Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)

Lucrarea practică nr. 9

2016-2017

Inflamaţia

Inflamatia = reacţie de raspuns normal, de protectie a organismului, determinata de diversi factorii

nocivi:
- Traumatisme fizice sau chimice
- Microbi
- Alergeni
- Reactii autoimune

Semnele inflamaţiei
- Roşeaţă
- Căldură
- Tumefiere
- Durere
- Impotenţa funcţională

Reactia de raspuns inflamatorie determina eliberarea de diverși mediatori:

● 1927 - HISTAMINA
● 1960 - BRADIKININA
● 1975 - PROSTAGLANDINELE
● 1980 - TROMBOXANII
● 1981 - RADICALII LIBERI
Antiinflamatoriile nesteroidiene (AINS) sunt medicamente care se folosesc in tratamentul:
durerii , febrei, inflamatiei
↓ ↓ ↓
analgezice, antipiretice, antiinflamatorii

Denumirea prostaglandinelor
 Prostaglandinele , prostaciclinele si tromboxanii

inflamatie functii fiziologice

Inflamația este un proces complex, reprezentat de fenomene de reacție ale organismului față
de agresiunile fizice, chimice, infectioase, sau față de reacțiile interne (alergie,
autoimunitate).Ea poate fi împărțită în trei faze:

 Inflamatia acută: răspunsul inițial la agresiune inițială. Este mediată de autacoide (Se
mai numesc si hormoni locali - actioneaza asupra tesuturilor din vecinatatea locului de
secretie; sunt denumite si substante biologic active. Hormonii actioneaza de cele mai multe ori
la distanta de locul secretiei. De exemplu, ACTH actioneaza asupra corticosuprarenalei. In
grupul mare al autacoizilor intra: histamina, angiotensina, kininele plasmatice, oxidul nitric si
endotelina, eicosanoidele si factorul activator si factorul activator plachetar (PAF): histamină,
serotonină, bradikinină, prostaglandine. leucotriene
 Raspunsul imun este declansat de antigeni, și poate fi folositor organismului
 Inflamația cronică: se eliberează mediatori care nu intervin în răspunsul acut. Una
dintre cele mai importante boli de acest gen este poliartrita reumatoidă în care
inflamația cronică are drept rezultat durerea și distrugerea osului și cartilajului articular.

Lezarea tesuturilor duce la eliberarea enzimelor lizozomale; acidul arahidonic este eliberat
și astfel sunt sintetizate eicosanoidele (Sunt cel mai important grup de lipide biologic active,
având o multitudine de reprezentanţi şi numeroase funcţii. Numele lor derivă de la acidul 5,8,11.14-
eicosatetraenoic (arahidonic) de la care provin majoritatea acestor lipide. Acest compus şi alţi câţiva
acizi graşi nesaturaţi: ac. linoleic, linolenic, eicosapentaenoic, nu pot fi sintetizaţi în organismul uman,
fiind preluaţi din alimente de origine vegetală sau animală.
La nivelul mitocondriilor au loc conversii între aceşti acizi catalizate de enzime desaturante şi
elongaze. Depozitarea lor se face la nivelul membranelor celulare, sub formă de fosfolipide. Diferite
semnale extra- sau intra- celulare pot determina activarea fosfolipazelor(de tip A2 şi C), care
scindează lipidele membranare, eliberând acidul arahidonic care este transformat pe diferite căi
metabolice într-o multitudine de mediatori).

Acidul arahidonic este transformat pe 4 căi;

 Calea ciclooxigenazei produce: prostaglandine (PG), care sunt responsabile de efecte

asupra vaselor sanguine, terminațiilor nervoase. Ciclooxigenaza are 3 izoforme:
COX1(acțiune homeostatică) și COX2 (enzimă ce apare în timpul inflamației și se pare
că facilitează raspunsul inflamator), COX3 (in SNC). tromboxani (TX), prostacicline
(PC) si endoperoxizi intermediari
 Calea lipooxigenazei; există mai multe enzime cu această funcţie, care iniţial produc
hidroperoxizi lipidici pe care îi transformă în produşi diferiţi: 5-lipooxigenaza (5-LO)
sintetizează leucotrienele (LT), 8-LO, 9-LO, 11-LO, 12-LO produc hepoxilinele şi
trioxilinele, 15-LO generează lipoxinele
  Calea monooxigenazelor dependente de citocromul P450 transformă acidul
arahidonic prin oxidare alilică, w-oxidare şi epoxidare;
 Oxidarea neenzimatică in situ, respnsabilă de formarea izoprostanilor [1,8].

