Manifestarile clinice ale bolilor renale 517 Bolile glomerulare 518 Mecanismele leziunii si boli glomeruiare 519 Sindromul nefrotic $23 Sindromul nefrtic 529 Glomerulonefrita rapid progresivi 531 Bolile care afecteaza tubii si interstitiul renal 533 Neffita tbulo-interstijalé: 933 Nefropatia tubulard acuti. 537 Boala renalé cro Rinichiul este un organ cu structuri complex, care a evoluat pentru a indeplini numeroase functii importante: excrefia produsilor de metabolism, reglarea nivelurilor de sare si apa din organism, mentinerea echilibrului acido- bazic si secretia unor hormoni si prostaglandine. Bolile rinichiului sunt la fel de complexe ca si structura acestuia, dar pot fi studiate prin clasifcarea aiecttunilor in functie de clementul structural afectat: glomeruli, tubi_renali, interstitiu gi vase de sdnge, Aceasta abordare traditionala este utila deoarece manifestarile precoce ale bolilor care afecteaza oricare dintre elementele structurale tind s fie diferite. In plus, unele structuri par sd fie mai vulnerabile Ja anumite tipuri de leziuni renale; de exemplu, de obicei bolile glomerulare sunt mediate imunologic, in timp ce bolile tubulare si interstitiale sunt cauzate mai frecvent de agenti toxici sau infectiosi. Totusi, unele boli afecteaza mai mult deo structurd, iar datorita interdependent’ functionale a componentelor renale, prin lezarea uneia dintre ele aproape intotdeauna sunt afectate secundar gi celelalte. Astfel, leziunile glomerulare severe altereaza fluxul la nivelul sistemului vascular peritubular; in schimb, Teziunile tubulare, asociate cu cresterea’presiunii intraglomerulare i secretia de citokine si chemokine, pot induce aparitia sclerozei glomerulare. Indiferent de locul leziunii inifiale, boala renal cronica are 0 evolutie progresiva, afecteazA treptat toate cele patru componente structurale ale rinichiului si determina insuficienfa renala (Goal renata:in stadiu terminal). Din acest motiv, semnele si simptomele precoce ale afectarii renale sunt importante in identificarea cauzei initiale a bolii, si de aceea vor fi discutate separatin cadrul fiecarei boli. Rezerva functionala, a rinichiului este mare, si ca urmare pot exista leziuni extinse inainte ca clisfunetia renala sa devina evident, Rinichiul si sistemul a colector renal Bolile vasculare ale rinichiului 538 Arterionefroscleroza 539 Hipertensiunea malign’ 539 Microangiopatile trombotice 540 Bolile chistice ale rinichiului 542 Chisturile simple 542 Boala polichisticé renalé cu transmitere autozomal dominanta (a adultuui) 542 _CUPRINSUL CAPITOLULUI Boala polichistici renala cu transmiere autozomal recesiva (a copilull) 544 Bolile chistice ale medularei renale 544 Obstructia fluxului urinar 545 541 Litiaza renal 545 Hidronefroza 545 Tumorile 547 Tumorile rinichiulut $47 Manifestarile clinice ale bolilor renale pot fi grupate in sindroame destul de bine definite. Unele sunt specifice bolilor glomerulare, iar altele sunt comune mai multor afectiunt renale. Trebuie definiti cativa termeni, inainte de a enumera sindroamele. Azotemia reprezinti cresterea nivelurilor de uree si creatinina din sange si reflecta o rata de filtyare glomerulara (REG) scazutd. Scaderea RFG poate fi cauzata de o boala renala intrinseca sau poate avea cauz’ extrarenala. Azotemia prerenalaéapare atunci cand exist o hipoperfuziearinichilor cea ce produce sciderea RFG in a afecthrii parenchimului renal. Azotemia postrenalii apare in condiile lunei obstructii a fluxului urinar la un nivel inferior de Tinichi. InlAturarea obstructiei duce la corectarea azotemici Atunei cand azotemia determin’ manifestiri clinice si anomalii biochimice sistemice, este denumiti ueinie Uremia se caracterizeazA nu numai prin insuficienta functiei excretorii renale, ci si prin diverse anomalii metabolice si endocrine asociate cu afectarea renal. In plus, exist afectare secundara gastrointestinala (e.g. gastroenteritd uremic), neuromusculara (e.g. neuropatic Perilercs) si cardiovasculard (eg, pericardité uremica ibrinoasa). In continuare sunt descrise pe scurt sindroamele renale principale: * Sindromul nefritic este cauzat de leziuni glomerulare si are. debut acu cu Renata, de" Shel vidi ‘macroscopic (prezenta de eritrocite scilindriieritrocitari {in urina), proteinurie usoara pana la moderata, azotemiec,prezentare in glomerulonefrita poststreptococica acuta. + Sindroniul nefrotic este un caracterizat prin proteinurie masiva (excreta depageste 35 g de proteine/2i la adult), hipoalbuminemie, edem sever, hiperlipidemie si lipidurie (prezenta lipidelor in urind).. + Hematuria asimptomatica, sau proteinuria non-nefrotica, sau o combinatie a celor doua reprezinta de obicei 0 manifestare a unor leziuni glomerulare usoare. + Glom este asociata cu afectare Jonefrita rapid progre glomerulara severa si are drept consecinta pierderea functiei renale in cateva zile sau saptimani. Se manifesta prin hematurie microscopica, eritrocite dismorfice si Gilindrii eritrocitari in sedimentul urinar, si proteinurie usoard pana la moderata. + Afectarea renal acuta este caracterizata prin oligurie sau anurie (absenta fluxului urinar) si azotemie cu debut fi rezultatul leziunilor glomerulare jprecum glomerulonefritarapid progresiva),interstitiale, vasculare (precum microangiopatia trombotica) sau al nefropatiei tubulare acute. caracterizata prin manifestari clinice unga durata, este consecinta sclerozei ve, indiferent de etiologie, si poate uficienta renal, care necesita dializa sau transplant. se caracterizeaza prin bacteriurie piurie (prezenta de