperuricemia şi chiar guta au fost întâlnite şi în unele tipuri de
leucemie, mielomatoză, siclemie, policitemii secundare datorate unor boli
cardiace sau respiratorii sau unor tumori renale precum şi la unii pacienţi cu
psoriazis, gradul hiperuricemiei corelându-se cu gradul existenţei cutanate a
acestei boli şi cu încorporarea excesivă a 14C – glicinei în AU urinar, ceea ce
indică faptul că responsabil pentru hiperuricemia asociată psoriazisului este un
turn-over crescut al acizilor nucleici de la nivelul leziunilor cutanate, deşi se
pare că nu există o legătură cantitativă directă.
Produsele chimice exogene implicate în patogenia gutei
Rata biosintezei purinice mai poate fi crescută şi prin administrarea
anumitor medicamente şi substanţe chimice pentru diverse alte afecţiuni. Astfel,
2 – etilamino – 1,3,4 tiadiazolul este un compus al unui grup de medicamente
folosit în mod experimental în terapia cancerului. Mecanismul răspunzător de
creşterea sintezei acidului uric poate fi o creştere marcată a PRPP la nivelul
celulei hepatice. Producţia de riboză 5 – fosfat şi în consecinţă de PRPP
intracelular mai poate fi crescută şi ca urmare a prezenţei albastrului de metilen
în eritrocit sau în alte celule.
Administrarea de fructoză duce la hiperuricemie şi la creşterea
excreţie de acid uric ca şi consecinţă a consumului ATP în reacţia de fosforilare
a fructozei printr-o reacţie ce duce secundar la o scădere a adenil – nucleotidelor
prin conversia AMP în IMP şi mai departe la produşi de catabolism.
Inozina, xantina şi hipoxantina împreună cu acidul uric urinar cresc
în urma administrării fructozei ce are de asemenea şi un efect de stimulare a
-
biosintezei purinice de novo, probabil în urma scăderii conţinutului hepatic de
ADP – nucleotid ce este un inhibitor al PRPP – sintetazei.
Un efect inhibitor de această dată al sintezei purinice a fost
demonstrat în cazul urotic, alopurinolului şi adeninei ce competiţionează o
reacţie a PRPP şi duce la o scădere consecutivă a nivelului uricemiei.
PRPP este utilizat în timpul conversiei allopurinolului în
ribonucleotidele sale, ceea ce va duce la o scădere a concentraţiei sale
intraeritrocitare cu scăderea sintezei de AU.
Analogii glutaminei printre care: azaserina şi 6 - diazo – 5 oxo – 1
norlecina (DON) inhibă etapele sintezei proteice în care glutamina are rol de
substrat în timp ce ribonucleotidele derivate din 6 – mercaptopurina, 6 –
azoguanina şi 6 – tioguanina, inclusiv alopurinolul, inhibă acţiunea glutamin –
PRPP amidotransferazei.
Efectul inhibitor pe sinteza purinică al azotioprinei se datorează în
prealabil hidrolizării sale până la 6 – mercaptopurină al cărei efect l-am văzut
anterior.
Metotrexatul inhibă de asemenea sinteza purinică prin împiedicarea
absorbţiei atomului de carbon în inelul purinic.
Xantin – oxidaza este de asemenea inhibată de numeroşi analogi
purinici şi pirimidinici printre care şi de allopurinol (4 – hidroxipirazolo 3,4
pirimidină) care este un medicament major în tratamentul gutei fiind un inhibitor
competitiv al xantin – oxidazei; el este rapid metabolizat până la oxipurinol el
însuşi cu acelaşi efect dar de intensitate mai redusă. Mai trebuie menţionat faptul
că allopurinolul are un t1/2 egal cu 3h, în timp ce oxipurinolul are t1/2 egal cu
28 de ore şi este excretat nemodificat la nivel renal.

3. Stări morbide asociate gutei

Medicamentele şi guta
Medicamentele anti TBC cum ar fi pirazinamida (de fapt metabolitul
său – acidul pirazinoic) este un potenţial inhibitor al excreţiei de acid uric.
Etambutolul şi acidul nicotinic sunt de asemenea factori ce dau
hiperuricemie de cauză renală.
Acţiunea hiperuricemică (H-U) a tiazidelor şi a altor diuretice ca de
exemplu furosemidul, acidul etocrinic, reprezintă o situaţie frecvent întâlnită în
practica clinică. Modul lor de acţiune este complex: fie că duce în principal la o
inhibiţie a secreţiei tubulare fie că duce la creşterea reabsorbţiei, efectul lor pare
a fi dependent de scăderea volumului LEC. În doze foarte mari, totuşi, excreţia
de urat este crescută de către clorotiazidă, aceeaşi reacţie bifazică fiind întâlnită
şi în multe alte medicamente incluzând şi pe cele folosite în mod obişnuit ca
agenţi uricozurici cum ar fi: probenecidul, fenilbutazona, sulfinpirazona care
cresc excreţia de urat la doze de terapeutice dar pot da retenţie de acid uric
adunat în doze foarte mici. Acest efect paradoxal este cel mai uşor de
demonstrat pentru salicilaţi care la nivelul de 10 mg % sau mai puţin interferă cu

-
excreţia uratului (o scădere) iar la nivel crescut determină creşterea excreţiei de
urat. Factorul principal care determină (influenţează) excreţia renală de urat pare
a fi concentraţia de salicilat liber la nivelul tubilor renali. Concentraţii urinare
scăzute au probabil efectul de a scădea secreţia tubulară determinând retenţia de
urat în timp ce concentraţii crescute produc o suprimare marcată a reabsorbţiei
tubulare cu un efect global uricozuric.

Inaniţia şi cetoacidoza metabolică

Perioade de cetoacidoză urmând spre exemplu unui post alimentar
total sau unei diete foarte bogate în grăsimi precum şi survenită în cazul comei
diabetice acidocetozice se asociază cu o scădere a excreţiei de urat şi în
consecinţă cu hiperuricemie. De asemenea, clearance-ul pentru acidul uric este
afectat de creşterea nivelului de acid  - hidroxibutiric care ca şi acidul lactic
inhibă secreţia tubulară de urat prin acţiune directă competitivă la nivel tubular.
Inaniţia, la fel ca şi un exces alimentar de purine poate precipita la
rândul ei apariţia unui atac acut de gută la subiecţii predispuşi. Schimbările
survenite în timpul postului prelungit când nivelul de AU scade odată cu
creşterea clearance-ului pentru urat are totuşi loc deşi există o cetoacidoză
persistentă; în acest moment orice creştere a nivelului de acid lactic produce un
răspuns uricozuric paradoxal în această situaţie fiind implicaţi şi alţi factori în
afara rinichiului cum ar fi producţia de urat şi uricoliza intestinală.

Acidoza lactică în gută

Acidul lactic, aşa cum am arătat cauzează hiperuricemie prin
scăderea ratei de excreţie renală probabil în urma suprimării procesului de
secreţie tubulară a AU. Acesta pare a fi mecanismul hiperuricemiei apărută în
toxemia gravidică, exerciţiul fizic prelungit şi naştere.
Tot acidoza lactică pare a fi implicată în hiperuricemia ce apare în
glicogenoza I von Gierke sau intoxicaţie acută de alcool; toate acestea au fost
mai pe larg dezbătute în subcapitolul “Supraproducţia de AU în guta II”.

Guta saturnină
O asociere între apariţia gutei şi intoxicaţia cu plumb (saturnismul) a
fost observată încă de acum un secol dar azi este mult mai puţin întâlnită această
asociere morbidă deoarece intoxicaţia cu Pb este mult mai rară. În anumite
situaţii, cum ar fi în Australia, unde se fabrică anumite vopsele pe bază de Pb
sau în America unde se fabrică ilicit băuturi alcoolice ce conţin Pb saturnismul
se asociază uneori şi cu guta. Astfel, se pare că Pb ar avea un rol important mai
ales în apariţia nefropatiei gutoase întrucât a scăzut incidenţa acesteia la această
categorie de pacienţi prin administrarea de agenţi chelatori de Pb.

Inaniţia şi cetoacidoza metabolică

Perioada de cetoacidoză urmând, spre exemplu, unui post alimentar
total sau unei diete foarte bogate în grăsimi precum şi survenită în cazul comei
diabetice acidocetozice se asociază cu o scădere a excreţie a urat şi în
-
consecinţă cu hiperuricemie. De asemenea, clearance-ul pentru acid uric este
afectat de creşterea nivelului de acid -hidroxibutiric care, ca şi acidul lactic
inhibă secreţia tubulară de urat prin acţiune directă competitivă la nivel tubular.
Inaniţia, la fel ca şi un exces alimentar de purine poate precipita la
rândul ei apariţia unui atac acut de gută la subiecţii predispuşi. Schimbările
survenite în timpul postului prelungit, când nivelul de acid uric scade odată cu
creşterea clearance-ului pentru urat, au totuşi loc, deşi există o cetoacidoză
persistentă; în acest moment orice creştere a nivelului de acid lactic produce un
răspuns uricozuric paradoxal în această situaţie, fiind implicaţi şi alţi factori în
afara rinichiului, cum ar fi producţia de urat şi uricoliza intestinală.

Acidoza lactică în gută

Acidul lactic, aşa cum arătat, cauzează hiperuricemie prin scăderea
ratei de excreţie renală probabil în urma suprimării procesului de secreţie
tubulară a A.U. Acesta pare a fi mecanismul hiperuricemiei apărută în toxemia
gravidică, exerciţiul fizic prelungit şi naştere.
Tot acidoza lactică pare a fi implicată şi în HU ce apare în
glicogeneza I von Gierke sau intoxicaţia acută de alcool; toate acestea au fost
mai pe larg dezbătute la subcapitolul „Supraproducţia de acid uric în guta II”.

Guta saturnină
O asociere între apariţia gutei şi intoxicaţia cu Pb (saturnismul) a fost
observată încă de acum un secol, dar astăzi este mult mai puţin întâlnită această
asociere morbidă, deoarece intoxicaţia cu Pb este mult mai rară. În anumite
situaţii, cum ar fi în Australia, unde se fabrică anumite vopseluri pe bază de Pb
sau în America unde se fabrică ilicit băuturi alcoolice ce conţin Pb saturnismul
se asociază uneori şi cu guta. Astfel, se pare că Pb ar avea un rol important mai
ales în apariţia nefropatiei gutoase întrucât a scăzut incidenţa acesteia la această
categorie de pacienţi prin administrarea de agenţi chelatori de Pb.
În concluzie, dovezile de până în prezent indică faptul că expunerea
la Pb poate cauza o afectare renală; o trăsătură particulară a acesteia din urmă
fiind determinarea unui defect tubular ce duce la retenţie de acid uric, probabil
asociată cu o scădere cronică a volumului plasmatic datorată unor anomalii ale
sistemului Renină – Angiotensină – Aldosteron.

Hipercalcemia şi guta
În hiperparatiroidism şi ocazional în alte condiţii de hipercalcemie
aceasta apare frecvent însoţită şi de hiperuricemie cu manifestări clinice de gută
chiar. Se pare că acest lucru se datorează pe de o parte insuficienţei renale
existând probabil un anumit tip de leziune renală asociată cu depunerile de Ca+
în aceleaşi părţi ale tubilor renali în care are loc şi secreţia de acid uric. Trebuie
menţionat că o creştere a PTA nu influenţează direct secreţia de urat.
Studierea nivelului seric de urat în urma paratiroidectomiilor au dat
rezultate contradictorii fiind însă important de diferenţiat pe baza studierii

-
lichidului sinovial dacă este vorba despre un atac de gută sau au la bază
depunerile de pirofosfat de Ca+ din hiperparatiroidism.