*Hidroxieicosatetraenoici (HETE),
La locul leziunii tisulare por fi eliberate următoarele substanțe:

 amine : histamina, serotonina

 polipeptide : kinine → bradikinina, kalidina
 radicali liberi ai oxigenului: anionul superoxid este format de reducerea oxigenului
molecular, ceea ce duce în final la formarea peroxidului de hidrogen sau radical
hidroxil; acești compuși ai oxigenului interacționează cu acidul arahidonic dînd naștere
la substanțe care perpetuează procesul inflamatiei

Cei mai importanţi mediatori ai inflamaţiei sunt: prostaglandinele (PG), tromboxanii (TX),
leucotrienele (LT), radicalii liberi ai oxigenului, citokinele şi moleculele de adeziune.
Deşi inflamaţia este o reacţie normală de răspuns la o agresiune, ea determină uneori o
simptomatologie care poate fi nocivă pentru bolnav. Un efect care iniţial este favorabil, poate
prin intensificarea lui să devină nefavorabil. PG, cei mai cunoscuţi mediatori, pot determina
atât efecte nefavorabile cât şi benefice.
Efectele prostaglandinelor, prostaciclinelor, tromboxanilor şi leucotrienelor

Organ, Sistem Efecte Eicosanoide

Vase Vasodilaţie PGI, PGE
Agregare plachetară Stimulează agregarea plachetară TX din trombocite
Inhibă agregarea plachetară PGE, PGI din endoteliu
Bronhii Bronhoconstricţie PGF, TXA2, LTC4, LTD4, LTE4
Bronhodilataţie PGE, PGI
Stomac ↓ secreţia de HCl PGI2
↑ secreşia de mucus (protecţie gastrică) PGE2
Intestin Diaree PGE, PGF
Rinichi Creşterea fluxului sangvin renal PGE1, PGI
Uter Contracţie PGE, PGF
Sânge Chemotactism şi activare PMN LTB4

Alte efecte:
- hipertermie
- efect nociceptiv
- reglare somn
- mentinerea deschisă la făt a canalului arterial
- scaderea presiunii intraoculare

= Antiinflamatoriile nesteroidiene (AINS) sunt medicamente care îndepartează semnele

caracteristice inflamaţiei (durere, căldură, tumefiere, roşeaţă, impotenţă funcţională),
prin intervenţia asupra mediatorilor implicaţi în producerea acestora. AINS combat efectele
nefavorabile, dar în acelaş timp atenuează şi efectele benefice ale PG, motiv pentru care pot
apărea reacţii nedorite la folosirea lor.

Siteza de PG şi TX

PG şi TX sunt sintetizaţi din acidul arahidonic (AA) când acesta este metabolizat pe calea
ciclooxigenazei (COX). Dacă AA este metabolizat pe calea lipooxigenazei (LOX) se
sintetizează LT.
AA este eliberat din fosfolipidele membranare sub acţiunea fosfolipazei A2, enzimă ce poate
fi inhibată de lipocortina sintetizată prin stimulare cu GC.
Metabolizarea ulterioară a AA pe calea COX determină sinteza endoperoxizilor PGH2 şi
PGG2, din care apoi se sintetizează, sub acţiunea unor enzime specifice de organ, TXA2,
PGE2, PGF2 şi PGI (cunoscută şi sub denumirea de prostaciclină sau epoprostenol).

Există 3 forme izoforme de COX: COX1, COX2, COX3.

