a ANALGEZICELE, ANTIPIRETICELE SI TIINFLAMATOARELE NESTEROIDIENE Qa ! active, Aesestt grupé terapeutica cuprinde o gama larga de substante namice si faimecat foarte variate, dar care au proprietati farmacodi- acesista a) 01 ‘oxiologice relativ asemanatoare. Medicamentele din ‘4 clas& au 3 efecte majore: analgezic, antipiretic si antiinflamator. ectnense lor analgezic difera de cel a opioidelor, deoarece ele crasterea s prin scaderea pragului sensi ntti dureroase, si nu prin rabilé cu a uportabilitati. Intensitatea efectului lor analgezic este compa- ee codeine. Datorité faptului ca au $i aciiune antiinflamatoare, ia in special asupra durerilor de cauza inflamatorie. Efectul antipiretic consta in reducerea temperaturii corporale anormal crescute in diferite situatii patologice, cu revenirea ei catre valorile fiziologice. Eficacitatea lor este simptomatica, iar spectrul de afectiuni in care sunt indicate este larg, avand in vedere actiunile lor variate: dureri de intensitate mic& sau moderata, in special de natura inflamatorie, de diverse etiologii (cefalee, nevralgii, mialgii, artralgii, dismenoree, dureri Postoperatorii). Actiunea lor antiinflamatorie este evidenta in diferite boli reumatice: reumatismul poliarticular acut, poliartrita reumatoida, spon- dilita anchilopoietica etc. in afara acestor indicatii majore, unele medicamente din aceasta clasa inhib& functiile plachetare, avand efect antiagregant plachetar, util clinic in profilaxia pe termen lung a afectiunilor trombotice arteriale. De asemenea, inrudit cu proprietatile antiinflamatoare este efectul protector fata de arsurile solare gi prin ultraviolete, folosirea lor jnaintea expuneril la soare puténd impiedica aparitia eritemului dureros. Mecanismul lor de actiune face ca aceasta grupa de substante sa prezinte gi alte actiuni terapeutice considerate indicatii secundare, in afara primelor trei, principale. Astfel, micgoreaz& motilitatea intestinala st reduc miscarea apei $i electrolitilor spre lumenul intestinal putand fi utile, sub forma injectabila, la bolnavii cu diaree consecutiva iradierii intes- tinului. De asemenea, inhiba contractiile uterine, avand efect tocolitic, utilizat terapeutic in dismenoree sau pentru prevenirea nasterii pre- Scanned with CamScannerys? Watorité favorizarii inchiderii canalului arterial (comunicare intre nawneoamonars si aorta, Caracteristica circulatiei fetale) sunt aes indicate tn pee, Persista acest canal arterial. Evident sone a Clansarii travalului eer, moment in care, pe langa inal terial. lulli, pot favoriza inchiderea prematura a canalului a a ; principat oe Multitudine dé efecte benefice decurge din TE ee Ele rede enn al acestor substante, comun pentru Ul eel (COX), enzima ce 4 Prostaglandine pr imnibaree cll aranidonic cur 1» a ce Catalizeaza o lizarea oxidativa a acidul ui a ” 'U formarea de €ndoperoxizi ciclici, precursori ai prostaglandinelor (PG), Prostaciclinei (PGl,) gi tromboxanilor (TX). Aspirina (acidul acetilsali- cilic), care poate fi consideraté capul de serie al acestei clase si Standardul dupa care au fost masurate efectele antiinflamatorii ale altor agenfi sintetizati ulterior, inhiba ireversibil ciclooxigenaza plachetara, in Comparatie cu celelalte substante, care o inhiba reversibil. , Ciclooxigenaza exist in 2 izoforme: ciclooxigenaza ~1 (COX-1) si ciclooxigenaza ~ 2 (COX — 2), cu functii diferite. COX-1 este o enzima Constitutiva, prezenta in multe fesuturi, favorizand productia tonica de Prostanoizi necesari unor procese fiziologice (protectia mucoasei gastro- intestinale, functia renala, plachetara, homeostazia vascularé). COX-2 este o enzima inductibila sub actiunea citokinelor eliberate in cadrul unui proces inflamator sau a unor reactii febrile de diferite cauze. Consecutiv acestor stimuli proinflamatori, in tesutul supus agresiunii COX-2 cata- lizeaz& producerea unor cantitati mari de prostaglandine, in special PGE, si PGEz, care contribuie la aparitia congestiei si edemului din in= flamati, precum si a durerii si febrei. Aspirina si alte substante cu efecte similare (sintetizate cu mai mult timp in urma) inhib& ambele tipuri de ciclooxigenaza. Prin inhibarea COX-2 se explicd efectul analgezic, antipiretic si antiinflamator, iar prin inhibarea COX-1 apar unele reactii adverse comune acestei clasei de substante. Recent, s-au descris 0 serie de inhibitori selectivi ai COX-2 (celecoxib, rofecoxib) cu efecte benefice similare cu preparatele clasice, dar fara Teactiile adverse legate de inhibarea COX-1. In schimb, aceste ultime substante nu au efecte antiagregante plachetare. Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) tind sa se acumuleze in tesuturile inflamate, chiar sub forma legata de Proteinele plasmatice, datorité permeabilitatii mai mari a capilarelor la acest nivel. Efectul antiinflamator este cu atat mai intens, cu cat medicamentul respectiv se leag& mai mult de proteinele plasmatice. Scanned with CamScannerGiicerofosfalipide membranare Fosfolipaza A2. <= — Glucocarticoizt Acid arahidonic AINS vow Ciclooxigenaza (COX) weer Hidroperoxizi Endoperoxiz| ciclici Prostaglandine Prostaciclina © Tromboxan [™ (PGE2, PGF2) (PGI2) (TxA) —-Hidroxizi__Leucotriene (L784, LTC4, LTD4) Fig. XI. Lanful de sinteza al eicosanoidelor si locul de aotiune inhibitoare al antiinflamatoarelor nesteroidiene (AINS) si al glucocorticoizilor. Aga cum s-a mentionat anterior, inhibarea neselectiva a COX, cu reducerea sintezei de prostaglandine, unele cu functii benefice orga- nismului, poate cauza multiple reactii adverse. Pe primul loc se afla fenomenele de iritajie gastrica gi intestinala, care sunt mult mai putin frecvente si mai putin grave in cazul produsilor care inhiba selectiv doar COX-2. Mai ales dupa un tratament prelungit poate aparea o gasirita difuzd, uneori cu sangerari in suprafata, cu eroziuni superficiale si chiar cu ulcere gastrice. Cel mai pronuntat risc ulcerigen 1l are fenilbutazona, urmata de indometacin, naproxen, piroxicam. Efectul ulcerigen este crescut daca inghitirea preparatelor se face pe stomacul gol, datorita actiunii iritante locale, si redus de ingestia de preparate enterosolubile sau de administrarea injectabila sau intrarectala. In aceste cazuri, riscul nu este exclus total, deoarece efectul ulcerigen apare prin inhibarea formarii unor prostaglandine, in special de tip E, care au efect cito- protector, prin micsorarea secretiei clorhidropeptice si cresterea secretiei de mucus. Din aceste motive, preparatele ce inhiba neselectiv COX sunt contraindicate la bolnavii cu ulcer activ si se administreazd sub protectie de antiacide, antihistaminice antiH,, inhibitori ai pompei protonice sau misoprostol (analog de PGE,) la bolnavii cu antecedente ulceroase. O altd categorie de reactii adverse comune clasei o reprezinta efectele pe rinichi, datorate in parte inhibarii sintezei de prostaglandine, cu rol vasodilatator la nivel arterial renal, precum si cu rol de stimulare a Scanned with CamScannerrotenone enin Si aldosteron, Astfel, pot determina fenomene de creatininei Aceste y Prin sc&derea clearance-ului domier eee si tind Sd se stom ns le fenomene sunt marcate pentru fenill oe entia unor procese co , ze dupa 2-3 saptaméni de tratament prin ini evs Oe ealnte nedorite Is beacon, Retentia hidrosalina poate in plus soxdered fluxului san Inavii cu insuficienta cardiaca sau ascita. In plu: 7 de insu- fick guin renal sia filtrairii glomerulare poate fi cauzi ; ienta renala la bolnavii cu afectiuni renale cronice. Uneori, fenomenele Pot fi mai grave, prin aparitia chiar a unor leziuni renale dupa tratament Mdelungat cu unele produse din aceasta clas’, in special derivati de Paraaminofenol (fenacetina). Poate aparea aga-numita "nefropatie fena- cetinic&" cu fenomene de nefrit& interstitiala, sindrom nefrotic si chiar necroza papilara, | Datorita implic&rii in functionalitatea spermatozoizilor, produsele din aceasta clasa Pot afecta fertilitatea masculina. on Un alt fenomen comun si incrucigat pentru substantele inhibitorii ale sintezei PG sunt reactiile de tip anafilactoid, cu spasm bronsic, edem laringian, ajungand pana la fenomene de gsoc-colaps. Sindromul este mai frecvent la bolnavii astmatici si la alergici, iar mecanismul su nu este de natura alergica. Se datoreaza faptului c& inhibarea ciclooxi- genazei deviaza metabolismul acidului arahidonic spre sinteza de leuco- triene (LT), ceea ce poate duce la aparitia astmului bronsic sau la agra- varea acestuia. Antileucotriene de tipul montelukast sau zafirlukast sodic inhiba specific receptorit pentru LTC, si LTD,, avand efect antiastmatic, cu eficacitate maxima pe astmul produs de antiinflamatoarele neste- roidiene (in special astmul produs de aspirina). Aga cum s-a mentionat anterior, medicamentele inhibitoare ne- selective ale COX au gi efect antiagregant plachetar, prin inhibarea sintezei de tromboxani, cunoscuti ca proagreganti. Cresc astfel timpul de sangerare gi riscul de hemoragii, mai ales gastrointestinale. Produsii care inhib& selectiv COX-2 nu ar trebui sA aiba efect antiagregant plachetar, deoarece doar COX-1 este implicata in functionalitatea trom- bocitelor. Deci, ele nu pot fi utilizate ca antitrombotice gsi nici nu crese timpul de sangerare, aga cum o fac inhibitoarele neselective de COX. Totusi, se pare ca sinteza de prostaciclina este legatd de activitatea COX-2, iar prostaciclina este cunoscuté a avea efect antiagregant pla- chetar. Deci, inhibitoarele specifice ale COX-2 ar putea Cregte agre- gabilitatea plachetara, cu favorizarea trombozelor arteriale, Semnificatia clinica a acestei teorli nu este fnca elucidata, Scanned with CamScanner