Malformagile congenitale 646 ‘Agenezia 646 Pancreasul divisum 646 Pancreasul inelar 646 Pancreasul ectopic 646 Pancreatita 646 Pancreatita acuti 646 Pancreasul are functii endocrine fundamentale, iar ‘componenta pancreatica exocrind reprezinta o sursa majora de enzime esentiale pentru digestie. Bolile care afecteazai pancreasul pot determina morbiditate si mortalitate semnificativa. Din picate, in ciuda importantei sale fiziologice, localizarea retroperitoneal a pancreasului. si caracterul in general imprecis al semnelor sial simptomelor date de leziunile si disfunctiile sale permit ca multe boli pancreatice si evolueze nediagnosticate pe o perioad’ extinsi de timp; de aceea, identificarea tulburarilor pancreatice necesita adesea un indice inalt de suspiciune. Pancreasul este un organ retroperitoneal orientat transversal, care se intinde de la asa-numitul segment Cal duodenului pana la hilul splenic. Desi pancreasul nu are subdiviziuni anatomice bine definite, vasele si ligamentele adiacente impart organul in trei parti - cap, corp si coada ‘Numele pancreasului provine din grecescul pankreas, care inseamni_,toat carea”, fiind un organ. lobulat complex cu elemente endocrine si exocrine distinct. Portiunea endocrina cuprinde doar 1-2% din pancreas si este compusa din circa un milion de grupuri de celule, insulele Langerhans;acestecelulesecreta insulina, glucagon si somatostatina. Cele mai importante afectiuni ale pancreasului endocrin sunt diabetul zaharat si neoplasmele; acestea sunt descrise detaliat in Capitolul 19. Pancreasuil exocrin este compus din celule acinare care produc enzimele digestive si din ducte de calibra mic si Tare care transport enzimele in duoden. Celulele acinare sunt responsabile de sinteza enzimelor digestive, care sunt produse ca proenzime inactive si stocate in granule de Zimogen. Cand este stimulata secretia celulelor acinare, granulele fuzioneaza cu membrana plasmatica apicala si igi libereaz confinutul in lumenul acinar central. Aceste secrefii sunt transportate in duoden printr-o serie de ducte care se anastomozeazi. Contribufiile autoritor care au scris acest capitol in. edi precedente ale acestei citi sunt recunoscute cu gratitudine. Chisturile congenitale 646 INSUL CAPITOLULU! Pancreat cronca 649 Neoplasmele pancreatice 651 Neoplasmele chistice 65! Carcinomul pancreatic 652 Celulele epiteliale aflate de-a lungul ductelor sunt de ‘asemenea participantiactivi la secretia pancreatic’, Celulele cubice aflate de-a lungul ductelor de calibru mic secret un lichid bogat in bicarbonati, in timp ce celulele cilindrice aflate de-a lungul ductelor de calibru Celulele epiteliale ale ductelor de calibru mare exprima si reglatorul epitelial al conductanfeimemibranare al fibrozei chistice (CFTR); functia aberanta a acestei proteine membranare afecteaza vascozitatea secretiilor pancreatice siare un rol fundamental in fiziopatologia bolii pancreatice la persoanele cu fibroza chistica (Capitolul 6). Dupa cum este descris mai departe, autodigestia pancreasului (e.g, in pancreatita) poate fi un eveniment de Proportii catastrofice. Exist mai multe mecanisme de siguranta in caz de defectiune” pentru a minimaliza riscul de aparitie a acestui fenomen: * Majoritatea enzimelor pancreatice sunt sintetizate ca procnzime inactive si sunt sechestrate in granule de Zimogen delimitate de membrane, cum s-a menjionat mai sus + Activarea proenzimelor _necesiti _transformarea tripsinogenului in tripsina de catre enteropeptidaza duodenal (nun gi enterokinaza) ae ‘+ Inhibitorii tripsinei (eg. SPINK1, cunoscut sica inhibitor altripsinei secretat de pancreas) sunt secretati de celulele acinare si de celulele ductale. ‘+ Tripsina se scindeaz’ si se inactiveazé singura, un mecanism de feed-back negativ care in mod normal fixeaza 0 