Anexa I

Lista cu denumirile comerciale, formele farmaceutice, concentraţiile, căile

de administrare ale medicamentelor, deţinătorii autorizaţiei de punere pe
piaţă în statele membre

1
Statul Deţinătorul autorizaţiei de Numele inventat Concentraţia Forma farmaceutică Calea de
membru punere pe piaţă Numele administrare

(în SEE)

Republica Cehă sanofi-aventis, s.r.o. MUSCORIL CPS 4 mg Capsulă Administrare orală

Evropská 846/176a
160 00 Praha 6 - Vokovice
Czech Republic
Republica Cehă sanofi-aventis, s.r.o. MUSCORIL INJ 4 mg/2 ml Soluţie injectabilă Administrare
Evropská 846/176a intramusculară
160 00 Praha 6 - Vokovice
Czech Republic
Franţa Actavis Group PTC ehf THIOCOLCHICOSIDE 4 mg Comprimat Administrare orală
Reykjavikurvegur 76-78 ACTAVIS 4 mg, comprimé
220 Hafnarfjordur
Iceland
Franţa Alter THIOCOLCHICOSIDE ALTER 4 mg Comprimat Administrare orală
3, avenue de la Baltique 4 mg, comprimé
ZI de Courtaboeuf
91140 Villebon Sur Yvette
France
Franţa Arrow Generiques THIOCOLCHICOSIDE 4 mg Comprimat Administrare orală
26, avenue Tony Garnier ARROW 4 mg, comprimé
69007 Lyon
France
Franţa Biogaran THIOCOLCHICOSIDE 4 mg Comprimat Administrare orală
15, boulevard Charles de Gaulle ALMUS 4 mg, comprimé
92700 Colombes
France

2
Statul Deţinătorul autorizaţiei de Numele inventat Concentraţia Forma farmaceutică Calea de
membru punere pe piaţă Numele administrare

(în SEE)

Franţa Biogaran THIOCOLCHICOSIDE 4 mg Comprimat Administrare orală

15, boulevard Charles de Gaulle BIOGARAN 4 mg, comprimé
92700 Colombes
France
Franţa Cristers THIOCOLCHICOSIDE 4 mg Comprimat Administrare orală
22 quai Gallieni CRISTERS 4 mg, comprimé
92150 Suresnes
France
Franţa DAIICHI SANKYO France SAS MIOREL 4 mg, gélule 4 mg Comprimat Administrare orală
Immeuble le Corosa
1, rue Eugene et Armand Peugeot
92508 Rueil Malmaison
France
Franţa DAIICHI SANKYO France SAS MIOREL 4 mg/2 ml, 4 mg/2 ml Soluţie injectabilă Administrare
Immeuble le Corosa solution injectable (IM) en intramusculară
1, rue Eugene et Armand Peugeot ampoule
92508 Rueil Malmaison
France
Franţa Eg Labo - Laboratoires THIOCOLCHICOSIDE EG 4 4 mg Comprimat divizibil Administrare orală
Eurogenerics mg, comprimé sécable
"Le Quintet" - bâtiment A
12, rue Danjou
92517 Boulogne Billancourt Cedex
France

3
Statul Deţinătorul autorizaţiei de Numele inventat Concentraţia Forma farmaceutică Calea de
membru punere pe piaţă Numele administrare

(în SEE)

Franţa Laboratoires Genevrier S.A. MYOPLEGE 4 mg, gélule 4 mg Capsulă Administrare orală
280, rue de Goa
Z.I. Les Trois Moulins
Parc de Sophia Antipolis
06600 Antibes
France
Franţa Laboratoires Pharmy II COLTHIOZID 4 mg/2 ml, 4 mg/2 ml Soluţie injectabilă Administrare
26, rue des Gaudines solution injectable intramusculară
78100 Saint-Germain-en-Laye
France
Franţa Mylan SAS THIOCOLCHICOSIDE 4 mg Comprimat Administrare orală
117, allée des Parcs MYLAN 4 mg, comprimé
69800 Saint-Priest
France
Franţa Ratiopharm(Germany) THIOCOLCHICOSIDE 4 mg Comprimat divizibil Administrare orală
Graf Arco Strasse 3 RATIOPHARM 4 mg,
89079 Ulm comprimé sécable
Germany
Franţa Sandoz THIOCOLCHICOSIDE 4 mg Comprimat Administrare orală
49, avenue Georges Pompidou SANDOZ 4 mg, comprimé
92300 Levallois-Perret
France
Franţa Sanofi Aventis France COLTRAMYL 4 mg, 4 mg Comprimat Administrare orală
1-13, boulevard Romain Rolland comprimé
75014 Paris
France

4
Statul Deţinătorul autorizaţiei de Numele inventat Concentraţia Forma farmaceutică Calea de
membru punere pe piaţă Numele administrare

(în SEE)

Franţa Sanofi Aventis France COLTRAMYL 4 mg/2 ml, 4 mg/2 ml Soluţie injectabilă Administrare
1-13, boulevard Romain Rolland solution injectable IM en intramusculară
75014 Paris ampoule
France
Franţa Sanofi Aventis France THIOCOLCHICOSIDE 4 mg Comprimat Administrare orală
1-13, boulevard Romain Rolland ZENTIVA 4 mg, comprimé
75014 Paris
France
Franţa Teva Sante THIOCOLCHICOSIDE TEVA 4 mg Comprimat Administrare orală
110, Esplanade du Général de 4 mg, comprimé
Gaulle
92931 Paris La Défense Cedex
France
Grecia Iasis Pharmaceuticals RELIEF 4 mg Capsulă Administrare orală
Hellas AEBE, 137 Fylis Av.
13451 Kamatero,Athens
Greece
Grecia Iasis Pharmaceuticals RELIEF 4 mg/2 ml Soluţie injectabilă Administrare
Hellas AEBE, 137 Fylis Av. intramusculară
13451 Kamatero,Athens
Greece
Grecia Sanofi-Aventis AEBE MUSCO-RIL 4 mg/2 ml Soluţie injectabilă Administrare
Syngrou Av. 348 intramusculară
Building A'
17674, Kallithea, Athens
Greece

5
Statul Deţinătorul autorizaţiei de Numele inventat Concentraţia Forma farmaceutică Calea de
membru punere pe piaţă Numele administrare

(în SEE)

Grecia Sanofi-Aventis AEBE MUSCO-RIL 4 mg Capsulă Administrare orală

Syngrou Av. 348
Building A'
17674, Kallithea, Athens
Greece
Ungaria Sanofi-Aventis Magyarország Muscoril 4 mg Capsulă Administrare orală
Kereskedelmi és Szolgáltató Kft.
Tó u. 1-5
Budapest 1045
Hungary
Ungaria Sanofi-Aventis Magyarország Muscoril 4 mg Soluţie injectabilă Administrare
Kereskedelmi és Szolgáltató Kft. intramusculară
Tó u. 1-5
Budapest 1045
Hungary
Italia Angenerico S.P.A. TIOCOLCHICOSIDE 4 mg/2 ml Soluţie injectabilă Administrare
Via Nocera Umbra, 75 ANGENERICO intramusculară
00181 Rome
Italy
Italia Crinos S.P.A. DECONTRIL 4 mg/2 ml Soluţie injectabilă Administrare
Via Pavia, 6 intramusculară
20136 Milan
Italy
Italia Doc Generici S.R.L. TIOCOLCHICOSIDE 4 mg/2 ml Soluţie injectabilă Administrare
Via Manunzio, 7 intramusculară
20124 Milan
Italy

6
Statul Deţinătorul autorizaţiei de Numele inventat Concentraţia Forma farmaceutică Calea de
membru punere pe piaţă Numele administrare

(în SEE)

