23/05/2017

Menopauza
Nemescu Dragoș
2017

Definiții
• Menopauza = oprirea permanentă a menstruațiilor 
după o scădere semnificativă a producției ovariene de 
estrogeni
• absența sângerării menstruale timp de minimum 12 luni 
consecutive (diagnostic retrospectiv)
• marchează sfârșitul vieții reproductive a femeii
• Perimenopauza
• tranziția de la perioada reproductivă la cea ne‐
reproductivă
• modificări fiziologice cu debut chiar cu 10 ani înaintea 
menopauzei
• producția de estrogeni variază impredictibil

1
 23/05/2017

Epidemiologie
• vârsta medie de apariție a menopauzei 51 ani 
(CI 95%, 44‐55 ani)
•  speranței de viață (80 ani la femei)
• 90% ating menopauza
• 1/3 din viață petrecută în menopauză

Vârsta menopauzei
• Medie 50‐52 ani
• Nu este influențată de:
• vârsta primei menstruații
• numărul ovulațiilor sau al sarcinilor, alăptare sau 
utilizarea contraceptivelor orale
• rasa, statusul socio‐economic, educația sau înălțimea
• Influențată slab de:
• Factori genetici (linie maternă)
• Subnutriție
• Fumat

2
 23/05/2017

Fiziopatologie
• Gameții feminini – ovocite – număr limitat
• Reduce progresiv în cursul vieții reproductive 
• La naștere: 1‐2 milioane ovocite
• La pubertate: 400.000 ovocite
• La 30‐35 ani: 100.000 ovocite
• La menopauză: 0 ovocite
• Depleția ovocitelor duce la oprirea menstruațiilor și 
reprezintă principala caracteristică a menopauzei
• O femeie ovulează aproximativ 400 de ovocite în 
cursul perioadei sale reproductive
• Proces de selecție ovocitară complex

Variația numărului ovocitelor în 
cursul vieții reproductive 

3
 23/05/2017

Teoria sintezei estrogenului: două 
celule tecală și granuloasă

Premenopauză
• Maturația foliculară și ovulația
• Ineficiente
• agravate de pierderea ovocitelor funcționale
• Ovocitele rămase devin rezistente la FSH
• ↓ receptorilor FSH din granuloasă
• ↓ sintezei inhibinei în granuloasă
• Depleția foliculară este compensată inițial
• prin  FSH, la unele femei chiar de la 30 de ani
• Decompensare
• Declin critic al numărului ovocitelor
• Creștere suplimentară a FSH (x10‐20) și a LF (x3)
• ↓ estradiolului (puțini foliculi, granuloasă îmbătrânită)
• Absența progesteronului (nu există ovulație)

4
 23/05/2017

Variația concentrației FSH în 
funcție de etapele vieții
Etapa FSH 
(mUI/mL)
Copilărie <4
Principalii ani reproductivi 6‐10
Perimenopauză 14‐24
Menopauză >39

Funcția ovariană la menopauză
• Ovare active hormonal
• Celule tecale ale stromei ovariene
• Testosteron, androstendion
• Sub acțiunea LH
• Țesut adipos
• Convertește androstendionul în estronă (E1)
• Direct proporțional cu greutatea / cantitate țesut adipos
• Estrogen extra‐gonadal

5
 23/05/2017

Efectele menopauzei
• Vulva și vagin • Tegument și mucoase
• Dispareunie (vaginită  • Uscăciune sau prurit
atrofică) • predispuse la traumatisme
• Scurgeri vaginale  • pierderea elasticității și a 
sângerânde (vaginită  pliabilității
atrofică) • păr uscat sau căderea 
• Prurit vulvar părului
• Vezica urinară și uretra • hirsutism minor al feței
• Polakiurie, imperiozitate  • gură uscată
micțională • modificarea timbrului 
• Incontinență urinară de  vocal: reducerea registrului 
efort superior
• Uter și planșeu pelvin
• Prolaps utero‐vaginal