Mixedemul şi guta
Trebuie menţionat de la început că există studii contradictorii cu
privire la această asociere.
Astfel, unii cercetători au constatat că mixedemul se asociază cu
niveluri mai mari ale acidului uric seric fără a se demonstra şi existenţa unei
supraproducţii a acestuia în timp ce la alţi pacienţi hipotiroidia se pare că nu a
influenţat în nici un fel nivelul uricemiei.

Alţi factori legaţi de hiperuricemie şi gută

 Rasa, sexul şi vârsta
Variaţiile nivelului seric al acidului uric în funcţie de rasă, sex şi
vârstă au mai fost discutate în capitolele introductive.
Aşa cum s-a arătat şi atunci, variaţiile între diferite populaţii ale
globului se datorează factorilor de mediu diferit cât şi condiţiilor de trai şi
factorilor genetici.
Cauza pentru care guta are o predominanţă netă la sexul masculin
este insuficient cunoscută, existând probabil diferenţe în mecanismul de excreţie
renală din moment ce clearance-ul renal pentru urat este mai mare la femei decât
la bărbaţi.
S-ar putea lua în considerare şi efectul direct al androgenilor şi
estrogenilor asupra funcţiei renale, efect susţinut de observarea unei aparente
creşteri a excreţiei de urat produsă prin administrarea de stilbestrol
(antiestrogenic) deşi s-a observat în contradicţie cu această ipoteză faptul că o
creştere a nivelului de urat la femei cu vârstă mijlocie nu se corelează neapărat
cu instalarea menopauzei, nivelurile pre- şi postmenopauză ale uratului seric la
femei de aceeaşi9 vârstă neînregistrând diferenţe.
 Factorii genetici în gută
Caracterul familial al gutei a fost recunoscut de către toţi autorii încă
din antichitate.
Astfel, incidenţa familială a cestei boli a fost evidenţiată la 50 – 80%
din pacienţii unui studiu englez, în schimb, în Danemarca, studiile au evidenţiat
o agregare familială de numai 11%. În Statele Unite acest procent variază iniţial
între 6 – 18%, însă după o anamneză mai insistentă cifra urcă spectaculos la
75%.
În două studii clinice importante, unul englez, iar altul american,
agregarea familială a fost în jur de 40%. Diferenţele ce se pot constata între
rezultatele acestor studii pot fi atribuite pe de o parte diferenţelor între modurile
de reţinere a datelor şi calităţii anamnezei.
Studierea familiilor în care există persoane bolnave de gută a arătat
existenţa unor corelaţii importante între nivelul seric de urat înregistrat la mamă
şi nivelurile înregistrate la copiii săi, în special la cei de sex masculin.

-
 Este evident că în afara situaţiilor în care există anomalii biochimice
bine definite (de exemplu deficit de AGPRT) investigaţiile epidemiologice au
totuşi o valoare limitată de vreme ce mecanismele cauzale ale bolii sunt
multiple. Astfel, diversele studii au arătat că concentraţia serică a acidului uric
este controlată poligenic şi probabilitatea de a putea izola un factor genetic
dominant în determinarea gutei creşte dacă studiul se face pentru persoane de
aceeaşi rasă sau într-un grup etnic izolat sau între membrii aceleiaşi familii timp
de mai multe generaţii în schimb cu totul vor fi datele obţinute în cazul studierii
unor populaţii heterogene – acestea evidenţiind un control poligenic al bolii.
Modul precis de transmitere genetică a gutei nu este bine cunoscut
decât în cazurile – despre care am discutat deja – de deficit de AGPRT şi
creştere a activităţii PRPP-S, ambele generând forma primară de boală,
transmiterea fiind legată de cromozomul X în timp ce în deficitul de G-6-P-ază
transmiterea se face autozomal dominant.
Global însă, nu mai este posibil să privim guta ca fiind o boală a
cărei transmitere urmează legile mendeliene cu penetranţă incompletă.
Un studiu familial a fost făcut comparând valoarea uratului seric de
la rudele pacienţilor cu gută cu cele înregistrate la un lot martor. Astfel, la cei
dintâi au fost găsite valori semnificativ crescute însă acestea nu au putut fi
potrivite nici unui pattern mendelian de transmitere, ele înscriindu-se însă într-o
curbă normală de distribuţie, ceea ce sugerează existenţa unor influenţe
multifactoriale şi asociate.
S-a găsit de asemenea şi o corelare a nivelului clearance-ului pentru
urat la pacienţii cu gută şi rudele lor de gradul I, ceea ce implică faptul că şi
excreţia renală este determinată multifactorial.
 Clasa socială şi nivelul cultural
Statutul social al pacientului cu gută este aproape întotdeauna mai
mare comparativ cu ceilalţi pacienţi spitalizaţi, existând o corelaţie interesantă
între nivelul seric al acidului uric şi gradul socio-cultural al pacientului în mod
particular legată de activităţile de conducere ale acestuia.
Semnificaţia acestei legături, de altfel necontestată este însă
necunoscută deocamdată. S-a sugerat chiar faptul că dezvoltarea inteligenţei la
primate a fost posibilă în cursul evoluţiei prin pierderea uricazei, uratul
constituind probabil un stimul intelectual analog celui constituit de către
purinele metilate de tipul cofeinei. Nu există însă probe în sprijinul acestei
ipoteze. Trebuie însă ţinut cont, în opoziţie, de faptul că hiperuricemia poate fi
în unele cazuri asociată cu retard mental – aşa cum este cazul bolii Lesch –
Nyham şi sindromului Down.

Alte stări morbide asociate cu hiperuricemie şi gută

1. Greutatea corporală
Asocierea între gută şi obezitate sau supraalimentaţie este
recunoscută de sute de ani; se pare astfel că persoanele suferind de gută sunt

-
persoane ce acordă importanţă deosebită alimentaţiei, mâncarea şi băutura
constituind pentru ele cele mai mari plăceri în viaţă.
Astfel, s-a observat că obezitatea este o condiţie mult mai frecvent
întâlnită la persoanele gutoase decât în rândul altor categorii de bolnavi,
procente variabile, însă destul de mari, de pacienţi cu gută prezentând şi grade
diferite de obezitate. Astfel, aceste procente se înscriu în jurul a 17,8%
(persoane obeze raportate la numărul de pacienţi cu gută I) în timp ce persoanele
supraponderale raportate spre exemplu la persoanele cu gută saturnină sunt în
procent doar de 1,3%. Dintre persoanele din prima categorie citată, 78% dintre
pacienţii gutoşi aveau o creştere de 10% a greutăţii corporale, iar 57% dintre ei
prezentau o creştere cu 30% a greutăţii.
Alte studii populaţionale au demonstrat existenţa unei legături între
valoarea uratului seric şi greutatea corporală sau aria suprafeţei corporale; astfel,
în afara efectului dietei bogate în purine şi alcool, valoarea energetică a dietei
este un factor important ce influenţează dezvoltarea hiperuricemiei, un studiu
britanic arătând faptul că 38% dintre pacienţii gutoşi aveau o greutate corporală
cu 15% mai mare decât greutatea ideală.
Se pare că relaţia între greutatea corporală şi gută este una de tip
cauză – efect de vreme ce scăderea greutăţii corporale duce la o diminuare
consecutivă a concentraţiei serice de acid uric (aşa cum se poate observa din
tabelul de mai jos).
Valoarea acidului uric seric înainte şi după scăderea cu 7 kg a greutăţii corporale
Număr Valoarea Valoarea Scăderea Semnificaţia
subiecţi iniţială finală medie statistică
Acidul uric
seric 35 7,0 6,3 0,7 P=0,000025
(mg/dl)
Acidul uric
urinar 35 603 516 87 P=0,0006
(mg/24h)

2. Alcoolul
Consumul cronic de alcool a fost asociat încă din vechime cu
hiperuricemia, cu atât mai mult cu cât la anumite persoane acesta poate precipita
apariţia unui atac acut de gută. Mecanismele de influenţă a consumului de alcool
asupra gutei sunt multiple, printre ele se pot enumera atât o scădere a excreţiei
renale de acid uric la persoanele consumatoare de etanol cât şi o creştere a
producţiei de acid uric prin accelerarea turn-over-ului ATP. Berea pare a avea
un efect şi mai important în creşterea producţiei de acid uric datorită
conţinutului său crescut în guanozină.
Alte observaţii au arătat că intoxicaţia acută alcoolică produce o stare
tranzitorie de acidoză lactică şi cetoacidoză ducând la o inhibiţie a secreţiei
tubulare renale cu hiperuricemie consecutivă.
Din cauza valorii energetice mari a alcoolului ingestia sa prelungită
predispune la obezitate şi consecutiv la hiperuricemie; pe de altă parte acest
lucru putând surveni şi independent de creşterea greutăţii corporale. Producţia
-
de acid uric este totuşi global crescută în perioadele de ingestie alcoolică faţă de
perioadele abstinenţă. În studii efectuate asupra populaţiilor din Polinezia s-a
constatat de pildă că media nivelului seric de acid uric la persoanele ce
consumau în mod obişnuit alcool era mai mare decât în restul populaţiei şi că
această diferenţă este independentă de greutatea corporală.
S-au studiat apoi efectele administrării prelungite a alcoolului pe cale
orală faţă de cele obţinute în cazul administrării sale intravenoase pe perioade
scurte şi s-a observat că în primul caz are loc o creştere atât a concentraţiei
serice de urat cât şi a concentraţiei sale urinare şi a oxipurinelor urinare şi turn-
over-ului zilnic al acidului uric.
În cazul administrării pe termen scurt de alcool pe cale intravenoasă
nu au avut loc modificări semnificative ale clearance-ului pentru urat dar
oxipurinele urinare au fost totuşi crescute; de asemenea, după administrarea de
adenină radioactivă, radioactivitatea urinară a înregistrat o creştere, ceea ce
demonstrează că aportul de etanol duce la creşterea sintezei uratului prin
creşterea turn-over-ului pentru nucleotidele adeninei.
Excesul de alcool poate produce de asemenea o moderată
hipertrigliceridemie (TG) ce dispare odată cu încetarea consumului de alcool;
astfel, după hipertrigliceridemie familială şi diabet alcoolul este probabil cea
mai frecventă cauză de hipertrigliceridemie, acţionând probabil prin scăderea
oxidării hepatice a acizilor graşi şi prin creşterea disponibilităţii lor pentru
sinteza de trigliceride; astfel, pacienţii cu gută care consumă alcool au un nivel
seric al trigliceridelor mai mare decât cei ce nu consumă alcool.
Trebuie spus, în final, că alcoolul este un marker al condiţiilor bune
de viaţă, în general, consumul de alcool este crescut conjunctural, la mese
bogate în carne ce au la rândul lor rol de a creşte sinteza de acid uric.
Studii recente asupra efectului consumului de bere au arătat că există
un nivel crescut al clearance-ului pentru acidul uric şi excreţiei sale, atât la lotul
martor cât şi la pacienţii cu gută în ciuda creşterii lactatului seric.
În ciuda complexităţii relaţiilor existente, se consideră azi că un
consum cronic de alcool produce o creştere a sintezei de urat, asociată şi cu un
grad de afectare renală.
3. Lipidele plasmatice
Un nivel crescut al lipidelor plasmatice (hipertrigliceridemie) a fost
găsit la 75 până la 80% din pacienţii cu gută iar la 82% dintre aceştia a fost
descoperită şi o hipertrigliceridemie asociată.
Mai ales pacienţii cu gută ce obişnuiesc să consume şi alcool
prezintă un nivel seric de trigliceride (TG) mai mare chiar decât la pacienţii
obezi sau decât cel observat la pacienţii gutoşi neconsumatori de alcool.
Se pare că la pacienţii gutoşi atât dieta cât şi un deficit de epurare a
trigliceridelor reprezintă factori etiologici ai hipertrigliceridemiei şi
hiperlipoproteinemiei (tip III). trebuie menţionat însă că unii pacienţi cu gută
prezintă şi un nivel seric ridicat al colesterolului; de asemenea la aceşti pacienţi