Italia Dompe' S.P.A. MIOTENS 4 mg/2 ml Soluţie injectabilă Administrare

Via Campo di Pile S.N.C. 67100 intramusculară
L'Aquila
Italy
Italia EG S.P.A. TIOCOLCHICOSIDE EG 4 mg/2 ml Soluţie injectabilă Administrare
Via Domenico Scarlatti, 31 intramusculară
20124 Milan
Italy
Italia Epifarma S.R.L. MUSCOFLEX 4 mg/2 ml Soluţie injectabilă Administrare
Via San Rocco, 6 intramusculară
85033Episcopia (Potenza)
Italy
Italia Farmaceutici Caber S.P.A. TIOSIDE 4 mg/2 ml Soluţie injectabilă Administrare
Viale Citta' D'Europa, 681 intramusculară
Rome
Italy
Italia Farmaceutici Caber S.P.A. TIOSIDE 4 mg Capsulă Administrare orală
Viale Citta' D'Europa, 681
Rome
Italy
Italia Germed Pharma S.P.A. TIOCOLCHICOSIDE 4 mg/2 ml Soluţie injectabilă Administrare
Via Cantu', 11 GERMED intramusculară
20092 Cinisello Balsamo
Milan
Italy

7
Statul Deţinătorul autorizaţiei de Numele inventat Concentraţia Forma farmaceutică Calea de
membru punere pe piaţă Numele administrare

(în SEE)

Italia Laboratorio Farmaceutico C.T. SCIOMIR 4 mg/2 ml Soluţie injectabilă Administrare

S.R.L. intramusculară
Strada Solaro 75/7
Sanremo (IM)
Italy
Italia MDM S.P.A. STRIALISIN 4 mg/2 ml Soluţie injectabilă Administrare
Viale Papiniano, 22/B intramusculară
20123 Milan
Italy
Italia Mylan S.P.A. TIOCOLCHICOSIDE MYLAN 4 mg/2 ml Soluţie injectabilă Administrare
Via Vittor Pisani, 20 GENERICS intramusculară
20124 Milan
Italy
Italia Sandoz S.P.A. TIOCOLCHICOSIDE 4 mg/2 ml Soluţie injectabilă Administrare
Largo Umberto Boccioni, 1 intramusculară
21040 Origgio (Varese)
Italy
Italia Sanofi Aventis S.P.A. MUSCORIL 4 mg/2 ml Soluţie injectabilă Administrare
Viale Luigi Bodio, 37/B intramusculară
20158 Milan
Italy
Italia Sanofi Aventis S.P.A. MUSCORIL 4 mg Capsulă Administrare orală
Viale Luigi Bodio, 37/B
20158 Milan
Italy

8
Statul Deţinătorul autorizaţiei de Numele inventat Concentraţia Forma farmaceutică Calea de
membru punere pe piaţă Numele administrare

(în SEE)

Italia Sanofi Aventis S.P.A. MUSCORIL 8 mg Capsulă Administrare orală

Viale Luigi Bodio, 37/B
20158 Milan
Italy
Italia Sanofi Aventis S.P.A. MUSCORIL 8 mg Comprimat Administrare orală
Viale Luigi Bodio, 37/B orodispersabil
20158 Milan
Italy
Italia SPA - Societa' Prodotti MIOREXIL 4 mg/2 ml Soluţie injectabilă Administrare
Antibiotici S.P.A. intramusculară
Via Biella, 8
20143 Milan
Italy
Italia Union Health S.R.L. TIOCOLCHICOSIDE UNION 4 mg/2 ml Soluţie injectabilă Administrare
Via Adige, 5 HEALTH intramusculară
66020 San Giovanni
Teatino (Chieti)
Italy
Italia Wellington Street Development TERASIDE 4 mg/2 ml Soluţie injectabilă Administrare
Pharma Limited intramusculară
47, Oaklands Drive Rathgar
Dublin 6
Ireland
Italia Zentiva Italia S.R.L. TIOCOLCHICOSIDE 4 mg Capsulă Administrare orală
Viale Luigi Bodio, 37/B ZENTIVA
20158 Milan
Italy

9
Statul Deţinătorul autorizaţiei de Numele inventat Concentraţia Forma farmaceutică Calea de
membru punere pe piaţă Numele administrare

(în SEE)

Italia Zentiva Italia S.R.L. TIOCOLCHICOSIDE 4 mg/2 ml Soluţie injectabilă Administrare

Viale Luigi Bodio, 37/B ZENTIVA intramusculară
20158 Milan
Italy
Malta Sanofi-Aventis Malta Ltd Coltramyl 4 mg Comprimat Administrare orală
Floor 3, Charles de Giorgio
Buildings
Triq Kan. K. Pirotta
Birkirkara, BKR 1114,
Malta
Portugalia Acarpia Servicos Farmaceuticos MOVERIL 4 mg/2 ml Soluţie injectabilă Administrare
Lda intramusculară
Rua dos Murcas, 88
9000 Funchal - Madeira
Portugal
Portugalia Angelini Farmacêutica, Lda. Adalgur N 2 mg Comprimat Administrare orală
Rua João Chagas, 53 500 mg
Piso 3
1499-040 Cruz Quebrada -
Dafundo
Portugal
Portugalia Generis Farmacêutica, S.A. Tiocolquicosido Arrowblue 4 mg Comprimat Administrare orală
Rua João de Deus, 19
2700-487 Amadora
Portugal

10
Statul Deţinătorul autorizaţiei de Numele inventat Concentraţia Forma farmaceutică Calea de
membru punere pe piaţă Numele administrare

(în SEE)

Portugalia Generis Farmacêutica, S.A. Tiocolquicosido Generis 4 mg Comprimat Administrare orală

Rua João de Deus, 19
2700-487 Amadora
Portugal
Portugalia Korangi - Produtos Farmacêuticos, Coltramyl 4 mg Comprimat Administrare orală
Lda.
Rua de Santa Cruz, Lote 9
2750-063 Cascais
Portugal
Portugalia Korangi - Produtos Farmacêuticos, Coltramyl 4 mg/2 ml Soluţie injectabilă Administrare
Lda. intramusculară
Rua de Santa Cruz, Lote 9
2750-063 Cascais
Portugal
Portugalia Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Relmus 8 mg Capsulă Administrare orală
Lda.
Empreendimento Lagoas Park
Edifício 7
3º Piso
2740-244 Porto Salvo
Portugal

11
Statul Deţinătorul autorizaţiei de Numele inventat Concentraţia Forma farmaceutică Calea de
membru punere pe piaţă Numele administrare

(în SEE)

Portugalia Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Relmus 4 mg/2 ml Soluţie injectabilă Administrare

Lda. intramusculară
Empreendimento Lagoas Park
Edifício 7
3º Piso
2740-244 Porto Salvo
Portugal
Portugalia Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Relmus 4 mg Capsulă Administrare orală
Lda.
Empreendimento Lagoas Park
Edifício 7
3º Piso
2740-244 Porto Salvo
Portugal
Portugalia Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Relmus 8 mg Comprimat Administrare orală
Lda. orodispersabil
Empreendimento Lagoas Park
Edifício 7
3º Piso
2740-244 Porto Salvo
Portugal
Spania TEOFARMA, S.R.L. ADALGUR COMPRIMIDOS 2 mg Comprimat Administrare orală
Vía F Lli Cervi, 8 500 mg
Valle Slimbene (Pavia) I-27010
Italy

12
 Anexa II

Concluzii ştiinţifice şi motivele modificării termenilor autorizaţiilor de

punere pe piaţă

13
Concluzii ştiinţifice

Rezumat general al evaluării ştiinţifice pentru medicamentele care conţin tiocolchicozidă

pentru uz sistemic (vezi anexa I)

Tiocolchicozida (TCC) este un derivat semisintetic sulfurat al colchicozidei, cu activitate

farmacologică de miorelaxare. Administrarea miorelaxantelor reprezintă unul dintre numeroasele
tratamente utilizate în prezent în gestionarea terapeutică a durerilor lombare nespecifice. Utilizarea
TCC este indicată în tratamentul contracturilor musculare dureroase cu diverse localizări.
Beneficiile medicamentelor care conţin TCC sunt recunoscute în practica clinică, fiind utilizate la
scară largă de medicii prescriptori din statele membre interesate (vezi anexa I).