Efectele menopauzei
• Sistemul cardiovascular • Metabolism
• angină și afecțiuni  • simptome vasomotorii: 
coronariene bufeuri
• Schelet • transpirație abundentă
• fractură șoldului sau 
pumnului
• dureri de spate / lombare
• Sâni
• ↓ dimensiunilor
• ↓ consistenței
• ↓ suportului

6
 23/05/2017

Efectele menopauzei
• Simptome emoționale
• oboseală sau diminuarea voinței inițiativei
• iritabilitate
• neliniște
• alterare libido
• insomnie
• sentiment de nepotrivire, neîmplinire
• cefalee, tensiune

Simptome și semne la menopauză
• Modificarea ciclului menstrual 
• Bufeuri de căldură și instabilitate vasomotorie
• Tulburări de somn
• Uscăciune vaginală și atrofia tractului genital
• Modificări ale dispoziției și memoriei
• Modificări ale tegumentelor, pilozității și unghiilor
• Osteoporoza
• Modificările lipidelor cardiovasculare

7
 23/05/2017

Modificarea ciclului menstrual 
• ~ 40 ani – nr foliculi ovarieni  semnificativ
• modificări subtile ale frecvenței și lungimii ciclurilor 
menstruale
• Modificarea fazei foliculare. Uneori inobservabilă
• Faza luteală ‐ constantă
• Reducerea frecvenței ovulațiilor de la 13‐14 ori/an la 11‐12 
ori/an. O dată cu creșterea vârstei frecvența ovulațiilor se 
poate reduce la 3‐4 ori/an
• modificări concomitente ale FSH și LH plasmatic
•  FSH pentru a stimula maturarea foliculară
• FSH >30 ui/l confirmă menopauza 
• Anti mullerian hormone – AMH – rezerva foliculară 
ovariană

Bufeuri de căldură
• De obicei prima manifestare fizică a reducerii funcției 
ovariene (sinteza de estrogeni)
• Simptom de instabilitate vasomotorie
• Episoade de căldură recurente, tranzitorii, transpirație
• Senzație ce variază de la încălzire la căldură intensă în 
partea superioară a corpului și feței, uneori urmate de 
frisoane
• Dacă apar în cursul somnului ‐ transpirații nocturne
• Uneori debutează cu câțiva ani înaintea menopauzei 
propriu‐zise
• Alte situații care pot determina bufeuri sunt afecțiuni 
tiroidiene, epilepsie, infecții sau anumite droguri

8
 23/05/2017

Bufeuri de căldură
• 75% din femei experimentează bufeuri în cursul 
tranziției de la perimenopauză la menopauză
• Frecvență mult diferită pe glob
• 10% în Hong Kong la 62% în Australia
• Cauze necunoscute
• Africanii (45.6%), hispanici (35.6%), albi (31.2%), 
chinezi (20.5%) și japonezi (17.6%)
• Diferențele în BMI ar fi un indicator mai precis al 
incidenței bufeurilor.

Bufeuri de căldură
• Întregul fenomen durează sub 3 minute. 
• Pe măsură ce femeia se apropie de menopauză, 
frecvența și intensitatea bufeurilor crește. 
• Pot fi o cauză semnificativă de tulburări de somn
• Prin tratament de substituție hormonală se rezolvă 
în 3‐6 săptămâni, uneori chiar mai rapid
• Dispar în mod spontan în 2‐3 ani, deși unele femei 
le pot experimenta 10 ani sau chiar mai mult. 

9
 23/05/2017

Bufeuri de căldură
• Debut și final rapid
• Femeia percepe o senzație bruscă de căldură. Pielea feței și 
toracele anterior devin eritematoase / roșii pentru aproximativ 90 
de secunde
• După dispariția bufeului, femeii îi este frig și evoluează într‐o 
transpirație rece.
• Întregul fenomen durează sub 3 minute. 
• Determinate de reducerea secreție de 17 beta estradiol de la 
nivelul foliculilor ovarieni.
• Pe măsură ce femeia se apropie de menopauză, frecvența și 
intensitatea bufeurilor crește. 
• Pot fi o cauză semnificativă de tulburări de somn
• Prin tratament de substituție hormonală se rezolvă în 3‐6 
săptămâni, uneori chiar mai rapid
• Dispar în mod spontan în 2‐3 ani, deși unele femei le pot 
experimenta 10 ani sau chiar mai mult. 