= COX1 sau COX constitutivă, există în mod normal la nivelul stomacului, rinichiului, precum
şi la nivelul trombocitelor, unde determină sinteza de PG, respectiv de TX, cu efecte
protective, favorabile organismului.
= COX2 este o COX indusă în inflamaţie la nivelul endoteliului vascular de către IL1 şi a
TNFα. COX2 este inhibată atât de AINS, cât şi de GC.
= COX3 este o COX constitutivă şi se găseşte la nivelul SNC, unde poate să fie inhibată de
paracetamol. Ea determină sinteza de PG implicate în apariţia febrei şi a durerii.

Clasificarea antiinflamatoarelor nesteroidiene (AINS)

1. Inhibitori neselectivi de ciclooxigenază (COX1 şi COX2)

2. Inhibitori preferenţiali ai ciclooxigenazei 2 (COX2)
3. Inhibitori preferenţiali ai ciclooxigenazei 3 (COX3)
4. Inhibitori selectivi de cicloxigenază 2 (COX2)

1. Inhibitori neselectivi de ciclooxigenază (COX1 şi COX2)

1) Salicilaţii
- Acidul acetilsalicilic (aspirina)
- Diflunisal

2) Derivaţi de pirazolon şi pirazolidindionă

- Fenilbutazona , fenazona, aminofenazona, metamizolul (algocalminul)

3) Derivaţi de acid acetic

- Indometacina
- Sulindacul
- Etodolacul

4) Derivaţi arilacetici
- Tolmetinul
- Ketorolacul (Ketorol)
- Diclofenacul (Voltaren) - derivat arilacetic
- Aceclofenacul (Aflamil)

5) Derivaţi de acid arilpropionici

- Ibuprofenul (Advil, Paduden, Nurofen cp. 200mg),
- Naproxenul (Aleve cp. 220mg , Reuxen cp. 250mg)
- Ketoprofenul (Ketonal, Profenid cp 100mg)
- Dexketoprofenul (Tador cp 200mg)

7) Fenamaţii
- Acidul flufenamic
- Acidulul mefenamic (Vidan cp. 500mg)
- Acidulul niflumic (Nifluril cp. 250mg)

8) Oxicamii (derivaţi de acid enolic)

- Piroxicamul (Feldene cp. 10mg, Flamexin cp. 20mg)
- Tenoxicamul (Tilcotil cp. 10mg)
2. Inhibitori preferenţiali ai ciclooxigenazei 2 (COX2)
 - Meloxicam (Movalis cp. 15mg)
- Nimesulid (Aulin cp. 100mg)
- Nabumetona (Nabucox cp. 1g)

3. Inhibitori preferenţiali ai ciclooxigenazei 3 (COX3)

Derivaţi de paraaminofenol:
- Fenacetina
- Paracetamolul

4. Inhibitori selectivi de cicloxigenază 2 (COX2)

- Celecoxib (Celebrex cp. 100, 200mg)

- Etoricoxib (Arcoxia cp. 60, 90, 120 mg)
- Valdecoxib (Bextra)
- Parecoxib (Dynastat)

Efecte farmacologice ale antiinflmatoarelor nesteroidiene (AINS)

1 . Efect antiinflamator: indicate în reumatism articular acut (RAA), poliartrită

reumatoidă ( PR), spondilită anchilopoetică (SA)
*Fenacetina si paracetamolul nu au actiune periferica => nu sunt antiinflamatorii, ci numai
antipretice si analgezice
2. Efect analgezic:
- cresc pragul sensibilitatii dureroase
- indicate pentru dureri mici sau moderate
3. Efect antipiretic:
- prin inhibarea prostaglandinelor din hipotalamus
4. Efect antiagregante plachetare (aspirina în doze mici)
5. Inhibiţia contractiilor uterului = efect tocolitic
6. Protectia impotriva razelor UV
7. Inhibiţia dezvoltării a cancerului de colon

Indicaţiile antiinflmatoarelor nesteroidiene (AINS)