În urma întreruperii unui studiu clinic de fază I cu TCC de către o companie, datorită noilor
rezultate nonclinice, agenţia italiană de reglementare în domeniul medicamentelor (AIFA) a
solicitat unuia dintre deţinătorii autorizaţiilor de punere pe piaţă (DAPP) pentru TCC să
investigheze potenţialul genotoxic al TCC şi, în special, al metaboliţilor acesteia; deţinătorului
autorizaţiei de punere pe piaţă i s-a solicitat să efectueze studii preclinice in vivo şi in vitro în care
să evalueze genotoxicitatea potenţială a metaboliţilor tiocolchicozidei. Rezultatele obţinute din unul
dintre studiile care au analizat metaboliţii (metabolitul SL59.0955, M2) au determinat motive de
îngrijorare: noile date obţinute din studiile preclinice cu privire la efectul aneugenic al metabolitului
M2 al TCC au indicat un semnal de potenţial genotoxic.

Având în vedere cele menţionate mai sus, la 15 februarie 2013, Italia a solicitat CHMP, în temeiul
articolului 31 din Directiva 2001/83/CE, să evalueze motivele de îngrijorare formulate mai sus
privind aneuploidia şi impactul acesteia asupra raportului beneficiu-risc pentru medicamentele care
conţin TCC pentru uz sistemic. A fost solicitat avizul CHMP privind restricţionarea indicaţiei pentru
medicamentele care conţin TCC şi/sau luarea altor măsuri de reglementare. La 21 februarie 2013,
CHMP a iniţiat o procedură de sesizare pentru medicamentele care conţin TCC.

Aneuploidia (modificarea numărului de cromozomi şi pierderea heterozigozităţii) este recunoscută

ca fiind un factor de risc cu potenţial cancerigen atunci când are impact asupra celulelor somatice
şi un factor de risc de teratogenitate, embriotoxicitate/avorturi spontane şi afectarea fertilităţii
masculine când are impact asupra celulelor embrionare 1. În scopul evaluării acestor riscuri,
deţinătorii autorizaţiilor de punere pe piaţă au prezentat o analiză a potenţialului genotoxic pentru
fiecare cale de administrare sistemică, împreună cu o analiză a posibililor factori de risc, inclusiv
criteriile relevante, cum ar fi doza şi durata tratamentului. CHMP a evaluat toate datele disponibile
din studiile preclinice şi clinice, din literatura de specialitate şi din experienţa ulterioară punerii pe
piaţă privind aneuploidia în cazul medicamentelor care conţin TCC pentru uz sistemic. Este
prezentat în continuare un rezumat care vizează aceste aspecte.

Studii preclinice
Dezvoltarea preclinică a TCC s-a realizat în principal în anii 1980 şi a fost completată în anii 1990
pentru a fi în conformitate cu „European guidelines on the non-clinical documentation for mixed
marketing authorisation applications” (Ghidurile europene privind documentaţia non-clinică pentru
cererile mixte de acordare a autorizaţiei de introducere pe piaţă) (CPMP/SWP/799/95) şi pentru a
investiga un metabolit activ nou, SL18.0740 (M1), care a fost identificat în acea perioadă. În anii
2001 2 şi 2003 3 au fost publicate evaluări ulterioare privind siguranţa, care s-au concentrat asupra
potenţialului genotoxic.
După sistarea studiului clinic de fază I referitor la TCC menţionat mai sus, potenţialul genotoxic al
metabolitului aglicon SL59.0955 (M2) a continuat să fie investigat. Au fost efectuate studii noi în
anii 2011 şi 2012 referitoare la genotoxicitatea substanţei active nemodificate (TCC), a
principalului său metabolit circulant SL18.0740 şi a metabolitului aglicon SL59.0955.

Date de genotoxicitate referitoare la TCC şi la principalul său metabolit circulant SL18.0740 (M1)

Au fost efectuate diverse studii de toxicologie genetică referitoare la TCC şi la principalul său
metabolit identificat 3-O-glucuronidat aglicon (SL18.0740), care este metabolitul activ.

1
Parry 2000 & 2002; Kirsch-Volders 2002
2
Kirkland DJ Et al. 2001
3
Gouy D., 2003

14
S-a concluzionat că M1 (SL18.0740) este lipsit de potenţial mutagen (mutaţii genice) şi clastogen
(leziuni cromozomiale structurale), însă este capabil să inducă aneuploidia (modificarea numărului
de cromozomi). Cu toate acestea, într-un studiu de urmărire (testul in vivo pe micronuclei) a fost
definit un nivel la care nu s-a observat niciun efect, la 39,6 mg/kg. Acest fapt a fost asociat cu o
ASC plasmatică a lui M1 egală cu 4073 ng.h/ml, care este de 20 de ori mai mare decât expunerea
la M1 observată la om după administrarea pe cale orală a unei doze de 8 mg de TCC de două ori
pe zi (175 ng.h/ml la 30 de minute).

Prin urmare, pe baza datelor disponibile menţionate mai sus, CHMP a considerat că limitele de
siguranţă şi raportul beneficiu-risc pentru TCC şi SL18.0740 (M1) sunt acceptabile.

Date de genotoxicitate referitoare la metabolitul aglicon SL59.0955 (M2)

Întrucât nu a fost efectuat anterior niciun studiu relevant de toxicologie genetică cu metabolitul
aglicon SL59.0955, au fost desfăşurate studii complementare (teste ale leziunilor cromozomiale) în
scopul investigării profilului genotoxic al acestui metabolit şi al capacităţii sale de a induce
aneuploidia, prin teste non-clinice in vitro (până la 600 µg/ml) şi in vivo (până la 150 µg/ml):
• un test in vitro al micronucleilor (MN) prin utilizarea unei culturi primare de limfocite
umane cu metabolitul aglicon (SL59.0955), prin colorare centromerică (Whitwell J., 2012);
• un test in vivo al MN din măduva osoasă de şobolan, în urma administrării metabolitului
aglicon (SL59.0955) pe cale orală la şobolani, prin colorare centromerică şi printr-o
evaluare completă a expunerii la SL59.0955 şi la metabolitul 3-O-glucuronidat aglicon
(SL18.0740) pentru o evaluare mai bună a pragului de expunere (Wase K., octombrie
2012).

Testul in vitro al MN din limfocitele umane a arătat că M2 a determinat inducţia micronucleară pe

culturile de limfocite umane din sângele periferic în toate condiţiile de tratament. Analiza
mecanistică ulterioară prin utilizarea hibridizării in situ cu fluorescenţă (HISF) cu sonde ADN
pancentromerice a demonstrat că micronucleii au fost generaţi în mod predominant prin
intermediul unui mecanism aneugen (număr anormal de cromozomi) în toate condiţiile de
tratament; aneuploidia a fost confirmată în mod evident prin metoda de colorare centromerică.

În condiţiile testului, nivelul la care nu s-au observat efecte adverse (NOAEL) şi nivelul cel mai
scăzut la care au fost observate efecte adverse (LOAEL) au fost, de asemenea, avute în vedere,
însă, deşi a fost recunoscut faptul că non-disjuncţia cromozomială (NDC) este criteriul final cel mai
adecvat care trebuie investigat pentru determinarea efectelor toxinelor fusocelulare în doză mică,
nu a fost posibil să se ajungă la o concluzie privind identificarea unui prag al dozelor pentru
inducţia aneuploidiei.

