Clasificare

Pompele osmotice constituie o strategie versatilă care este utilizată ca instrument important

pentru determinarea diferiților parametri farmacocinetici și răspunsul farmacodinamic de

agenți activi. În plus, pot fi administrate și implantate oraleu livrare controlată, țintită sau

pulsată a agenților activi în perioada dorită de timp.

În ultimii 30 de ani, domeniul brevetelor osmotice a fost dominat de Alza Corporation, iar mai

multe sisteme de pompe osmotice orale au fost comercializate cu succes

pentru utilizări terapeutice. Prin urmare, pompele osmotice pot fi clasificate ca pompe

osmotice pentru cercetare experimentală și pompe osmotice pentru administrarea

medicamentelor (Verma, Arora și Garg, 2004).

Pompa osmotică Alzet®, după cum se indică prin numele său, a fost un sistem dezvoltat de

Alza Corporație pentru cercetare experimentală. Dispozitivul de livrare osmotic se bazează pe

Proiectarea pompei Higuchi – Theeuwes (Figura 6.6). A devenit disponibil pentru investigație

utilizată la mijlocul anilor 1970, iar cercetătorii au folosit-o în mod obișnuit în screeningul

activelor agenți, toxicologie și farmacologie animală, și testarea clinică inițială, crearea de

noi opțiuni terapeutice.

În secțiune transversală (Figura 6.8), acestea sunt compuse dintr-un miez de medicament

(rezervor), agent osmotic și membrana semipermeabilă (regulator de viteză). În plus, a

moderatorul de debit este introdus în corpul pompei osmotice după umplere. Este un

tip de sistem implantabil sau inserabil în care agentul activ este o soluție sau

suspensie conținută într-un rezervor cilindric format dintr-un material sintetic, pliabil,

perete impermeabil din elastomer (de exemplu, poliester) care este deschis mediului extern

printr-un singur orificiu.

Mulți agenți activi au fost eliberați de sistemul Alzet® (de exemplu, aminoacizi,
anestezice, antibiotice, anticorpi, agenți anticanceroși, anticoagulanți, anti-epileptici, antigeni,
antihipertensivi, agenți anti-paraziți, agenți anti-Parkinson, ascitici lichid, catecolamine,
chelatori, colinergici, agenți care acționează în sistemul nervos central, inhibitori ai enzimelor
și modulatori gastro-intestinali). Peretele compartimentului agentului activ (membrana
semipermeabilă) este chimic inert față de cele mai active combinații de vehicule (Fara & Ray,
1988): apa purificată sau orice soluție apoasă, NaCl izotonică sau altă soluție de sare, soluție
apoasă de dextroză (5%), etanol (până la 10% în apă), polietilen glicol 300 (îngrijit sau în
apă), soluție apoasă de Tween (2%), dimetilsulfoxid (50% în apă sau 50% în etanol 10%),
propilen glicol (îngrijit sau în apă), glicerină, acizi diluați (cu pH mai mare de 1,8), baze
diluate (cu pH mai mic de 14), ser de șobolan, cultură bacteriostatică medii (1% alcool
benzilic ca bacteriostatic) și lichid cefalorahidian artificial. în plus, trebuie să fie impermeabil,
evitând încrucișarea oricărui material între rezervorul și agentul osmotic înconjurător. Acesta
din urmă este situat în afara membrana semipermeabilă a rezervorului, formând un cilindru
subțire. Miezul (rezervorul) pompei poate fi umplut cu dispersia adecvată care conține agentul
activ prin orificiul de livrare, folosind un tub special de umplere atașat la o seringă, evitând
introducerea aerului. După aceea, este un moderator de flux introdus prin orificiu în corpul
pompei, cu scopul de a minimiza difuzia activului din rezervor. Acest lucru asigură presiunea
osmotică va controla eliberarea, oferind un punct de atașare convenabil la cateter.

Absența aerului în interiorul rezervorului poate fi determinată prin calcularea greutății

diferența dintre pompa neumplută și pompa umplută cu moderatorul de debit la loc. Suprafața
exterioară este acoperită cu un strat de sare activă din punct de vedere osmotic (de exemplu,
sodiu clorură). Compartimentul rezervorului este complet etanșat în interiorul unui
compartiment rigid, pereți cu o membrană semipermeabilă. Temperatura exercită influență
asupra permeabilității membranei și asupra osmoticului presiunea agentului osmotic (Figura
6.9)

Figura 6.9. Ilustrație grafică care afișează dependența de temperatură a ratei de livrare a
pompelor mini-osmotice ALZET®. Linia continuă reprezintă volumul pompei; linia punctată
reprezintă volumul pompei de 2 ml. Reimprimat din Amkraut și colab. (1990), cu permisiunea
lui Elsevier. Pompele mini-osmotice Alzet® au demonstrat că profilul de livrare este menținut
la temperaturi diferite. Doar amploarea și durata livrării Schimbare. Prin variația concentrației
agentului activ în dispersie, cantitățile livrate pot fi variate la o temperatură constantă
(Amkraut și colab., 1990).