Tulburările somnului
• Modificarea ciclului de somn a femeii
• somnul odihnitor devine dificil și pentru unele, imposibil
• perioada eficace de somn se scurtează
• Femeile la perimenopauza și la menopauză acuză 
dificultăți în a adormi și se scoală rapid după ce 
adorm
• Efect puternic incapacitant
• Femeile adesea tensionate și iritabile, cu dificultăți 
de concentrare și de a stabili relații interpersonale
• Terapia hormonală restabilește ciclul de somn 
restabilit la statusul premenopauzal

10
 23/05/2017

Uscăciune vaginală și atrofia tractului 
genital
• Țesuturile tractului genital sunt estrogen‐dependente
• Epiteliul vaginal, al colului, endocolului, endometrul, 
miometrul și epiteliul urinar 
• Devin atrofice, determinând diferite simptome. 
• Epiteliul vaginal – subțire
• Vaginita atrofică ‐ prurit și senzație de arsură
• Susceptibil la acțiunea iritanților obișnuiți ai tegumentului sau 
infectat de către flora locală oportunistă
• Apare uscăciunea vaginală la contact sexual
• reducerea plăcerii sexuale și dispareunie.
• Terapie de substituție sistemică sau prin estrogeni 
locali.

Uscăciune vaginală și atrofia tractului 
genital
• Endometrul – atrofic
• determină mici sângerări în postmenopauză
• Atrofia țesuturilor paravaginale care susțin vezica 
urinară și rectul
• Combinate cu efectele nașterilor vaginale
• Determină pierderea suportului vezicii urinare (cistocel 
sau prolaps vaginal anterior)
• poate determina incontinența urinară de efort
• în anumite cazuri, exerciții ale musculaturii pelvine (Kegel) pot 
îndepărta unele din aceste simptome
• Prolapsul uterin este mai frecvent la pacientele 
hipoestrogenice
• Atrofia epiteliului urinar  ‐ disurie și imperiozitate 
urinară (uretrită atrofică)
• terapia de substituție hormonală

11
 23/05/2017

Modificări ale dispoziției și memoriei
• volatilitate emoțională
• pierderea memoriei, depresie, apatie și crize de plâns
• pot fi legate de menopauză, lipsa de somn, sau 
ambele
• consiliere și suport emoțional, cât și terapie 
medicamentoasă, dacă este indicat
• consultație la un expert în medicina somnului
• nu există dovezi suficiente asupra rolului estrogenilor

Modificări ale tegumentelor, 
pilozității și unghiilor
• tegument subțire, mai puțin elastic și eventual mai 
susceptibil la abraziune și traumatism
• sinteza sex hormone ‐binding globulin, SHBG ‐ se 
cuplează cu androgenii și estrogenii
•  estrogeni ‐  SHBG
•  nivelul testosteronului liber ‐ poate determina dezvoltarea 
pilozității faciale
• modificarea producției de estrogen ‐ firele de păr de la 
nivelul scalpului sunt schimbate în mod sincron ‐ dă 
impresia unei creșteri a căderii părului la un moment 
dat.
• proces auto‐limitat și nu necesită terapie – informare
• unghii subțiri și se rup prin lipsa estrogenului
• revin la normal prin terapie estrogenică

12
 23/05/2017

Osteoporoza
• Demineralizarea osoasă ‐
consecință naturală a 
îmbătrânirii
• Apare atât la femei cât și 
la bărbați
• Debutul demineralizării 
apare cu 15‐20 de ani 
mai precoce la femei 
datorită degradării 
accelerate a funcției 
ovariene

Osteoporoza
• Receptorii estrogenici sunt prezenți în osteoblaste
• Densitatea osoasă diminuă
• ~  0.5% pe an la femeia la perimenopauză
• ~ 1‐2% pe an la femeia în post‐menopauză
• Fără substituție hormonală ‐ reducere progresivă, liniară, 
a masei minerale osoase în primii 5‐10 ani după 
menopauză
• Activități de încărcare a corpului: plimbare cel puțin 
30 minute / zi cresc conținutul mineral la femeile în 
vârstă
• Calciu
• >50 ani – 1200 mg/zi
• Ca + estrogeni mai eficientă
• Suplimentare vit D / expunere la soare