În testul in vivo al MN din măduva osoasă de şobolan, în urma administrării pe cale orală a M2 o
dată pe zi, timp de două zile consecutive, la doze de 25, 50, 70, 100 sau 150 mg/kg/zi, testul
micronucleilor din măduva osoasă la masculii de şobolan a dat rezultat negativ. La femele, a fost
observat un răspuns pozitiv la doze de 25, 50, 70 şi 100 mg/kg/zi, pe baza mediei grupului
analizat şi pe baza datelor individuale. Este cunoscut faptul că mecanismele genotoxice, precum
aneuploidia, care implică diviziunea celulară şi segmente ţintă, altele decât ADN, apar peste un
anumit prag de expunere. Cu toate acestea, în cazul efectelor aneugenice, la femelele de şobolan
nu a fost identificat niciun nivel la care nu s-au observat efecte adverse (LOEL = 25 mg/kg) şi nu
s-a observat niciun efect evident asociat dozei, deoarece a fost remarcată doar o uşoară diferenţă
de expunere (ASC 0-24 şi C max ) cu 3-demetiltiocolchicină (SL59.0955) între dozele diferite
administrate la masculi şi femele. În plus, la masculi şi femele s-a observat doar o diferenţă
minoră de expunere legată de sex. Prin urmare, nu a putut fi calculată nicio limită de siguranţă.
Efectul aneugenic a fost observat la nivelul LOEL care a corespuns cu numai 1,6 x C max umană şi
cu 4,1 x ASC [8 mg de două ori pe zi, Per Os (PO)].

După administrarea pe cale parenterală, se preconizează o concentraţie plasmatică a M2 mult mai

mică, deoarece metabolizarea M2 se produce după administrarea pe cale orală, în principal prin
metabolizare la nivelul intestinului. Cu toate acestea, nu se ştie dacă expunerea la M2 s-ar putea
situa sub pragul de aneugenitate (care cuprinde o limită de siguranţă suficient de mare), deoarece
M2 nu a fost analizat în studiile clinice cinetice disponibile.

În concluzie, rezultatele din studiile pre-clinice menţionate mai sus au arătat că M2 (SL59.0955) a
determinat inducţia micronucleară in vitro şi in vivo, micronucleii fiind produşi în mod predominant
prin intermediul mecanismului aneugen în toate condiţiile de tratament. În cadrul celor două studii

15
pre-clinice in vitro şi in vivo, rezultatele (creşterea incidenţei celulelor micronucleate) au fost
observate la concentraţii/expuneri apropiate de expunerile măsurate la om, la dozele terapeutice.
Prin urmare, în opinia CHMP, datele disponibile permit confirmarea unui efect aneugenic evident al
metabolitului tiocolchicozidă M2 la concentraţii care sunt de 4 ori mai mari decât expunerea
plasmatică la om după un tratament cu TCC în doză orală de 8 mg de două ori pe zi (doza
recomandată) şi cu o doză iniţială de 25 mg/kg. Datele prezentate nu au permis stabilirea unui
nivel NOEL pentru aneuploidie şi, prin urmare, nu este exclus un risc potenţial la om .

Siguranţă clinică
Deţinătorii autorizaţiilor de punere pe piaţă au depus studii clinice şi rapoarte spontane ulterioare
punerii pe piaţă.

Studii clinice

Nu au fost identificate cazuri de cancer, malformaţii congenitale, avort spontan şi afectare a

fertilităţii masculine în evaluarea studiilor clinice şi în literatura de specialitate.

Experienţa ulterioară punerii pe piaţă

Cazurile spontane ulterioare punerii pe piaţă au fost colectate pe baza rapoartelor înregistrate în
două baze de date generale de farmacovigilenţă ale deţinătorilor autorizaţiilor de punere pe piaţă
(datelimită: 15 februarie 2013 şi, respectiv, 29 aprilie 2013)

În prima bază de date, au fost raportate 11 cazuri secundare expunerii din timpul sarcinii:

• şase cazuri de malformaţii congenitale (adică un caz de malformaţii multiple care au dus la
avort, un caz de hipoplazie pulmonară, un caz de palatoschizis, un caz de spina bifida, un
caz de sindrom Poland, un caz de persistenţă a canalului arterial),
• patru cazuri de avort spontan,
• un caz de iminenţă de naştere prematură.

Rapoartele de evaluare a cazurilor din a doua bază de date, înregistrate pe perioada situată între
anul 2004 şi până pe 29 aprilie 2013, au raportat 23 de cazuri secundare expunerii în timpul
sarcinii şi/sau al expunerii în timpul dezvoltării intrauterine:
• 20 de cazuri provocate de expunerea pe parcursul perioadei de dezvoltare embrionară,
dintre care:
o două cazuri de efecte (malformaţii) teratogene asociate cu expunerea la începutul
sarcinii (primul trimestru este perioada în care riscul este cel mai semnificativ),
o patru cazuri care au avut ca rezultat întreruperea sarcinii (3 avorturi spontane şi
un avort indus, care nu s-a datorat unui motiv medical)
o cinci cazuri cu evoluţie favorabilă (fără efect asupra nou-născutului)
o nouă cazuri cu evoluţie necunoscută a sarcinii din cauza lipsei de documentaţie.

• 1 caz provocat de expunerea în perioada de dezvoltare fetală [adică un caz de efecte

feto-toxice care a avut ca rezultat un tip de afectare fetală sau neonatală cu impact asupra
realizării creşterii sau a maturizării histologice sau funcţionale a organelor în perioada de
dezvoltare a acestora (perioada în care apar riscurile cele mai mari din al doilea trimestru
de sarcină)],
• şi 2 cazuri provocate de expunerea într-o perioadă necunoscută a sarcinii:
o 1 caz de efecte teratogene (malformaţii) asociate cu expunerea la începutul
sarcinii,
o 1 caz cu evoluţie necunoscută a sarcinii din cauza lipsei de documentaţie.

Nu a fost înregistrat niciun caz de efecte neonatale legate de expunere în ultima perioadă a sarcinii
sau în cursul naşterii.

CHMP consideră că dovezile clinice din ansamblul de cazuri raportate de deţinătorii autorizaţiilor de
punere pe piaţă cu privire la consecinţele aneuploidiei la om nu permit stabilirea unor concluzii
definitive. Aneuploidia este o caracteristică a celulelor canceroase observată frecvent. Cu toate

16
acestea, dacă aneuploidia are o contribuţie cauzală sau este pur şi simplu o consecinţă a
transformărilor neoplazice continuă să fie un subiect controversat. În plus, lipsa de dovezi privind
corelaţia dintre utilizarea TCC şi cancer s-ar putea datora dificultăţii în stabilirea unei relaţii de
cauzalitate între administrarea medicamentului şi efectul acestuia, care poate să apară după mai
mulţi ani de la utilizare. În majoritatea cazurilor, tratamentul este pentru utilizare pe termen scurt
şi nu este asociat cu percepţia nici de către medici, nici de către pacienţi, a unui risc crescut de
cancer, prin urmare este dificil să se stabilească o relaţie de cauzalitate între apariţia cancerului şi
tratament.

De asemenea, CHMP a observat că numărul limitat de cazuri de malformaţii/toxicitate embrio-

fetală se poate datora faptului că, în majoritatea statelor membre, administrarea medicamentului
este contraindicată în timpul sarcinii.

Ţinând cont de totalitatea datelor, CHMP a considerat că relaţia de cauzalitate nu poate fi exclusă
şi că aneuploidia trebuie considerată teoretic ca fiind un factor de risc pentru apariţia cancerului.

Prin urmare, CHMP a fost de părere că trebuie luate măsuri de reducere la minimum a riscurilor
(MRMR) în scopul abordării riscurilor de teratogenitate, embriotoxicitate/avorturi spontane,
afectarea fertilităţii masculine şi cancer.