limit’ pentru nivelurile locale de tripsina activata, + Celuleleacinare sunt remarcabil de rezistente la actiunea enzimelor activate precum tripsina, chimotripsina si fosfolipaza A> Bolile pancreasului exocrin cuprind fibroza chistic’, anomalile congenitale, pancreaita, cuts, pancreatita cronicd si neoplasmele. Fibroza chistica este discutata in detaliu in Capitolul 6; celelalte sunt discutate in acest capitol are produc mucus,BAB) CA PITOLUL 16 Pancreas ANOMALII CONGENITALE Dezvoltarea pancreasului este un proces complex care Sncepe prin fuzicharea prinordiler pancreatic: orfale ventrale; deviatii minore in acest proces dau nagtere frecventunor variantecongenitaleinanatomia pancreasului. Desi cele mai multe dintre acestea nu provoaca boala prin ele insele, variantele anatomice (in special cele privind anatomia ductelor) pot reprezenta 0 provocare pentru endoscopist si pentru chirurg. De exemplu, incapacitatea de a recunoaste structura anatomica specifica poate duce la sectionarea involuntara a unui duct pancreatic in timpul operatiei, cu aparitia pancreatitei Agenezia Foarte rar pancreasul poate fi total absent, 0 afectiune care de obicei (dar nu invariabil) este asociata cu alte malformatii grave, incompatibile cu supravietuirea. Homeoboxul panicreatico-duedenal 1 este un factor de transcriptie al unui domeniu homeotic cu rol esential in dezvoltarea pancreatica normali, iar mutatiile genei PDX7, situata in locusul cromozomial 13q121, au fost asociate cu agenezia pancreasului Pancreas divisum Pancreas divisum este cea mai frecventa malformatie congenital pancreatica semnificativa clinic, cu o incidents de 3-10% in studiile seriate necroptice. Apare atunci cand nu are loc fuzionarea sistemelor de ducte ale primordiilor pancreatice fetale. Ca rezultat, principalul duct pancreatic dreneazé numai o mica portiune a capului glandei, in timp ce masa pancreasului (din primordiul pancreatic dorsal) este drenata prin papila micé, care are o deschidere ingusta Din cauza acestui defect de drenaj, persoanele cu pancreas divisum au presiune intraductald ridicata in cea mai mare parte a masei pancreasului si un risc crescut de pancreatita cronica. Pancreasul inelar Poncrensul inelar este 0 varianta relativ rar de fuzionare pancreatica in care un inel de tesut pancreatic inconjoara complet duodenul. Se poate manifesta prin semne si simptome de obstructie duodenalé precum. distensie gastrica si varsaturi Pancreasul ectopic Tesutul pancreatic situat aberant sau ectopic este intalnit la circa 2% din populatie; localizarile de predilectie sunt stomacul si duodenul, urmate de jejun, diverticulul Meckel siileonul. Aceste resturi embrionare sunt de obicei mici (cu diametru intre cativa milimetri si centimetri) si sunt localizate in submucoasd; ele sunt alcatuite din acini ancreatici normali cu insule Langerhans ocazionale. Desi de obicei este asimptomatic, pancreasul ectopic poate produce durere din cauza unei inflamatii localizate sau - rareori ~ poate provoca sangerarea mucoasei. Aproximativ 2% din tumorile neuroendocrine pancreatice (Capitolul 19) se dezvolta in fesutul pancreatic ectopic. Ghisturile congenitale apat probabil ca urmare.a i le a ductelor pancreatice. fn ppolichistica,rinichii, ficatul si pancreasul pot confine chis (Capitolul 13). Chisturile congenitale sunt in tniloculare, iar dimensiunile lor variaza de la pana la 5 cm in diametru. Sunt tapetate cu epiteliu cubic sau aplatizat si sunt marginite de o capsula subfire. Aceste chisturi benigne contin lichid seros lin ~ un criteriu important de diferentiere fata de chistice pancreatice, care aclesea sunt mucinoase Bolile inflamatorii ale pancreasului au grade severitate, de la boalé usoars, autolimitata, pana la profund distructiva, potential mortala, si in concor sunt asociate