-
fiind prezent şi un nivel crescut de -lipoproteine – aşa cum apare în mod
obişnuit în hipertrigliceridemie de cauză endogenă.
În final trebuie spus că această hipertrigliceridemie nu a fost
evidenţiată şi la rudele pacienţilor cu gută, ea părând a avea un caracter mai mult
legat de obezitate şi de consumul de alcool.
4. Diabetul zaharat
Hiperuricemia a fost descrisă la un procent cuprins pentru diferite
studii, între 2 şi 50% din pacienţii cu diabet zaharat (DZ), în timp ce artrita
gutoasă a fost decelată într-o proporţie variind între 0,1% până la 9% din
pacienţii diabetici.
Un răspuns anormal la testul toleranţei la glucoză în cazul pacienţilor
cu gută a fost observat la 7 până la 74% dintre aceştia, în timp ce diabetul clinic
manifest este de regulă prezent într-o formă uşoară.
Toleranţa scăzută la glucoză şi obezitatea sunt trăsături caracteristice
tipului IV de hiperlipidemie, prima dintre acestea fiind întâlnită aşa cum s-a
observat destul de frecvent printre pacienţii cu gută mai ales dacă aceştia
prezentau şi un oarecare grad de hipertrigliceridemie, neexistând însă diferenţe
între răspunsurile insulinice plasmatice ale pacienţilor cu gută şi lotului de
control indiferent dacă testul toleranţei la glucoză este oral sau intravenos; în
schimb, se pare că are o anumită importanţă greutatea corporală, întrucât
toleranţe alterate la glucoză au fost găsite la 9 din 21 de pacienţi cu gută,
majoritatea dintre cei 9 prezentând şi un exces ponderal.
În concluzie, se poate spune că obezitatea predispune atât la
dezvoltarea diabetului zaharat cât şi a gutei deşi din unele studii s-a constatat că
uratul seric mediu este chiar uşor scăzut la pacienţii cu diabet fapt atribuit unui
aparent efect uricozuric al nivelurilor ridicate de glucoză sangvină.
De asemenea, întrucât media toleranţei la glucoză este similară la
pacienţii obezi şi la cei cu greutate normală în cazul unui procent destul de
însemnat de cazuri, aceasta înseamnă că toleranţa scăzută la glucoză întâlnită la
pacienţii cu gută nu trebuie atribuită exclusiv existenţei unui exces ponderal.
5. Bolile cardiovasculare şi hipertensiunea arterială
Existenţa unei legături între gută şi bolile cardiovasculare este încă
pusă sub semnul întrebării.
Astfel, rapoartele privind o posibilă legătură între hiperuricemie şi
ateromatoză sau hiperuricemie şi infarctul acut de miocard trebuie privite cu
grijă întrucât nu au fost confirmate nici de experienţa clinică şi nici prin studii
epidemiologice. În consecinţă guta, în absenţa altor factori de risc, cum ar fi
hipertensiunea arterială şi greutatea corporală crescută, nu prezintă singură un
factor de risc pentru dezvoltarea unor afecţiuni coronare.
În schimb, hiperuricemia a fost descoperită la 22 din 38 de pacienţi
hipertensivi netrataţi corespunzător, o valoare semnificativ crescută faţă de
prevalenţa hiperuricemiei în populaţia generală. Procentul la pacienţi
hiperiuricemici creşte de la 47 la 67% dacă se iau în consideraţie şi cazurile de

-
boală renală cu hipertensiune arterială sau cazurile de hipertensiune arterială
tratată.
Per total, prevalenţa gutei printre persoanele hipertensive variază
între 2 şi 12%, în ciuda faptului că unele studii n-au evidenţiat nici o legătură
între concentraţia serică de urat, greutatea corporală şi nivelul tensiunii arteriale.
Hipertensiunea este totuşi prezentă la ¼ până la ½ dintre pacienţii gutoşi,
incidenţa atât a formei moderate de evoluţie a gutei însă crescând odată cu
creşterea vârstei de debut a gutei.
Concentraţia serică de urat variază invers proporţional cu valoarea
fluxului sanguin renal şi direct proporţional cu rezistenţa vasculară renală şi cu
rezistenţa vasculară de la nivelul aparatului renal. Astfel, asocierea între HTA şi
hiperuricemie se poate datora reducerii fluxului sangvin renal din hipertensiunea
arterială; de asemenea, se poate ca creşterea concentraţiei serice de urat să fie
legată şi de o afectare vasculară renală din cadrul hipertensiunii arteriale
esenţiale. Schimbările în greutatea corporală, mai ales scăderea acesteia la
pacienţii obezi poate produce în final o ameliorare atât a gutei cât şi a
hipertensiunii arteriale.
În ceea ce priveşte frecvenţa aterosclerozei şi a bolilor cardiace la
bolnavii cu gută, trebuie menţionat şi faptul că un studiu retrospectiv asupra
cauzei decesului la pacienţii cu gută ce au primit tratament antihiperuricemic,
arată că bolile cerebro- şi cardiovasculare ca şi cauză a decesului au apărut la
aceşti bolnavi cu o frecvenţă mai mare de 50%, majoritatea prezentând fie
hipertensiune arterială, fie hiperlipemie. Aşadar, se pare că la pacienţii cu gută
asocierile morbide de tipul hipertensiunii arteriale, diabetului zaharat,
hiperlipemiei şi obezităţii contribuie toate la conturarea unei asocieri între
hiperuricemie şi ateroscleroză, deşi nivelul seric de urat nu constituie aşa cum
am mai arătat, un factor de risc separat şi independent pentru dezvoltarea unei
boli cardiovasculare.
De asemenea, trebuie menţionat că nici agregarea şi nici adezivitatea
plachetară nu sunt crescute de hiperuricemie ceea ce o face şi mai puţin
probabilă ca şi factor de risc pentru o boală vasculară.
6. Bolile acute
Studierea pacienţilor cu boli acute sau aflaţi în unităţi de terapie
intensivă a arătat faptul că un nivel al uratului seric semnificativ crescut (mai
mare de 20 mg/dl) se corelează destul de strâns cu un prognostic prost şi cu
evenimente de genul insuficienţei circulatorii, această situaţie având se pare
două cauze: 1- Ţesutul ischemic pare să accelereze degradarea ATP în produşi
finali ai degradării purinelor, ceea ce duce la o creştere consecutivă a acidului
uric; astfel s-a observat o creştere asociată cu hiperuricemie, la pacienţii cu
sindrom de detresă respiratorie acută; 2 – Transformarea hipoxantinei în acid
uric prin acţiunea xantin-oxidazei în condiţii ischemice duce la o producţie
crescută de radicali de oxigen, aceste situaţii fiind în mod deosebit legate de
existenţa unei injurii la nivel tisular; se pare de altfel că inhibarea activităţii

-
xantin-oxidazei prin administrarea de Allopurinol are un efect benefic în astfel
de situaţii.
Cu privire la proprietatea antioxidantă a acidului uric au existat unele
controverse; se pare că el are totuşi capacitatea de a neutraliza substanţele
oxidante rezultate prin acţiunea xantin-oxidazei în cadrul sintezei acidului uric.
7. Sarcina
În mod normal, la 7 însărcinate nivelul seric de urat scade până la 24
de săptămâni urmând apoi o creştere a acestuia până la 12 săptămâni după
naştere. O creştere a nivelului acidului uric mai poate surveni în preeclampsie şi
în disgravidie (toxemia gravidică) datorată fiind unei scăderi a clearance-ului
renal pentru urat.
Mortalitatea perinatală este de asemenea crescută în condiţiile
creşterii uricemiei deoarece aceasta se asociază frecvent cu preeclampsia;
mortalitatea cea mai accentuată fiind asociată cu uricemii mai mari de 6 mg/dl şi
cu o presiune sangvină diastolică mai mare de 110 mg Hg.
Travaliul este şi el asociat cu o creştere a nivelului de acid uric,
această legătură putând fi datorată unei scăderi a clearance-ului renal pentru acid
uric deoarece există o creştere asociată a ureei plasmatice. De altfel nivelul
uricemiei rămâne crescut încă 1 – 2 zile postpartum. Nu s-a dovedit existenţa în
timpul sarcinii a unei creşteri a producţiei de acid uric.
8. Guta şi alte boli reumatismale
O asociere cu efecte negative apare între gută şi poliartrita
reumatoidă (PAR).
Este greu de deosebit un atac de gută de o acutizare a PAR; de
asemenea, nivelul scăzut al complementului la nivelul lichidului sinovial în
cursul PAR poate reduce expresia clinică a gutei; trebuie menţionat aici şi
efectul dozelor mari de aspirină ce au efect uricozuric prevenind astfel apariţia
unor atacuri de artrită gutoasă. Pacienţii cu PAR şi hiperuricemie persistent mai
mare de 7,5 mg/dl sunt consideraţi ca având o formă de boală cu activitate
minimă.
Hiperuricemia are de asemenea efectul de a inhiba activitatea de
producţie monocitară a factorului reumatoid şi la rândul său, acesta are efect de
blocare a legării dintre cristalele ce au fixat IgG şi receptorii a Fc de pe diferitele
celule sangvine. Lupusul eritematos sistemic şi guta se suprapun, dar la aceeaşi
persoană întrucât ele afectează fiecare în parte grupe populaţionale diferite.

V. TRĂSĂTURI CLINICE ALE GUTEI

În cursul evoluţiei sale, la majoritatea pacienţilor, guta urmează patru

etape clinice:
A. Hiperuricemia asimptomatică

-
 B. Artrita acută gutoasă
C. Guta intercritică
D. Guta cronică tofacee
A. Hiperuricemia asimptomatică

Persoanele cu hiperuricemie asimptomatică sunt de regulă persoane

de vârstă mijlocie ce nu s-au ştiut suferinde de această boală, ce prezintă însă un
nivel plasmatic crescut al acidului uric (hiperuricemie asimptomatică) stare ce
evoluează până când eventual cristalele de urat de Na+ precipită într-o
articulaţie provocând o reacţie brutală a ţesuturilor, ceea ce duce la apariţia unui
prim atac de artrită acută gutoasă. Aceste atacuri acute durează un timp relativ
scurt, fiind urmate apoi de perioade variabile asimptomatice (gută intercritică) în
care persistă însă starea de hiperuricemie. Unele persoane pot dezvolta numai 1
– 2 atacuri gutoase în toată viaţa lor în timp ce altele pot suferi atacuri repetate
cu durată din ce în ce mai mare, din ce în ce mai severe şi mai dureroase,
implicând mai multe articulaţii.
În timp, anumite articulaţii nu mai revin complet la normal în urma
acestor atacuri acute datorită tofilor gutoşi formaţi în jurul lor, pacientul întrând
astfel în stadiul de gută cronică tofacee.
În concluzie, hiperuricemia asimptomatică se caracterizează prin
niveluri serice crescute ale acidului uric fără a se însoţi de simptome de artrită
acută, tofi sau litiază renală uratică.
La bărbaţii la care există un risc mare de dezvoltare a gutei primare,
stadiul de hiperuricemie asimptomatică debutează la pubertate, în timp ce la
femeile cu risc de gută, acesta este de regulă întârziat şi debutează la
menopauză.
În mod deosebit se produc fenomenele în cazul hiperuricemiilor
secundare datorate unor defecte enzimatice, care debutează de obicei la naştere
sau imediat după naştere.
Hiperuricemia asimptomatică este o stare ce poate evolua de-a lungul
întregii vieţi a unui individ fără să determine nici o consecinţă clinică; tendinţa
de a dezvolta manifestări clinice, în special atacuri acute de gută creşte însă
proporţional cu creşterea valorilor serice ale uratului şi cu amploarea excreţiei
sale zilnice.
Această stare de hiperuricemie asimptomatică încetează odată cu
apariţia primului atac de gută sau a litiazei uratice. În mod obişnuit, totuşi,
primul atac de gută survine după o stare de hiperuricemie ce a durat 20 – 30 ani,
aceasta fiind cea mai frecventă formă de debut clinic al gutei deşi între 10 – 40%
dintre pacienţii cu gută au avut un debut atipic, caracterizat prin crize de colică
renală prin calculi uratici, ce au apărut chiar cu 10 ani înaintea primei afectări
articulare.
În ceea ce priveşte diagnosticul de gută el trebuie rezervat pentru
cazurile de boală în care există depozite cristaline de urat şi nu pentru simpla
hiperuricemie sau pentru calculii renali uratici.

