Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
12c Paraneoplazice GAVRILIUC
12c Paraneoplazice GAVRILIUC
uDIAGNOSTICUL DE MALIGNITATE
uEVALUAREA PRETERAPEUTICĂ (stadializare,
grading, status de performanță)
uDECIZIA TERAPEUUTICĂ – SECVENȚIALIZARE
uFOLLOW-UP
MECANISMELE COMPLICAȚIILOR
NEUROLOGICE ALE NEOPLAZIEI
• pot reprezenta o
manifestare precoce a unui
cancer, identificarea lor
permiţând diagnosticul
tumorii maligne într-un
stadiu incipient şi
posibilitatea aplicării unui
tratament eficient;
De ce sunt importante sindroamele
paraneoplazice?
• pot fi confundate cu
complicaţiile unui cancer,
contribuind la întârzierea
tratamentului şi pot
reprezenta o problemă
clinică semnificativă, chiar
letală.
SINDROAMELE PARANEOPLAZICE ALE SISTEMULUI NERVOS
MECANISM AUTOIMUN:
există antigenicitate similară a tumorii cu diferite
structuri nervoase, răspunsul imun fiind
direcționat atăt împotriva tumorii cât și a
structurilor nervoase.
ANTICORPI PARANEOPLAZICI ANTINEURONALI, SINDROAMELE
ASOCIATE ȘI NEOPLAZIILE
ANTICORPUL SINDROMUL CANCERUL ASOCIAT
EMP (inclusiv corticală, limbică, de
trunchi cerebral, disfuncția CPCM, alte tumori
Anti-Hu (ANNA-1)
cerebeloasă, mielita), NPS, neuroendocrine
disfuncția autonomă (vegetativă)
Cancerul ovarian și alte cancere
Anti-Yo (PCA-1) DCP ginecologice, cancerul de sân
DCP, encefalita de trunchi cerebral,
Anti-Ri (ANNA-2) Mamar, ginecologic, CPCM
opsoclonus-mioclonus
Anti-Tr DCP Boala Hodgkin’s
CPCM și alte tumori
Anti-Zic DCP, encefalomielita
neuroendocrine
EMP, DCP, coreea, neuropatia
Anti-CV2/CRMP5 CPCM, timomul, altele
periferică, uveita
Notă: VGKC, voltage-gated potassium channel = anti-canale de kaliu; ; CPCM, cancer pulmonar cu
celule mici.
SINDROAMELE PARANEOPLAZICE ALE SISTEMULUI NERVOS
PATOGENIE
• Sindromul neurologic:
Degenerescența cerebeloasă,
encefalomielita, neuronopatia
senzitivă
• Anticorpii Yo (numiți și
anticorpi anti celule
Purkinje tip 1 (PCA-1)) în
reacție cu țesut cerebelos
de primat cu un inel
granular în jurul citoplasmei
celulelor Purkinje.
Anticorpi
în sindroame neurologice paraneoplazice
CV2/CRMP5 este o proteină 66 kDa detectată în citoplasma
oligodendrocitelor din substanța albă.
• Inițial acest anticorp a fost numit
CV2, actualmente – CRMP5 după
proteina sa antigenică (collapsing
response mediator protein 5).
• Sindroamele neurologice:
encefalomielita/neuronopatia
senzitivă
• Manifestări clinice:
sindromul persoanei rigide
(5%), encefalomielita.
ovarian
A B
aAnticorpiiau fost validați în mai mult de un singur laborator și/sau secvența proteică a
antigenului țintă este cunoscută.
bProteina M de obicei nu manifestă activitate de anticorp.
Notă: Cursivul indică faptul că testarea comercială a acestor anticorpi nu este posibilă. PNH, hiperexcitabilitate nervoasă
periferică; CAR, retinopatia asociată de cancer; MAR, retinopatia asociată de melanom; PNR, fotoreceptor specific nuclear;
MGUS, gamopatie monoclonală cu semnificație neclară; VGKC, canale de kaliu; GAD, decarboxilază de acid glutamic; AChR,
receptor de acetilcolină; LEMS, sindrom miastenic Lambert-Eaton; VGCC, canale de calciu; MAG, glicoproteină asociată cu
mielină; NMDA, N-methyl-D-aspartat.