Au formă capsulară și sunt disponibile într-o varietate de dimensiuni și este posibil raportați
ratele de livrare cu capacitățile rezervorului (Tabelul 6.4).

Tabelul 6.4. Diferite tipuri, capacități ale rezervorului și rate de livrare ale ALZET® osmotic

Pompe

Specificații stricte sunt utilizate la fabricarea acestor pompe, iar studiile au făcut-o

a arătat că ratele de livrare a volumului in vitro și in vivo (ca implant) sunt în interior

5% unul de celălalt (Amkraut și colab., 1990).

Modulele Osmet® utilizează tehnologia Alzet® și sunt utilizate ca instrumente de cercetare în

studii farmacologice la om. Acestea pot fi dezvoltate pentru rectal, vaginal sau oral

administrare.

Ele pot fi utilizate în studii clinice pentru a elibera o varietate de agenți activi.

definirea relației dintre rata, amploarea și timpul de absorbție până la

proiectarea și dezvoltarea eficientă a orală controlată de rată, specificată în funcție de durată

sistemele unui anumit agent terapeutic pot fi realizate prin utilizarea Osmet®

pompe osmotice.

De asemenea, este posibil să se proiecteze sisteme osmotice pentru livrarea de medicamente

orientate spre colon (OSMET®-CT). Acoperirea enterică prezentă în acest tip de pompă
osmotică permite întârzierea începerii eliberării medicamentului timp de 2-4 ore după trecerea
din stomac. De fapt, pompele Osmet® sunt proiectate pentru a fi relevante pentru tranzitul
gastrointestinal standard ori (8-24 h). Ratele de livrare a medicamentelor sunt independente de
pH și de rata de livrare profilele sunt similare cu cele din Alzet®.

Alte exemple de pompe osmotice sunt sistemul de livrare elementar și push-pull OROS®.
După cum sa discutat anterior, primele pompe osmotice au fost dezvoltate în Anii 1950. A
fost foarte dificil să le folosești la oameni, deoarece aveau un design foarte complicat. Cu
toate acestea, odată cu dezvoltarea pompelor osmotice orale, osmotice tehnologia de livrare a
medicamentelor a constituit metoda principală de realizare a medicamentului controlat
livrarea la om. Având în vedere calea de administrare la om, pompele osmotice pot fi
clasificate în două categorii: pompe osmotice orale și pompe implantabile.

De la proiectarea primei pompe osmotice orale dezvoltată de Alza în 1975, o mare pe baza
acestei strategii, care este OROS®, au fost dezvoltate numeroase sisteme sistem. Sistemul
OROS® este caracterizat de a poseda un miez solid, care conține un activ agent sau în absența
unui agent osmotic, acoperit cu o membrană semipermeabilă.

Cel mai simplu sistem osmotic oral este EOP cu un singur compartiment, care este potrivit

pentru agenții activi care demonstrează un interval de solubilitate intermediar. Pe de altă parte

mâna, pentru agenții activi extrem de solubili sau insolubili, sistemul push-pull OROS®

(Figura 6.10) este cea mai utilă. În acest tip de pompă osmotică, apa pătrunde în

două straturi în esență aceeași rată. Se formează dispersia agentului activ

în rezervor prin pătrunderea controlată a apei, care este împinsă afară

o gaură (0,4 mm diametru) prezentă în membrana semipermeabilă. Doar un mic

cantitatea de apă este aspirată în sistem în fiecare oră și este dependentă de osmotic

gradient între conținutul miezului cu două straturi și mediul de dizolvare.

Figura 6.10. Pompă osmotică OROS® push-pull. Reeditată de la Amkraut și colab. (1990),

cu permisiunea lui Elsevier.

Ambele tipuri de pompe osmotice (elementare și push-pull) asigură eliberarea previzibilă

a agentului activ in vivo pe baza testelor in vitro. Mai mult, rata eliberării medicamentelor
este de

independent de pH-ul și modelele de motilitate ale tractului gastro-intestinal (Amkraut și

colab., 1990).

Tehnologia sistemului OROS® a început să fie utilizată cu primul produs,

Osmosin® (indometacin cu eliberare controlată), care a fost retras la un an după aceea

lansarea din cauza efectelor secundare (Verma și colab., 2004). După aceea, s-au lansat un
număr mare de alte produse: vitamina C (Acu System® C by Alza),

fenilpropanolamină (Acutrim® de Alza), clorhidrat de fexofenadină și clorhidrat de

pseudoefedrină (Allegra D de Aventis / Osmotica), lovastatină (Altoprev®

de Andrx; Cardura® XL de Alza / Pfizer / Andrx) și nifedipină (Procardia XL® de

ALZA / Pfizer în Statele Unite și Adalat CR® de Bayer în Europa). Comprimatul osmotic de
nifedipină conține învelișul semipermeabil de acetat de celuloză,

strat hidrogel gonflabil de polioxietilen glicol și hidroxipropilmetilceluloză și camera

medicamentului conținând nifedipină în hidroxipropilmetilceluloză

și polietilen glicol. În zilele noastre, există o varietate de produse pe piață

(Verma și colab., 2004; Ghosh & Ghosh, 2011).