bacterii si leucocite in urind). Infectia poate fi simptomatica sau asimptomaticd gi poate afecta rinichiul (pielonefrita) sau numai vezica N (litiaza renal) se manifesta prin colica fara cilindrii eritrocitari) si formare 13 de calculi In afara de aceste sindroame renale, sunt frecvent intalnite d fui urinar si tumorile renale, cu semne gi simptome asociate disfunctiei renale; acestea vor fi BOLILE GLOMERULARE ile care afecteaza glomerulul renal alcatuiesc 0 categorie de boli renale importante. Glomerulul este alcatuit dintr-o retea de anastomoze capilare acoperite de doua straturi de epiteliu, Epiteliul visceral (aleatuit din podocite) este parte intrinsecd a peretelui capilar, in timp ce epiteliul parietal tapeteazi spatiul Bowman (spatiul urinar), Cavitatea in care se colecteaza initial ultrafiltratul plasmatic. Perctele capilarelor glomerulare reprezint unitatea de sieste alcatuit din urmatoarele elemente (Fig, 13-1 1 strat subtire de celule endoteliale fenestrate. Fiecare nnestratie are un diametru de 70-100 nm. ie) bhazala glomerular (MBG) cu un strat central gros, electronodens, lamina densa, st straturi periferice, ai subtiri, electronotransparente, lamina rara interna si lamina rara externa. MBG este alcatuita din colagen (in cea mai mare parte de tip IV), laminin, proteoglicani polianionici, fibronectina si diferite alte glicoproteine. + Podocitele, celule cu structuré complexa, care poseda procese interdigitate inglobate in lamina rara externa a membranei bazale si aderente de aceasta. Pedicelele adiacente sunt separate prin pori de filtrare cu latimea de 20-30 nm, peste care este dispusi 0 diafragma subtire de filtrare compusa in cea mai mare parte din (a se vedea mai jos). i + Ghemul capilar este sustinut de celle mezangiale, sunt dispuse printre capilare. Matricea 1 asemanatoare unei membrane bazale formeaza 0) in care sunt raspandite celulele mezangiale. celule, de origine mezenchimala, sunt contracti capacitatea de a prolifera, de a depune colagen componente ale matricei, sidea secreta diversim activi biologic. : in mod normal, sistemul de filtrare glomerular’ extrem de permeabil pentru apa si solvati mici gi complet impermeabil pentru moleculele cu si sarcina electric moleculara a albuminei (0 protei 70.000 kDa). Aceasti permeabilitate selectiva, der functia de’ barier’ glomerulard, asiguri sep ‘moleculelor proteice in functie de dimensiunea lor (cu, sunt mai mari, cu atat sunt mai putin permeabile),, sarcina lor electric (cu cat sunt mai cationice, cu atat: ‘mai permeabile) side configuratia acestora.Car normale ale barierei_glomerulare depind de structura complexa a peretelui capilar, de integritatea MBG i numeroasele molecule anionice prezente in perete, pr proteoglicanii acizi_ ai MBG si_ sialoglicoprotei straturilor celulare epiteliale si endoteliale. indeplineste un rol cheie in mentinerea functiei de glomerulara, Diafragmele de filtrare ale podocitelor importante bariere de difuziune pentru pro plasmatice, iar podocitele sunt implicate in componentelor MBG. In ultimii ani au fost descifrate multe informatit structura molecular’ a barierei de filtrare glome Nefrina, o glicoproteina transmembranara, este cea important component a diafragmei de filtrare dis intre pedicelele adiacente. Moleculele de nefrina ppedicelele adiacente se leaga unele de altele in cer diafragmei de filtrare prin punti disulfidice. Po intracelulara a nefrinei interactioneaza cu diferite p semnal si ale citoscheletului (Fig. 13-1). Ne proteinele sale asociate, printre care este inclusa si po au un rol critic in mentinerea permeabilitati barierei de filtrare glomerular. Acest rol este il bolile ereditare rare, in care mutatiile nefrinei proteinelor asociate determina transvazarea proteinelor plasmatice in urina, ceea ce duce la sindromului nefrotic (discutat ulterior). Aceasta obse sugereaza ca defectele dobandite ale functiei sau st diafragmei de filtrare constituie un mecanism imp al_proteinuriei, elementul definitoriu al_sindrom nefrotic. Leziunile glomerulare pot fi cauzate prin mecanisme si in contextul mai multor boli (Tabelul 13-1). Bolile mediate imun precum I critematos sistemic, afectiunile vasculare ca hipertenst arteriala si sindromul hemolitic uremic, boli b ‘cum ar fi diabetul zaharat, si unele boli ereditare sindromul Alport, produc frecvent leziuni g Acestea sunt numite boli glomerulare secundare, per diferentiate de afectiunile in care rinichiul este organ afectat si care sunt numite bol discutate mai tarziu in cadrul acestei sectitmi. glomerulare produse in contextul unor boli sis discutate in alta parte.GLOMERUL, Spatiu urinar Membrana bazala Complex de proteine semnal gi ctoscheietale Prelungire podocitar ‘Molecule de netrina care alc&tuiesc diafragma de fitrare dine pedicele adiacente Coluta mezangiala e Matrice mezangialé Fonestrati In endoteliu Epitetiu visceral (podocite) Figura 13-1 Reprezentare schematic 2 unui lobul de la nivel unui glomersl normal Mecanismele leziunii si bolii glomerulare Desi se cunose pufine date despre agentil etiologici sau factorii declansatoari, este clar faptul ca la baza majorit bolilor glomerulare primare si a multor boli glomerulare secundare se afli mecanisme imune. In conditii experimentale, glomerulonefrita (GN) poate fi indus cu tusuringa de antibiotice, iar depozitele de imunoglobuline, adesea cu diferite componente ale complementului, sunt frecvente la pacientii cu GN. Mecanismele imune mediate celular pot define stele un rol in ante bol glomerulare. Exista doua forme de leziuni cauzate de