ARTA ANTICOAGULARII DUPA ACCIDENT VASCULAR CEREBRAL

( Indicatii si Contraindicatii)

Medic rezident anul II specialitatea neurologie : Temusco Iulia

Rolul anticoagulării în tratamentul ischemiei cerebrale s-a schimbat. Timp de mulți ani,
anticoaglare a fost utilizata în mod obișnuit în accidentul vascular cerebral ischemic acut. Cu
toate acestea, mai multe studii actuale contribuie la perfecționarea rolului său în tratamentul acut
și prevenirea accidentului vascular cerebral. În plus, mai multe anticoagulante orale și
parenterale noi se află în diferite etape ale studiilor clinice pentru a fi utilizate în profilaxia
accidentului vascular cerebral tromboembolic ischemic. [1]
Datele actuale nu acceptă utilizarea de rutină a anticoagulării pentru accident vascular cerebral
ischemic acut. Cu toate acestea, anticoagularea continuă să fie recomandată pentru anumite
situații clinice specifice. Indicațiile propuse în prezent de mulți experți pentru heparină IV după
accident vascular cerebral sau atac ischemic tranzitor (TIA) includ următoarele [2] :
· Afecțiuni cu risc potențial ridicat de reembolizare cardiogenă precoce
· Disecția simptomatică a arterelor cerebrale
· Stenoză arteriosclerotică extracraniană sau intracraniană simptomatică cu AIT crescendo
sau AVC progresiv precoce
· Ocluzia arterei bazilare înainte sau după tromboliza intra-arterială farmacologică sau
mecanică.
· Stări hipercoagulabile cunoscute
· Tromboza sinusului venos cerebral
Anticoagulare și FiA
Anticoagularea orală este terapia de elecție pentru prevenirea accidentului vascular cerebral
primar și secundar la pacienții cu fibrilație atrială și oricare dintre factorii de risc aditional
cunoscuți. [3]
La pacienții cu accident vascular cerebral ischemic acut și fibrilație atrială, un studiu controlat,
randomizat (Heparin în Acute Embolic Stroke Trial [HAEST]) nu a reușit să arate superioritatea
LMWH (dalteparină 100 UI / kg subcutanat) față de aspirină (160 mg / zi) . (6) Pe baza acestor
dovezi, pacienții cu accident vascular cerebral ischemic acut și fibrilație atrială ar trebui tratați cu
aspirină în faza acută (și apoi plasați pe anticoagulare).
Au fost create mai multe scheme de stratificare a riscurilor pentru prevenirea primară și
secundară a accidentului vascular cerebral ischemic la pacienții cu fibrilație atrială.
Dintre aceste scheme, scorul CHADS2 este cel mai utilizat. Scorul are 5 componente:
insuficiență cardiacă recentă, hipertensiune arterială, vârstă ≥75 ani și diabet (fiecare dintre ele
reprezintă 1 punct) și accident vascular cerebral anterior / TIA (care reprezintă 2 puncte). Scorul
total variază de la 0-6. Tabelul de mai jos arată cum scorul CHADS2 cuantifică riscul de
accident vascular cerebral la pacienții cu fibrilație atrială.
 National Registry of
Atrial Fibrillation.