cu deficiente care pot fi banale si t sau grave si permanente. In pancreatita acuti, fi pancreatic’ poate reveni la normal daca este indepitt In schimb, pancreatita cro ireversibili. cauza principala a inflamatic este caracterizata prin distrugerea parenchimului pancreatic exocrin. Pancreatita acuta Pancreatita acuta este o afectiune inflamatorie carei severitate variaza de la edem local si steaton pans la necroza parenchimatoas’ hemoragica g Pancreatita acuta este destul de freeventa, cu 0. anuala in farile occidentale de 10-20 de cazuri la 100.0 persoane. Aproximativ 80% din eazuri sunt atribuite boli tract biliar saw alcoolismului (Cabelul 16-1). Circa 5% ¢ pacientii cu litiazé biliara dezvolta pancreatit’ ‘Akcoolism™ Hipertipoproteinemie Hipercalcemio Medicamente (e.g azatioprini) ‘Murai ale genelorinhibitorior tripsinogenulul cation (PR ‘ripsinel (SPINK!) Caleu biiari® ‘Traumatisme Leriuniiatrogene Leziuni perioperatorit Proceduri endoscopice cu injectare de colorant ‘Cale ma ecvente cause h SUAConsumul excesiy de alcool a fost icentificat drept cauza de pancreatit8 acuta in procente variabile, de la 65% din cazuri in SUA la 5% sau mai putin in Marea Britanie. Allte cauze de pancreatita acuti sunt: * Obstructia ductelor pancteatice nelegati de calcu biliari (e.g. cauzatt de neoplasme periampulare precum cancer pancreatic, pancreas divisum, ,nimolul” biliar, sau paraziti, in special Ascaris Jumbricoides si Clonorchis sinensis) * Medicamente anticonvulsivante, agenti chimioterapici utilizati in terapia cancerului, diuretice tiazidice, estrogeni si peste alte 85 medicamente * Infectii cu virusul urtian sau cu virus Coxsackie + Tulburari_metabolice, precum hipertrigliceridemie, hiperparatiroidism si alte stari hipercalcemice + Ischemia determinata de tromboza vasculara, embolie, vaseulits cau goe * Traumatismele, atat cele exteme (cauzate prin lovire, ‘cadere), cat si cele iatrogene produse in timpul unei operatii sau al endoscopiei * Mutafii mostenite ale genelor care codified enzimele pancreatice sau inhibitor lor (eg SPINK1).De exemplu, pancreatita ereditari este 0 boaldautozomal dominanta cu penetranta de 80%, caracterizala prin crize recurente de ancreatitd severs, cu debut in copilarie. Este cauzata de mutatii ale genei PRSSI, care codifica tripsinogenul, proenzima tripsinei pancreatice. Mutatiile modifies Foca! in care tripsina’ se scindeaza si se inactiveaza, suprimand un important mecanism de control prin feed~ backnegativ. Acest defectduce nu numailahiperactivarea tripsinei, ci gi la activarea in exces a multor altor enzime digestive a cAror activitate depinde de scindarea tripsinei, Aceasta activitate necontrolata a tripsinei (0 proteaza) favorizeazi autodigestia si lezarea Pancreasului. De notat, 10-20% din cazurile de pancreatita acuti nu au o cauzi identificabila (pancreatita idiopatica), desi exist doveri care sugereaza cA ar putea avea 0 baz genetica, Modifcarile fundamentale din pancreatita acuti sunt (1) ‘extravazarea microvasculari care produce edem, @) steatonecrozi prin lipaze, (3) 0 reactie inflamatorie acuts, (4) distrugerea proteolitic’ a formele mai usoare de boali. modifica includ edem interstijal si zone focale de steatonecroza in ‘esutul pancreatic sh grdsimea peripancreatica (Fig. 16-1, A). Steatonecroza este cauzati de distrugerea enzimatica a adipocitelor; acizigrasieliberayi se combina cu cakiul pentru a forma sirun insolubile care precipita in situ ‘In formele mal severe, ca pancreatita acuta necrotica, necrova yesutulul pancreatic afecteaza yesuturile acinar 3i ductal dar si insulele Langerhans; lezunile vasculare produc hhemoragie in parenchimul pancreatic. Macroscopic pancreasul prezinta zone de hemoragie rosu-inchisintercalate ‘cu focare de steatonecroza alb-gilbui, de culoarea