Când pompa osmotică este proiectată pentru a fi implantată subcutanat la nivelul dorit

locul corpului, conținutul de apă din fluidul tisular va pătrunde prin

membrană semipermeabilă la o rată controlată și dizolvă activul osmotic

agent. Presiunea osmotică este produsă în spațiul îngust dintre flexibil

peretele rezervorului și compartimentul rigid semipermeabil. Rezervorul este treptat

redus în volum și soluția agentului activ este forțată să iasă prin

moderator de flux la o rată controlată (Theeuwes, 1975; Theeuwes & Yum, 1976).
Prin urmare, prin variația concentrației agentului activ în soluție, diferită

dozele de active pot fi eliberate la o rată constantă atâta timp cât gradientul osmotic

ramane constant.

DUROS®, un sistem pe termen lung de livrare a medicamentelor cu comandă zero proiectat

de Alza, a fost

prima pompă osmotică implantabilă care va fi utilizată la om (Figura 6.11). Este un mic

pompă (4 mm diametru × 45 mm lungime) compusă dintr - un cilindru din aliaj de titan și

acoperit pe o parte de o membrană semipermeabilă de control al ratei (poliuretan

polimer), iar pe de altă parte printr-un dop cu orificiu pentru livrarea agentului activ. Numai

apa poate pătrunde în membrană. Este localizat un piston din materiale elastomerice

pe partea pompei, separând locul osmotic (conținând în mod normal sodiu clorură) din
rezervorul agentului activ. Fluidele corporale extracelulare activează motor

Figura 6.11. Ilustrație care arată secțiunea transversală a implantului DUROS®

sistem osmotic. Reprimat de la Wright și colab. (2001), cu permisiunea lui Elsevier.

Viadur® (acetat de leuprolidă) a fost prima aplicare terapeutică a DUROS®

pompa osmotică. Sistemul de implantare a fost conceput pentru tratamentul prostatei

cancer, afișând proprietatea de a asigura livrarea continuă de acetat de leuprolidă la o rată de

125 μg / zi timp de 1 an (Wright și colab., 2001).

Mai mult, această tehnologie a fost extinsă la livrarea controlată a agenților activi

în rect prin cinetica de ordin zero, evitând metabolismul hepatic de primă trecere.

Proiectarea rațională a sistemelor orale de eliberare a medicamentelor cu eliberare

modificată

Y. Qiu, P.I. Lee, în Developing Solid Oral Dosage Forms (Ediția a doua), 2017

19.2.1.3 Sisteme de pompare osmotică

Sistemul de pompare osmotică este similar în construcție cu un dispozitiv de rezervor, dar

conține un agent osmotic care acționează pentru a absorbi apa din mediul înconjurător prin
intermediul unei membrane semipermeabilă care este permeabilă la apă, dar impermeabilă la
medicament.
Un astfel de dispozitiv, numit pompa osmotică elementară (EOP), a fost descris pentru prima
dată de Theeuwes și Higuchi (1975) .

102 Livrarea agentului activ de pe dispozitiv este controlat de fluxul de apă peste membrana
semipermeabilă. Drogul este forțat din orificiul dispozitivului de presiunea osmotică generată
de dispozitiv. dimensiunea orificiului este concepută pentru a minimiza difuzia solutului,
prevenind în același timp acumularea unui cap de presiune hidrostatică care are ca efect
scăderea osmotică presiunea și modificarea volumului dispozitivului.

Într-un sistem osmotic, rata de absorbție a apei în sistem în termeni de volum poate fi
exprimat ca:

(19.18)

ul osmotic și pistonul se deplasează, rezultând livrarea agentului activ.

dV / dt este rata de curgere a apei, k este permeabilitatea hidraulică, A este zona membranei,

l este grosimea, Δπ este diferența de presiune osmotică și ΔP este hidrostaticul

diferența de presiune. Când dispozitivul este rigid, volumul dispozitivului rămâne

constantă în timpul funcționării. Astfel, cantitatea de medicament eliberată la momentul t

poate fi

exprimat prin

(19.19)

[S] este solubilitatea medicamentului. Când diferența de presiune hidrostatică este neglijabilă
și

există un exces de solid (soluție saturată) în dispozitiv, ec. (19.19) devine

(19.20)

Prin urmare, rata de eliberare a medicamentului rămâne constantă, oferind un volum egal cu

volumul de captare osmotică a apei.