-
 Atitudinea terapeutică şi investigaţiile necesare unui pacient cu
hiperuricemie vor fi discutate în capitolele „Diagnostic pozitiv” şi „Terapia
gutei”.
F. Artrita acută gutoasă

Principala trăsătură clinică a gutei este reprezentată de atacul de

artrită acută ce debutează aproape întotdeauna prin afectarea unei singure
articulaţii (este deci cel mai frecvent monoarticular) la nivelul căreia apare mai
întâi o senzaţie de disconfort evoluând pe o perioadă variabilă (ore până la zile)
însoţită rapid de durere ce poate fi extrem de severă; este una dintre cele mai
chinuitoare dureri întâlnite în practica medicală deşi apare destul de frecvent
forma mai puţin dramatică, iar datorită medicaţiei, paroxismele extrem de
violente sunt întâlnite mult mai rar în ziua de azi.
Cel mai frecvent aceste atacuri de gută debutează noaptea, trezind
pacientul din somn sau, în unele cazuri, simptomele apar imediat după trezire, la
primii paşi ai bolnavului.
În câteva ore articulaţia afectată devine roşie (eritematoasă),
lucioasă, uşor edemaţiată, prezentând deci toate caracteristicile unei articulaţii
supuse unui proces inflamator: rugor, calor, dolor (edem, eritem, durere)
putându-se observa şi o distensie a reţelei venoase superficiale şi ocazional
aceste modificări se pot însoţi şi de limfangită; toate aceste semne mimând
foarte bine o celulită bacteriană.
Trebuie menţionat, de asemenea, că datorită unei sensibilităţi
extreme, bolnavul nu mai poate tolera nici măcar îmbrăcămintea sau palparea
uşoară a zonei afectate.
Eritemul este o trăsătură de bază, mai ales în ceea ce priveşte
articulaţiile mici; la genunchi, spre exemplu, aceasta poate fi mai puţin evident
putând fi observată însă o acumulare de lichid ce dă posibilitatea efectuării
puncţiei şi detectării la acest nivel al cristalelor de urat de Na+. Dacă nu se
administrează colchicină sau un alt tratament specific, durata unui atac de gută
poate fi de zile până la săptămâni, iar după atac articulaţia afectată poate reveni
sau nu la normal, putând lăsa în urmă o articulaţie cu artrită cronică evoluând
către un oarecare grad de invaliditate.
De asemenea, în cursul unui atac de gută apare la nivelul articulaţiei
afectate o descuamare cu caracter iritativ a pielii ce poate fi observată pe măsură
ce atacul cedează, iar la nivelul sistemic semnele de inflamaţie sunt prezente, ele
incluzând leucocitoză, febră, o creştere ridicată a VSH-ului. Examenul
radiologic nu evidenţiază în stadiile incipiente decât un edem al ţesuturilor moi
periarticulare, dar poate fi folositoare pentru a diferenţia un atac de gută de alte
artrite. Trebuie citată o clasificare a formelor acute de gută atipice dintre care
unele au fost deja menţionate:
1. Forma pseudoflegmonoasă
2. Forma atenuată
3. Forma poliarticulară
-
 4. Forma pseudoreumatoidă
5. Forma cronică
6. Guta cortizonică
7. Guta abarticulară
Atacul acut de gută survine cel mai frecvent, mai ales la începutul
bolii, monoarticular, mai târziu însă putând deveni poliarticular; astfel, primul
atac este în proporţie de 85 – 90% monoarticular din care la mai mult de 50%
dintre aceşti pacienţi apare afectarea primei articulaţii metatarsofalangiene
(MTF), la un picior sau chiar la ambele. Proporţia de pacienţi ce prezintă o
formă poliarticulară a primului atac este numai de 3 – 14%.
Vârsta debutului unui atac de gută este cuprinsă în general între 50 –
60 ani existând o mare predilecţie pentru sexul masculin, un debut survenit
înainte de 30 de ani ridicând problema existenţei unui defect enzimatic specific
ce duce fie la supraproducţie purinică fie, mai rar, la o boală renală cu
insuficienţa eliminării de acid uric.
Din punct de vedere al articulaţiei afectate 90% dintre atacuri survin
la nivelul articulaţiilor MTF, halucelui iar următoarele articulaţii, în ordinea
descrescătoare a frecvenţei sunt: glezna şi alte articulaţii ale piciorului,
genunchi, degete, cot, încheietura mâinii, regula în general observată fiind că
sunt afectate în primul rând articulaţiile situate distal apoi cele situate proximal,
în timp ce articulaţiile aparţinând scheletului axial sunt afectate doar în mod
excepţional; guta poliarticulară fiind de asemenea rară la fel ca şi afectarea
articulaţiei şoldului, umărului, articulaţia sacro-iliacă, sterno-claviculară sau
temporo-mandibulară putând însă apărea bursite la nivel prepatelar sau la nivelul
olecranului, sau afectarea tendonului lui Achile.
Deşi atacul de gută survine de obicei brusc, în plină stare de sănătate,
el poate fi totuşi, în unele cazuri, precedat de un oarecare prodrom manifestat
prin modificări ale apetitului, greaţă sau balonări, crampe, insomnie, oboseală,
iar anamnestic pacientul poate relata existenţa în antecedente a unor dureri la
nivelul călcâiului, luxaţii sau junghiuri la nivelul halucelui. Se poate de altfel
întâmpla ca un traumatism la nivelul unei articulaţii să fie urmat în decurs de
câteva ore de apariţia unui atac de gută la nivelul articulaţiei afectate; de altfel se
pare că halucele este cel mai frecvent implicat, deoarece el este supus unor
stresuri repetate în timpul mersului.
S-a dovedit faptul că guta şi depozitele de urat survin cu o frecvenţă
mai mare la nivelul articulaţiilor afectate deja; au fost întâlnite astfel de depozite
şi la nivelul nodulilor Heberdeen de la femeile în vârstă.
În plus guta are tendinţa să evolueze în cursul altor boli sistemice,
cum ar fi pneumonia, endocarditele sau în urma unui stres emoţional important.
Anumite medicamente pot precipita un atac de gută; printre ele se
numără chiar cele antihiperuricemice, care au acest efect la începutul
tratamentului; diureticele fac de asemenea să crească nivelul seric de urat la fel
ca şi Ciclosporina şi Heparina.
Alţi factori predispozanţi sunt cei alimentari, cei legaţi de
-
intervenţiile chirurgicale, traumatisme, ingestia de alcool, hemoragiile, infecţiile,
radioterapia.
Diagnosticul pozitiv în atacul de artrită gutoasă se pune pe baza
tabloului clinic descris, diagnosticul definitiv putând fi stabilit cel mai precis
prin analiza lichidului sinovial de la nivelul articulaţiei afectate. Întrucât trebuie
spus că deşi cel mai frecvent un atac de gută survine pe un fond de
hiperuricemie bazală preexistentă, la care are loc la un moment dat o creştere a
nivelului seric de urat, există totuşi situaţii în care acesta este în limite normale.
Lichidul sinovial va demonstra prin examinarea la microscop în
lumină polarizată existenţa unor structuri caracteristice în formă aciculară de
cristale de urat deşi există şi alte tipuri de cristale. Este foarte important pentru
stabilirea diagnosticului pozitiv şi răspunsul primit la administrarea de
colchicină.
G. Guta intercritică

Perioadele între două atacuri succesive de artrită gutoasă sunt

denumite perioade intercritice.
Uneori aceste perioade sunt nelimitate întrucât unii pacienţi nu mai
fac un al doilea episod acut de gută, iar în alte cazuri această perioadă poate dura
5 – 10 ani.
La majoritatea pacienţilor totuşi durata medie a perioadei intercritice
este cuprinsă între 6 luni şi 2 ani.
Frecvenţa atacurilor de gută creşte de obicei în timp la pacienţii
netrataţi, atacurile devenind cu timpul poliarticulare, mai severe şi prelungite,
uneori febrile. Pot, de asemenea apare cu timpul modificări radiologice
articulare deşi este încă posibilă o revenire la normal a articulaţiei, pacientul
intrând eventual într-un stadiu de gută cronică poliarticulară în care nu mai
există perioade nedureroase şi care poate fi uşor confundată cu PAR sau artrite
degenerative.
Tabloul clinic prin care pacientul descrie apariţia şi dispariţia bruscă
a unor atacuri de artrită acută urmate de perioade asimptomatice este un factor
foarte important pentru stabilirea diagnosticului pozitiv deşi boala poate avea
uneori aspectul unei boli febrile sau urmarea unui atac acut poate fi intrarea într-
o fază de boală cronică, cu dureri permanente, fără remisiuni urmată de
dezvoltarea de tofi gutoşi şi apariţia incapacităţii.
Diagnosticul pozitiv al gutei la pacienţii aflaţi în perioade intercritice
poate fi destul de greu de stabilit putând fi astfel folositoare analiza lichidului
sinovial din articulaţii de data aceasta asimptomatice.
H. Guta cronică tofacee (Artropatia gutoasă)

Artrita conică gutoasă se datorează depozitelor de cristale de urat sub

formă de tofi gutoşi la nivelul diferitelor structuri articulare, ceea ce duce la o
artropatie distructivă cu afectare degenerativă secundară. Este o manifestare a
bolii gutoase ce apare preponderent în urma mai multor episoade acute dar poate