anticorpi: (1) leziuni produse prin depunerea de complexe antigen- anticorp circulante solubile in glomeruli renali si (2) leziuni produse de anticorpi care interactioneaz& in sift in glomerul, fie cu antigene glomerulare insolubile native (intrinseci), fie cu antigene circulante fixate in glomerul (ig. 133), in plus, anticorpii indreptasi_ impotriva componentelor celulare glomerulare pot produce leziuni glomerulare. Aceste cai nu se exclud reciproc, iar la om Pot contribui impreuna la producerea leziunilor.Figura 13-2 lmagine de microscopie electronic cu obiectiv mic, a unui slomerul de sobolan, MB, membrana bazalé; LC, lumen caplar: End, Endoteliu: Ep. ceule epteliale viscerale (podocite) cu pedicele; Mex, ‘mezangiu: US, spatiy urna. Glomeruloneffita indusd de complexe imune circulante Patogeneza bolilor cu complexe imune este discutata in defaliu in Capitolul 4. Aici sunt trecute in revista numai trasaturile particulare legate de afectarea glomerulara din GN. In bolile mediate de complexe, imune circulante, glomerulul poate fi considerat un “martor nevinovat” Geoarece nu declanseaz& reactia. Antigenul nu are origine glomerular. El poate fi endogen, ca in GN asociata cu Tupusuil eritematos sistemic, sau poate fi exogen, cum este in'GN consecutiva unor infectii bacteriene (streptococice), virale (hepatita B), parazitare (malaria cu Plasmoditim falciparum) si cu spirochete (Treponema palidum). In multe cazuri antigenul declangator este necunoscut, cain Tabelul 13-1 Bole glomerulare Bol glomerulare primare Nefropatia glomerular cu leziuni minime Glomeruioscleroza segmentrd fecal Nefropatia membranoasi GN postnfectioasi acuta GN membranoproliferauva Nefropatiacu depozite de IgA Giomerdlopati Lupus neritic (pus ertemato stem) Nelropaca ésbeves Aldona GGN secundard mielomsiut molly Sindromel Goodpastire Polangata miconcopck Grandomatona Wegener foes GN asoc eu endocarienbacteriant Mroangeopati tromboris Pen ios Sindromul Alport Boala Fabry uta ale proteinelor podacttarelaafragmel de fitrare ‘majoritatea cazurilor de GN membranop1 (GNMP). Indiferent de tipul antigenului, complexele antig anticorp se formeaza in situ sau in sistemul circulator si ‘sunt sechestrate in glomerul, unde produc leziuni, in parte prin activarea complementului si atrageren leucoct Leziunile se pot produce si prin implicarea recept ai leucocitelor, independentai de activarea comp! deoarece legarea incrucisata a receptorilor Fc de antico IgG determin activarea si degranularea leucocitel Indiferent de mecanism, leziunile glomerulare constau infiltrat leucocitar (exsudat) la nivel glomerular p bilé a celulelor endoteliale, me epiteliale parietale. Microscopia electronica. evidenti complexele imune sub forma unor depozite sau aglomer clectrono-dense, care pot avea trei localizari: in intre celulele endoteliale si MBG (depozite subendotelial satt intre suprafata externd a MBG si podocite (depozite subepiteliale). In anumite cazuri, depozitele pot avea mai mult de o singura localizare. Prezenta imunoglob si complementului la nivelul acestor depozite poate demonstrat prin microscopie cu imunofluorescenta (Fi 13-4, A), Aspectul si localizarea depozitelor de complexe it sunt utile in dferentierea difertelor tipuri de GN. Dupa ce sunt depozitate in rinichi, complexele pot fi degradate sau fagocitate de catre leucocite si cel Mezangiale, iar modificarile inflamatorii pot dispares ‘Acest tip de evolutie este intalnit atunci cand expunerea antigenul declangator este de scurta durata i limitata, seintampla in majoritateacazurilordeGN poststreptococica sau de cauza infectioasé acuta. Insa, daci expunerea la antigen se mentine in timp, formarea si depunerea ‘complexe imune cu leziuni consecutive se repeta iar ace cicluri repetitive duc la aparitia GN cronice. in unele cazuri, sursa expunerii cronice la antigen este clara, de exemplu in infectia cu virusul hepatitei B si in cazul auto-anti nucleare din lupusul eritematos sistemic. Totusi, in cazuri, antigenul ramane necunoscut. Rolul depozitelor; complexe imune circulante in mecanismul lezional a fo studiat pe modele animale, dar este rareori identificat bolile omului Glomerulonefrita indusd de complexele imune in situ Depozitele de anticorpi la nivelul glomerulilor reprezint component importanti a leziunii glomerulare. mentionat deja, in acest tip de leziune, a reactioneazi direct cu antigenele native (intrinseci) sau fixate in glomerul, La aparitia leziunilor morfologice gi functionale din GN contribuie reactiile imune inst sechestrarea complexelor circulante, interactiunile dint aceste doua evenimente si determinantii hemodinamici ‘structurali locali de la nivelul glomerulului. Anticorpii p reactiona in situ si cu antigene neglomerulare, “fixate’ prealabil, care se pot localiza in rinichi prin interact Cu. diferite componente _intrinseci glome ‘Antigenele fixate sunt complexe nucleozomale (la paci cu lupus eritematos sistemic); produsi bacterieni, pr endostroptosina, o protein’ exprimata de strepto rup A; agregate proteice mari (eg. af Brae oplobalee let) care au tendisil de dps mezangiu; si chiar complexele imune per se, contin focare reactive pentru interactiuni cu liberi, antigenele libere sau complementul. acestor antigene fixate produc un model depozite de imunoglobuline, vizibil prin mi imunofluorescent&.DEPOZITE OF COMPLEXE IMUNE CIRCULANTE. Celula epteliais — Pedicolo Deporit subepitelial ‘Membrand bazala Endotelu Complex exculant Deposit subendotetial ANTICORP ANTI-MIBG Endotetu -— insu —— 1 ANTICORP ANTI-ANTIGEN ‘GLOMERULAR (NEFROPATIE MEMBRANOASA) c Figura 13-3 Lezune gomerulara mediati de anticorpi. Leziunea poate fi cauzati de depunerie de complexe imune circulante, sau de formarea ‘complexelor imune in stu. A, Depoztele de complexe imune circulante produc un model granular pe imagiile de microscopie cu imunofluorescenta. By CGlomeruionefria cu aticorp) ant membrang bazals glomerular (ants-MBG) ze caracterizeazi print un model nar la microscopia cu imunofivarescenga , Depoatele de antcorp impotriva unor componente glomeruare produc un model granular. Exist mai multi factori care influenteaza localizarea antigenelor, a anticorpilor si a complexelor imune: sarcina electric’ molecular’. si dimensiunea —reactantilor; hemodinamica glomerulard; functia mezangiului; si integritatea barierei electrice selective a glomerulilor. Localizarea antigenelor, a anticorpilor sau a complexelor imune determina gradul de lezare glomerulara. Studiile pe modele experimentale au evidentiat faptul cA depozitele endoteliale sau subendoteliale declanseaz’_o reactie inflamatorie glomerulara cu infiltrat leucocitar si proliferare exagerata a’ celulelor glomerulare locale. fn schimb, depozitelesubepitelialedelanivelulcapilarclor glomerulare hnu induc aproape deloc reactie inflamatorie, dar produc Teziuni similare cu cele din nefrita Heymann sau nefropatia ‘membranoasa (discutate ulterior). Glomerulonefrita mediaté de anticorpii ant-membrand bazald glomerularé Din acest grup de boli, cel mai bine descrisé a fost GN clasicd, cu semilune (crescentica), mediata de anticorpii anti-MBG (Fig. 13-3, B). In acest tip de leziune, anticorpii sunt directionati impotriva antigenelor fixe din MBG. Corespondentul experimental al acestei boli este nefrita rozitoarelor, denumita nefrita serica nefrotoxici. Aceasta este indusd prin injectarea sobolanilor cu anticorpi anti MBG, produsi prin imunizarea iepurilor sau a altor specii cu celule renale de gobolan. La om, GN mediatt de anticorpi ‘ste cauzati de aparitia autoanticorpilor directionafi immpotrion MBG. Acesti autoanticorpi formeaz depozite care produc tun model Iitiar vizibil la microscopia cu imunofluorescenta (anticorpii leaga colorantul fluorescent), spre deosebire deTBE) CAPITOLUL 13 Rinichiul si sistemul colector renal Figura 13-4 Doui modele de deparite de complexe imune, observate prin microscopie cu Imunofluorescenti. A, Model granular, caacterisie telor de complexe imune circulante $i in sit. B, Model lniar, caractersticglomerulonefritelcasice cu anticorpanti-membrans bara plomerulara (ano: M86) olay Lert of Weston Sete Weng modelul granular prezent in alte forme de nefrite mediate ie complexe imune (Fig. 13-4, B). Aceasta deosebire este utila in diagnosticarea bolii glomerulare. Cheia declansirii procestuluiautoimun paresafieomodificareconformationala » lantului 63 al colagenului de tip IV din componenta Uneori, anticorpii anti-MBG reactioneaza incrucigat cu membranele bazale ale alveolelor pulmonare, ceea ce ice la aparitia de leziuni pulmonare si renale simultane ‘aodpasture). Desi GN mediaté de anticorpii nti-MBG reprezinti mai putin de 1% din totalitatea azurilor de GN la om, boala poate fi foarte grav’. Multe azuri de GN cu semilune mediata de anticorpi anti-MBG aracterizeaza prin leziuni glomerulare foarte severe, wcroza si semilune, si aparifia sindromului clinic de GN {a se vedea mai jos) Mediatoriileziunii mune produce leziunea glomerular’ dupa ce reactantii au lo la nivelul. glomerulului? Unul din mecanismele principale ale leziunii initiate de anticorpi NORMAL Por de fitrare __— Pedicele ale podocitelor = implica activarea complementului gi atragerea leucocitelor (Fig, 135). Prin activarea complementului pe calea clasic sunt generati agenti chemotactici (in principal Ca) pentru neutrofile si monocite. Neutrofilele elibereaza proteaze (care produc degradarea MBG), specii reactive de oxigen (care produc leziuni celulare) si metaboliti ai acidului arahidonic (care contribuie la se&derea RFG). Totusi, acest mecanism este valabil doar pentru anumite tipuri de GN, deoarece in multe tipuri exist’ putine neutrofile la nivelul glomerulilor afectaji. In aceste cazuri, leziunile sunt independentedenevtrofile dar dependentedecomploment find cauzate probabil de complexul de atac membranat C5b-C9, care se formeaz pe MBG si care poate produce leziuni subiitice ale celulelor epiteliale si stimularea secrefei mediatorilor inflamatiei din celulele mezangiale $i epiteliale. Caile complementului (calea alternativa si calea lectinei care leagi manoza) pot fi activate de leziunile celulare sau de apoptoza, si determina de asemenea leziuni glomerulare (Fig. 135) STERGEREA SI DETASAREA PRELUNGIRILGR PODOCITARE $tergere Anticorp rail Proteine Molecula ‘comploment = de adeziune Endotelu —_Citokina Proteina Membrand Late bazala Figura 13-5 Leziuni podoctare, Lezunea poate f iniaté de antcorpldrecionay impotrva anigenelor podocitare, a toxinelor, chokinelor sau ator factor. Indferent de factor cauzator, s© produc leciunle podoctare care determing gtergerea pedielelor gi grade difete de detasare podostar precum $i degraderes membraneibazale. Aceste defect permit extavazarea proteneor plasmatice in spapul nar.