Într-o cohortă de 796 de pacienți cu fibrilație atrială cu o urmărire medie de 2,4 ani, 70% au fost
tratați cu warfarină. Dintre subiecții neanticoagulați, rata evenimentelor embolice a crescut
semnificativ odată cu creșterea scorului CHADS2. Ratele evenimentelor în funcție de scorul
CHADS2 în rândul celor care au primit warfarină față de cei care nu au fost anticoagulate au fost
după cum urmează:
Scorul CHADS2 de 0: 1% față de 4,1%
Scorul CHADS2 de 1: 0,6% versus 7,1%
Scorul CHADS2 de 2: 0,5% versus 5,1%
Scorul CHADS2 de 3: 2,4% versus 12,5%
Scorul CHADS2 de 4 sau mai mare: 2,9% versus 20%
Aceste rezultate susțin anticoagularea pe termen lung cu warfarină la pacientii cu un scor
CHADS2 de 2 sau mai mare. [11]
Pentru evaluarea riscului hemoragic cel mai utilizat scor este HAS-BLED
Inhibitori direcți ai trombinei și inhibitori ai factorului Xa
Anticoagulantele orale noi (NOAC) includ apixaban, dabigatran, rivaroxaban și edoxaban.
NOAC sunt alternative la warfarină pentru pacienții cu risc crescut (inclusiv cei cu antecedente
de accident vascular cerebral) care au fibrilație atrială. [7,8,9,10] Apixaban, edoxaban și
rivaroxaban inhibă factorul Xa, în timp ce dabigatranul este un inhibitor direct al trombinei.
Apixaban și dabigatran s-au dovedit a fi superioare warfarinei pentru prevenirea accidentului
vascular cerebral și a emboliei sistemice, în timp ce rivaroxabanul și edoxabanul s-au dovedit a fi
echivalente. Rata hemoragiei intracraniene este mai mică pentru NOAC comparativ cu
warfarina. Dabigatran prezintă un risc mai mare de sângerare gastro-intestinală comparativ cu
warfarina și pare să crească riscul de infarct miocardic. [7] Aceste medicamente nu au fost
comparate între ele.
De mentionat ca , studiile care demonstrează siguranța și eficacitatea utilizării inhibitorilor de
trombină sau a inhibitorilor factorului Xa fara Fia au fost facute pe cohorta mica, limitând
aplicabilitatea rezultatelor. Siguranța dabigatranului în 24 de ore dupa accident vascular cerebral
minor sau atacuri ischemice tranzitorii (AIT), cu scor NIHSS mai mic sau egal cu 3, a fost
studiata la N = 53 pacienți. Studiul a constatat că inițierea dabigatranului era fezabilă, deoarece
niciun pacient nu a prezentat un accident vascular cerebral hemoragic simptomatic; cu toate
acestea, este necesar un studiu controlat randomizat mai mare pentru a confirma siguranța. [15]

Profilaxia la pacienții asimptomatici cu FiA [2]

Pacienții asimptomatici cu vârsta sub 65 de ani cu fibrilație atrială și fara alti factori de risc
prezintă un risc scăzut și fie ar trebui tratați cu aspirină, fie nu ar trebui tratați deloc.
Pacienții asimptomatici cu vârsta cuprinsă între 65-74 de ani cu fibrilație atrială și fara alti factori
de risc prezintă un risc moderat și ar putea fi tratați cu warfarină (țintă INR 2,5, interval 2-3) .
Pentru pacienții asimptomatici cu vârsta de peste 75 de ani cu fibrilație atrială și fara alti factori
de risc, se accepta un INR țintă mai mic de 2 (interval 1.6-2.5) pentru a reduce riscul de
hemoragie. Cu toate acestea, acest nivel limita de INR nu a fost stabilit, si unele autorități ignoră
vârsta și acceptă un INR mai mare de 2,5.
Pentru pacienții asimptomatici cu vârsta de peste 80 de ani cu fibrilație atrială și fara alti factori
de risc, aspirina (325 mg / zi) ar putea fi preferabilă în fața anticoagulării pe termen lung,
deoarece prezintă un risc mai mic de sângerare (nu bazată pe dovezi). Ar trebui luată o decizie
individuală bazată pe profilul de risc al pacientului.
Prevenirea accidentului vascular cerebral după infarctul miocardic acut
În primele 4 săptămâni după infarctul miocardic acut (IM), riscul de accident vascular cerebral
cardioembolic este de aproximativ 2%. Acest risc este crescut la 15% la pacienții cu IM acut și
tromb ventricular stâng.
Anticoagularea pentru prevenirea accidentului vascular cerebral primar după infarctul miocardic
(MI) este recomandată la pacienții cu următorii factori de risc [4] :
· Fibrilație atrială persistentă sau paroxistică
· Trombul ventricular stâng
· Anevrism ventricular stâng
Durata optimă a anticoagulării la acești pacienți este discutabilă. De obicei, administrarea
anticoagulării orale conform indicațiilor deja enumerate este recomandată atâta timp cât starea
cauzatoare persistă și nu apar contraindicații.