În dezvoltarea produselor orale, au fost utilizate în mod obișnuit două tipuri de sisteme de
pompare osmotică, un sistem EOP cu o singură cameră și un sistem cu două camere (de
exemplu, Push-Pull și Push-Stick). Este oferită o comparație a diferitelor tipuri de dispozitive
osmotice în Tabelul 19.2. În general, un sistem EOP este fezabil numai pentru moleculele cu a
gamă restrânsă de solubilitate, de exemplu, aproximativ 50–300 mg / ml, pentru a realiza
eliberare completă și comandă zero. Pentru a depăși o astfel de limitare, McClelland și colab.
a investigat conversia profilurilor de lansare de la cinetica de ordinul I la ordinea zero pentru
clorhidrat de diltiazem foarte solubil (> 590 mg / ml) din care a fost eliberat
dispozitive cu pompă osmotică cu porozitate controlată care urmează cinetica de ordinul I.
Prin utilizarea efectul ionic comun, solubilitatea a fost redusă în prezența NaCl la 155 mg /
ml. Ca rezultat, eliberarea medicamentului de comandă zero a fost realizată în decurs de 14-
16 ore perioadă. Pentru a menține o concentrație eficientă de NaCl în compartimentul pentru
medicamente pe durata eliberării, granulele de NaCI au fost acoperite cu o celuloză
microporoasă butirat de acetat 381-20 film.103 În ultimii ani, studiile au arătat că sunt mai
generale aplicarea sistemului de pompare osmotică cu porozitate controlată la medicamente
cu diferite properties.104,105 De exemplu, Okimoto și colab. a descris aplicația de succes a
unei tablete cu pompă osmotică cu porozitate controlată care utilizează (SBE) 7m-beta-
ciclodextrină ca atât un solubilizant, cât și un agent osmotic pentru medicamente cu
proprietăți fizice diferite, inclusiv cinci medicamente slab solubile și două medicamente foarte
solubile în apă.106 Sotthivirat și colab. a demonstrat că încorporarea sulfobutil eter-
ciclodextrinei are ca rezultat eliberarea completă și susținută a unui medicament puțin solubil
în apă, prednisolon din o formă de dozare a peletei de pompă porozitate controlată-osmotică,
107 și delimitată în continuare mecanismul de eliberare de la un astfel de sistem de pelete cu
pompă osmotică cu porozitate controlată luând în considerare efectul de vâscozitate datorat
modificărilor ciclodextrinei

concentrare.108

Tabelul 19.2. Comparația sistemelor selectate de pompă osmotică orală

Dispozitivul cu două camere a fost conceput în principal pentru a găzdui molecule mai puțin
solubile și / sau o încărcare mai mare a medicamentului. Se compune dintr-o tabletă bilaterală
comprimată latitudinal sau longitudinal cu un singur strat de împingere care conține un
polimer foarte umflabil un strat de medicament (Fig. 19.7). În tractul GI, apa este absorbită
prin semipermeabil membrană în ambele straturi ca urmare a gradientului de activitate
osmotic stabilit peste membrană de către excipienții osmotici. Ca și straturi de droguri și de
împingere hidrat, o suspensie de medicament (de exemplu, în Push-Pull) sau masă semi-solidă
(de exemplu, în Push-Stick) se formează in situ și stratul de împingere începe să se extindă ca
urmare a hidratării și umflarea polimerilor hidrofili. Începe livrarea substanței
medicamentoase când expansiunea volumetrică a stratului de împingere osmotic începe să
„împingă” activul în stratul de medicament prin orificiul, care este forat prin semipermeabil
membrană pe partea stratului medicamentos. Deoarece controlul ratei se află în membrana
care controlează rata, eliberarea medicamentului este în esență insensibilă la efectele asupra
mediului,cum ar fi pH-ul, agitația și tipul de aparat. Cu toate acestea, acest lucru nu se aplică
pentru Sistem Push-Stick, care conține un orificiu semnificativ mai mare, care este
necesarpentru livrarea sarcinii utile mari. Începând cu anii 1990, noul strat osmotic tabletele
cu pompă au fost proiectate și aplicate cu succes la dezvoltarea comercială produse pentru
medicamente slab solubile. Proiectele se bazează pe încorporare de îmbunătățire a solubilității
în nucleul tabletei (de exemplu, EnSoTrol) sau crearea in-situ aporturi sau canale mai mari
pentru furnizarea de compuși mai puțin solubili (de exemplu, SCOT: Single Compoziție
Tabletă osmotică

Figura 19.7. Reprezentarea schematică a diferitelor tipuri de sisteme de pompare osmotică.

Pe scurt, sistemele clasice de pompare osmotice oferă un profil de eliberare de ordine zero
sunt independente de proprietățile medicamentului și de mediul de eliberare în majoritatea
cazurilor.