$i anticorpii directionaji tmpotriva antigenelor celulelor glomerulare pot produce leziuni directe ale celulelor glomerulare sau diafragmelor de filtrare. Se presupune ci ‘acesti anticorpi sunt implicati in anumite boli in care nu existé complexe imune. Alli mediatori ai leziunii glomerulare sunt: * Monocitele si macrofagele, care sunt prezente in infiltratul glomerular produs de teactiile mediate celular sau umoral, si care, atunci cand sunt activate, elibereaz’ diversi mediatori * Celulele T sensibilizate, formate in timpul unei reactii jimune mediate celular, pot produce leziuni glomerulare experimentale. In unele forme de GN experimental, bala poate fi indust prin transferul de celule te. Leziunile mediate de celulele T pot explica ‘eazurile de GN in care fie nu exista depozite de anticorpi sau complexe imune, fie depovitele nu se coreleaz’ cu severitatea leziunii. Totusi, a fost dificil stabilirea unui tol etiologic al celulelor T sau al rispunsului imun _ mediat celular in GN Ia om. + Trombocitele, care agrega in glomerul in urma leziunii mediate imun si eliberéazA prostaglandine si factori de crestere * Celule glomerulare propriu-zise (epiteliale, mezangiale si endoteliale), care pot fi stimulate pentru a secreta ‘mediatori precum citokine (interleukina-1), metaboliti ai acidului arahidonic, factori de crestere, oxid nitric si endotelina * Trombina, produsi ca urmare a _trombozei intraglomerulare, care determina aparitia infiltratului Teucotitar si proliferarea celulelor glomerulare, prin stimularea receptorilor activati de proteaze (PAR) In esenta, teoretic toti mediatorii descrisi in Capitolul 2 in secfiunea destinata inflamatiei pot contribui la leziunea glomerulara Alte mecanisme ale leziunii glomerulare Sete tered eleimaresalie niecanisme coftribule Ja leziunile glomerulare. Datorita importantei, doua dintre ele merits mentionate: leziunile podocitare si reducerea numérului de nefroni. Leziunile podocitare Leziunile podocitare pot fi induse de anticorpii directionati ‘impotriva antigenelor podocitelor; de toxine, ca in cazul unui model experimental de proteinurie indusi de jini, un agent toxic ribozomal; posibil de anumite Citokine; sau de factori circulanti insuficient cunoscuti, ca fn unele cazuri de glomeruloscleroza segmentara focala (a se vedea ulterior). Modificirile morfologice din leziunea podocitari includ stergerea si detasarea pedicelelor, cu Yacuolizarea, retractia $1 detasarea celulelor din MBG, iar clinic se manifesta prin proteinurie (Fig, 13-5). Anomaliile functionale ale diafragmel de fltrare pot i cauate gi de mutafii ale componentelor sale structurale - nefrina si podocina asociata. Astiel de mutatii produc forme ereditare rare de sindrom nefrotic. Reducerea numarului de nefroni Atunci cand boala renala, glomerular sau de alt tip istruge un sums suficent de nefroni pentru, a reduce REG pind la 30-50% fata de valoarea normala, se instaleaza fn mod inevitabil insuficienta renald. Boala se manifesta prin proteinurie, iar rinichii prezint& glomeruloscieroza extinsd, Scleroza progresivé poate fi initiati, cel putin partial, de modificarile adaptative care apar la nivelul slomerulilor restanti, ce nu au fost distrusi de boala initiala. cesti glomeruli restanti sufera un proces de hipertrofie necesar pentru a mentine functia renal, Hipertrofia glomerularé este asociaté cu. modificari hemodinamice, Care includ cresteri ale RFG la nivelul unui nefron, ale ‘fluxului sanguin siale presiunii transcapilare (hipertensiune capilara). Aceste modificari constituie, in ultima instants, “o adapiare inadecvata” si determina afectare endoteliala si podocitara suplimentara, cresterea permeabilitatii flomerulare pentru proteine si acumularea de proteine si fipide in matricea mezangiala. Ca urmare se_produce obliterare capilara, cresterea’ depunerii de matrice mezangiala si proteine plasmatice, si in final scleroza glomerulara segmentara (care afecteaza doar o portiune) sau global (completa). Scleroza_glomerulara complet determina reducerea suplimentard a masei nefronilor si astfel se creeaz un cerc vicios de glomerulosclerozs progresiva, + Afectarea imun& mediati. de anticorpi reprezints | mecanism important al leziunilor glomerulare, produs calea complementului si calea medata de leucocitl ‘Anticorpii pot avea si efect citotoxic direct asupra celulelor - glomerulare. | + Cele mai comune forme de GN mediatd de anticorpi sunt ~ cauzate de formarea unor complexe imune. care are loe| ~ fieinsitu, fle prin depunerea complexelor imune ciculante ‘Aceste complexe imune pot contine antigene circvlante -_exogene (eg. microbiene) sau antigene endogene (e.g. in | nefropatia membranoasa). Depozitele de complexe imune | aun model granular. “+ Autoanticorpii impotriva componentelor MBG reprezines ‘cauza GN mediate de anticorpi antiMBG, asociata cu ‘eziuni severe, Depozitele de anticorpi anti-MBG au un ‘model liniar ~ Complexele imune sianticorpi produc leziuni prin activarea complementului si atragerea leucocitelor, cu eliberarea anumitor mediator, jar uneori produc leziuni podocitare direct tn continuare sunt prezentate anumite tipuri de GN si sindroamele glomerulare pe care le produc. Sindromul nefrotic Sindromul nefrotic se refera la un complex de elemente clinice care include: + Proteinurie masiod, cu pierderi zilnice de proteine prin turing, de aproximativ 3,5 g sau mai mult la adulti ‘+ Hipoalbuminemie, cu niveluri plasmatice ale albuminei mai mici de 3 g/dL.