SINDROAMELE NEUROLOGICE PARANEOPLAZICE ȘI NON-PARANEOPLAZICE
ASOCIATE CU PREZENȚĂ DE ANTICORPIa
ANTICORPII
SINDROMUL
FRECVENȚI RARI NON-PARANEOPLAZICI
CV2/CRMP5,
Encefalomielita Hu, Zic
Ri, amfifizina
Coreea CV2/CRMP5
Opsoclonus-
Ri Hu, Ma2, Yo,
mioclonus
Sindromul „stiff-
Amfifizina Gephyrin, Ri GAD
man”
HNP
VGKC
(neuromyotonia)
aAnticorpiiau fost validați în mai mult de un singur laborator și/sau secvența proteică a
antigenului țintă este cunoscută.
bProteina M de obicei nu manifestă activitate de anticorp.
Notă: Cursivul indică faptul că testarea comercială a acestor anticorpi nu este posibilă. PNH, hiperexcitabilitate nervoasă
periferică; CAR, retinopatia asociată de cancer; MAR, retinopatia asociată de melanom; PNR, fotoreceptor specific nuclear;
MGUS, gamopatie monoclonală cu semnificație neclară; VGKC, canale de kaliu; GAD, decarboxilază de acid glutamic; AChR,
receptor de acetilcolină; LEMS, sindrom miastenic Lambert-Eaton; VGCC, canale de calciu; MAG, glicoproteină asociată cu
mielină; NMDA, N-methyl-D-aspartat.
SINDROAMELE NEUROLOGICE PARANEOPLAZICE ȘI NON-PARANEOPLAZICE
ASOCIATE CU PREZENȚĂ DE ANTICORPIa
ANTICORPII
SINDROMUL
FRECVENȚI RARI NON-PARANEOPLAZICI
Myasthenia gravis AChR AChR, MuSK
SMLE P/Q-type VGCC MysB P/Q-type VGCC
Neuronopatia
Hu
senzitivă
Gamopatia
Neuropatia axonală
Hu, CV2/CRMP5 monoclonală
sensorie-motorie
(proteina M)b
Neuropatia CV2/CRMP5,
autonomă Hu AChR AChR ganglionic
(vegetativă) ganglionic
aAnticorpiiau fost validați în mai mult de un singur laborator și/sau secvența proteică a
antigenului țintă este cunoscută.
bProteina M de obicei nu manifestă activitate de anticorp.
Notă: Cursivul indică faptul că testarea comercială a acestor anticorpi nu este posibilă. PNH, hiperexcitabilitate nervoasă
periferică; CAR, retinopatia asociată de cancer; MAR, retinopatia asociată de melanom; PNR, fotoreceptor specific nuclear;
MGUS, gamopatie monoclonală cu semnificație neclară; VGKC, canale de kaliu; GAD, decarboxilază de acid glutamic; AChR,
receptor de acetilcolină; LEMS, sindrom miastenic Lambert-Eaton; VGCC, canale de calciu; MAG, glicoproteină asociată cu
mielină; NMDA, N-methyl-D-aspartat.
SINDROAMELE NEUROLOGICE PARANEOPLAZICE ȘI NON-PARANEOPLAZICE
ASOCIATE CU PREZENȚĂ DE ANTICORPIa
ANTICORPII
SINDROMUL
FRECVENȚI RARI NON-PARANEOPLAZICI
MAG, an6corpi
Neuropatie gangliozidici: MAG, anticorpi
demielinizantă frecvent prezenți gangliozidici, frecvent
predominant în macro- prezenți în MGUS
sensorie globulinemia
Waldenström’s
Recoverină (CAR),
Retinopatie anticorpi împotriva Tubby-like
celulelor bipolare (MAR),
Anti-enolază
paraneoplazică protein 1, PNR
anti-enolază
aAnticorpiiau fost validați în mai mult de un singur laborator și/sau secvența proteică a
antigenului țintă este cunoscută.
bProteina M de obicei nu manifestă activitate de anticorp.
Notă: Cursivul indică faptul că testarea comercială a acestor anticorpi nu este posibilă. PNH, hiperexcitabilitate nervoasă
periferică; CAR, retinopatia asociată de cancer; MAR, retinopatia asociată de melanom; PNR, fotoreceptor specific nuclear;
MGUS, gamopatie monoclonală cu semnificație neclară; VGKC, canale de kaliu; GAD, decarboxilază de acid glutamic; AChR,
receptor de acetilcolină; LEMS, sindrom miastenic Lambert-Eaton; VGCC, canale de calciu; MAG, glicoproteină asociată cu
mielină; NMDA, N-methyl-D-aspartat.