1. Antiinflamatoare:
● boli reumatice
- reumatismul articular acut
- poliartrita reumatoida
- spondilita anchilozanta
● artroze
● lombalgie
● artrite
● periartrite
● tendinite
2. Analgezice:
 ► cefalee
► dismenoree
► nevralgii
► mialgii
*Doza analgezică este mai mica decit cea antiinflamatoare
*Cele mai folosite: ibuprofen, ketoprofen

3. Antipiretice:
→ Ibuprofen mai ales
→ NU metamizol (algocalmin) pentru că are efecte toxice medulare (aplazie medulară)

4. Antiagregante:
● Aspirina în doze mici

5. Accelerarea închiderii canalului arterial la nou nascut:

► Indometacin
► Ibuprofen

Efectele nedorite ale antiinflmatoarelor nesteroidiene (AINS)

1. Dureri epigastrice, ulcer gastric si duodenal, HDS

ex. : fenilbutazona, indometacina, naproxen, piroxicam
2. Sângerarare
3. Agravarea IRC - inhiba sinteza PG cu rol vasodilatator arterial renal
4. Retentie hidrosalină - stimularea secretiei de renina si aldosteron => contraindicate in HTA, IC,
edeme, ascita
5. Nefropatie: fenacetina , paracetamol
6. Închiderea prematură a canalului arterial la nou-născut
7. Prelungirea sarcinii
8. Scaderea functiilor spermatozoizilor
9. Scaderea rezistenţei organismului in infectii
10. Crize de astm bronsic
11. Alergii, şoc

= Inhibitorii de COX2 nu intervin decit la nivelul inflamatiei → au puține reacții adverse.

Interactiuni medicamentoase

AINS + antivitaminele K (Trombostop) → risc hemoragie

AINS + sulfamide hipoglicemiante → risc hipoglicemie

Particularităţile farmacologice ale unor antiinflmatoare nesteroidiene (AINS)

ACIDUL ACETILSALICILIC (Aspirina)

► Aspirina este cel mai folosit AINS. Ea are unele particularităţi comparativ cu celelalte AINS.
Gruparea acetil a aspirinei este cedată COX. Se formeaza acidul salicilic principalul metabolit

activ al aspirinei, iar COX prin acetilare trece din formă activă în formă inactivă. Comparativ cu
alte AINS aspirina inhibă ireversibil COX.

► Indicaţii şi efecte farmacologice în funcţie de doză:

● Doze mici (50 – 150mg/zi):

- inhiba ireversibil COX plachetara care determina sinteza de TX ( cu rol
proagregant)
- inhiba reversibil COX endotelială (care poate să fie resintetizată) și care
este responsabilă de sinteza de PGE2 si PGI1 (cu rol antiagregant)
→ Actiunea antiagregantă durează aproximativ 10 zile.
→ Indicaţii - prevenirea trombozelor arteriale => prevenirea IMA și AVC
• Tratamentul antiagregant pe termen lung, la bolnavii cardiovasculari mărește
speranța de viață.
• Folosirea concomitentă a altor AINS, (ibuprofenul) => se împiedica efectul
antiagregant al aspirinei (prin împiedicarea acetilării COX1).
• Se poate asocia cu diclofenacul care nu împiedică efectul antiagregant al
aspirinei.
• Se asociază obligatoriu cu coxibi care nu au acțiune pe COX1.

● Doze medii (1,5 – 2g/zi) - analgezic, antipiretic.

• Nu se administreaza cind T < 39°C
•Trebuie evitată la copii cu infecţii virale pentru că poate determina sindrom
Reye (hepatită acută gravă şi encefaplopatie, moarte)

● Doze mari peste 3g/zi - antiinflamator.

● Doze foarte mari - actiune anticancerigenă.

► Acidul salicilic = antiscuamos si keratolitic => folosit în dermatologie în tratamentul

leziunilor scuamoase și hiperkeratozelor.