Cu toate acestea, fabricarea acestui tip de sistem necesită adesea echipamente specializate și
procese complexe cu un ciclu lung de timp. Acest lucru este valabil mai ales cu sisteme cu
două camere, ceea ce se traduce adesea prin costuri mai mari, dezvoltare mai lungă timp și un
număr mai mare de variabile de formulare și procesare pentru a defini și

Control. Dezavantaje suplimentare includ (1) procesul de solvent necesar pentru acoperirea cu
membrană semipermeabilă, (2) sensibilitatea eliberării medicamentului la dimensiunea
dispozitivului variația și uniformitatea membranei unităților individuale și (3) a întârziat
debutul

Concluzii

Sute de formulări PPOP de medicamente slab solubile în apă cu extrem au fost studiate
diferite doze și regularități ale componentelor formulării și au fost extrase procedurile de
fabricare. Baza de date, regulile, modelul de predicție al comportament de lansare, model de
proiectare a formulării, model de optimizare, depanare modelul și interfața om-mașină au fost
construite. Apoi sistemul expert pentru dezvoltarea și formularea tabletelor cu pompă
osmotică push-pull care conțin slab a fost stabilit medicamentele solubile în apă, care este
instrumentul introdus aici.

Din discuțiile de mai sus se pot ajunge la câteva concluzii. În primul rând, instrumentul este
aplicabil și ar putea ajuta oamenii să găsească formulări țintă PPOP într-o perioadă foarte
scurtăde timp. Aceasta înseamnă că instrumentul ar putea scurta ciclul de dezvoltare PPOP,
care ar putea indica o reducere rezultată a costurilor de dezvoltare. Acesta este un scop
urmărit de toți oamenii de știință și producătorii de cercetare și dezvoltare. Instrumentul oferă
trei utilizabile unelte. Acțiunea de predicție ar putea ajuta oamenii să prezică dizolvarea
profilul formulărilor, care a fost aplicat și considerat convenabil în utilizare.

Modelul de optimizare ar putea optimiza formularea pe baza experimentului date, ceea ce

înseamnă că sistemul ar putea îmbunătăți formularea conform performanță experimentală.
Modelul de depanare ar putea ajuta oamenii să facă față cu orice condiții neașteptate și este
judecat și considerat a fi de ajutor. Este a indicat, de asemenea, că acest instrument are
capacitatea de a învăța, ceea ce înseamnă că se va îmbunătăți pe măsură ce se aplică.iberarea
de droguri

Indometacin

Osmosină (Indosmos)

Osmosina (Indosmos) a fost o versiune a pompei osmotice a indometacinului, care după o

scurtă carieră, a fost retrasă de pe piață în 1983. La începutul anilor 1980

indometacin a început să se confrunte cu o concurență puternică din partea unei serii de
medicamente mai noi care erau pe cale de a fi introdus; toate erau sub brevet, în timp ce unele
dintre indometacin brevetele erau pe cale să expire, ceea ce ar fi putut duce la o scădere
substanțială a prețurilor; niste dintre cele mai noi medicamente (în special benoxaprofen, el
însuși retras în curând și piroxicam) au fost adecvate pentru utilizare ca doză orală unică
zilnică, care a asigurat cel puțin o comercializare

avantaj; mai mulți au fost pretinși, pe bună dreptate sau pe nedrept, că sunt relativ bine tolerați
de stomac. Un posibil răspuns la aceste probleme părea să fie oferit de dezvoltarea unei forme
de pompă osmotică a indometacinei; în această formă, medicamentul ar putea fi eliberat
relativ lent, poate prelungindu-și durata acțiunii și îmbunătățindu-se tolerabilitatea sa gastrică.

De fapt, întrebarea dacă această formă de indometacin le-a avut într-adevăr avantajele nu au
fost niciodată soluționate în mod satisfăcător. Literatura [106-109] nu se pare că au arătat o
reducere a reacțiilor adverse gastrice, cel puțin nu dacă au existat evaluează lucrările în cauză
cu ochiul critic care trebuie pus în practică revendicări de acest tip. Pe de altă parte, este clar
că dacă este un medicament care are un potențial acțiunea iritantă asupra tractului gastro-
intestinal este pusă într-o formă cu eliberare modificată, problemele de tolerabilitate pot fi
deplasate din stomac către părțile inferioare ale tract gastrointestinal.

În cursul anului 1982, au apărut suspiciuni serioase că acest lucru se întâmplă într-adevăr. În
august, Comitetul pentru siguranța medicamentelor din Marea Britanie (CSM) a declarat că a
primit 200 de rapoarte de reacții adverse la produs, care a fost considerat relativ relativ nivel
ridicat de raportare pentru un medicament nou, deși peste 400 000 de rețete a fost emis în
ultimele 7 luni. Multe dintre rapoarte au avut efecte asociat în mod tradițional cu
indometacina (cum ar fi cefaleea și gastro-intestinalul probleme) și acestea nu par să fie mai
puțin frecvente cu noul sistem. Două dintre rapoartele au fost de perforare intestinală distală
de duoden, un loc neobișnuit pentru daune cauzate de AINS. CSM a remarcat faptul că
caracteristicile de lansare ale sistemului poate expune anumite zone ale intestinului la
concentrații mai mari de indometacină decat deobicei. De asemenea, s-a observat că
formularea conține bicarbonat de potasiu, un iritant intestinal cunoscut [28].

Ulterior a devenit clar că un număr destul de mare de cazuri de iritație intestinală, sângerarea,
perforația și probabil chiar moartea au fost atribuite noii formulări, ducând la retragerea
produsului în țările în care fusese deja introdus.