• În primul rând, întrucât s-a demonstrat că metabolitul M2 al TCC este aneugen la niveluri
de expunere apropiate celor de expunere terapeutică la om, CHMP a considerat că doza
trebuie restricţionată (la 8 mg de două ori pe zi PO şi la 4 mg de două ori pe zi pe cale
intramusculară) şi că trebuie evitată utilizarea pe termen lung. În această privinţă, CHMP a
fost de părere că indicaţia în „boala Parkinson şi simptome parkinsoniene induse
medicamentos, cu atenţie deosebită la sindromul dislexiei neurologice” trebuie eliminată,
deoarece aceasta este o indicaţie pentru utilizare cronică. De asemenea, CHMP a
considerat că utilizarea TCC trebuie evitată în timpul pubertăţii (12 până la 16-18 ani) din
cauza potenţialului risc asupra fertilităţii. Aşadar, utilizarea produsului trebuie să se
limiteze la afecţiunile acute manifestate de pacienţii cu vârsta de peste 16 ani; în
consecinţă, a fost aprobat un Rezumat al caracteristicilor produsului (RCP) cu restricţii
pentru utilizarea şi durata terapiei. Pe baza utilizării frecvente în cadrul afecţiunilor acute,
au fost incluse alte recomandări privind dozele pentru limitarea duratei tratamentului la 7
zile în cazul administrării pe cale orală şi la 5 zile în cazul administrării intramusculare; de
asemenea, a fost recomandată referirea la doza maximă permisă. În final, a fost solicitat
un interval de 12 ore între două administrări consecutive, din cauza timpului de
înjumătăţire prin eliminare al metabolitului M2. Punctele corespunzătoare din informaţiile
referitoare la produs au fost actualizate în consecinţă. În plus, CHMP a fost de părere că
mărimea ambalajului trebuie limitată în funcţie de noua schemă de tratament
recomandată, în funcţie de numărul de zile (ambalaj cu maximum 30 de comprimate sau
capsule/4 mg sau ambalaj cu maximum 14 comprimate sau capsule/8 mg şi ambalaj cu
maximum 10 flacoane/fiole).

• Teratogenitatea este clasificată ca fiind un important risc identificat. Pentru a aborda

riscurile de teratogenitate şi embriotoxicitate/avorturi spontane, CHMP a fost de acord ca
TCC să fie contraindicată pe parcursul întregii perioade de sarcină, în timpul lactaţiei şi la
femeile cu potenţial fertil care nu utilizează medicamente contraceptive. De asemenea, au
fost aprobate modificările de la punctele privind atenţionările şi perioada de sarcină şi
lactaţie din informaţiile referitoare la produs.

• Carcinogenitatea şi afectarea fertilităţii sunt clasificate ca fiind importante riscuri

potenţiale. Referitor la riscul de infertilitate masculină, se ştie că aneuploidia caracterizată
printr-un număr crescut de cromozomi în spermă este asociată cu infertilitatea masculină.
Cu toate acestea, au fost ridicate mai multe motive de îngrijorare în ceea ce priveşte
potenţialul risc de anomalii fetale din cauza aneuploidiei caracterizate prin număr crescut
de spermatozoizi decât în ceea ce priveşte infertilitatea masculină în sine. Date fiind
condiţiile de tratament cu TCC (pe termen scurt, cu potenţial aneugenic la doze maxime),
efectele asupra fertilităţii masculine vor fi reduse şi poate fi preconizată o revenire rapidă
la nivelurile normale. Pentru a aborda acest motiv de îngrijorare, a fost aprobată o
modificare în informaţiile referitoare la produs.

• În sfârşit, dovezile de carcinogenitate a medicamentelor aneugenice sunt limitate. În

general, riscul de cancer crescut în mod semnificativ ar depinde de expunerea/dozarea pe

17
 termen lung/cronică a medicamentului aneugenic. Carcinogenitatea este un important risc
potenţial. În abordarea acestuia, CHMP a considerat că măsurile de reducere la minimum a
riscurilor (MRMR) (limitarea indicaţiei la afecţiunile acute, limitarea duratei de tratament la
şapte zile consecutive, evitarea utilizării pe termen lung) au fost adecvate.

CHMP a considerat că era necesară o Comunicare directă către profesioniştii din domeniul sănătăţii
(DHPC) pentru a informa cu privire la rezultatul acestei evaluări, inclusiv cu privire la indicaţia
actualizată, utilizarea clinică pentru aceste produse (pe termen scurt) şi pentru a evidenţia riscul
genotoxic. Un plan de management al riscurilor (PMR) va fi transmis către autorităţile naţionale
competente în conformitate cu termenele convenite, iar rapoartele periodice actualizate privind
siguranţa (RPAS) vor fi depuse o dată la 3 ani. În plus, CHMP a analizat frecvenţa RPAS în cazul
medicamentelor care conţin TCC pentru uz sistemic şi a solicitat depunerea RPAS o dată la trei ani
(în loc de o dată la 13 ani, după cum se recomandă în prezent). Trebuie să se efectueze o
monitorizare continuă a tuturor semnalelor privind siguranţa care sunt corelate cu aneuploidia
(adică teratogenitate, toxicitate embrio-fetală / avort spontan, afectarea fertilităţii masculine şi
cancer) şi trebuie să se urmărească raportarea sarcinilor pentru colectarea datelor structurate
privind expunerea accidentală la medicament. În cadrul PMR trebuie furnizată o mostră a
formularului de raportare a sarcinilor menţionate mai sus şi trebuie depus un raport al acestor date
colectate în cadrul RPAS.

În plus, CHMP a solicitat efectuarea unui studiu privind modul de utilizare a medicamentului (DUS)
în scopul unei caracterizări mai bune a practicilor de prescriere a acestor medicamente în timpul
utilizării clinice tipice de către grupurile reprezentative de medici prescriptori şi pentru evaluarea
principalelor motive de prescriere. Acest studiu DUS trebuie efectuat pe o perioadă de trei ani.
Protocolul studiului trebuie furnizat în cadrul PMR.

În cele din urmă, materialul educaţional pentru medicii prescriptori şi pentru pacienţi care
subliniază riscurile şi atenţionările referitoare la reacţiile de genotoxicitate va fi transmis şi
autorităţilor naţionale competente în cadrul PMR.

Raportul beneficiu-risc
Luând act de cele de mai sus, CHMP a concluzionat că raportul beneficiu-risc al medicamentelor
care conţin TCC indicate ca tratament adjuvant al contracturilor musculare dureroase în patologia
spinală acută la adulţi şi adolescenţi cu vârste de peste 16 ani rămâne favorabil sub rezerva
restricţiilor, atenţionărilor, a altor modificări ale informaţiilor referitoare la produs, a activităţilor
suplimentare de farmacovigilenţă şi a măsurilor convenite de reducere la minimum a riscurilor
(MRMR).

18
Motivele menţinerii autorizaţiilor de punere pe piaţă

Întrucât

• Comitetul a analizat procedura în temeiul articolului 31 din Directiva 2001/83/CE pentru

medicamentele care conţin tiocolchicozidă pentru uz sistemic (vezi anexa I).

• Comitetul a evaluat toate datele disponibile din studiile pre-clinice, din studiile clinice, din
studiile farmacoepidemiologice, din literatura de specialitate publicată şi din experienţa
ulterioară punerii pe piaţă privind siguranţa medicamentelor care conţin tiocolchicozidă
pentru uz sistemic, în ceea ce priveşte genotoxicitatea acesteia.