► Reactii adverse
• Dureri epigastrice, voma
• Pierderi singe prin scaun – mecanisme multiple
 • Tinitus – la doze mari
• Toxicitate hepatica si renala – la doze mari (Sindrom Reye la copil)
• Reactii alergice – incrucisare cu alte AINS
• Astm indus de aspirina
• Salicilism – la doze mari, timp indelungat
- Ameteli, greata, voma
- Tinitus, tulburari de vedere
- Somnolenta sau excitatie
- Hipertermie
- Acnee

► Intoxicatia acuta cu aspirina

■ Semne
- Tulburari neuropsihice
- Hipertermie
- Convulsii, coma, colaps
- Dezechilibre metabolice
→ Doze mari – alcaloza respiratorie prin stimulare centrii respiratori - de
mica durata
→ Doze toxice – acidoza respiratorie prin deprimare respiratie apoi acidoza
metabolica prin metabolitii activ

■ Tratament
• Combaterea hipertermiei prin impachetari reci
• Combaterea dezechilibrelor metabolice
→ Bicarbonat de sodiu
- Combate acidoza
- Creste Eliminarea renala a salicilatilor
• Tratament simptomatic

PARACETAMOL (Acetaminofen)

→ Este utilizat ca analgezic și antipiretic.

→ Este medicamentul de primă intenție în tratamentul artrozelor.

*Numai dacă nu este răspuns terapeutic la paracetamol se folosesc alte AINS în
tratamentul artrozei.

→ Nu are acțiune antiinflamatorie și nu determină efecte nedorite gastroduodenale.

→ Mecanismul de acțiune constă în inhibiția preferențială a COX3 din SNC.

→ Doza zilnică de paracetamol este de până în 3 grame, repartizată în mai multe prize.

→ Intoxicația acută cu paracetamol

●În ficat se produce epuizarea glutationului endogen responsabil de metabolizarea
paracetamolului prin conjugare => formarea de metaboliți toxici => necroză
hepatică, moarte
● Antidotul eficace = acetilcisteina
 - aduce aportul necesar de glutation pentru metabolizarea paracetamolului
acetilcisteina trebuie administrată în primele 8 ore de la igerarea paracetamolului
înainte de formarea metaboliților toxici.

→ Fenacetina = precursorul său metabolic al paracetamolului

- puțin folosita astăzi (mai ales în combinații)
- determină nefrită interstițială (paracetamolul determină mai puțin nefrită interstițială).

MESALAZINA (Mesalamina, Acidul 5-aminosalicilic)

● Propietăți antiinflamatorii la nivelul colonului.

- Indicații: boala Chron și rectocolita hemoragică

● Mecanismul de acțiune
- mai puțin cunoscut,
- se pare că pe lângă inhibiția COX, inhibă și LOX.

● A fost folosită inițial în combinație cu sulfapiridina (combinație cunoscută sub denumirea

de sulfasalazină sau salazopirina)
- sulfamidă antibacteriană neresorbabilă
• permite mesalazinei să ajungă în colon fără să fie absorbită
• în colon prin hidroliză se eliberează mesalazina și sulfapiridina.

INHIBITORI SELECTIVI AI COX2 (Coxibii)

► Efectul antiinflamator, analgezic și antipiretic a inhibitorilor de COX2 este aproximativ

similar cu inhibitorii neselectivi de COX (AINS convenționale).

► Avantaje
• Determină mai puține efecte nedorite (tulburări digestive, sîngerări și de favorizarea
crizelor de astm)
► Dezavantaje
• Mai ales la bolnavii cardiovasculari
- Complicații cardiovsculare uneori fatală

→ Celecoxibul și etoricoxibul
- sunt folosiți în tratamentul bolii artrozice și ai poliartritei reumatoide.

→ Parecoxibul
- condiționat sub formă injectabilă, este folosit și în dureile postoperatorii.

→ Rofecoxibul (Vioxx)
• a fost retras de pe piață deoarece a determinat apariția de reacții grave de tipul
infarcului de miocard.
• a determinat tromboze datorită efectului proagregant
Mecanismul efectului proagregant
- inhibă sinteza de PGI2 din endoteliu (care au efect antiagregant)
+
- nu inhibă sinteza de TXA2 sintetizați numai pe calea COX1 (care au efect
 proagregant).
a + b = efect predominant proagregant
*Folosirea celorlalalți coxibi la persoanele cu risc cardiovascular impune prudență. Se
asociază la coxibi un inhibitor de COX1 de tipul aspirinei.