+ Edem generalizat, cea mai evidenta manifestare clinica + Hiperlipidemie si lipidurie. ‘Sindromul nefrotic are diverse cauze care au fiziopatologie comun (Tabelul 13-2), In toate cazurile se produce o leziune a peretelui capilar glomerular urmata de cresterea permeabilitafii pentru proteinele plasmatice. Orice crestere @ permeabilitatii cauzati de modificéri structurale sau fizico-chimice ale MBG permite pasajul proteinelor din plasma in filtratul glomerular. Dac proteinuria este de Tunga durati sau masiva, are loc scdderea_nivelului albuminei serice, urmata de hipoalbuminemie gi reducerea presiunii coloid-osmotice plasmatice. Dupa cum sa discutat in Capitolul 3, scaderea volumului de singe intravascular si a fluxului sanguin renal declanseaza cresterea secrefiei de renina din celulele juxtaglomerulare. Larindulei, renina stimuleaza axaangiotensind-aldosteron, care favorizeaza retentia hidro-salina renala. Aceasta tendinta este exacerbati de reducerea secretiei cardiace de factori natriuretici. Pe fondul proteinuriei constante, aceste ‘modificari continua sa agraveze edemul, iar daci nu sunt intrerupte pot duce la aparitia edemuluii generalizat (numit ‘nasarci. La debut, azotemia, hematuria sau hipertensiunea sunt minime sau chiar absente. Originea hiperlipidemiei este relativ obscura, Se presupune ci hipoalbuminemia stimuleaz _cresterea sintezei de lipoproteine in ficat, sau proteinuria masiva determina pierderea unui inhibitor al _sintezei lipoproteinelor. De asemenea, exist un transport anormal al lipidelor circulante si 0 anomalie a metabolizarii periferice a lipoproteinelor. Lipiduria reflect’ cresterea permeabilitatit MBG pentru lipoproteine. Tabelul 13-2 Cauzele sindromoui nefrotie Causa Prevalenta (%)* Copii Adult Nefropate membranoasi 5 “30 [Nefropatia glomerular cu fziun minime 6 0 Glomerulosclerozi segmentri focala ‘0 35 Glomerulonefrité membrano-proiferativ 10 10 Nefropatie cu iA sl alele 10 5 Bohlesiterice cu manifest vente Diaber 2aharae Amioidozs Lupus eriteatossistemie Ingest de substange (compusi eu aur peniciamina, roguri recreationale [heroin = forma inal") Infect (malar, sf, hepatic B, HIV) “Tumori maligne (carcinom, melanom) ‘Altele (alerge la injepitura de alind, ec efit ereditara) a bal pr 9 6O% a ac Prelit apron a Ua prmare ete de 95% B cOph 60M ac ness apron bl ezemce ete de 5% cop 9 ACK sad. re ee oe 95% Prevalenta relativa a_cauzelor sindromului nefrot difera in functie de varsta (Tabelul 13-2). De exemply ‘opiii cu varsta cuprinsa intre 1 si7 ani, sindromul este aproape intotdeauna cauzat de o leziune p rinichiului, in timp ce la adulti este adesea co ‘manifestarilor renale ale unei boli sistemice. Cele frecvente cauze sistemice de sindrom nefrotic la adult diabetul, amiloidoza si lupusul_ eritematos Leziunile renale produse de aceste boli sunt deserise Capitolul 4. Cele mai importante leziuni glon primare, care induc aparitia sindromului nefrotic, glomeruloscleroza focal si segmentara si a glomerulara cu leziuni minime. Prima este important adulti, iar a doua la copii. Alte dowd leziuni prit nefropatia membranoasa si glomerulonefrita proliferativa, produc de asemenea sindrom nefrot patru leziuni sunt discutate individual in cele ce Nefropatia glomerularé cu leziuni minime Nefropatia glomerular’ cu leziuni minime, o relativ benign’, este cea mai frecventi cauza de sit nefrotic la copii. La microscopia optica glomeruli au normal, dar la microscopia electronica se constati st difuzi a pedicelelor podocitelor. Desi poate aparea la orice vvarstd, aceasta boald este cea mai frecventa in intervalul de varstd cuprins intre 1 si 7 ani. Patogeneza proteinuriei din nefropatia glomerulara e leziuni minime este necunoscuta. Pe baza unor experimentale, proteinuria a fost atribuiti unui circulant, posibil derivat din celulele T, care produ leziuni podocitare si stergerea pedicelelor. Cu toate aceste nu s-au stabilit nici natura acestui factor prezumtiv, nici rol cauzator al celulelor T, in cadrul bolii la om. La microscopia optica glomeruli au aspect 2 cea ce a dus la denumirea de “nefropatie leziuni minime” (Fig, 13-6, A). Celle t proximali sunt incarcate cu picaturi proteice si aceasta trisiturd este secundara reabsorbtiei lipoproteinelor care traverseaza glomeruli la microscopia electronica, MBG are un aspect Singura anomalie glomerulara evident este uniforma si difuza a pedicelelor po 8), Astfel, citoplasma podocitelor pare wurtita ‘a MBG, cea ce obstrueazi reyeaua de pasaje 5iMBG. Alte modificari sunt vacuolizar formarea de microviloztat si detasérif ‘ce sugereaza o forma de lezare reversibitatea modificarior de lan raspuns la tratamentul cu cortico emia, cin enbubey Evolutie clinica Boala se manifesta prin aparitia insidioasé a unui si nefroticla un copil aparent siniitos. Nu exista hipert iar functia renala este pastrata in majoritatea obicei, pierderile proteice sunt limitate la plasmatice mici, indeosebi albumina (proteinurie se Prognosticul pentru copiti cu aceasta afectiune este buF-Podicit cu pedicel sterse # ra 1346 Boali cu lenuni minime. A, La microscopia opt lomeruul colorat cu metenaminé argentic’ are aspect normal, cu 0 ‘membrand bazala fina. B, Reprezentare schematic ce lustreaza stergerea dfuzi a pedicelelor podocitlor, fara depozite imune. este 90% din copii rtspund Ia 0 curt scurfi cu corticosteroizi Totusi, proteinuria reapare la peste doua treimi din cei care inifial au raspuns la tratament, iar 0 parte dintre acestia devin clependenti de steroizi. Mai putin de 5% dezvolta oala renal cronici dupa varsta de 25 de ani, si este probabil ca persoanele din acest subgrup sa fiavut sindrom Refroticeauzat de glomeruilosclero7a focala sau segmentara nedetectata la biopsie, Deoarece la copit boala rispunde la fratament, nefropatia glomerulara cu leziuni-minime frebuie diferentiata de alte cauze de sindrom nefrotic rezistente la terapie. Adult cu aceasta boala raspund si ei la corticoterapie, dar raspunsul este mai lent si recidivele sunt mai