-
avea o evoluţie insidioasă afectând o articulaţie indemnă anterior. Atacurile
acute se pot localiza în continuare la aceeaşi articulaţie dar au tendinţa de a
dispărea mai târziu, odată cu evoluţia bolii.
Depozitele articulare caracteristice gutei cronice pot fi întâlnite mai
ales la nivelul articulaţiilor interfalangiene proximale şi distale unde tofii
periarticulari duc la formarea unor umflături asimetrice. De asemenea, pielea
supraiacentă tofilor are un aspect subţiat şi strălucitor şi prin transparenţă se
poate observa o masă albicioasă de urat de Na care în timp, dacă pielea se rupe
şi se ulcerează se poate elimina la exterior. Ulceraţii recurente de acest fel pot fi
foarte supărătoare pentru pacient dar infecţiile sunt o complicaţie rară.
Tofii sunt infiltraţii de urat de sodiu vizibile sub piele, nedureroşi,
caracteristici gutei deşi inconstanţi. Ei au consistenţă dură şi volum variabil între
0,8 mm – 2 cm, apărând tardiv la 10 – 20 ani după primul atac acut şi cresc în
dimensiuni în cursul evoluţiei bolii.
Distribuţia artropatiei gutoase este similară cu cea a episoadelor
acute, totuşi deformările la nivelul mâinilor sunt însă importante decât cele
înregistrate la nivelul membrelor inferioare.
Artrita gutoasă localizată la nivelul articulaţiilor radiale
(radiocarpiene) poate ocazional cauza instalarea unui sindrom de tunel carpian.
Atingerea articulaţiilor proximale (ale trunchiului) este mai puţin
comună dar au fost descrise modificări survenite la nivelul articulaţiilor sacro-
iliace, la nivel vertebrat, unele dintre aceste modificări producând la anumiţi
pacienţi chiar paraplegie.
Aproximativ 1/5 din pacienţii cu gută dezvoltă şi tofi asociaţi unor
leziuni distructive permanente articulare; această cifră era fără îndoială mai mare
în trecut şi a scăzut simţitor azi, având în vedere noile metode de tratament, în
speţă de control al nivelului seric de acid uric.
În anumite situaţii tofii pot fi întâlniţi la nivelul ţesuturilor
subcutanate periarticulare, ei având predilecţie pentru cartilaje rezultând din
acest punct de vedere că sunt destul de obişnuite afectări ale cartilajului
auricular unde tofii formează mici excrescenţe albe cu diametre cuprinse între 1
– 4 mm. Alte localizări includ olecranul şi bursa prepatelară, tibia, tendoane şi
tendonul lui Achile şi, mai puţin obişnuit, pleoapele sau antebraţul.
Au fost semnalate şi rare cazuri de extensie viscerală a depozitelor de
uraţi la nivel intestinal, laringian, ţesutul excitoconductor al inimii, valve şi
miocard. Vertebre şi discuri intravenoase, de asemenea la nivelul ochilor,
penisului, limbii, bronhiilor, laringelui şi seroaselor s-au mai decelat depozitele
de uraţi. Tofii situaţi subdural (peridural) pot cauza compresii pe nervii spinali
ducând la spondilite.
Un caz deosebit este cel al afectării renale ce va fi discutat separat.
Tofii sunt în mod caracteristic absenţi în muşchiul scheletic, striat,
splină, ficat, plămân şi ţesut nervos. Depuneri de amiloid au fost ocazional
observate asociate gutei, dar foarte rar.
Mai trebuie menţionat faptul că durata de timp scursă între apariţia
primelor simptome cronice sau a tofilor vizibili şi primul atac acut de gută este
-
extrem de variabilă, ea încadrându-se după anumite studii între 3 şi 42 de ani.
Astfel, la 10 ani după primul atac acut 50% dintre pacienţi nu prezintă semne de
gută tofacee cronică, în timp ce după 20 de ani de evoluţie a bolii doar 28%
dintre pacienţi sunt încă lipsiţi de o afectare cronică articulară.
Principalul factor determinant al ratei depozitării acidului uric în
articulaţii este chiar nivelul său seric.
Astfel, rata formării tofilor în guta I se corelează bine cu severitatea
bolii renale, care la rândul ei este legată de durata hiperuricemiei.
Posibilităţile terapeutice de astăzi, de a controla hiperuricemia au dus
la o scădere dramatică a frecvenţei dezvoltării tofilor la persoanele gutoase;
scăderea incidenţei acestora fiind ilustrată în tabelul 76-2.
Deşi a avut loc o scădere a incidenţei tofilor de până la 3% în
anumite studii s-a descoperit totuşi o incidenţă de 35% la unii pacienţi la care
debutul clinic al bolii a survenit mai devreme (în jurul vârstei de 40 de ani) sau
la care boala a evoluat pe o perioadă foarte lungă (aproximativ 18 ani) cu
aproximativ 4 atacuri acute pe an şi cu un nivel seric al acidului uric de
aproximativ 9,2 mg/dl sau cu o frecvenţă mare (71%) de episoade periarticulare,
rareori apărând tofi fără ca bolnavul să fi manifestat anterior alte forme clinice
de gută (artrită acută) – de asemenea situaţii apărând în cazul pacienţilor cu
funcţie renală alterată ce primesc medicaţie antiinflamatorie şi cu efect secundar
de retenţie de urat.
Guta cronică tofacee apare practic atunci când organismul nu mai
poate elimina cantităţile excesive de acid uric pe măsura producerii sale, având
loc deci o depunere a sa în formă cristalină la nivelul cartilajelor, membranelor
sinoviale, tendoanelor şi ţesuturilor moi, uneori atacurile de gută putând apărea
chiar pe fondul unei gute cronice tofacee la debut; totuşi, caracteristică este o
rărire şi o scădere în intensitate a atacurilor gutoase pe măsura avansării afectării
renale şi dezvoltării tofilor, dializa reducând de asemenea frecvenţa atacurilor
acute.
Procesul de formare a tofilor este un proces lent insidios, tofii sunt
mai ales nedureroşi existând totuşi o redoare la nivelul articulaţiilor afectate.
Eventualele distrucţii mari articulare sau tofii subcutanaţi mari şi numeroşi pot
duce ocazional la deformităţi mai ales la nivelul mâinilor şi picioarelor şi la
infirmităţi, anchilozele osoase fiind însă rare, deşi tofii pot produce o limitare a
mişcărilor articulare prin afectarea tendoanelor.
Înaintea descoperirii agenţilor antihiperuricemici aproximativ 50 –
70% dintre pacienţii cu gută prezentau atât tofi vizibili cât şi modificări
articulare permanente asociate cu simptomatologie cronică caracterizate din
punct de vedere radiologic prin eroziuni cu margini ascuţite datorate dezvoltării
tofilor, aspecte ce pot fi uneori greu de diferenţiat de cele din PAR; tofii se pot
de asemenea calcifica.

-
 VI. MANIFESTĂRI RENALE ASOCIATE GUTEI

Afectarea renală pare a fi cea mai frecventă complicaţie a gutei după

artrita acută existând de altfel mai multe tipuri de afectare renală asociată cu
hiperuricemie. Printre acestea nefropatia uratică se datorează depozitării
cristalelor de urat monosodic la nivelul interstiţiul renal, depunere asociată cu
existenţa unei stări cronice de hiperuricemie.
Nefropatia acidurică (prin depozitele de acid uric) este legată de
formarea cristalelor de acid uric la nivel tubular renal sau la nivelul bazinetului
sau chiar ureterului, ceea ce duce la o scădere a fluxului urinar. Această entitate
este cauzată de existenţa unor concentraţii crescute ale acidului uric în urină care
se pot manifesta fie prin această nefropatie, fie prin apariţia calculilor de acid
uric. De asemenea, trebuie menţionat faptul că nefropatia prin oxalat de Ca+
apare şi aceasta mai frecvent la pacienţii cu hiperuricemie şi gută.
A. Nefropatia uratică

Depozitarea cristalelor de urat de sodiu la nivelul interstiţiului

medularei şi piramidelor renale este însoţită de o reacţie locală de aglomerare de
celule gigante, ceea ce constituie principala caracteristică histologică a
rinichiului gutos. Există un procent de 20 până la 40% dintre pacienţii cu gută ce
prezintă şi o albuminurie asociată deşi aceasta este uşoară şi are un caracter
intermitent în timp ce la 1/3 dintre pacienţii cu gută apare şi hipertensiune
arterială asociată cu şi cu o scădere a ratei de filtrare glomerulare şi a puterii de
concentrare împreună cu un oarecare grad de proteinurie.
Deşi este clar că boala renală este asociată cu guta nu se poate totuşi
preciza în ce măsură aceasta este legată de hiperuricemia însăşi sau de
depunerea de urat monosodic la nivel renal întrucât se pare că hiperuricemia are
un efect destul de limitat asupra funcţiei renale.
Alţi factori, cum ar fi hipertensiunea arterială, saturnismul,
cardiopatia ischemică şi insuficienţa renală preexistentă par a fi mai importante
în patogenia nefropatiei decât uratul de Na+; de asemenea administrarea de
antiinflamatoare nesteroidiene la pacienţi cu artrită gutoasă poate duce la o
deteriorare a funcţiei renale. De asemenea, vârsta înaintată duce la afectarea
funcţiei renale atât la pacienţii cu gută cât şi la lotul martor studiat deşi
fenomenul este mai accentuat în prima categorie mai ales în prezenţa
hipertensiunii arteriale, CIC sau leziunilor renale preexistente. Pe de altă parte o
hiperuricemie marcată în jur de 13 mg/dl la bărbaţi şi 10 mg/dl la femei poate fi
implicată ea singură în patogenia bolii renale aceste valori putând fi observate la
pacienţii cu deficite enzimatice moştenite ce duc la o supraproducţie de acid uric
însoţită de oligurie şi litiază urică.
„Rinichiul gutos”, aşa cum a fost descris de Garrod încă din 1876,
este o entitate destul de rară astăzi deşi în urma unui studiu s-a constatat că 17
dintre 62 de pacienţi decedaţi în urma unei insuficienţe renale prezentau la
nivelul medularei rinichiului tofi gutoşi, deşi numai patru dintre ei avuseseră în
-
timpul vieţii atacuri acute de gută, depozitele de urat la nivel renal fiind totuşi
asociate cel mai frecvent cu un istoric de gută. Toate studiile efectuate sugerează
astfel că, în anumite cazuri, depozitele de urat la nivelul medularei renale pot
reprezenta o consecinţă mai degrabă decât o cauză pentru afectarea funcţiei
renale şi că există şi alţi factori în afara hiperuricemiei ce contribuie la
depozitarea renală a uratului.
I. Nefropatia prin depozite de acid uric