13
 23/05/2017

Osteoporoza
• Bifosfonate (ex. alendronate, ibandronate, 
risedronate)
• reduc resorbția osoasă prin inhibiția activității 
osteoclastice
• Modulatorii selectivi ai receptorilor de estrogeni 
(SERM)
• acționează ca estrogeni în unele țesuturi dar blochează 
acțiunea estrogenilor în altele
• Ex. tamoxifen sau raloxifen
• acțiuni antagoniste la nivelul ER din sân / glanda mamară 
dar au acțiune agonistă la nivel osos

Osteoporoza
• Bifosfonate (ex. alendronate, ibandronate, risedronate)
• reduc resorbția osoasă prin inhibiția activității osteoclastice
• Substituție hormonală
• inițiată înainte / la menopauză – diminuă mult pierderea 
densității osoase
• beneficiu pierdut în 1‐2 ani după întreruperea terapiei
• începută >= 5 ani după menopauză – are încă un efect pozitiv 
asupra pierderii densității osoase. 
• Modulatorii selectivi ai receptorilor de estrogeni (SERM)
• acționează ca estrogeni în unele țesuturi dar blochează acțiunea 
estrogenilor în altele
• Ex. tamoxifen sau raloxifen
• acțiuni antagoniste la nivelul ER din sân / glanda mamară dar au 
acțiune agonistă la nivel osos

14
 23/05/2017

Screening al osteoporozei <65 de 
ani (ACOG 2012)
• istoric fracturi osoase de fragilitate
• scădere ponderală peste 57.5 kg
• cauze medicale ale demineralizării osoase 
(medicație, afecțiuni)
• istoric medical familial de fractură de șold
• fumătoare
• consumatoare alcool
• artrită reumatoidă

Modificările lipidelor cardiovasculare
• O dată cu perimenopauza
•  colesterolul total, modificarea HDL / LDL ( HDL, 
LDL)
• Estrogenii ‐ modificări ale profilului lipidic favorabile 
sistemului cardiovascular
• Susținute de studii retrospective caz‐control
• Infirmate de Women’s  Health Initiative, studii 
randomizate, controlate, cu placebo. Studii în desfășurare
• În prezent, hormono‐terapia nu trebuie oferită cu 
principalul scop de protecție împotriva afecțiunilor 
cardiovasculare

15
 23/05/2017

Insuficiența ovariană prematură
• 1% din femei
• menopauza apare <40 de ani
• femeie tânără, cu bufeuri sau alte simptome de 
estrogenului și amenoree secundară, infertilitate
• confirmat de FSH seric >30 ui/l
• implicații profunde
• Reproductive, metabolice, constituționale, emoționale
• cauze
• Idiopatic – cel mai frecvent
• Factori genetici
• Afecțiuni autoimune
• Fumatul
• Chimioterapie
• Histerectomia

Insuficiența ovariană prematură 
• Factori genetici
• Deleție parțială / totală braț lung crs X (sindrom Turner)
• Sindromul cromozomului X fragil 
• defect al genei FOX03A 
• Polimorfisme ale receptorului FSH 
• Afecțiuni autoimune
• autoanticorpi anti‐tiroidieni, suprarenali sau țesut ovarian
• Fumatul
• insuficiență ovariană cu 3‐5 ani mai precoce
• metabolizare E2 în special în 2‐hidroxiestradiol
• Antiestrogen, blochează acțiunea acestuia 
• atenție la fumătoare ce experimentează simptome de deficit 
de estrogeni

16
 23/05/2017

Insuficiența ovariană prematură 
• Chimioterapia
• afectează membrana foliculilor ovarieni și accelerează 
atrezia foliculară
• pierderea funcției ovariene
• recoltate de ovocite / țesut ovarian sau crioprezervare ca o 
metodă de a încerca o sarcină viitoare
• Histerectomia
• Modificări hormonale specifice menopauzei ce 3‐5 ani mai 
devreme
• Mecanismul nu este cunoscut
• alterarea fluxului ovarian asociată chirurgiei.