ENCEFALOMIELITA ȘI ENCEFALITA FOCALĂ
PARANEOPLAZICĂ
Cornul lui Ammon nu se prezintă atrofiat (A). Amplificare de putere mică (B):
pierdere celulară difuză, confirmată prin amplificare mare (C, D). Nu a fost
depistată careva inflamație intratisulară sau perivasculară. (Imagine din colecția
Profesorului M Klimpfinger, Institutul de Patologie, KFJ Hospital, Vienna).
ENCEFALOMIELITA ȘI ENCEFALITA FOCALĂ
PARANEOPLAZICĂ
521
FIGURE 39-3
A B C
MRI and tumor of a patient with anti-Ma2-associated brainstem. Panel C corresponds to a section of the patient’s
encephalitis. Panels A and B are fluid-attenuated inversion orchiectomy incubated with a specific marker (Oct4) of
Secvențele
recovery A și Bshowing
MRI sequences reprezintă
abnormal secvențe RMN
hyperintensities îngerm-cell
regim tumors.
FLAIR The(fluid-attenuated
positive (brown) cellsinversion
correspond to
recovery) care demonstrează hiperintensități anormale în porțiunile mediale ale
in the medial temporal lobes, hypothalamus and upper an intratubular germ-cell neoplasm.
CHAPTER 39
lobilor temporali, hipotalamus și porțiunea superioară a trunchiului cerebral.
Secvența C reprezintă o secțiune după orhiectomie incubată cu un marcher specific
the encephalitis that associates with antibodies to the
Treatment:
(Oct4) pentruof tumori
NR1/NR2 subunits cu celule
NMDA receptors in patientsgerminale.
with Celulele pozitive (colorate în brun)
CEREBELLAR DEGENERATION
corespund
teratoma of theneoplasmului intratubular
ovary, and the encephalitis cu celuleAgerminale.
that associ-
number of single case reports have described neu-
ates with VGKC antibodies in some patients with thy-
Paraneoplast
moma or SCLC. rologic improvement after tumor removal, plasma
exchange, IVIg, cyclophosphamide, rituximab, or glu-
cocorticoids. However, large series of patients with
antibody-positive paraneoplastic cerebellar degenera-
ENCEFALOMIELITA ȘI ENCEFALITA FOCALĂ
PARANEOPLAZICĂ
PARANEOPLAZICĂ
of course, depend on the location and severity of the inflammatory in two of o
of the spi
mainly by
been foun
Patho
paraneopl
strable in
Pacienții respectivi sunt mentia du
may be fo
combinație de simptome
IgG antibo
to the nuc
cord, dors
Infarcts
Această maladie este frecvent (cotton-wool
spots)
Papilledema
(fully develope
Nausea
D
DEGENERESCENȚA CEREBELOASĂ PARANEOPLAZICĂ
Vertigo
Motor Function
Rotatory vertigo
Nonvestibular vertigo
(positional, chronic)
(unsteady posture/gait; nondirectional
vertigo)
Utricle
Cupula
DEGENERESCENȚA
Primary gaze CEREBELOASĂ PARANEOPLAZICĂ
Cranial Nerves
response to caloric testing in ipsilateral ear)
rar – opsoclonus-ul.
halucelui, o neuropatie
lesion)
Opsoclonus-Myocl
Syndrome
In children, this syndrom
celulelor Purkinje cu
Hyperthermia-related
cerebellar dysfunction
Cerebellar atrophy
Neoplazia „responsabilă”
este CPCM, cancerul de
sân și ovarian, limfomul
Hodgkin’s.
DEGENERESCENȚA CEREBELOASĂ PARANEOPLAZICĂ
permanent.
mersului şi mioclonusul
Rohkamm, Color Atlas of Neurology © 2004 Thieme
membrelor, constituind
All rights reserved. Usage subject to terms and conditions of license.
aşa-numitul sindrom
„dancing eyes – dancind
feet” şi de encefalopatie.