frecvente. Glomeruloscleroza focalé si segmentard Glomeruloscleroza focal si segmentara (GSFS) se caracterizeaz’ histologic prin scleroza care afecteaza cativa lomeruli, dar nu pe toi (fectare foal, i care ntreseazs joar segmente din fiecare glomerul afectat (aectare segnientara). Acest tablou histologic este adesea asociat cu. sindrom nefrotic. GSFS poate fi primara (idiopatic’) sau secundara uneia din urmatoarele afectiuni: + In asociere cu alte boli, precum infectia HIV (nefropatia HIV) sau consumul de heroina (nefropatia la heroina) * Ca manifestare secundara in alte forme de GN (eg nefropatia cu depozite de Ig) + Carraspuns adaptativ neadecvat [a reducerea numarului de nefroni (dupa cum s-a descris mai sus) + In forme ereditare sau congenitale. Formele autozom dominante se asociazi cu. mutatii ale proteinelor Citoscheletului si ale podocinei, ambele necesare pentru integritatea podocitelor. in plus, se pare ca o varianta a genei care codific’ apolipoproteina 1 (APOL1) de pe Cromozomul 22 este puternic asociata cu un rise crescut de GSFS gi insuficienfa renala la indivizii cu descendent’ africans. GSFS primara determina aproximativ 20-30% din totalul cazurilor de sindrom nefrotic. La adulli este 0 etiologie tot ‘mai freeventa a sindromului nefrotic, iar la copii rar cauzi frecventa | Patogeneza GSFS primare este necunoscutd. Unii cercetitor _au sugerat ci GSFS sinefropatia glomerular’ cu leziuni minime | se succed una pe cealal, iar boala cu lezuni minime poate ‘evolua spre GSFS. Alki sustin faptul ci inca de la debut cele ‘dou sunt entititi dstincte din punct de vedere dlnico- patologic. in orice caz, se considera ca leziunile podocitare reprezinta evenimentul initiator al GSFS ‘primare. Ca si in cazul nefropatiei glomerulare cu leziuni mminime, s-2 sugerat existenta unor factori de crestere a permeabiltatii produsi de limfocite. Depozitele de material hialin din glomeruli reprezints de fapt proteinele si lipidele plasmatice sechestrate in focarele de leziune unde se dezvolta ‘scleroza. Se consider’ cé IgM si proteinele complementulu, prezente adesea in leziuni, sunt sechestrate nespecific in ‘plomeruli lezay. Recurena proteinuriei si apariia GSFS ‘consecutive la unii paciengi cu transplar ‘GSFS, uneori in primele 24 de ore dupa tra ideea ci. un mediator circulant reprezint’ cal podocitelor in anumite cazur plant, sustin a distrugeri in GSFS, boala aecteaza ial doar 0 parte din glomeruli (de aic termenul focala), iar in cazol GSFS primar nial glomeruli juxtamedulan, Pe masurd ce boalaavanseaz, Bfectate toate nveluile cortical, La examinarea hist GSFS se caracterizeaza prin leziun ale unor ghemuri capilare $i crutarea celorialte (de aici termenul segmentaré). Asti afectarea este atit focalé cat si segmentard (Fig, 13-7) Glomeruliiafectati_ prezinti matrice mezangiali in cantitate crescutd,lumen capilar obliterat si depozite de material hialin (hialinoza) si ‘glomeruli afectay, microscopia cu imunofluorescenta pune in evident imunoglobuline (de obicei IgM) si complement in ‘zonele cu hialinoz3. La microscopia electronic’, podociteleFigura 13-7 Glomerulosclerozi focali 3) segmentard: imagine de Inieroscopie optes cu oblectiv mare (coloratie PAS [acid periodic-Schi]) Care evidentazi lumene capilare obliterate, cicatrzate, cu acumulare de natrice care a inlocult 0 portune din glomerul prezintd stergerea (estomparea) pedicelelor, ca si in efropatia glomerulara cu leziuni minime. Cu timpul, progresia bolii duce la scleroza completé a glomerulilor, cu atrofie tubularé pronungata si fibroza interstitials. Acest stadiu avansat este dificil de diferentiat de alte forme de boali glomerulard cronica, care vor fi descrise ute (© variant morfologic& numité glomerulopatia de tip colaps este intinita tot mai frecvent. Se caracterizeaza prin sul ghemului capilar si hiperplazie podocitars. Este 0 nfestare mai sever’ a GSFS, care poate fi idiopaticd sau cu infectia HIV, intoxicagii medicamentoase si unele lealuni microvasculare, Are un prognostic rezervat. Evolutie clinics La copii este important de stabilit care este cauza sindromului nefrotic, dacit este GSFS sau nefropatia glomerular cu leziuni minime, deoarece evolutia lor clinicd este foarte diferita, Incidenta hematuriei si a hipertensiunii este mai mare la persoanele cu GSES decat la cele cu nefropatie glomerular cu leziuni minime; proteinuria asociata cu GSFS este neselectiva, iar in general raspunsul la corticoterapie este slab. Cel putin 50% din pacientii cu GSES dezvolta insuficienta renala in urmatorii 10 ani de la diagnosticare. La adulti prognosticul este mai putin favorabil decat la copii. Nefropatia membranoasé Nefropatia membranoasa este o boala lent progresiva, care apare cel mai frevent la varste intre 30 si 60-de ani. Din punct de vedere morfologic se caracterizeazt prin depozite subepitelile care contin imunoglobuline, prezente de-a lungul ‘MBG. In faza initiala a bolii glomeruli pot pairea normali a microscopia optic’, dar in cazurile avansate se observa 0 ingrosare difuzt a peretelui capilar. In aproximativ 85% din cazuri nefropatia membranoas& este cauzata de autoanticorpi care reactioneaza incrucigat cu antigencle exprimate de podocite. fh celelalte « (nefropatia membranoasa secundara) boala apare: altor boli, precum: Infectii (hepatita cronica B, sifilis, schist malarie) : Tumori maligne, in special carcinoame pulmonare colonice si melanoame Lupus eritematos sistemic si alte boli autoimune Expunere la siruri anorganice (aur, mercur) 3 Medicamente (penicilamina, captopril, ant nesteroidiene). -