Prevenirea accidentului vascular cerebral în alte boli cardio-vasculare

Indicațiile absolute pentru anticoagulare orală (prevenirea accidentului vascular cerebral primar
și secundar) includ următoarele [2]:
· Valvă mecanică a inimii
· Stenoza valvei mitrale cu orice eveniment embolic anterior
· Mixom atrial stâng
· Trombul intraventricular
 · Anevrism ventricular cu tromb
· Tromb mobil în Aorta ascendenta
· Cardiomiopatie dilatativa
Trombofilie
La pacienții cu ischemie cerebrală de origine necunoscută care sunt mai tineri de 40 de ani, se
recomandă în general căutarea trombofiliei ereditare. Anticoagularea orală după ischemie
cerebrală este de obicei recomandată pacienților cu următoarele tulburări [2] :
· Deficitul de antitrombină III
· Deficitul de proteine C
· Deficitul de proteine S.
· Rezistență activă la proteina C
· Deficitul / inhibarea plasminogenului
· Disfibrinogenemie
Anticoagulare in tromboza sinusului venos
Câteva studii mai mici au demonstrat că dintre pacienții cu tromboză sinusală venoasă, cei tratați
cu heparină au avut rezultate mai bune decât cei tratați cu placebo. După tratamentul cu
heparină, pacienții sunt de obicei trecuți la anticoagulare orală (țintă INR 2,5, interval 2-3).
Deși durata optimă nu a fost determinată în studii randomizate, anticoagularea orală este
recomandată timp de cel puțin 6 luni. Nu este clar dacă decizia de oprire a anticoagulării ar
trebui să se bazeze pe rezultatul angiografiei (rezonanță magnetică sau angiografie
convențională) după 6 luni. Într-un studiu recent efectuat pe 33 de pacienți tratați cu
anticoagulare, recanalizarea a avut loc numai în primele 4 luni, dar nu dupa.[2]
Disecțiile arterelor carotide interne și vertebrale
Majoritatea (85-95%) simptomelor ischemice după disecția arterelor cerebrale sunt cauzate de
embolii de la locul disecției, în timp ce restul se datorează îngustării vaselor cu insuficiență
hemodinamică. Mulți experți recomandă anticoagulare cu heparină IV în faza acută și
anticoagulare orală ulterioară timp de 3-24 luni (INR țintă 2,5, interval 2-3) urmată de agenți
antiplachetari timp de cel puțin 2 ani.
Doar în cazuri rare (de exemplu, cu stenoză proximală persistentă înaltă a arterei carotide
interne sau cu insuficiență hemodinamică severă) trebuie luată în considerare interventie
chirurgicala sau stentare.Nu există dovezi ale unei activități embolice mai mari a
pseudoaneurismelor din cauza disecției; după anticoagulare orală timp de 3-6 luni, un
antiagregant este suficient în majoritatea cazurilor. Doar în cazuri selectate, continuarea
tratamentului anticoagulant sau a intervenției poate fi preferabilă, dar această practică nu este
susținută de studii randomizate, controlate.
Anticoagularea este contraindicată în disecțiile intracraniene complicate de hemoragia
subarahnoidiană. [2]
 Stenoze simptomatice ale arterelor extracraniene și intracraniene
Nici un ghid actual bazat pe dovezi nu abordează anticoagularea la acești pacienți.
Anticoagularea orală (țintă INR 3-4.5) a fost comparată cu aspirina (30 mg / zi) la pacienții cu
atac ischemic tranzitor (AIT) sau accident vascular cerebral ischemic minor de origine arterială
presupusă în cadrul Prevenirii accidentului vascular cerebral în studiul ischemiei reversibile
(SPIRIT), dar studiul a fost oprit după prima analiză intermediară din cauza complicațiilor
crescute de sângerare majoră în grupul anticoagulant.[19]
Studiul asupra accidentului vascular cerebral recurent (WARSS) a comparat anticoagularea orală
(INR țintă 1.4-2.8) cu Aspirina (325 mg / zi) și nu a reușit să arate vreo superioritate a warfarinei
față de aspirină; de fapt, tendințele spre eficacitatea superioară a aspirinei au fost observate în
toate grupurile de accident vascular cerebral, cu excepția celor „criptogene”[20]
Studiu ESPRIT a aratat ca anticoagulantele orale (țintă INR 2,5, interval 2-3) nu sunt mai
eficiente decât aspirina (sau aspirina în combinație cu dipiridamol) pentru profilaxia secundară
după AIT sau accident vascular cerebral minor de origine arterială. [21]
Studiul Warfarin-Aspirin Symptomatic Intracranial Disease (WASID) a comparat eficacitatea
warfarinei cu un interval țintă INR de 2-3 și aspirină (1300 mg / zi) la pacienții cu stenoză
simptomatică (50-99%) a unei artere intracraniene majore, dar după ce 569 de pacienți au fost
randomizați, înscrierea a fost oprită din cauza îngrijorărilor cu privire la siguranța pacienților
cărora li s-a atribuit warfarină. Ca o concluzie a studiului WASID, warfarina nu poate fi
recomandată ca medicament de primă linie la pacienții cu stenoză arterială intracraniană.
Aspirina (sau alte medicamente antitrombotice) trebuie sa fie preferată.[5]