Mecanismul propus de afectare a intestinului subțire datorat Osmosinei este acela al tabletelor
aderat la peretele intestinal (sau a fost depus în diverticuli), rezultând mult concentrații locale
mai mari de indometacină și potasiu decât de obicei.

Volumul 1

Nicholas J. Kohrs, ... David A. Puleo, în Enciclopedia ingineriei biomedicale,

2019

Purtători implantabili
Sisteme purtătoare implantabile, cum ar fi tije implantabile, pompe osmotice, ceramică și
ochelarii, și polimerii sintetici, permit atât administrarea specifică site-ului, cât și distribuția
sistemică a medicamentelor. Avantajele dispozitivelor implantabile includ eliminarea
necesității conformării pacientului, doza mai mică necesară datorită evitării metabolismul
first-pass și capacitatea de a regla cinetica eliberării medicamentelor. Eliberarea de droguri
poate fi controlat activ sau pasiv, în funcție de tipul de sistem implantabil. Pentru de exemplu,
pot fi programate pompe de medicamente implantabile, cum ar fi o pompă de insulinăpentru a
administra o doză adecvată la un anumit moment sau nivel măsurabil. Pasiv sistemele de
eliberare, cum ar fi controlul nașterii pe bază de silicon, permit difuzarea din implant pentru a
oferi eliberare susținută pe termen lung.

Pornind de la soluții simple, paste și pastile pentru a elibera agenți terapeutici, medicamente
livrarea și eliberarea controlată s-au dezvoltat într-un domeniu complex care combină aspecte
ale științei și ingineriei materialelor, farmacologie, anatomie și fiziologie.

Multe forme de dozare diferite au fost dezvoltate pentru a trata țesuturi specifice și locații.

In vivo/vitro

Influența solubilității API asupra IVIVC

Nifedipina este practic insolubilă. Absorbția sa in vivo aparentă din osmotic sistemele de
pompare sau matrice constau din etape secvențiale de eliberare sau măsurare a particule de
medicament urmate de dizolvarea și permeabilitatea particulelor pe intestin membrană. Acest
lucru este susținut indirect de dependența cunoscută de biodisponibilitate asupra dimensiunii
particulelor de medicament discutate anterior Teste convenționale USP folosind un mare
volumul mediului de testare care conține un solubilizator pentru a crea condiții de scufundare
este incapabil să separe dizolvarea particulelor de eliberarea medicamentului.

În anchetă IVIVC de pompă osmotică Push-Pull de nifedipină, Grundy și colab. test în două
faze pentru a măsura rata de transfer a medicamentului dintr-o fază apoasă într-o faza
organică, adică procesele de eliberare a suspensiei din dispozitiv, particule dizolvarea și
partiționarea ulterioară în faza organică (Fig. 16.14a).

autorii au demonstrat că s-a obținut o rată de transfer zero a medicamentului (0,96 mg / h)

dintr-un astfel de sistem de testare se potrivea îndeaproape cu rata estimată de absorbție in
vivo de 1,03 mg / h (concentrație de 30 mg) comparativ cu o rată de 1,7 mg / h bazată pe test
convențional. Ca rezultat, a fost obținut un IVIVC de nivel A îmbunătățit 1: 1 pentru toate
punctele forte (R2> 0,99). În mod similar, impactul solubilității medicamentului asupra
IVIVR a fost evaluat, de asemenea, în studii care compară formulările matricei hidrofile ER
care conțin compus cristalin și amorf cu raport mare de doză-solubilitate.85.169 Trei
formulările de tablete care conțin API cristalină și 10-30% hidroxipropil metilceluloză
(HPMC) au prezentat rate de dizolvare diferite într-o metodă convențională USP folosind 900
ml de mediu de testare. Cu toate acestea, performanța in vivo a celor trei formulările sunt
similare, probabil rezultatul unei afecțiuni nediscretă pentru medicamentul in vivo eliberare.
Când medicamentul amorf mai solubil a fost utilizat în același tip de ER
matrici pentru a îmbunătăți dizolvarea particulelor, o relație de ordine de rang între datele in
vitro și in vivo au fost observate în același test in vitro.

Figura 16.14. Un sistem de testare in vitro în două faze conceput (a) pentru îmbunătățirea
IVIVC a ER forma de dozare a unui medicament insolubil, nifedipina (b). Reimprimare cu
permisiunea: J Control

Lansare 1997; 48 (1-8): 9-17.