• Comitetul a considerat că medicamentele care conţin tiocolchicozidă pentru uz sistemic

rămân un tratament adjuvant eficace al contracturilor musculare dureroase în patologia
spinală acută. Cu toate acestea, în urma analizării riscurilor, medicamentele care conţin
tiocolchicozidă pentru uz sistemic trebuie administrate numai la pacienţii cu vârste de peste
16 ani în tratarea afecţiunilor acute, cu durata tratamentului limitată la 7 zile consecutive
(pentru medicamentele de uz oral) şi la 5 zile consecutive (pentru medicamentele
administrate pe cale intramusculară). În această privinţă, CHMP a fost de părere că
indicaţia în „boala Parkinson şi simptome parkinsoniene induse medicamentos, cu atenţie
deosebită la sindromul dislexiei neurologice” trebuie eliminată deoarece aceasta este o
afecţiune cronică care necesită o durată mai mare de tratament. Mărimea ambalajului
trebuie adaptată la noile recomandări de tratament în funcţie de numărul de zile.

• De asemenea, Comitetul a considerat că medicamentele care conţin tiocolchicozidă pentru

uz sistemic trebuie contraindicate pe parcursul întregii perioade a sarcinii. De asemenea,
aceste produse trebuie contraindicate la femeile cu potenţial fertil care nu utilizează
medicamente contraceptive şi în timpul lactaţiei. De asemenea, CHMP a recomandat
efectuarea unor modificări suplimentare ale informaţiilor referitoare la produs, inclusiv în
informaţiile privind fertilitatea.

• De asemenea, CHMP a convenit asupra necesităţii unui plan de management al riscurilor

(PMR). În plus, toţi deţinătorii autorizaţiilor de punere pe piaţă ale acestor produse trebuie
să depună RPAS odată la trei ani. Aceste RPAS trebuie să cuprindă un raport care prezintă
date ale monitorizării continue a tuturor semnalelor privind siguranţa, corelate cu
aneuploidia şi sarcina în cazul expunerii accidentale la medicament.

• Comitetul a concluzionat că era necesară luarea unor măsuri suplimentare de reducere la

minimum a riscurilor, cum ar fi un studiu privind modul de utilizare a medicamentului
pentru a caracteriza practicile de prescriere din timpul administrării clinice tipice, precum şi
elaborarea materialelor educaţionale adecvate pentru pacienţi şi medicii prescriptori.
Aceste măsuri urmează să fie incluse în PMR.

În consecinţă, Comitetul a concluzionat că raportul beneficiu-risc al medicamentelor care conţin

tiocolchicozidă pentru uz sistemic ca tratament adjuvant al contracturilor musculare dureroase în
patologia spinală acută la adulţi şi adolescenţi cu vârsta de peste 16 ani rămâne favorabil, sub
rezerva restricţiilor, a atenţionărilor, a altor modificări ale informaţiilor referitoare la produs, a
activităţilor suplimentare de farmacovigilenţă şi a măsurilor convenite de reducere la minimum a
riscurilor.

19
 Anexa III

Modificări aduse secţiunilor relevante ale rezumatului caracteristicilor

produsului, etichetării şi prospectului

20
 REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

[trebuie introdusă formularea de mai jos]

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite
identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii
sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a
reacţiilor adverse.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

[indicaţiile aprobate în prezent trebuie şterse şi înlocuite cu următoarele]

Tratamentul adjuvant al contracturilor musculare dureroase în patologia spinală acută la adulţi şi

adolescenţi cu vârsta peste 16 ani.

4.2 Doze şi mod de administrare

[formularea aprobată în prezent trebuie ştearsă şi înlocuită cu următoarea]

Doze
o Pentru forma orală de 4 mg şi 8 mg:
Doza recomandată şi maximă este de 8 mg la fiecare 12 ore (adică, 16 mg pe zi). Durata
tratamentului este limitată la 7 zile consecutive.

o Pentru forma i.m.:

Doza recomandată şi maximă este de 4 mg la fiecare 12 ore (adică, 8 mg pe zi). Durata
tratamentului este limitată la 5 zile consecutive.

o Atât pentru forma orală, cât şi pentru forma i.m.:

Trebuie să se evite dozele care depăşesc doza recomandată sau utilizarea de lungă durată (vezi
pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi
<Numele inventat> nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 16 ani, din motive de
siguranţă (vezi pct. 5.3).

Mod de administrare
[A se completa la nivel naţional]

4.3 Contraindicaţii

[trebuie introdusă formularea de mai jos]

Tiocolchicozida nu trebuie utilizată

- la pacienţii hipersensibili la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1
- pe întreaga durată a perioadei de sarcină
- în timpul alăptării
- la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

[trebuie introdusă formularea de mai jos]

[…]

21
Studiile preclinice au arătat că unul dintre metaboliţii tiocolchicozidei (SL59.0955) a indus
aneuploidie (adică, număr inegal de cromozomi în celulele divizate) la concentraţii apropiate de
expunerea la om, aceasta fiind observată la doze de 8 mg administrate de două ori pe zi, pe cale
orală (vezi pct. 5.3). Aneuploidia este considerată un factor de risc pentru teratogenicitate,
toxicitate embrionară şi fetală, avort spontan şi alterarea fertilităţii masculine, precum şi un
potenţial factor de risc pentru cancer. Ca măsură de precauţie, trebuie să se evite utilizarea
medicamentului la doze care depăşesc doza recomandată sau utilizarea de lungă durată (vezi pct.
4.2).

Pacienţii trebuie informaţi atent cu privire la riscul potenţial al unei posibile sarcini şi la măsurile
contraceptive eficace care trebuie respectate.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

[formularea aprobată în prezent trebuie ştearsă şi înlocuită cu următoarea]

[…]

Sarcina
Datele privind utilizarea tiocolchicozidei la femeile gravide sunt limitate. Prin urmare, nu se cunosc
pericolele potenţiale pentru embrion şi făt.
Studiile la animale au evidenţiat efecte teratogene (vezi pct. 5.3).
<Numele inventat> este contraindicat în timpul sarcinii şi la femei aflate la vârsta fertilă care nu
utilizează măsuri contraceptive (vezi pct. 4.3).

Alăptarea
Întrucât este excretată în laptele matern, utilizarea tiocolchicozidei este contraindicată în timpul
alăptării (vezi pct. 4.3).

Fertilitatea
În cadrul unui studiu privind fertilitatea efectuat la şobolani, nu s-a observat nicio alterare a
fertilităţii la doze de până la 12 mg/kg, adică la nivelurile de doză care nu induc niciun efect clinic.
Tiocolchicozida şi metaboliţii săi exercită activitate aneugenică la diferite niveluri de concentraţie,
ceea ce reprezintă un factor de risc pentru afectarea fertilităţii la om (vezi pct. 5.3).

4.8 Reacţii adverse

[…]

[trebuie introdusă formularea de mai jos]

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest
lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii
din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul
sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V*.

[*Pentru materialul tipărit, vă rugăm să consultaţi ghidul şablonului QRD adnotat.]