Anticoagulare la AVC recent

Yaghi et al [14]prezintă date despre acest subiect important, ajutând la orientarea deciziilor
clinice. Ei au analizat datele de la 1289 de pacienți cu accident vascular cerebral ischemic și
fibrilație atrială din 8 centre de AVC din Statele Unite.
Au abordat 2 întrebări diferite: în primul rând, au investigat dacă utilizarea puntii de trecere
(definită ca utilizarea LMWH sau heparinei înainte de introducerea anticoagulantelor orale)
comparativ cu lipsa punții (fără LMWH / heparină) înainte de începerea anticoagulării orale după
un accident vascular cerebral ischemic recent este benefică. Au descoperit că utilizarea puntii a
fost asociată cu un risc crescut de hemoragie intracraniană simptomatică întârziată (raport de
risc, 2,74 [IC 95%, 1,01-7,42], P = 0,047), dar nu a redus riscul de accident vascular cerebral
ischemic recurent.
În al doilea rând, au comparat terapia DOAC și VKA și au constatat că tratamentul DOAC a fost
asociat cu o rată mai mică de evenimente ischemice recurente în decurs de 90 de zile (5,3% față
de 10,0%; raportul de pericol, 0,51 [IC 95%, 0,29-0,87]; 0,015) fără o diferență semnificativă în
rata de hemoragie intracraniană simptomatică (1,2% față de 2,0%; raport de risc, 0,57 [IC 95%,
0,22-1,48]; P = 0,246).
Ei concluzionează astfel că DOAC-urile fără utilizarea puntii în prealabil par să aibă cel mai
favorabil profil risc-beneficiu la pacienții cu AVC ischemic și FiA.
In plus, timpul adecvat pentru inițierea sau reinitierea anticoagulării la un pacient care a primit
alteplază IV este individualizat pe baza factorilor de risc. Acest domeniu rămâne controversat,
iar riscul de transformare in hemoragie intracraniană în termen de 24 de ore după terapia tPA
rămâne neclar. [16]
Unele date sugerează inițierea anticoagularii orale la 4 până la 5 zile status-post AVC ischemic
sau AIT la pacienții fără risc de transformare hemoragică și cu accident vascular cerebral ușor
până la moderat (scor NIHSS 3-8).[17]
Un studiu efectuat în Coreea de Sud, nu a evidentiat o creștere semnificativă a riscului
hemoragic odată cu introducerea timpurie a terapiei anticoagulante (mai puțin de 24 de ore) în
comparație cu administrarea amanata (peste 24 de ore). [18]