1. Nefropatia acută
Poate rezulta prin precipitarea cristalelor de acid uric la nivelul
tubilor colectori şi la nivelul ureterelor. Aceasta este o complicaţie ce survine cel
mai adesea la pacienţii cu leucemii şi limfoame, ca urmare a turn-over-ului
crescut al celulelor maligne, mai ales în urma chimioterapiei.
Acest sindrom poartă denumirea de „sindrom de liză tumorală acută”
şi se caracterizează prin prezenţa hiperuricemie şi hipocalcemie şi este descris în
cazul unor tumori agresive cu proliferare rapidă ce includ bolile
mieloproliferative şi metastazele meduloblastoamelor. Cantitatea masivă de
acizi nucleici şi de nucleotide eliberată în cursul unui proces masiv ce citoliză
este rapid transformată în acid uric. Trebuie de asemenea menţionat faptul că
hiperfosfatemia agravează şi ea acest sindrom.
Afectarea funcţiei renale poate surveni de asemenea în mod acut sau
cronic în urma unei supraproducţii de acid uric secundară existenţei unui deficit
enzimatic cum ar fi deficitul de HGPRT.
Patogenia afectării renale din nefropatia prin acid uric este legată de
precipitarea acidului uric la nivelul tubilor distali şi colectori unde are în mod
normal loc acidifierea şi concentrarea urinii. În aceste cazuri se înregistrează
valori ale uricemiei de până la 20 mg/dl (12 – 36) şi pot surveni atât oligoanuria
cât şi azotemie iar în urină se poate observa chiar apariţia de nisip în timp ce
raportul dintre acid uric şi creatinină din urina acestor pacienţi este constant mai
mare decât 1, în timp ce la pacienţii cu alte cauze de insuficienţă renală acest
raport este de 0,4  0,3.
9. Litiaza renală uratică
Calculii renali de acid uric apar într-un procent de 10 până la 25% din
pacienţii cu gută I, ceea ce înseamnă o prevalenţă de 1000 de ori mai mare decât
în populaţia generală a litiazei renale, probabilitatea ca un pacient cu gută să
dezvolte şi litiază renală crescând proporţional cu creşterea concentraţiei serice
de urat şi cu excreţia sa renală, ajungând la 50% în cazul unor valori serice de 13
mg/dl sau mai mult şi unei valori a acidului uric excretat de cel puţin 1100
mg/dl; totuşi riscul de litiază uratică la pacienţii cu artrită gutoasă este de numai
1% iar la cei cu hiperuricemie asimptomatică de doar 0,27%.
La pacienţii cu gută secundară mai ales la cei care urmează terapie
citostatică riscul de litiază creşte însă până la 42%. Incidenţa crescută a acestei
complicaţii în cazul pacienţilor cu gută secundară este legată atât de un nivel
seric crescut de acid uric cât şi de eliminarea sa renală masivă.
-
 Cazuri de litiază uratică au fost raportate chiar şi printre persoane fără
antecedente de artrită gutoasă, doar 20% dintre aceştia prezentând
hiperuricemie, acest fapt putând fi legat de o scădere rapidă a pH-ului urinar la
unii pacienţi cu calculi de acid uric. Totuşi, dacă la un pacient ce nu prezintă
anomalii ale metabolismului acidului uric se observă existenţa unor calculi de
acid uric atunci trebuie luată în considerare posibilitatea ca acesta să aibă un
deficit de adenin-fosforilaze transferază, iar calculii să conţină 2,8-
dihidroxiadenină.
De asemenea, la pacienţii cu gută s-a observat o incidenţă crescută de
calculi ce conţin calciu, studiile demonstrând că aproximativ 30% dintre
pacienţii cu calculi cu conţinut crescut de calciu prezintă de asemenea şi valori
mari ale uratului seric şi urinar. Pacienţii cu calculi din oxalat de Ca+ consumă
de asemenea o cantitate crescută de purine şi au tendinţa de a executa renal mari
cantităţi de acid uric chiar şi în condiţiile unei diete restrictive în purine, ei
având un clearance renal crescut pentru acid uric. Deoarece la aceşti pacienţi are
loc o scădere a frecvenţei formării calculilor de oxalat de Ca+ în urma
administrării de allopurinol, putem concluziona că există o legătură etiologică
între cele două entităţi.
Există de asemenea o asociere între cistinurie şi gută astfel că 50% din
pacienţii cu cistinurie sunt hiperuricemici în timp ce acelaşi procent prezintă
calculi micşti din cistină şi acid uric. Au fost raportate cazuri de calculi renali de
xantină şi oxipurinol la pacienţi suferinzi de sindrom Lesch-Nyhan supuşi
terapiei cu allopurinol.
Litiaza renală uratică a fost clasificată de Gutman în 1968 astfel:
1. Idiopatică – fără hiperuricemie sau hiperuricozurie
8. Asociată unei hiperuricemii datorate anomaliilor metabolice
(incluzând guta primară, sindrom Lesch-Nyham, boala cu depozite
de glicogen) sau bolilor mieloproliferative
9. Asociată cu deshidratare
10. Asociată cu hiperuricozurie fără hiperuricemie marcată
datorată spre exemplu administrării de medicamente uricozurice sau
ingestiei masive de purine sau defectelor de reabsorbţie tubulară a
acidului uric
Factorii ce conduc la formarea litiazei renale uratice nu sunt pe deplin
înţeleşi dar un rol foarte important în patogenia acestei boli îl are hiperuricozuria
şi prezenţa unei activităţi urinare crescute, aceasta din urmă fiind caracteristică
bolnavilor de gută datorită unui nivel crescut al acidităţii titrabile. Pacienţii cu
diaree cronică sau cu ileostomă ce au de asemenea valori scăzute ale pH-ului
urinar prezintă şi ei tendinţa de a forma calculi de acid uric.
Calculii de acid uric au acumulat şi săruri de Ca+ care le conferă
radioopacitate. Ei au în general dimensiuni scăzute şi pot fi eliminaţi cu uşurinţă
dând totuşi naştere în anumite cazuri la apariţia de colici renale, prezenţa lor
predispune de asemenea la apariţia pielonefritelor şi insuficienţei renale.
Măsura terapeutică adecvată în cazul existenţi calculilor de urat constă în
-
reducerea purinelor din dietă, hidratare corectă, reducerea nivelului acidităţii
urinare prin administrarea unui agent alcalinizant de tipul bicarbonatului de Na+
şi, de asemenea, utilizarea allopurinolului. Medicamentele cu efect uricozuric
predispun la formarea calculilor şi sunt contraindicate la persoanele cu
antecedente de calculoză renală sau la cele la care nivelul acidului uric urinar
depăşeşte 600 mg/zi (3,6 mmol/24h) sub o dietă bine controlată cu restricţie
purinică.
Nefropatia uratică în forma sa acută se manifestă atunci când are loc o
depozitare masivă de cristale de acid uric la nivel tubular renal.

J. Alte tipuri de nefropatie asociate gutei

1. Nefropatia uratică familială

S-a descoperit existenţa anumitor familii ai căror membrii prezentau o
incidenţă crescută a hiperuricemiei şi gutei cu debut la vârste tinere,
hipertensiune arterială prezentă atât la femei cât şi la bărbaţi, boală renală
progresivă ducând la moarte înaintea vârstei de 40 de ani.
De asemenea, la aceşti pacienţi nu a fost demonstrată existenţa unei
anomalii metabolice cu supraproducţie secundară de acid uric, în schimb toate
aceste modificări s-a constatat că au un mod de transmitere autozomal dominant.
Din cele spuse până aici se poate observa că aceşti pacienţi prezintă mai multe
caracteristici neobişnuite. Astfel, hiperuricemia şi guta, deşi au frecvent o
agregare familială şi se pot asocia cu afectare renală, totuşi aceasta nu este
cauzatoare de moarte, în cazul gutei primare cel puţin. De altfel aceşti pacienţi
cu nefropatie uratică familială nu prezintă alte trăsături sugestive pentru o boală
renală transmisă ereditar; s-a observat însă că la unii dintre aceşti pacienţi a
survenit o stabilizare a funcţiei renale în urma terapiei cu allopurinol.
Hiperuricemia a mai fost asociată şi cu alte nefropatii familiale cum ar fi
boala tubulointerstiţială focală.
Este foarte posibil ca apariţia unei nefropatii interstiţiale să ducă la
apariţia unui defect selectiv în secreţia acidului uric, ceea ce conduce la o
hiperuricemie asociată.
2. Rinichiul polichistic
Aproximativ 1/3 din pacienţii cu rinichi polichistic prezintă şi gută,
hiperuricemia şi artrita acută precedând de cele mai multe ori apariţia
insuficienţei renale, deşi asocierea între aceste două boli este încă neclară, ea
datorându-se probabil alterării mecanismului renal de epurare a acidului uric ca
şi primă manifestare a leziunilor renale existente.
1. Intoxicaţia saturnină (cu Pb)
Hiperuricemia şi guta sunt complicaţii recunoscute, aşa cum am mai
spus, ale saturnismului.
Au fost de asemenea raportate cazurile unor pacienţi cu gută primară la
care s-au descoperit niveluri sangvine crescute de plumb, prin comparaţie cu un
lot de control de vârste şi sex similare, în afara unui istoric de expunere la
plumb, ceea ce sugerează că o intoxicaţie cronică subclinică cu acest element ar
-
putea reprezenta un factor etiologic al anumitor cazuri de gută primară.
De asemenea, pacienţii cu gută ce au şi o afectare a funcţiei renale
prezintă o cantitate mai mare de plumb liber în organism spre deosebire de cei a
căror funcţie renală este normală. Aceste observaţii sugerează că plumbul are un
rol important în patogenia nefropatiei gutoase.
La pacienţii cu saturnism guta apare în proporţie de aproximativ 50%, în
timp ce prezenţa acesteia la pacienţii cu insuficienţă renală reprezintă un semn
sugestiv pentru intoxicaţia cu plumb.
Există şi alţi factori în afara alterării funcţiei renale ce pot duce la
creşterea frecvenţei gutei în cazul pacienţilor cu saturnism. Astfel, s-a observat
că prin adăugarea de plumb la o soluţie de urat se produce o nucleere a acestuia
cu depunere de plumb la o concentraţie mai mică decât cea la care survine
nucleerea uratului monosodic în lipsa plumbului, iar cristalele de urat pe de altă
parte pot constitui ele însele centrii de nucleere pentru uratul monosodic.
K. Alte leziuni renale

Alte leziuni renale ce pot fi întâlnite la pacienţii cu gută, precum şi

relaţia acestor leziuni cu metabolismul acidului uric, cu funcţia renală şi cu
hipertensiunea arterială sunt destul de dificil de interpretat. Totuşi, s-a constatat
că prezenţa calculilor de acid uric poate duce în anumite cazuri la instalarea
insuficienţei renale fie direct, fie secundar infecţiilor renale determinate de
prezenţa lor.
Anomaliile survenite la nivelul funcţiei tubulare sau insuficienţa renală
cu scăderea masivă a capacităţii de filtrare glomerulară vor conduce în final la
hiperuricemie.
Din punct de vedere histologic, tubii pot prezenta atrofii sau distilaţii,
glomerulii pot avea un aspect atrofic similar celui din pielonefrită şi
nefroangioscleroză; s-au descris astfel îngroşări uniforme şi fibrilare ale
membranei bazale a capilarelor glomerulare asociate cu creşterea numărului de
nuclei în glomeruli, în timp ce în parenchim există o proliferare celulară şi
colagenică mai ales în ţesutul interstiţial al zonei corticale.
Anamneza efectuată pacienţilor sau alte documente medicale arată că
afectarea renală a fost anterioară apariţiei greţei sau că artrita gutoasă s-a
dezvoltat înaintea afectării funcţiei renale dar este de cele mai multe ori dificil la
un pacient să stabilim secvenţa evenimentelor ce au avut loc.
Boala renală este fără îndoială frecventă în gută la fel ca şi insuficienţa
renală, acestea constituind de altfel cele mai comune cauze de deces în această
boală.
Totuşi, majoritatea pacienţilor cu gută primară mor din cauze comune şi
aparent fără legătură cu boala de bază (guta), iar speranţa de viaţă în cazul lor nu
este semnificativ redusă. În anumite familii s-au descoperit subiecţi ce au o rată
scăzută a FG şi un clearance urinar scăzut pentru acidul uric şi dintre aceştia
numai câţiva au hiperuricemie. În aceste circumstanţe este cel puţin posibil ca
boala renală să nu fie consecinţa hiperuricemiei. De altfel, efectele
hiperuricemiei asupra funcţiei renale nu se cunosc foarte bine.
-
 Rosenfeld (1974) a urmărit un grup de pacienţi cu hiperuricemie, unii cu
hipertensiune arterială, alţii normotensivi, timp de 2,5 ani şi nu a descoperit nici
o diferenţă a ratei FG între pacienţii ce au primit Allopurinol şi le-a fost scăzut
nivelul uricemiei şi pacienţii netrataţi. Alte studii au arătat că hiperuricemia /
guta necomplicată nu cauzează prin ele însele insuficienţa renală pe care atunci
când o întâlnim la pacienţii cu gută avem tendinţa să o corelăm cu prezenţa
hipertensiunii arteriale, cardiopatiei ischemice sau insuficienţei renale
preexistente.
Concluziile unor cercetători asupra efectelor allopurinolului de a întârzia
afectarea renală la pacienţii cu gută prin scăderea nivelului hiperuricemiei
trebuie astăzi revăzute prin prisma cercetării funcţiei renale a acestor pacienţi la
începutul bolii (în lumina diferenţelor iniţiale în funcţia renală între loturile
studiate).
Prin studierea pacienţilor cu deficienţă de HGPRT la care supraproducţia
de urat este în mod cert primară şi boala renală este aparent secundară, s-a putut
studia evoluţia funcţiei renale luându-se în considerare capacitatea de excreţie
renală a uratului, nivelul urinar de acid uric, cristaluria şi insuficienţa renală.
Prin studierea pacienţilor cu gută primară a fost evidenţiată apariţia insuficienţei
renale aproape întotdeauna în relaţie (legată de) creşterea vârstei.
Alterarea funcţiei renale în gută a fost confirmată de Gibson (1980) care
a arătat în general o scădere de mică intensitate a ratei FG şi a pH-ului urinar
scăzut şi o excreţie crescută a acidului uric asociată unei excreţii deficitare a
NH4+.
Rinichiul gutos este caracterizat anatomo-patologic prin depozitele
cristaline la nivelul medular şi piramidelor renale cu o reacţie celulară ce le
înconjoară (aceste depozite), de asemenea cu nefroscleroză şi pielonefrite
cronice uneori însoţite de modificări la nivel tubular şi infiltrat celular interstiţial
focal.
Consideraţii similare pot fi aplicate şi asocierii între gută şi
hipertensiunea arterială. Gibson a găsit o uşoară creştere a hipertensiunii
arteriale definită ca presiunea diastolică între 91 – 100 mmHg la 43% dintre
pacienţi şi hipertensiune arterială mai severă la 9% dintre pacienţi.
Incidenţa hipertensiunii arteriale nu a fost legată de durata bolii gutoase,
acest lucru indicând că nu există un risc de dezvoltare a hipertensiunii arteriale
la boala cu gută pe măsura trecerii timpului. Incidenţa unei uşoare hipertensiunii
arteriale creşte odată cu vârsta de debut, fiind maximă în decadele 10 – 19.
Acest lucru indică din nou existenţa unui grup de pacienţi tineri ce au gută,
insuficienţă renală severă şi hipertensiune arterială. Aproximativ ¼ din pacienţii
cu hipertensiune arterială netrataţi sunt hiperuricemici.
Fracţia filtrată de acid uric este mai mare decât la pacienţii
normouricemici cu hipertensiune arterială, dar clearance-ul de urat este scăzut.
Hiperuricemia se pare astfel că este o reflectare a efectului hipertensiunii
arteriale la nivel vascular.