cretei {Ge E16) Steatonccroza se poste produce 51h grasimea “extrapancreatics,inclusiv in epiploon sin mezenter, si chiar “in afara cavititi abdominale (e-g. h grisimea subcutanata). Panerentcs Figura 16-1 Pancreat’ acti, A, Imagina de microscopic arati 0 regione de steatonecrozs (drepta) §inecroea parenchimatoasa pancreatic focal (cent. 8, Pancreasul 3 fost secjonat longitudinal ~ se cbse" intunecate de hemoragie tn. masa paneressica si 0 zona focal de stearonecrozi abicioas in grisimea penpancreatca(stdngos.). ‘in cele mai multe cazun, peritoneul contine un lichid seros, ‘sor tulbure, cu nuanta maronie, si care contine globule de grasime (provenite din yesutul adipos digerat enzimatic). in forma cea mai severd de boals, pancreatita hemoragica. ecroza extinsi a parerchimului este insoyitd de hemoragie difuza in parenchimul glandei. (@patoceneza Modificarle histologice prezente in pancreatita acuta sugereaz’ autodigestia parenchimului pancreatic sub acjiunea enzimelor pancreatice hiperactivate. Dup cum +a ‘mentionat mai sus, formele inactive ale enzimelor pancreatice stocate in granule de zimogen trebuie fie scindate enzimatic pentru afi activate; tripsina este un element central in acest proces, deci activarea tripsinei este un eveniment declangator esenfial in pancreatita acut. Genorarea in in trpsinogen (forma sa. proenzimatic3) activarea tripsinei si2altor proenzime (eg, fosfolipaze si elastaze) care contnbuie la proces) de autodlgestie. De asemerea, tripsina transformi prekaikreina tn forma sa activata, dedansind astelssternul kninelor, iar prin activarea factorului Xl (factorul Hageman) activeaza 31 sistemul coagulri si sistemul complementului (Capitol! 2)BR CAPITOLUL 16 Pancreasul Activarea enzimatil initial care duce fa panerestité acutl se poate realiza prin trei cai dstinete (Fig. 16-2): * Obstructia ductelor pancreatice. Staza nimolului biliar sau a unui calcul bili, sau compresia extern’ a Sistemului ductal de cétre © formatiune blocheaza fluxul ductal, creste presiunea intraductal si permite acumularea unui lichidinterstal bogat in enzime, Deoarece lipaza este secretati intr-o forma activa, se produce steatonecroza locald, Tesuturle lezate, miofbroblastele periacinare si leucocitele elibereazé apoi citokine proinflamatorii care favorizeari inflamatia localé’ si edemul interstifal prin extravazarea la nivelulmicrovascularizatie, Edemul agraveaza sciderea fluxuiui sanguin local, si astfel apare insuficienta vasculara si leziuni ischemice in celulele acinare. + Leziunile primare ale celulelor acinare. Acest mecanisrn patogen intervine in pancreatita acuta cauzata de ischemic, infectiivirale (e.g. oreion), medicamente si ‘traumatisme directe ale panereasului + Defecte ale transportului intracelular al proenzimelor in celulele acinare. In celulele acinare normale, enzimele digestive destinate stocari in granulele de zimogen (si ulterior eliberdri extracelulare) si enzimele hidrolitice destinate stocari in lizozomi sunt transportate Consumul de: sod mai multe mecanisme. A ancreaticd exocring si ‘are regleaz4 tonusul in ampula efecte toxice directe asupra celulel inducerea stresului oxidativ in celule es Manifestari clinice Durerea abdominal este manifestarea principal pancreatitei acute, Are severitate variabila, dela simpla jena) pana la severa si debilitanta. Pancreatita suspectata este diagnosticata in primul rand prin nive DEFECT DE TRANSPORT CAUzE: OBSTRUCTIE DUCTALA LEZAREA CELULE! ACINARE S Alcoo! O Liiaza itera Medicamente Obstructie ampulara Traumatism LLeziune metabolic (experi Alcoolism eronie Ischemie Alcoct Calcul ductal Virusur Obstructie ductal MECANISME: — Edem interstiial Eliberarea de proenzime ‘Transportul proenzimelor in intracoluare gi de ‘compartimertul lizozomal Aterarea fox sanguin ane Ischemie