[…]

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

[formularea aprobată în prezent trebuie ştearsă şi înlocuită cu următoarea]

Absorbţie

22
- După administrarea i.m., nivelul Cmax al tiocolchicozidei survine în 30 de minute şi atinge valori
de 113 ng/ml după o doză de 4 mg şi de 175 mg/ml după o doză de 8 mg. Valorile
corespunzătoare ale ASC sunt de 283 şi, respectiv, 417 ng.h/ml.
Metabolitul activ din punct de vedere farmacologic SL18.0740 se observă, de asemenea, la
concentraţii scăzute, cu un nivel Cmax de 11,7 ng/ml, care survine la 5 ore după doză şi o valoare
ASC de 83 ng.h/ml.
Nu sunt disponibile date pentru metabolitul inactiv SL59.0955.
- După administrarea orală, nu se detectează nicio cantitate de tiocolchicozidă în plasmă. Se
observă numai doi metaboliţi:
Metabolitul activ din punct de vedere farmacologic SL18.0740 şi un metabolit inactiv SL59.0955.
Pentru ambii metaboliţi, concentraţiile plasmatice maxime survin la 1 oră după administrarea
tiocolchicozidei. După administarea unei doze orale unice de 8 mg de tiocolchicozidă, valorile Cmax
şi ASC ale SL18.0740 sunt de aproximativ 60 ng/ml şi, respectiv, 130 ng.h/ml. Pentru SL59.0955,
aceste valori sunt mult mai scăzute: Cmax este de aproximativ 13 ng/ml, iar ASC variază între
15,5 ng.h/ml (până la 3 ore) şi 39,7 ng.h/ml (până la 24 de ore).
Distribuţie
Volumul aparent de distribuţie al tiocolchicozidei este estimat la aproximativ 42,7 l după
administarea IM a unei dozei de 8 mg. Nu sunt disponibile date pentru ambii metaboliţi.
Metabolizare
După administrarea orală, tiocolchicozida este metabolizată mai întâi în aglicon 3-
demetiltiocolchicină sau SL59.0955. Această etapă survine în principal prin metabolizarea
intestinală, explicând lipsa de tiocolchicozidă nemodificată circulantă ca urmare a utilizării acestei
căi de administrare.
SL59.0955 este apoi glucuroconjugat în SL18.0740, care are o activitate farmacologică
echipotenţială celei a tiocolchicozidei, sprijinind astfel activitatea farmacologică după administrarea
orală a tiocolchicozidei. SL59.0955 este, de asemenea, demetilat în didemetil-tiocolchicină.
Eliminare
- După administrarea i.m., timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare aparent al
tiocolchicozidei este de 1,5 ore, iar clearance-ul plasmatic este de 19,2 l/h.
- După administrarea orală, radioactivitatea totală este în principal excretată în materiile fecale
(79%), în timp ce excreţia pe cale urinară reprezintă numai 20%. Nu se excretă tiocolchicozidă
nemodificată nici în urină, nici în materiile fecale. SL18.0740 şi SL59.0955 se găsesc în urină şi
materiile fecale, în timp ce didemetil-tiocolchicina este recuperată numai în materiile fecale.
După administrarea orală a tiocolchicozidei, metabolitul SL18.0740 este eliminat cu un timp de
înjumătăţire plasmatică prin eliminare aparent care variază între 3,2 şi 7 ore, iar metabolitul
SL59.0955 are un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare mediu de 0,8 ore.

5.3 Date preclinice de siguranţă

[formularea aprobată în prezent trebuie ştearsă şi înlocuită cu următoarea]

Profilul tiocolchicozidei a fost evaluat in vitro şi in vivo după administrarea parenterală şi orală.
Tiocolchicozida a fost bine tolerată după administrarea orală în decursul perioadelor de până la 6
luni, atât la şobolani, cât şi la primate neumane, atunci când aceasta a fost administrată în doze
repetate mai mici sau egale cu 2 mg/kg/zi la şobolani şi mai mici sau egale cu 2,5 mg/kg/zi la
primate neumane, precum şi după administrarea pe cale intramusculară la primate, în doze
repetate de până la 0,5 mg/kg/zi timp de 4 săptămâni.
La doze ridicate, tiocolchicozida a indus emeză la câini, diaree la şobolani şi convulsii atât la
rozătoare, cât şi la nerozătoare după administrarea acută pe cale orală.
După administrarea repetată, tiocolchicozida a indus tulburări gastro-intestinale (enterită, emeză)
la utilizarea căii orale şi emeză la utilizarea căii i.m..
Tiocolchicozida în sine nu a indus mutaţie genetică la bacterii (testul Ames), deteriorare
cromozomială in vitro (testul de anomalii cromozomiale pe limfocite umane) şi deteriorare
cromozomială in vivo (testul in vivo de micronucleu pe măduva osoasă a şoarecilor, cu
administrare intraperitoneală).
Metabolitul glucuroconjugat major SL18.0740 nu a indus mutaţie genetică la bacterii (testul
Ames); cu toate acestea a indus deteriorare cromozomială in vitro (testul in vitro de micronucleu
pe limfocite umane) şi deteriorare cromozomială in vivo (testul in vivo de micronucleu pe măduva
osoasă a şoarecilor, cu administrare orală). Micronucleii au rezultat preponderent din pierderea
cromozomială (centromeri cu micronuclei pozitivi după colorarea FISH a centromerilor), ceea ce
sugerează proprietăţi aneugenice. Efectul aneugenic al SL18.0740 a fost observat la concentraţii,
în cadrul testului in vitro, şi la expuneri plasmatice ASC, în cadrul testului in vivo, mai ridicate (de
peste 10 ori pe baza ASC) decât cele observate în plasma umană la doze terapeutice.

23
Metabolitul aglicon (3-demetiltiocolchicină-SL59.0955), format în principal după administrarea
orală, a indus deteriorare cromozomială in vitro (testul in vitro de micronucleu pe limfocite umane)
şi deteriorare cromozomială in vivo (testul in vivo de micronucleu oral pe măduva osoasă a
şobolanilor, cu administrare orală. Micronucleii au rezultat preponderent din pierderea
cromozomială (centromeri cu micronuclei pozitivi după colorarea FISH sau CREST a centromerilor),
ceea ce sugerează proprietăţi aneugenice. Efectul aneugenic al SL59.0955 a fost observat la
concentraţii, în cadrul testului in vitro, şi la expuneri, în cadrul testului in vivo, apropiate de cele
observate în plasma umană la doze terapeutice de 8 mg administrate de două ori pe zi, pe cale
orală. Efectul aneugenic în celulele divizate poate duce la celule aneuploide. Aneuploidia reprezintă
o modificare a numărului de cromozomi şi pierderea heterozigozităţii, fenomen care este
recunoscut drept un factor de risc pentru teratogenicitate, toxicitate embrionară/avort spontan,
alterarea fertilităţii masculine, atunci când afectează celulele germinale, precum şi un factor de risc
potenţial pentru cancer, atunci când afectează celulele somatice. Prezenţa metabolitului aglicon (3-
demetiltiocolchicină-SL59.0955) după administrarea intramusculară nu a fost evaluată niciodată;
prin urmare, formarea acestuia utilizând această cale de administrare nu poate fi exclusă.
La şobolani, o doză orală de 12 mg/kg/zi de tiocolchicozidă a cauzat malformaţii majore, precum şi
toxicitate fetală (întârzieri de creştere, moarte embrionară, alterarea ratei de distribuţie a sexelor).
Doza fără efect toxic a fost de 3 mg/kg/zi.

La iepuri, tiocolchicozida a demonstrat materno-toxicitate la doze începând de la 24 mg/kg/zi. Mai

mult decât atât, au fost observate anomalii minore (coaste supranumerare, întârzieri de osificare).

În cadrul unui studiu privind fertilitatea efectuat pe şobolani, nu s-a observat nicio alterare a
fertilităţii la doze de până la 12 mg/kg/zi, adică la nivelurile de doză care nu induc niciun efect
clinic. Tiocolchicozida şi metaboliţii săi exercită activitate aneugenică la diferite niveluri de
concentraţie, fenomen care este recunoscut drept un factor de risc pentru alterarea fertilităţii la
om.
Potenţialul carcinogenic nu a fost evaluat.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului <şi echipamente speciale pentru utilizare,

administrare sau implantare>

[formularea aprobată în prezent trebuie ştearsă şi înlocuită cu următoarea]

30 comprimate/capsule pentru doza de 4 mg şi 14 comprimate/capsule pentru doza de 8 mg.

10 flacoane / fiole pentru doza de 4 mg / 2 ml.