Rețea neuronală artificială în administrarea controlată a medicamentelor

Jayvadan Patel, Anita Patel, în Rețeaua neuronală artificială pentru proiectarea

medicamentelor, livrare

și Dispoziție, 2016

4.2.2 Pompa osmotică cu eliberare controlată

Wu și colab. a dezvoltat un program de optimizare a formulării bazat pe modelul ANN

pentru optimizarea comprimatelor pompe osmotice cu sulfat de salbutamol [59]. O

compoziție de hidroxipropilmetilceluloză (HPMC), polietilen glicol 1500 (PEG 1500) în
acoperire soluție, iar greutatea stratului au fost aleși ca factori cauzali. Medicamentul mediu
rata de eliberare v pentru 8 h inițiale și coeficientul de corelație r al cumulativului cantitatea
de medicament eliberat în funcție de timp au fost utilizate ca variabile de răspuns. 20 seturi de
date au fost utilizate ca seturi de instruire și ca date de testare au fost utilizate 10 seturi de
date.

O rată de eliberare ideală și caracteristicile de eliberare de comandă zero au fost utilizate ca

fiind optime răspunsuri pentru optimizarea factorilor de formulare obținuți cu ajutorul celor
instruiți

Modelul ANN. Formularea optimizată a fost preparată și testată in vitro, iar

rata de eliberare și coeficientul de corelație pentru formularea optimizată au fost de acord bine

cu rezultatele prezise.

Xu și colab. comprimate preparate cu pompă osmotică cu porozitate controlată pentru acidul

salvianolic și optimizat cu metode experimentale de proiectare, inclusiv o metodă ANN. Ei a
evaluat trei factori cauzali pe baza efectelor lor asupra ratei de eliberare a medicamentului:
căeste, medicamentul, rata agentului de promovare a presiunii osmotice și conținutul de PEG
400 în soluție de acoperire împreună cu greutatea acoperirii. Pentru a optimiza formularea
liniară coeficientul de corelație al cantității acumulate de eliberare a medicamentului, timpul
de 12 h, r (Y1) și suma evaluării absolute între măsurate și proiectate

valorile, Y2, au fost utilizate ca rezultate. Expresia de greutate Y = (1 - Y1) 2 + Y22

a fost angajat în calcul. ANN și designul uniform au oferit o comparație

rezultate de optimizare; cu toate acestea, ANN a proiectat rezultatele mai bine decât uniforma
proiectare [60]

Citokine în modele de artrită

Ivan G. Otterness, ... Marcia L. Bliven, în Mecanisme și modele în reumatoidă

Artrita, 1995

Prostaglandine

IL-1 induce sinteza prostaglandinelor în multe tipuri de celule. După continuu eliberarea
muIL-1 la șobolan din pompele osmotice, au fost prezentate prostaglandine să fie crescute în
plasmă (Otterness și colab., 1991), dar prostaglandinele nu au fost detectat în fluidele de lavaj
sinovial după i.a. IL-1. Cu toate acestea, dovezi indirecte sugerează că sunt prezenți.
Administrarea de antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) vor bloca sinteza prostaglandinelor.
Într-o varietate de sisteme, prostaglandinele îmbunătăți percepția durerii, dar nu provoacă ei
înșiși durerea. Schweizer și colab. (1988) au arătat că inducerea unui reflex de durere în
urechea de iepure izolată a fost coincidentă cu sinteza prostaglandinelor. Am constatat că
AINS îmbunătățesc mobilitatea măsurată ca distanță de rulare zilnică în hamster, sugerând
acea parte a inhibiției funcționarea cu muIL-1 este dependentă de prostaglandină (Otterness și
colab., nepublicată). AINS scad, de asemenea, edemul și infiltrarea celulară în mucoasa
sinovială. Van den Berg și colab. (1992) au arătat că AINS nu inversează sinteza
proteoglicanului suprimarea sau pierderea proteoglicanilor la șoarece sugerând că aceste
efecte nu sunt dependente de prostaglandine. Noi (nepublicat) am confirmat lipsa inversarea
inhibiției sintezei proteoglicanilor și pierderea proteoglicanului de către AINS în hamster. La
iepuri, tratamentul cu indometacină a redus doar boala externă simptome ale artritei induse de
antigen, de exemplu umflarea articulațiilor, dar nu au avut niciun efect sau chiar inflamație
agravată și pierderea cartilajului (Pettipher și colab., 1989)

Mecanisme celulare subiacente

Lidocaina sistemică are succes în tratarea unor forme de durere neuropatică (Wallace, M. S. și
colab., 2000). Livrarea lidocainei prin pompă osmotică la șobolani cu nerv tranziția a redus
cantitatea de germinare simpatică și numărul de TH + inele (Zhang, J. M. și colab., 2004), la
fel ca și aplicația sa locală la momentul leziunii

Aceste date sugerează că activitatea derivată din neurom este importantă pentru inițiere
răspunsul la germinare. Axonii simpatici încolțesc din două surse: (1) din terminalele
perivascular intacte, care apar după o leziune la distanță și sunt dependente de NGF și (2) prin
retrograd creșterea de-a lungul nervului spinal, care apare atunci când creșterea anterogradă
este obstrucționată la leziune și este independent de NGF. Primul predomină după un
îndepărtat leziune, iar aceasta din urmă după ligarea nervului spinal (Ramer, M. S. și Bisby,
M. A., 1999).