Activarea enzimelor Activarea intracelulara (inira- sau extraceluiare) a enzimelor ears Proteolizé Steatonecroza LEZIUNI: interstitial 2 jedem) + (Proteaze) ~*~ (lipaza, fostolipaza) Figura 16-2 Patogenez propusi pentru pancreatita acuta.plasmatice crescute ale amilazei si ale lipazei si prin excluderea altor cauze de durere abdominala. in 80% din ‘cazuri pancreatita acutd este usoar’ si autolimitata; restul de 20% constituie forma severa a boli. Pancreatita acuti este 0 urgent medicala de primul rang. Se manifesta prin ,abdomen acut” instalat brusc, cu durere, aparare muscular’ abdominala si absenta zgomotelor intestinale (un semn nefavorabil). Clasic, durerea este constant si intensa gi adesea iradiaza in partea superioara a toracelui posterior; trebuie deosebita de durerea cu alte cauze precum ulcerul peptic perforat, colica biliar’, colecistita acuté insotitt de ruptura si ocluzia vaselor mezenterice insotita de infarct intestinal Manifestarile pancreatitei acute severe sunt cauzate de eliberarea sistemick a enzimelor digestive si activarea exploziva a raspunsului inflamator. Evaluarea clinica initialapoateevidentialeucocitoza, coagulareintravasculara diseminata (Capitolul 11), sindrom de detresa respiratorie acut’ (determinat de lezarea capilarelor alveolare) (Capitolul 12) si steatonecroza difuza. Colapsul vascular petiferic (socul) poate surveni rapid ca urmare a cresterii permeabilitatii microvasculare sia _hipovolemiei consecutive, agravate de endotoxemie (din catiza ruperii barierelor dintre flora gastrointestinala si fluxul sanguin) de insuficienfa renal determinata de necroza tubulara acuta (Capitolul 13) Rezultatele testelor de laborator includ cresterea semnificativa a amilazei serice in primele 24 de ore, urmatai (in 72.96 ore) de cresterea nivelurilor lipazei_serice. Hipocalcemia poate fi cauzata de precipitarea calciului in zonele de steatonecroza; daci este persistent’, atunci este un semn de prognostic rezervat. Pancreasul marit inflamat poate fi vizualizat prin computer tomografie (CT) sau imagisticé cu rezonanta nuclear (IRM). ‘Conduita terapeuticd in pancreatita acuta include terapie de sustinere (e.g. menfinerea tensiunii arteriale si combaterea durerii) si ,repausul” pancreasului_ prin restricfia totalé a alimentelor si lichidelor. In 40-60% din cazurile de pancreatita acuta necrotica, detritusurile necrotice sunt infectate de microorganisme Gram-negative din tractul alimentar, ceea ce complica suplimentar evolutia bolii. Desi majoritatea persoanelor cu pancreatitd acuta se vindeca in cele din urma, in circa 5% din cazuri se produce decesul din cauza socului in prima siptimana de boal sindromul de detresi respiratorie acuti si insuficienta renala acuta sunt complicatii care afecteazA nefavorabil Pancreatita le cognosticul. La pacientii care supraviefuiesc Bolt inch aces” pancreatic sas pcr sterile sau infectate. Pseudochisturile pancreatice sechela frecventi a pancreatitei acute (si in spec nncreatitei alcoolice) este pseudochistul pancreatic. Zone lichefiate de tesut pancreatic necrotic ajung sa fie izolate de pereti fibrosi si s8 formeze un spatiu chistic, lipsit de tapetare epiteliala (de aici denumirea de pseudo). Continutul chistului este bogat in enzime pancreatice, iar evaluarea de laborator a aspiratului chistic poate fi suficient’ diagnostic, Pseudochisturile reprezinta aproximativ 75% din toate chisturile pancreatice. Desi multe pseudochist se vindecd spontan, ele se pot suprainfecta, i pseudochisturile mai mari pot comprima sau chiar perfora structurile adiacente. Pseudochisturile sunt de obicei solitare; ele sunt frecvent fixate de suprafata glandei si implica tesuturi peripancreatice @ omentul mic sau retroperitoneul dintre stomac si colonul transvers sau ficat (Fig. 16-3, A). Diametrul