Tratamentul menopauzei
• Obiective = reducerea semnelor și simptomelor 
menopauzei
• Terapie de substituție hormonală: 17β‐estradiolul 
(E2) și produșii săi de metabolism, estrona (E1) și 
estriolul
• Terapie estrogenică
• Terapie estro‐progestativă

17
 23/05/2017

Terapia estrogenică
• Administrare orală, transdermică și topică
• Ameliorarea simptomelor acute ale menopauzei și 
îndepărtarea atrofiei vaginale
• Administrare orală ‐ 17‐beta estradiolul (E2)
• oxidat în circulația entero‐hepatică la E1
• Administrare intramusculară a E2 
• fluctuații impredictibile ale concentrației plasmatice.
• Administrare vaginală ‐ estradiol (E2)
• Absorbție prost controlată dar la valori foarte joase 
• Administrare transdermică a E2
• concentrație constantă, susținută în sânge
• alternativă la administrarea orală pentru multe paciente
• Poate determina hiperplazie endometrială și creșterea 
riscului de adenocarcinom endometrial

Terapia combinată estro‐progestativă
• Administrarea de progesteron este esențială la femeile 
care nu au fost supuse histerectomiei
• Progesteron sintetizat ca medroxiprogestaron acetat, 
norethindron sau progesteron micronizat
• Administrare continuă în doze mici
• orală sau transdermic, preparate ce combină estrogenul și 
progestinele
• Administrare secvențială în doze mai mari
• Îndepărtare excelentă a simptomelor menopauzei
• Apariția sângerării ciclice endometriale – frecvent nedorite la 
menopauză
• Progestogen pentru 10‐12 zile în fiecare lună (previne 
hiperplazia sau atipia endometrială)

18
 23/05/2017

Contraindicațiile terapiei de 
substituție hormonală
• sângerare genitală anormală nediagnosticată
• neoplazie cunoscută sau suspicionată, estrogen 
dependentă cu excepția unor pacienți atent selecționați
• tromboză venoasă profundă activă, embolism
pulmonar sau antecedente pozitive pentru aceste 
probleme
• afecțiune tromboembolică activă sau recentă (infarct, 
accident vascular cerebral)
• insuficiență sau afecțiune hepatică
• sarcină în evoluție sau suspicionată
• hipersensibilitate la preparatele terapiei hormonale

Alternative la terapia de substituție 
hormonală
• tratamentul pe termen scurt al simptomelor 
comune ale menopauzei
• Soia sau isoflavone
• Pe termen scurt (<=2 ani) trat. simptomelor vasomotorii
• Pot interacționa cu estrogenul – atenție în caz de 
neoplazie estrogen dependentă
• Pe termen lung pot îmbunătăți profilul lipoproteic și 
protejează împotriva osteoporozei. 
• Soia din produsele alimentare poate diferi din punct de 
vedere al activității biologice de soia și isoflavonele din 
suplimente

19
 23/05/2017

Alternative la terapia de 
substituție hormonală
• Hormoni vegetali combinați și amestecați în 
farmacie
• Nerecomandați, concentrații variabile
• Efecte secundare nedorite
• Progesteronul 
• Eficiență în tratamentul bufeurilor demonstrată prin 
studii randomizate
• de obicei acetatul de medroxiprogesteron

Alternative la terapia de substituție 
hormonală
• Inhibitorii selectivi de serotonină
• venlafaxina, paroxetina și fluoxetina ‐ reducere 
semnificativă a bufeurilor în studii randomizate
• gabapentina și cetirizina ‐ reducere moderată a 
simptomelor vasomotorii.
• Schimbarea stilului de viață
• dietă sănătoasă cu <30% grăsime și bogată în calciu
• exerciții regulate
• masă corporale sănătoase, evitarea fumatului, limitarea 
aportului de alcool
• consulturi medicale periodice

20
 23/05/2017

Va multumesc!

21