-
 VII. PATOGENIA ARTRITEI ACUTE GUTOASE

A. Rolul cristalelor de urat în atacul acut gutos

Nivelurile crescute de acid uric, atât plasmatice cât şi tisulare, capabile

să producă depozite cristaline, sunt o condiţie esenţială în patogenia gutei, toate
trăsăturile bolii fiind asociate cu prezenţa acestor depozite la diferite niveluri.
Astfel, Garrod a sugerat încă din 1859 faptul că atacul acut de gută este
declanşat de precipitarea cristalelor de urat de Na+ la nivelul articulaţiilor sau
structurilor învecinate: „Depozitele de urat de Na+ trebuiesc privite ca şi cauză
şi nu ca efect în cazul inflamaţiei de gută.”. De asemenea, a fost posibilă
reproducerea unui atac de gută prin injectarea de microcristale de urat de Na+
sau de hipoxantină şi xantină la nivel articular în timp ce injectarea lor
subcutanată a dus la dezvoltarea unor structuri asemănătoare tofilor, ducând de
asemenea şi la apariţia unui răspuns inflamator ce apare şi la persoanele gutoase
supuse acestui experiment cât şi la persoanele normouricemice, răspuns ce apare
însă şi în cazul folosirii oxalatului sau pirofosfatului de Ca+ sau chiar a anumitor
steroizi şi care poate fi tratat şi prevenit cu succes prin administrarea colchicinei.
Astfel, prezenţa cristalelor de urat la nivelul articulaţiilor ce au suferit un
atac acut de gută este constantă, majoritatea acestora fiind situate intracelular, în
leucocite proporţia lor extracelulară crescând în paralel cu răspunsul inflamator;
rareori au formă sferică în lichidul sinovial; vom mai reveni însă asupra
importanţei cristalelor de urat în capitolul „Diagnostic pozitiv”.
S-a constatat, totuşi, că există persoane ce au un nivel crescut al acidului
uric seric şi care nu au dezvoltat atacuri acute de artrită şi nici nu au de altfel
nici un simptom clinic de boală. În plus s-a observat că aceste atacuri de boală
evită articulaţiile sever afectate de către guta cronică şi că anumite medicamente,
cum ar fi Colchicina, sunt eficiente în oprirea unui atac de gută fără a influenţa
nivelul seric al acidului uric în timp ce alte medicamente ce scad acest nivel
seric nu au nici un efect în tratamentul atacului acut, ba chiar folosirea lor pare
că ar putea precipita apariţia unui nou atac.

Prezenţa tofilor în membrana sinovială în cadrul unui atac acut

de gută

S-a observat la două zile după debutul unui atac de gută prezenţa de
microtrofi şi cristale la nivelul membranei sinoviale, ceea ce sugerează faptul că
atacul de gută survine cel mai adesea la nivelul unei articulaţii cu un oarecare
grad de inflamaţie cronică început cu mai mult timp în urmă; cristalele sunt
situate la suprafaţa membranei sinoviale, aproape de spaţiul articular, fiind
posibil ca ele să se desprindă de pe membrană şi să pătrundă în lichidul articular,
declanşând un răspuns inflamator imediat de PMN şi de celulele lichidului
sinovial.
L. Mecanismul formării cristalelor

Patogenia acumulării cristalelor de acid uric se explică prin:

-
 - Hiperuricemie ce precede obligatoriu accesul de artrită;
nivelul seric de acid uric este de cel puţin 6 – 7 mg/dl;
- Precipitarea cristalelor de urat periarticular;
- Fagocitarea cristalelor de către macrofage şi leucocite;
- Distrugere intralizozomală a proteinelor legate de uraţi
cu modificarea reactivităţii membranei lizozomale urmată de:
- Eliberarea în lichidul sinovial a substanţelor inflamatorii
urmată de:
- Acidoză locală ce creşte precipitarea uraţilor.
Astfel, suprasaturaţia lichidului articular şi a serului cu urat monosodic,
pare a fi o condiţie necesară dar nu suficientă pentru depunerea cristalelor.
Concentraţia de urat este aproximativ identică în majoritatea lichidelor
organismului, fiind de 0,14 M la un pH de 7,4 şi la 37C; ea poate fi însă
influenţată de prezenţa proteinelor ce leagă uratul; s-a demonstrat însă că riscul
de boală creşte proporţional cu gradul suprasaturării organismului cu acid uric,
atacuri de gută putând apărea totuşi şi la niveluri serice mai mici de 7 mg/dl, mai
ales la pacienţii ce au început recent un tratament de scădere a acestuia, atacuri
ce reprezintă însă un răspuns inflamator la prezenţa unor cristale deja formate
atunci când nivelul seric de urat era mai mare.
Totuşi, deşi nivelurile serice de urat ale pacienţilor cu gută sunt situate
peste valorile normale, ele sunt sub limita precipitării spontane in vitro.
Existenţa unui astfel de echilibru între suprasaturaţie şi solubilitate este
probabil cauza pentru care numeroşi pacienţi hiperuricemici nu au dezvoltat
niciodată un atac de gută sau acesta a survenit după o lungă perioadă de boală
asimptomatică.
Depozitarea uratului are tendinţa de a surveni mai ales la nivelul
ţesutului conjunctiv, bogat în proteoglicani, cum este cazul cartilajului. Astfel, s-
a emis ipoteza că o distrugere a proteoglicanilor în urma unui turn-over celular
normal sau accelerat duce la o scădere a capacităţii acestuia de a lega uratul cu
precipitarea sa consecutivă din lichidul sinovial suprasaturat, ipoteză ce mai
trebuie încă totuşi studiată.
Solubilitatea uratului de sodiu în prezenţa unei concentraţii serice
normale a acestui ion s-a dovedit că scade pe măsura scăderii temperaturii;
astfel, o posibilă explicaţie a distribuţiei periferice a artritei gutoase poate consta
în răcirea extremităţilor în timpul odihnei.
Solubilitatea uratului este crescută de anumiţi factori printre care şi
prezenţa albuminei, în absenţa căreia în lichidul interstiţial se creează condiţii
pentru precipitare.
S-a demonstrat, de asemenea, că nivelul seric de urat înregistrează o
creştere în timpul rezoluţiei edemelor, aşa cum a fost sugerat de faptul că
dispariţia edemelor mici posttraumatice de la nivelul articulaţiei
metatarsofalangiene predispune la depunerea cristalelor, microtraumatismele
repetate asupra cartilajului conducând la rândul lor la un posibil atac acut prin
desprinderea de cristale dintr-un depozit de urat articular.
Mai trebuie adăugat faptul că deşi concentraţia uratului la nivel
-
plasmatic este aproape identică cu cea de la nivelul lichidului sinovial, s-a
constatat că plasma este un solvent mai bun pentru acesta decât lichidul sinovial.
O problemă importantă este însă ce anume face ca la anumiţi pacienţi să
apară cristalizarea uratului de Na+, în timp ce la alţii cu concentraţii serice
similare, acest lucru să nu aibă loc, ceea ce duce la concluzia că există probabil
anumiţi factori specifici la nivelul lichidului sinovial, care determină
cristalizarea. Astfel, s-a demonstrat că adăugarea unei cantităţi de lichid sinovial
de la pacienţi cu gută la o soluţie suprasaturată de urat monosodic, conduce la o
creştere a procesului de nucleere a acestuia, în timp ce lichidul sinovial prelevat
de la pacienţi cu poliartrită reumatoidă are un efect de nucleere a uratului mult
mai slab.
Gama globulinele şi colagenul de tip I au un efect de creştere a
cristalizării in vitro existând însă şi alţi factori ce reglează depozitarea de urat în
ţesuturile umane, cum ar fi modificări ale pH-ului, reducerea legăturii uratului
de către proteinele plasmatice, diselectrolitemiile.
M. Reacţia inflamatorie

Capacitatea cristalelor de acid uric de a induce apariţia unei reacţii

inflamatorii depinde de diverşi factori privind cristalele de acid uric printre care:
mărimea, forma, suprafaţa, proteinele de acoperire. Astfel, atât depozitele
amorfe foarte mici cât şi cristalele de dimensiuni mai mari (mai mari de 20 m)
sunt relativ ineficiente în declanşarea unui răspuns inflamator în timp ce cristale
cu dimensiuni de aproximativ 5 m sunt cele mai reactive. S-a constatat că
factorul cheie în privinţa capacităţii de a reduce apariţia unui răspuns inflamator
este constituit din varietatea atomică a suprafeţelor. Astfel, cristalele „netede” ca
cisteina nu sunt active, dar cele de urat sunt deosebit de active, deoarece au
multe grupări chimice pe suprafaţă. Cristalele de urat şi de pirofosfat leagă avid
proteinele pe suprafaţa lor, proteine printre care şi IgG ce au proprietatea de a
schimba proprietăţile suprafeţelor şi de a le creşte reactivitatea faţă de
membranele celulare şi implicarea în mecanismul fagocitozei şi în reacţiile
inflamatorii. Astfel, cristalele de urat monosodic ce au fixat IgG pe suprafaţa lor
au şi un efect de stimulare a anionului superoxid eliberat de PMN, un efect mai
intens decât în cazul cristalelor ce nu au fixat IgG. Folosind tehnici
electroforetice au fost astfel identificate mai multe proteine serice legate de
cristalele de urat monosodic, fiind sugerată experimental chiar şi posibilitatea ca
endotoxinele bacteriene adsorbite să aibă un rol în răspunsul inflamator. PMN
au un rol esenţial însă în patogenia artritei gutoase deoarece răspunsul
inflamator este dependent de prezenţa lor. Astfel, după fagocitarea cristalelor de
urat de către PMN are loc imediat încorporarea acestora în fagozomi apoi
fuziunea fagozom – lizozom urmată de liza membranei celulare, degranularea
PMN şi moarte celulară. Enzimele lizozomale eliberate în acest proces
acţionează împreună cu LDH contribuind la răspunsul inflamator.
Colchicina se pare că are atât un efect de inhibare a motilităţii spontane a
PMN cât şi a chemotoxinei. Guta poate totuşi apărea chiar şi în absenţa PMN de