lor poate varia ‘ntre 2 em si 30 em. Deoarece pseudochisturile se formeazi prin separarea prin pereti a zonelor de steatonecrozi hemoragicd, ele sunt alcdtute din detritus necrotic inconjurat de peretfibrosi de yesut de granulate fara tapetare epiteliala (Fig. 16-3, 8). Pancreatita cronica Pancreatita cronicé este caracterizata prin inflamatie d¢ lunga durata, fibroza si distrugerea pancreasului exocri in stadiile avansate, este distrus si parenchimul endocri: Desi pancreatita cronica poate fi cauzata de episoade repetate de pancreatiti acuta, deosebir oeribls pancreatita acuti si cea cronici este afectarea ircversibili functiei_pancreatice in pancreatita cronicit. Prevalen| ‘pancreatitei cronice este dificil de determinat, dar variaz probabil intre 0,04% si 5% in populatia SUA.’ De depart cea mai frecventi cauzit de pancreatitis cronica este abuzul alcool de Tuga durata; birbatii de varsta mijlocie reprezinta majoritatea pacientilor in acest grup etiologic. Cauze mai putin frecvente de pancreatita cronica sunt Figura 16-3 Pseudochist pancreatic. A, Secfune transversal care evidenjazA un chistimprecis deimitat cu un perete necrotic maroniu, B, Histolog chistul nu este tapetat de un eptelu propriv-2is, ci de fibrnd sl yesut de granulti, cu modificiri tice de inflamatie cronics.650 Pa a de lung durata a ductelor pancreatice (e.g de citre pseudochisturi calculi, neoplasme sau pancreas divisum 16 Pancreasul reatita tropicala, 0 afectiune eterogena insuficient sluldiatd, prezenta in Africa si in Asia, in cadrul carela un subgrup de cazuri are un substrat genetic. + Pancreatita ereditori determinats de mutatii ale genei tripsinogenului pancreatic (PRRSI) (vezi Tabelul 16-1) sau ale genei SPINKI care codifici un inhibitor al tripsine * Pancre asociatit cu mutatiite CFTR. Cum s-a discutat in detaliu in Capitolul 6, fibroza chistica este cauzata de mutatii ale genei CFTR; proteina CFTR este exprimata si in epiteliul ductal pancreatic, iar mutafiile CFTR scad secretia de bicarbonat si eresc vascozitatea secretiilor, favorizand astfel precipitarea proteinelor. Pana la 40% din persoanele cu pancreatit’ cronic nu au factori predispozanti identificabili. Totusi, ca si in cazul pancreatitei acute, tot mai multe astfel de cazuri ,idiopatice” sunt asociate cu mutatii mostenite ale genelor care codifica functia pancreatica exocrina normal. De exemplu, testele genetice aratd ci 25-30% din pacientii cu pancreatita idiopatica” sunt purtatori ai unor mutatii de_linie germinala ale genei CFTR, chiar daca aceste mutafii sunt diferite de cele care produc fibroza chistic& multisistemica clasica. (Capitolul 6) @ morrotocie Panen cronici se caracterizeazi prin fibroz Parenchimatoasa, numar si dimensiune redusi a acinilor si dilatare variabila a ductelor pancreatice; insulele Langerhans sunt relativ neafectate (Fig. 16-4, 4). Distrugerea acinilor este 0 caracteristcd constanti, de obice! insotita de un infitrat inflamator cronic in jurul lobullor si al ductelor. Epiteliul ductal poate fi atrofiat sau hiperplazic, sau poate prezenta metaplazie scuamoasé si pot fi observate conecresiuni ductale (Fig. 16-4, B), Restul insulelor Langerhans devin incorporate in tesutul sclerotic, pots fuzioneze si si par marie; in cele din urma, ele dispar fa randul lor, La evaluarea macroscopica, glanda este durd, uneori cu ducte extrem de dilatate si cu coneretiun cakcificate viibile. Pancreatita autoimuna este o forma distinct de p cronica defiité prin unul din urmatoarele doua morfologice: (I) inftrat pancreatic masiv cu Ii plasmocite, dintre care multe sunt pozitive pent insotit de fibrozé concentrica” si venulit: (paner sclerozanta limfo-plasmocitara) sau (2) periductal mixt compus din neutrofile, imfocite i pl care sterge adesea epiteli ductal (pancreatita