Finger
(intent
Gait ataxia with
“tandem” gait
OPSOCLONUSUL - MIOCLONUSUL PARANEOPLAZIC
Se caracterizează prin
redoare musculară
progresivă, rigiditate și
spasme dureroase
provocate de stimuli Dystonia (of foot)
Pain
SINDROMUL PARANEOPLAZIC AL PERSOANEI RIGIDE
(„STIFF-MAN”) Parkinson Disease: Pathogenesis
CN
Indirect
pathway Melanin
pigment
porțiunea inferioară a
Putamen
GPe
STN
GPi
gâtului. ACh
GABA,Enk GABA
GABA
GL
GPi
DA
Simptomele se ameliorează în
GABA,SP
GPe
STN
GL
GABA
anestezie generală.
SNr
Neurotransmitters:
GL: Glutamate SNc
ACh: Acetylcholine
DA: Dopamine Connections:
Red: Excitatory
Blue: Inhibitory
Green: Excitatory and 211
Functional organization (left, normal; right, Parkinson disease) inhibitory
Presynaptic terminal
COMT
D2 receptor
transmiterea GABA-ergică
Dopamine vesicle Postsynaptic ending
Striatal dopaminergic synapse (schematic)
Speech therapy
disestezii dureroase,
radiculoalgii, reducerea Intraneuronal virus (spinal ganglion)
Reactivation
osteo-tendinoase. Varicella
Acute cerebellar
ataxia
Zoster
Postherpetic
neuralgia
Postinfectious Cranial nerve palsy
encephalomyelitis Segmental paresis
Myelitis Aseptic
Guillain-Barré meningitis
syndrome Meningoencephalitis
Reye syndrome Myelitis
Vasculitis (infarct) Vasculitis (infarct)
(Adapted from Johnson, 1998)
Herpes zoster 239
Possible complications of VZV infection (“shingles”; dermatome T6/7, left)
NEURONOPATIA PARANEOPLAZICĂ SENZORIALĂ SAU
GANGLIOPATIA PARANEOPLAZICĂ DE RĂDĂCINĂ POSTERIOARĂ Thermoregulation
T5
Postgan- Heat elimination
glionic fibers
(T2-T4)
implicate.
Pot interveni tulburări
Post-
L2 ganglionic
fibers
(T5-T7)
senzoriale gustative și
Efferent
fibers
Afferent Sympathetic
pathway trunk
auditive.
(thermo-
receptors) Neural control
Pregan-
glionic sudoriparous
fibers (T2/3-L2/3)
Postganglionic
fibers (T8-L3)
153
Innervation of sweat glands
Examenul electrofiziologic
demonstrează absența sau
reducerea amplitudinii
răspunsului senzitiv cu
viteze de conducere
apropiate de cele
normale.
to the same stimuli plus pinprick; and hypalgesia or analge- to the ventral posterolateral (VPL) nucleus of the thala-
sia to reduced or absent pain perception (nociception), mus, and ultimately project to the postcentral gyrus of the
CHAPTER 12
such as perception of the pricking quality elicited by a parietal cortex. This is the spinothalamic pathway or antero-
pin. Hyperesthesia means pain or increased sensitivity in lateral system.The larger fibers, which subserve tactile and
NEURONOPATIA PARANEOPLAZICĂ SENZORIALĂ SAU
response to touch. Similarly, allodynia describes the situa-
tion in which a nonpainful stimulus, once perceived, is
position sense and kinesthesia, project rostrally in the
posterior column on the same side of the spinal cord
degenerescența secundară a
nucleus of V
stand unaided or even sit unsupported. Continuous invol- Medial lemniscus
cordoanelor medulare
ANATOMY OF SENSATION
funiculus gracilis
Nucleus of
funiculus cuneatus MEDULLA
Spinothalamic tract
posterioare.
Nucleus of
spinal tract V
Cutaneous afferent innervation is conveyed by a rich variety
of receptors, both naked nerve endings (nociceptors and
thermoreceptors) and encapsulated terminals (mechanore-
ceptors). Each type of receptor has its own set of sensitivities SPINAL CORD
to specific stimuli, size and distinctness of receptive fields, Spinothalamic tract
and adaptational qualities. Much of the knowledge about
these receptors has come from the development of tech- FIGURE12-1
niques to study single intact nerve fibers intraneurally in The main somatosensory pathways. The spinothalamic tract
awake, unanesthetized human subjects. It is possible not only (pain, thermal sense) and the posterior column–lemniscal sys-
to record from but also to stimulate single fibers in isolation. tem (touch, pressure, joint position) are shown. Offshoots from
A single impulse, whether elicited by a natural stimulus or the ascending anterolateral fasciculus (spinothalamic tract) to
NEURONOPATIA PARANEOPLAZICĂ SENZORIALĂ SAU
GANGLIOPATIA PARANEOPLAZICĂ DE RĂDĂCINĂ POSTERIOARĂ
Peripheral Components of the Somatosensory System and Peripheral Regulatory Circuits · 25 2
Nerve root
(posterior root)
Spinal
cord Plexus Peripheral n. Dermatome
Ganglionii rădăcinilor
medulare posterioare, mai
rar rădăcinile medulare
anterioare, precum și
nervii periferici pot fi
implicați în procesul
patologic. Nerve root Plexus Peripheral n.