-
la nivelul lichidului sinovial ceea ce sugerează faptul că celulele cu proprietăţi
fagocitice de la acest nivel au aceeaşi funcţie ca şi PMN. A fost demonstrată de
asemenea şi existenţa unei stimulări a activităţii plachetare sub acţiunea
cristalelor de urat; şi de asemenea se pare că un rol în inducerea răspunsului
inflamator îl are şi factorul XII al coagulării (Hagemann) alături de sistemul
colicreinei şi chininelor plasmatice precum şi complementul activat pe cale
alternă de prezenţa de cristale.
Rolul jucat de către prostaglandine rămâne încă incert ele fiind totuşi
implicate în sinovitele gutoase în timp ce multe dintre medicamentele active în
boala gutoasă, cum ar fi Indometacinul sunt inhibitori ai prostaglandin-
sintetazei, în timp ce Aspirina, deşi are acelaşi mecanism de acţiune, are totuşi
un efect modest în gută. Conţinutul de leucotriene B4 din articulaţiile afectate de
gută este mai mare decât cel găsit în cazul poliartritei reumatoide; metabolizarea
şi inactivarea LT B4 de către PMN fiind parţial inhibată de prezenţa cristalelor
de urat.
Mai trebuie menţionat de asemenea faptul că de vreme ce are loc o
distrugere a PMN din lichidul sinovial în timpul reacţiei inflamatorii, aceasta
poate fi o cauză a autolimitării atacului de gută.
Alţi mediatori eliberaţi de PMN în cursul răspunsului inflamator sunt:
PGE2 şi IL1 (interleukina 1 şi prostaglandina E2), eliberarea IL1 fiind
accentuată de interacţiunea dintre cristale şi monocite, ceea ce duce la apariţia
febrei şi altor manifestări inflamatorii, inclusiv neutrofilia şi creşterea
reactanţilor de fază acută. Sunt eliberaţi de asemenea şi interleukina 6 şi factorul
de necroză tumorală  (TN) tot din monocite şi alte celule fagocitare în urma
contactului dintre acestea şi cristalele de urat. Interleukina 8 are un important
efect chemotactic ducând la creşterea atragerii neutrofilelor în spaţiul articular.
N. Natura autolimitată a atacului

Deşi nu se cunoaşte cu precizie cauza acestui fenomen se pare că sunt

implicate următoarele mecanisme:
1. Creşterea temperaturii locale în urma procesului inflamator poate
determina o creştere a solubilităţii uratului;
11.Creşterea fluxului sangvin local poate duce la o creştere a transportului
uratului solubilizat de la nivel articular;
12.Unele dintre cristalele ingerate de PMN sunt distruse de către
mieloperoxidaze, ceea ce duce la scăderea cantităţii de cristale de la nivel
articular;
13.Cortizolul suprasecretat în condiţiile inflamaţiei duce la suprimarea
răspunsului inflamator;
14.Anionul superoxid alterează proprietăţile cristalelor;
15.Proteinele eliberate la nivel articular deplasează IgG de pe suprafaţa
cristalelor ducând la scăderea proprietăţilor lor proflogistice.

-
 VIII. DIAGNOSTICUL POZITIV AL GUTEI

A. Acesta este în primul rând clinic:

a) Prezenţa în antecedente a unor episoade de artrită acută instalată brusc,

cu remisiune completă în maxim 1 – 2 săptămâni;
b) Prezenţa tofilor gutoşi.
B. Explorările de laborator pentru confirmarea diagnosticului includ:

a) Uricemia > 7 mg%;

b) Evidenţierea cristalelor de urat de Na+ la nivelul lichidului sinovial;
c) Examinarea histologică a tofilor;
d) Examinarea radiologică;
e) Anatomia patologică.

A. Anamneza şi examenul clinic

Istoricul bolii poate fi stabilit dacă în anamneză vom ţine cont de
următoarele probleme:
1. Este vorba de hiperuricemie primară/secundară?
a) Este un pacient obez? – dacă da, de cât timp?
b) Pacientul este sau nu consumator de alcool?
c) Pacientul urmează tratament cu diuretice tiazidice?
d) Există dovezi ale unei posibile depleţii lichidiene?
e) Există dovezi în favoarea unei boli renale asociate?
f) Pacientul are cumva un sindrom mieloproliferativ, anemie hemolitică
sau istoric de expunere la plumb?
2. Istoricul de atacuri de gută
a) Caracterul acestora
b) Răspunsul la colchicină
c) Există sau nu tofi
3. Istoric de litiază renală
4. Antecedente de boală cardiovasculară sau HTA
5. Antecedente familiale de gută, hiperuricemie sau boli renale
Examenul fizic trebuie să aibă în vedere:
1. Aspectul general, înălţimea şi greutatea pacientului.
2. Faciesul, prezenţa adenopatiilor şi a spleno sau hepatomegaliei.
3. TA (tensiunea arterială).
4. Prezenţa sau nu a tofilor la nivelul tendoanelor, articulaţiilor, degetelor
sau cartilajului auricular (vezi figurile de mai jos).

-
 De asemenea pentru evaluarea pacientului cu hiperuricemie, poate fi
utilă schema nr. 1.

B. Examene paraclinice
1) Nivelul seric de acid uric
Pentru a determina corect uricemia, trebuie întâi făcută o anamneză
corectă pentru a determina eventuale cauze sau tratamente care pot duce la
hiperuricemie în afara existenţei gutei. De asemenea bolnavul trebuie să
întrerupă pe cât posibil orice medicaţie cu 1-2 zile înaintea examenului sangvin.
Astfel, din punct de vedere practic, în faţa unui pacient cu hiperuricemie
trebuie să ne punem următoarele probleme:
1. Dacă este într-adevăr vorba despre hiperuricemie;
2. Dacă această condiţie metabolică a afectat sau nu diferitele organe
sau ţesuturi;
3. Dacă există sau nu asocieri morbide care cresc riscul dezvoltării
gutei;
4. Care este cauza hiperuricemiei;
5. Dacă trebuie sau nu instituit un tratament şi care ar fi acela.
Astfel, la 70% dintre pacienţi cauza fundamentală a hiperuricemiei poate
fi decelată în urma unei anamneze corecte şi a examenului fizic.
2) Identificarea cristalelor de urat de Na+ în lichidul sinovial
Prezenţa cristalelor de urat la nivelul lichidului sinovial, constituie o
confirmare absolută a existenţei artritei gutoase; el poate fi recoltat şi examinat
cu uşurinţă atunci când este vorba de o articulaţie mare (exemplu genunchi) dar
mai greu atunci când sunt implicate articulaţiile mici.
Lichidul sinovial se recoltează fără anticoagulant şi se examinează la
microscopul cu lumină polarizată unde se observă cristale de formă aciculară fie
plutind libere fie în interiorul PMN; ele fiind mai numeroase dacă sunt prinse în
interiorul reţelei de fibrină. Ele au o lungime de 2-20 m şi cu o mare putere de
birefringenţă negativă ceea ce le deosebeşte de cele de pirofosfat de Ca + ce apar
în condrocalcinoză şi pe lângă faptul că sunt pleioforme prezintă birefringenţă
pozitivă. Un examen pozitiv pentru gută nu exclude totuşi prezenţa şi a altor
afecţiuni articulare asociate; pseudogută; tendinite; asteoartrite şi altele. Este
bine ca în cazul unui atac de gută examenul lichidului articular să fie făcut în
primele 24-48 de ore de la debut; un rezultat negativ făcând ca diagnosticul de
gută să fie foarte puţin probabil.
De asemenea un rezultat pozitiv poate fi obţinut la 70% dintre pacienţi
chiar în cursul perioadelor intercritice când aceştia sunt asimptomatici.
-
 Prezenţa cristalelor la nivelul PMN nu are aceeaşi semnificaţie ca în
cazul în care acestea sunt descoperite extracelular, libere în lichidul sinovial în
ceea ce priveşte specificitatea diagnosticului de gută.
3) Examenul histologic al tofilor gutoşi
Toful gutos este din punct de vedere histologic compus din două zone:
- zonă centrală formată din cristale aciculare de acid uric, colesterol,
săruri de calciu, acid oxalic;
- zonă periferică formată din fibroblaşti, histiocite şi celule gigante.
Astfel, conţinutul unui nodul subcutanat de la nivelul degetelor sau al
urechii, suspect de a fi un tofus, poate fi examinat cu uşurinţă dacă se efectuează
fie o puncţie cu aspiraţie, fie o mică incizie urmată de biopsie; la microscop
observându-se în cazul tofusului cristale aciculare de urat de Na +. În cazul
suspectării unor noduli subcutanaţi ca fiind asociaţi cu poliartrita reumatoidă se
poate efectua testul pentru decelarea factorului reumatoid care va fi pozitiv în
această boală deşi 30% din pacienţii cu gută pot avea de asemenea un test
pozitiv la factorul reumatoid dar cu valori mai mici.

4) Aspecte radiologice

Radiografiile executate în stadiile timpurii ale gutei sunt normale dar cu

trecerea timpului, distrugerile de la nivelul cartilajului şi osului prin depuneri
subcondrale de urat determină modificări radiologice caracteristice.

Radiografii ale degetelor şi a halucelui în guta cronică tofacee avansată

Din punct de vedere histologic, depozitele uratice există mai întâi la

nivelul cartilajului, în straturile superficiale şi apoi în profunzime unde
determină leziuni epifizare juxtaarticulare. Se produc în timp leziuni
degenerative ale cartilajului, osteofitoză marginală şi distrucţie osoasă
caracterizată prin geode şi inflamaţie cronică sinovială ce poate avea aspect de
sinovită cronică proliferativă.

-
 Corespunzător acestor modificări, radiologic vom observa eroziuni
frecvent asociate cu o margine circulară ascuţită osteosclerotică, aflate în
vecinătatea unei articulaţii intacte, imagine care este foarte sugestivă pentru o
artrită gutoasă fără a fi însă foarte specifică, ea întâlnindu-se uneori şi în
poliartrita reumatoidă.

5)

6)

-
 1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.

1.
2.
3.
4.

A.

1.
2.
3.
-
1.
2.

1.
2.
3.

B.

-
-
-
-

1.
-
 2.
3.
4.

1)
2)

-
-

1)
-
-
-
-
-
2)
-
-

-
-

C.

1)
-
-
-
-
-
 -
-
-
-
-
-

2)
-
-
-
-
-
-

3)
-
-
-
-
-
-
-

4)
-
-
-
-
-
-

I. DEFINIŢIE: 1

II. ISTORIC 1

III. EPIDEMIOLOGIE 2

IV. FIZIOPATOLOGIE 3

-
A. METABOLISMUL PURINELOR 3
B. ORIGINEA ACIDULUI URIC 9
C. EXCREŢIA ACIDULUI URIC 10
D. PROPRIETĂŢILE FIZICO-CHIMICE ALE ACIDULUI URIC 14
E. CLASIFICAREA ŞI PATOLOGIA HIPERURICEMIEI ŞI A GUTEI 17

V. TRĂSĂTURI CLINICE ALE GUTEI 43

A. HIPERURICEMIA ASIMPTOMATICĂ 43
B. ARTRITA ACUTĂ GUTOASĂ 44
C. GUTA INTERCRITICĂ 46
D. GUTA CRONICĂ TOFACEE (ARTROPATIA GUTOASĂ) 47

VI. MANIFESTĂRI RENALE ASOCIATE GUTEI 49

A. NEFROPATIA URATICĂ 49
B. NEFROPATIA PRIN DEPOZITE DE ACID URIC 50
C. ALTE TIPURI DE NEFROPATIE ASOCIATE GUTEI 52
D. ALTE LEZIUNI RENALE 53

VII. PATOGENIA ARTRITEI ACUTE GUTOASE 55

A. ROLUL CRISTALELOR DE URAT ÎN ATACUL ACUT GUTOS 55

B. MECANISMUL FORMĂRII CRISTALELOR 56
C. REACŢIA INFLAMATORIE 57
D. NATURA AUTOLIMITATĂ A ATACULUI 58

VIII. DIAGNOSTICUL POZITIV AL GUTEI 59

A. ACESTA ESTE ÎN PRIMUL RÂND CLINIC: 59

B. EXPLORĂRILE DE LABORATOR PENTRU CONFIRMAREA DIAGNOSTICULUI INCLUD: 59