S-ar putea să vă placă și

• Robbins Patologie. Bazele Morfologice Și Fiziopatologice Ale Bolilor. Capitole 16-23

  

  Document216 pagini

  Robbins Patologie. Bazele Morfologice Și Fiziopatologice Ale Bolilor. Capitole 16-23

  Isa Cretu

  Încă nu există evaluări
• Curs 9 Boli Neuromusculare

  

  Document83 pagini

  Curs 9 Boli Neuromusculare

  Isa Cretu

  Încă nu există evaluări
• Stresclin Cps Prospect

  

  Document2 pagini

  Stresclin Cps Prospect

  Isa Cretu

  Încă nu există evaluări
• • Reviste
  • Podcast-uri
  • Partitură
• Acord Prealabil Bransament

  

  Document1 pagină

  Acord Prealabil Bransament

  Isa Cretu

  Încă nu există evaluări
• PCSPMF Infecția Cu Coronavirus de Tip Nou COVID 19 Editia II Aprobat Prin Ordinul MSMPS nr.598 Din 27.06.2020

  

  Document7 pagini

  PCSPMF Infecția Cu Coronavirus de Tip Nou COVID 19 Editia II Aprobat Prin Ordinul MSMPS nr.598 Din 27.06.2020

  Isa Cretu

  Încă nu există evaluări