Radicular (anterior root)
segments Myotome
Fig. 2.5 Redistribution of afferent and efferent nerve fibers in a nerve plexus. The sensory fibers
contained in a single peripheral nerve are distributed to multiple dorsal spinal nerve roots, and,
analogously, the motor fibers of a single nerve root are distributed to multiple peripheral nerves. a
In the periphery, the sensory fibers of a single radicular segment are grouped together once again
to supply a characteristic segmental region of the skin (dermatome). b Radicular and peripheral
nerve innervation of muscle: each muscle is supplied by a single peripheral nerve, which, however,
Tratament: NEURONOPATIA PARANEOPLAZICĂ
SENZORIALĂ
Axon
Mitochondria
Vesicle
Release site
Nerve
terminal
Muscle AChR
AChE
A Normal B MG
Joncțiune neuro-musculară normală Joncțiune neuro-musculară
42-1
miastenică
s of (A) normal and (B) myasthenic neuromuscular AChRs (stippling); flattened, simplified postsynaptic f
s. AChE, acetylcholinesterase. See text for descrip- a widened synaptic space. (Modified from DB Drac
ormal neuromuscular transmission. The MG junction Engl J Med 330 :1797, 1994; with permission.)
ates a normal nerve terminal; a reduced number of
y binds ACh; and (3) damage to the postsynaptic increased myasthenic weakness and may pre
membrane by the antibody in collaboration with “crisis” (see later).
SINDROMUL MIASTHENIC LAMBERT-EATON
Myopathies
Este cauzat de autoanticorpi
Mitochon-
Axon terminal
Basement
membrane Complement-mediated AChR lysis
Faciopharyngeal Intravenous
weakness edrophonium chloride
Faciopharyngeal Intravenous
edrophonium chloride
weakness La jumătate dintre pacienţii cu
LEMS va fi diagnosticat
cancerul pulmonar cu celule
mici
Exercise-induced în weakness
muscle mai puţin de doi ani.
Normal muscle strength (after
edrophonium chloride)
Myasthenia gravis
Amplitude reduction (decrement Increase in amplitude
from 1st to 5th stimulus) (increment > 3.5 times higher than baseline)
Low
starting amplitude
Acest grup de
maladii cuprinde
implicarea retinei și,
mai puțin frecvent,
uvea și nervii optici.
SINDROAME PARANEOPLAZICE VIZUALE
Graus F, Dela7re JY, Antoine JC, et al. Recommended diagnos=c criteria for
paraneoplas=c neurological syndromes. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75:1135–
1140.
SINDROAMELE NEUROLOGICE PARANEOPLAZICE
CLASICE și NON-CLASICE
CLASICE NON-CLASICE
Sistem nervos central
Encefalomielita Encefalita truncală
Encefalita limbică Nevrita optică
Degenerescența cerebeloasă subacută Retinopatia asociată cu cancer
Opsoclonus-mioclonus Retinopatia asociată cu melanom
Sindromul persoanei rigide („stiff-man”)
Mielopatia necrotizantă subacută
Disfuncția neuronului motor
Figure 1
of diagnos
neurologic
criteria de
RECOMANDĂRI DE BUNĂ PRACTICĂ MEDICALĂ
2. Sunt importante
investigaţiile radiologice
pentru detecţia tumorii
(ex: examinarea
tomografică de înaltă
rezoluţie pentru cancerul
pulmonar cu celule mici),
dar acestea ar trebui
urmate de *FDG-PET dacă
nu se găseşte tumora.
* - Fluorodeoxyglucose (18F)
RECOMANDĂRI DE BUNĂ PRACTICĂ MEDICALĂ
Alexandru
1529