Cu toate acestea, un răspuns comun la axotomie este încolțirea colateralilor dintr-o

axonul transectat la mică distanță de soma (Kelly, M. E. M. și colab., 1989) și acest lucru
poate apărea după leziuni la axonii simpatici sau senzoriali.

Reglarea ascendentă a acidului ribonucleic mesager al neurotrofinei (ARNm) prin glia

satelitului duce la producția lor locală în cadrul DRG, stimulând creșterea axonilor receptori
corespunzători. Acest lucru a fost demonstrat pentru NGF și neurotrofină-3 (NT-3) care sunt
sintetizate de glia satelit proliferată care înconjoară un diametru mare neuroni. Tratamentul cu
anticorpi împotriva NGF sau NT-3 reduce lungimea TH + germinează după o leziune a
nervului spinal (Ramer, M. S. și Bisby, M. A., 1999; Zhou, X. F. și colab., 1999), deoarece
atât trkA cât și trkC sunt prezenți pe simpatic și senzorial axoni. Factorul neurotrofic derivat
din creier (BDNF) este reglat în sus în DRG leziunat neuronii și anticorpii împotriva BDNF
inhibă, de asemenea, încolțirea simpatică (Deng, Y. S. Et al., 2000). Aceste abordări nu par să
fi fost aplicate pentru a examina germinarea a neuronilor senzoriali. Este prezent ARNm al
factorului neurotrofic derivat din celule gliale (GDNF) în celulele satelit din DRG-uri și este
reglată în sus după rănire (Hammarberg, H. și colab. 1996), oferind o bază pentru încolțirea
axonilor IB4 + (Li, L. și Zhou, X. F., 2001).

GDNF intratecal nu provoacă germeni simpatici (Jones, M. G. și colab., 1999), ci factorul

inhibitor al leucemiei (Thompson, S. W. și Majithia, A. A., 1998), poate printr-un efect care
modifică producția de NGF.

Formarea inelelor perineuronale a fost studiată în ganglionii trigemeni ai șoareci transgenici.

Când aceste animale supraexprimă NGF (Davis, B. M. și colab., 1994), Terminalele TH +
vizează preferențial neuronii senzoriali trkA + CGRP + care conțin NGF

(Walsh, G. S. și Kawaja, M. D., 1998; Walsh, G. S. și colab., 1999). Datele indică că axonii
CGRP + nu încolțesc la aceste animale. Dacă NGF sau trkA sunt șterse, Axonii TH + nu intră
în ganglion. Dacă p75 este șters, dar NGF este supraexprimat, germeni abundenți de TH +
rătăcesc prin DRG fără a se asocia cu anumite neurona somata (Walsh, G. S. și colab., 1999).

Aceste experimente elegante nu ajută la explicarea încolțirii sau formării inelelor după leziuni
nervoase la animalele adulte normale. După cum sa menționat mai sus, NGF este sintetizat
prin glia prin satelit care exprimă p75, în timp ce trkA este reglat în jos pe neuronii somatici
(Verge, V. M. și colab., 1989). Mai mult, nu apar germeni în ganglionul trigemen de șobolan
după tranziția nervului infraorbital sau alveolar inferior destul de aproape de ganglionar
(Bongenhielm, U. și colab., 1999) sau leziunea constricției cronice (CCI) a nervul mental
(Grelik, C. și colab., 2005). Acest lucru pare surprinzător ca axoni simpatici alăturați-vă
nervului imediat distal de ganglionul trigeminal ca și în cazul DRG. Poate absența neuronilor
proprioceptivi cu diametru mare (localizați în mezencefalic nucleul V) previne modificările
care declanșează încolțirea simpatică în leziune DRG-uri. Dacă neuronii peptidergici din
ganglionii trigemeni germinează după leziuni nervoase nu pare să fi fost examinat.

Cu toate acestea, pare probabil că expresia p75 pe glia proliferată la șobolan DRG-urile sunt
importante pentru formarea inelului. La cobai, în care nu apare încolțirea simpatică (vezi mai
sus), axonii peptidergici încolțesc în DRG dar nu formează inele perineuronale după tranziția
sciatică. Acest lucru ar putea fi explicat de ambele absența reacției gliale la axotomie (adică,
lipsa reglării ascendente a acidului fibrilar glial proteine) și eșecul gliei de a exprima p75 la
această specie (Hu, P. și McLachlan, E. M., 2000).

Ce inițiază producția de neurotrofină? Ar putea urma reacția retrogradă în glia satelitului și

invazia ulterioară a DRG de către macrofage și limfocite (Hu, P. și McLachlan, E. M., 2002).
După tranziția sciatică, densitatea celulelor macrofage și a celulelor T după 1 săptămână și
rămâne crescută pentru mai multe luni. Limfocitele și macrofagele secretă neurotrofine și
citokine proinflamatorii. Neurotrofinele declanșează încolțirea și citokinele sensibilizează
neuronii DRG.

Mai mult, celulele T contribuie la durerea indusă de leziuni (Moalem, G. și colab., 2004).