Contraindicații anticoagularii
Utilizarea anticoagulării pentru prevenirea accidentului vascular cerebral necesita evaluare
riscului si benificiului. La pacienții cu accident vascular cerebral sever (scor NIHSS peste 8), o
întârziere mai mare în inițierea anticoagulării poate fi rezonabilă pentru prevenirea transformarii
hemoragice si recurentei atacului ischemic [12]
Pacienții cu risc crescut de sângerare, unde riscul este mai mare decât beneficiul, ar trebui cel
mai probabil să evite anticoagularea.
Factorii de risc pentru sângerare la pacienții cu anticoagulare includ [2]:
· Boală hepatică sau renală
· Abuz de etanol
· Malignitate
· Varsta (> 75 de ani)
· Resangerare
· Trombocitopenie sau disfuncție trombocitară
· Hipertensiune arterială necontrolată
· Anemie
· Factori genetici
· Risc crescut de cădere
Există multe întrebări nerezolvate pana acum, însă anticoagularea nu este recomandata la
pacienții cu insuficiență renală severă, insuficiență severă a funcției hepatice, transformare
hemoragică severă și simptomatică, cum ar fi hematom parenchimatos. [13]
1.Seiffge DJ, Werring DJ, Paciaroni M, Dawson J, Warach S, Milling TJ, Engelter ST, Fischer
U, Norrving B. Timing of anticoagulation after recent ischaemic stroke in patients with atrial
fibrillation.Lancet Neurol. 2019; 18:117–126. doi: 10.1016/S1474-4422(18)30356-9Google
Scholar
2. Stroke Anticoagulation and Prophylaxis : Dec 18, 2018 
Author: Salvador Cruz-Flores, MD, MPH, FAHA, FCCM, FAAN, FACP, FANA; Chief Editor:
Helmi L Lutsep, MD 

3. Stroke prevention with oral anticoagulation therapy in patients with atrial fibrillation--focus on
the elderly.
Circ J.   2013; 77(6):1380-8 (ISSN: 1347-4820) Lip GY; Lane DA
4. 2007 focused update of the ACC/AHA 2004 guidelines for the management of patients with
ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American
Heart Association Task Force on Practice Guidelines.
J Am Coll Cardiol.  2008; 51(2):210-47 (ISSN: 1558-3597)
5. Comparison of warfarin and aspirin for symptomatic intracranial arterial stenosis.
N Engl J Med.  2005; 352(13):1305-16 (ISSN: 1533-4406)
6. Low molecular-weight heparin versus aspirin in patients with acute ischaemic stroke and atrial
fibrillation: a double-blind randomised study. HAEST Study Group. Heparin in Acute Embolic
Stroke Trial.
Lancet.   2000; 355(9211):1205-10 (ISSN: 0140-6736)
Berge E; Abdelnoor M; Nakstad PH; Sandset PM

7. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation.

N Engl J Med.  2009; 361(12):1139-51 (ISSN: 1533-4406)
Connolly SJ; Ezekowitz MD; Yusuf S; Eikelboom J; Oldgren J; Parekh A; Pogue J; Reilly PA;
Themeles E; Varrone J; Wang S; Alings M; Xavier D

8. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation.

N Engl J Med.  2011; 365(11):981-92 (ISSN: 1533-4406)
Granger CB; Alexander JH; McMurray JJ; Lopes RD; Hylek EM; Hanna M; Al-Khalidi HR;
Ansell J; Atar D; Avezum A; Bahit MC; Diaz R; Easton JD; Ezekowitz JA; 

9. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation.