24
 ETICHETAREA

INFORMAŢII CARE TREBUIE SĂ APARĂ PE AMBALAJUL SECUNDAR

Cutie pentru capsule/comprimate/comprimate orodispersabile şi soluţie injectabilă

4. FORMA FARMACEUTICĂ ŞI CONŢINUTUL

[formularea aprobată în prezent trebuie ştearsă şi înlocuită cu următoarea]

4 mg
[până la 30] capsule
[până la 30] comprimate

8 mg
[până la 14] capsule
[până la 14] comprimate orodispersabile

4 mg/2 ml
[până la 10] flacoane/fiole

25
 PROSPECTUL

[trebuie introdusă formularea de mai jos]

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite
identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Puteţi să fiţi de ajutor raportând orice
reacţii adverse pe care le puteţi avea. Vezi ultima parte de la pct. 4 pentru modul de raportare a
reacţiilor adverse.

[…]

Prospect

Prospect: Informaţii pentru pacient

1. Ce este X şi pentru ce se utilizează

[formularea aprobată în prezent trebuie ştearsă şi înlocuită cu următoarea]

Acest medicament este un relaxant muscular. Acesta se utilizează la adulţi şi adolescenţi cu vârsta
peste 16 ani, ca tratament adjuvant pentru contracţiile musculare dureroase. Acesta trebuie să se
utilizeze pentru stări acute legate de coloana vertebrală.

2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi X

[trebuie introdusă formularea de mai jos]

Nu luaţi X:
- dacă sunteţi alergic la tiocolchicozidă sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui
medicament (enumerate la pct. 6)
- sunteţi gravidă, aţi putea rămâne gravidă sau credeţi că aţi putea fi gravidă
- sunteţi o femeie aflată la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive
- alăptaţi

Atenţionări şi precauţii
[…]
Respectaţi cu stricteţe dozele şi durata tratamentului, care sunt prezentate în detaliu la pct. 3. Nu
trebuie să utilizaţi acest medicament în doze ridicate sau timp de mai mult de 7 zile (pentru
formele orale)/5 zile (pentru formele i.m.). Aceasta deoarece unul dintre produsele formate în
corpul dumneavoastră atunci când luaţi tiocolchicozidă în doze ridicate poate cauza deteriorări ale
unor celule (număr anormal de cromozomi). Acest efect a fost demonstrat în cadrul studiilor pe
animale şi al studiilor de laborator. La om, acest tip de deteriorare a celulelor reprezintă un factor
de risc pentru cancer, vătămarea fătului şi alterarea fertilităţii masculine. Vă rugăm să vă adresaţi
medicului dumneavoastră dacă aveţi întrebări suplimentare.

Medicul dumneavoastră vă va informa cu privire la măsurile legate de contracepţia eficace şi la

potenţialul risc al unei sarcini.

Copii şi adolescenţi
Nu administraţi acest medicament copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 16 ani din motive de
siguranţă.

Sarcina, alăptarea şi fertilitatea

[formularea aprobată în prezent trebuie ştearsă şi înlocuită cu următoarea]

Nu luaţi acest medicament dacă:

- sunteţi gravidă, aţi putea rămâne gravidă sau credeţi că aţi putea fi gravidă
- sunteţi o femeie aflată la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive

26
Aceasta deoarece acest medicament poate dăuna fătului. Nu luaţi acest medicament dacă alăptaţi.
Aceasta deoarece medicamentul este excretat în laptele matern.
Acest medicament poate cauza probleme de fertilitate masculină din cauza potenţialei deteriorări a
celulelor spermatice (număr anormal de cromozomi). Această afirmaţie se bazează pe studii de
laborator (vezi pct. 2 „Atenţionări şi precauţii”).

3. Cum să luaţi X
[formularea aprobată în prezent trebuie ştearsă şi înlocuită cu următoarea]

Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul sau farmacistul. Discutaţi cu
medicul dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur.
o Pentru forma orală de 4 mg şi 8 mg:
Doza recomandată şi maximă este de 8 mg la fiecare 12 ore (adică, 16 mg pe zi). Durata
tratamentului este limitată la 7 zile consecutive.
o Pentru forma intramusculară:
Doza recomandată şi maximă este de 4 mg la fiecare 12 ore (adică, 8 mg pe zi). Durata
tratamentului este limitată la 5 zile consecutive.
o Atât pentru forma orală, cât şi pentru forma intramusculară:
Nu depăşiţi dozele recomandate şi durata tratamentului.
Acest medicament nu trebuie utilizat pentru tratamentul pe termen lung (vezi pct. 2 „Atenţionări şi
precauţii”).
Utilizarea la copii şi adolescenţi
Nu administraţi acest medicament copiilor şi adolescenţilor cu vârsta sub 16 ani din motive de
siguranţă.
Dacă luaţi mai mult X decât trebuie
Dacă luaţi accidental mai mult X decât trebuie, adresaţi-vă medicului dumneavoastră,
farmacistului sau asistentei medicale.
Dacă uitaţi să luaţi X
Nu luaţi o doză dublă pentru a compensa doza uitată.
Dacă aveţi orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresaţi-vă medicului
dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale.

4. Reacţii adverse posibile

[trebuie introdusă această formulare]

Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la
toate persoanele.
[…]
[trebuie introdusă formularea de mai jos]

Raportarea reacţiilor adverse

Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră,
farmacistului sau asistentei medicale. Acestea includ orice reacţii adverse nemenţionate în
acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul
{sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V}*. Raportând
reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa
acestui medicament.

[*Pentru materialul tipărit, vă rugăm să consultaţi ghidul şablonului QRD adnotat.]

6. Conţinutul ambalajului şi alte informaţii

[formularea aprobată în prezent trebuie ştearsă şi înlocuită cu următoarea]

30 comprimate/capsule pentru doza de 4 mg şi 14 comprimate/capsule pentru doza de 8 mg.

10 flacoane / fiole pentru doza de 4 mg / 2 ml.

27
 Anexa IV

Condiţii pentru autorizaţiile de punere pe piaţă

28
Condiţii pentru autorizaţiile de punere pe piaţă

Autorităţile naţionale competente ale statului (statelor) membru (membre) coordonate de statul
(statele) membru (membre) de referinţă, dacă este cazul, se asigură că următoarele condiţii sunt
îndeplinite de către deţinătorul (deţinătorii) autorizaţiei (autorizaţiilor) de punere pe piaţă (DAPP):

Condiţii Data

Deţinătorii autorizaţiilor de punere pe piaţă trebuie să difuzeze În termen de 30 de zile de

comunicarea directă către profesioniştii din domeniul sănătăţii la decizia CE
(DHCP) prin cooperare cu autorităţile naţionale competente (ANC) în
conformitate cu planul de acţiune aprobat de CHMP.

Deţinătorii autorizaţiilor de punere pe piaţă trebuie să depună un În termen de 2 luni de la

plan de management al riscurilor (inclusiv rezumatul studiului DUS decizia CE
şi materialele educaţionale, menţionate şi mai jos) în format UE.

Tiocolchicozida face parte dintr-un proiect de sincronizare a RPAS al 4 iulie 2015

directorilor autorităţilor de reglementare în domeniul
medicamentelor.

Deţinătorii autorizaţiilor de punere pe piaţă trebuie să depună

următoarea raportare RPAS până la data de:

În cadrul prezentării planului de management al riscurilor, deţinătorii noiembrie 2017

autorizaţiilor de punere pe piaţă trebuie să furnizeze un protocol al
studiului privind modul de utilizare a medicamentului pentru a
caracteriza practicile de prescriere a medicamentelor din timpul
administrării clinice tipice de către grupurile reprezentative de
medici prescriptori şi pentru a evalua motivele principale ale
prescrierii. Raportul final al studiului trebuie prezentat până în luna:

În cadrul prezentării planului de management al riscurilor, deţinătorii În termen de 2 luni de la

autorizaţiilor de punere pe piaţă trebuie să furnizeze materiale decizia CE
educaţionale pentru medicii prescriptori şi pentru pacienţi. În
acestea vor fi subliniate riscurile şi atenţionările privind reacţiile de
genotoxicitate.

29