Medicația antigutoasă

Guta = artrită determinată de depunerea de urați în cartilaje și articulații (mai ales la haluce)
datorită creșterii acidului uric în plasmă. 

► Acidul uric rezultă din catabolismul purinelor

→ Când concentrația acesteia acidului uric crește (hiperuricemie) se depune în
țesuturi,
• în special la articulatiil
• renal (calculi renali)
• la nivelul pielii (tofi gutoși) 
→ O reacție inflamatorie se dezvoltă în jurul acestor depuneri de urați

► Hiperuricemii acute pot fi observate in:

- boli maligne,
- la începutul de chimioterapie ( prin distrugerea brusca a celulelor neoplazice =
sindrom de liză tumorală) 
- consum de alcool, exces de carne, boli renale

Patogenie gută

1. Depunere de urați în cartilaje și articulații

2. Fagocitarea cristalelor uraților de sinoviocite
3. Eliberarea de molecule inflamatorii: PG, LTB4, Il1, enzime lizozomale
4. Chemotactism pentru macrofage și neutrofile
5. Fagocitarea cristalelor de macrofage și neutrofile
6. Eliberarea de noi molecule inflamatorii
7. Scăderea pH local care favorizează depunerea de noi urați.

Tratamentul gutei

Obiective

1. Scaderea concentrației de acid uric

● Inhibarea sintezei de acid uric (inhibitori de xantinoxidază) ALOPURINOL
● Creșterea eliminării de acid uric (uricozurice - PROBENECID, SULFINPIRAZONA,
BENZBROMAROM)
2. Tratamentul crizei de gută
● COLCHICINĂ
● AINS

ALOPURINOL
- Analog purinic

Mecanism de acțiune
- Inhibă xantinoxidaza care determină formarea de acid uric din xantină și hipoxantină (care
precipită mai puțin decât acidul uric).

Indicații
- Gută
- Hiperuricemia din boli maligne sau renale

Efecte nedorite
● Atacuri de gută – la începutul tratamentului =>
- asocierea cu colchicină sau AINS
- administrarea de lichide (diureza de 3 l) pentru a împiedica precipitarea xantinei
● Erupții cutanate – 3%
● Tulburări digestive
● Interacțiuni medicamentoase la nivelul metabolizării – scade metabolizarea 6-
mercaptopurinei și azatioprinei

URICOZURICE

Mecanism de acțiune

- Doze mari - inhibă reabsorbția la nivelul TCP a acizilor organici

- Doze mici - inhibă secreția tubulară de acid uric

PROBENECIDUL
- Risc de depunere de calculi => necesară diureză de 3l/zi
- Inhibitor tubular al secreției de penicilină

SULFINPIRAZONA

- Derivat de fenilbutazonă
- Uricozuric și antiinflamator

COLCHICINĂ

■ Alcaloid din Colchicum autumnale (brândușa de toamnă)

Mecanism de acțiune
- Se leagă de tubulina => împiedica polimerizarea ei în microtubuli => nu se mai formează
fusul mitotic (toxic al fusului)
Efecte farmacologice
• Inhibiția migrarii leucocitare și a fagocitozei
• Inhibă sinteza și eliberarea de LTB4

Indicații
• Atacul de gută
• Profilaxia atacurilor recurente (NOU!!!)
Efecte nedorite
• Diaree, greață – în administrarea în crize
• Leucopenie, anemie aplastică, alopecie - în tratamentul cronic

Prezentare
• Colchicină cp 1 mg

Doze
• În crize
- Inițial 1cp, apoi ½ cp la 3 ore până la dispariția durerii sau apariția diareei
- Doza maximă - 4 mg
- Doză letală - de la 8mg => indice terapeutic mic
• Profilactic - 1cp seara până la dispariția tofilor (maxim 6 luni)