N Engl J Med.  2011; 365(10):883-91 (ISSN: 1533-4406)
Patel MR; Mahaffey KW; Garg J; Pan G; Singer DE; Hacke W; Breithardt G; Halperin JL;
Hankey GJ; Piccini JP; Becker RC; Nessel CC; Paolini JF; Berkowitz SD; 
10 Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation.
N Engl J Med.  2013; 369(22):2093-104 (ISSN: 1533-4406)
Giugliano RP; Ruff CT; Braunwald E; Murphy SA; Wiviott SD; Halperin JL; Waldo AL;
Ezekowitz MD; Weitz JI; Špinar J; Ruzyllo W; 

11Oral anticoagulation in nonvalvular atrial fibrillation in clinical practice: impact of CHADS(2)

score on outcome.
Cardiology.  2010; 115(3):200-4 (ISSN: 1421-9751)
Ruiz Ortiz M; Romo E; Mesa D; Delgado M

12. Anticoagulation After Stroke in Patients With Atrial FibrillationRiccardo Altavilla 1, Valeria

Caso 1, Fabio Bandini 2019 Jun 21.
13.Timing of anticoagulation after recent ischaemic stroke in patients with atrial fibrillation
David J Seiffge 1, David J Werring 2, Maurizio Paciaroni 3
14 Yaghi S, Mistry E, Liberman AL, Giles G, Asad D, Liu A, Nagy M, Kaushal A, Azher I,
Mac Grory B, et al.. Anticoagulation type and early recurrence in cardioembolic stroke: the IAC
study.Stroke. 2020; 51:2724–2732. doi: 10.1161/STROKEAHA.120.028867LinkGoogle Scholar
15.Kate M, Gioia L, Buck B, Sivakumar L, Jeerakathil T, Shuaib A, Butcher K. Dabigatran
Therapy in Acute Ischemic Stroke Patients Without Atrial Fibrillation. Stroke. 2015
Sep;46(9):2685-7
16 Powers WJ, Rabinstein AA, Ackerson T, Adeoye OM, Bambakidis NC, Becker K, Biller J,
Brown M, Demaerschalk BM, Hoh B, Jauch EC, Kidwell CS, Leslie-Mazwi TM, Ovbiagele B,
Scott PA, Sheth KN, Southerland AM, Summers DV, Tirschwell DL., American Heart
Association Stroke Council. 2018 Guidelines for the Early Management of Patients With Acute
Ischemic Stroke: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart
Association/American Stroke Association. Stroke. 2018
17 Seiffge DJ, Werring DJ, Paciaroni M, Dawson J, Warach S, Milling TJ, Engelter ST, Fischer
U, Norrving B. Timing of anticoagulation after recent ischaemic stroke in patients with atrial
fibrillation. Lancet Neurol. 2019 Jan;
18 Jeong HG, Kim BJ, Yang MH, Han MK, Bae HJ, Lee SH. Stroke outcomes with use of
antithrombotics within 24 hours after recanalization treatment. Neurology. 2016
19. A randomized trial of anticoagulants versus aspirin after cerebral ischemia of presumed
arterial origin. The Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial (SPIRIT) Study Group. Ann
Neurol. 1997 Dec. 42(6):857-65.
20 Mohr JP, Thompson JL, Lazar RM, Levin B, Sacco RL, Furie KL, et al. A comparison of
warfarin and aspirin for the prevention of recurrent ischemic stroke. N Engl J Med. 2001 Nov 15.
345(20):1444-51.
21 The ESPRIT Study Group, Halkes PH, van Gijn J, Kappelle LJ, Koudstaal PJ, Algra A.
Medium intensity oral anticoagulants versus aspirin after cerebral ischaemia of arterial origin
(ESPRIT): a randomised controlled trial. Lancet Neurol. 2007 Feb. 6(2):115-24