per jopatica). Pancreatta autoimuna cu IgG4 este 0: mmultsistemica si poate fi una dintre manifestarile b fibrozante cu IgG4 (Capitolul 4). Identificarea pan autoimune in ambele forme ale sale este important, de 2 poate mima cancerul pancreatic, dar si pentru ca la terapia cu steroiz ) PATOGENEZA eT Desi patogeneza pancreatitei cronice nu este bine defini, a fost propuse mai mute poteze: + Obstructia ductal prin concretiuni. Mult dintre agent favorizanti ai pancreatitei cronice (eg. alcoolu) concentraja de protene din screile pancreatic, ar proteine pot precipita # produce obstrucje ductal + Toxico-metabolica. Toxinel, inclsivalcoolul simetaboli pot exerta un fect toxic rect supra celdelor adnan dic ia acuraren de pe, dsrugere elor acre in cele dn urma fibrozaparenchimatoasa. + Stresul oxida, Sresul oudatv produs de alcool genera radicaii liberi in celulele acinare, provocand lezioni membranare (Coptok, ) 9 aberarea corse dt cherkine precum intereukina-8 (8), care atrage cllele mononucieare inflamatorii. Stresul oxidativ favorizeaza de asemenea fuzonarea zozomor sa granuleor de mogen, avand ca rezultat necroza celulelor acinare, inflamatie foro 4 Spre deosebire de pancreatita acut, in pancreatta cronicd SUNN secretate mai muite citokine proflbrogenice, precum factorulde | crestere 51 tarsformare (TGR), factor de crestre a {esutului conjunctiv si factorul de crestere plachetar, Aceste” citokine determina activarea si proliferarea miofibr periacinare (,celile stelate pancreatice”), care d Ccolagenul sau rol in patogeneza fibrozei Figura 16-4 Pancreatita cronicd, A, Fibroza extnsd si atrofia au lisat doar insulé(stnga) si ducte (dreapt) reziduale, eu © dspozitie Jn plo caracterizeaz’ prin inflamatie si prin leziuni parenchimatoase reversiile care variazA dela ede focal si steatonecrozi_la_necrozé._parenchimatoas generalizata si hemoragie; manifestarle clinice variaz3 foarte ‘mult, de la durere abdominals ugoara pani Ia colaps vascular cu efect mortal rapid. + Panereatita cronicd se caracerizeazi_prin_lediuni parenchimatoase ‘reversible si formarea de cicatici rmanfestirile cliniceinclud malabsorbtiacronica (determinata de insuficienta pancreaticS exocrin’) si dabetul zaharat (Geterminat de distugerea celulelor insular), + Ambele entitay aun comun mecanisme patogere similare, iar pancreatita acuté recurenti poate determina pancreatiti croricd. Obstructia ductal gi abuzul de alcool pe termen lung ‘suntcele maifrecvente cauzeinambele forme. Hiperactivarea tenzimelor pancreatice digestive (determinata de mutati ale ‘genelor care codific tripsinogenul sau inhibitor tripsine) 31 leziunile acinare primare (produse de toxine, infecti, ischerie, sau trauratism) sunt de asemenea cauze ale pancreatice. _NEOPLASMELE PANCREATICE Neoplasmele pancreatice exocrine pot fi chistice sau solide. Unele tumori sunt benigne, in timp ce altele se numara printre tumorile maligne cu cel mai mare potential letal Necpsmlepancenice Il Neoplasmele chistice Doar 5% pana la 15% din toate chisturile pancreatice sunt neoplazice; ele constituie mai putin de 5% din toate neoplasmele pancreatice. Unele dintre acestea sunt total benigne (eg. chistadenomul sercs); altele, precum neoplasmele chistice mucinoase, pot fibenigne sau maligne Chistadenoamele seroase Chistadenoamele seroase reprezints aproximativ 25% din totalul neoplasmelor pancreatice chistice; acestea sunt compusedincelule cubice bogatein glicogencareinconjoara chisturi mici ce contin lichid clar, gilbui (Fig. 16-5). De obicei, tumorile se manifest’ in a saptea decada de viata prin simptome nespecifice ca durerea abdominala; raportul femei:barbati este de 2:1. Aceste tumori sunt aproape toate benigne, iar rezectia chirurgicala este curativa. pentru majoritatea pacientilor. Cele mai multe chistadenoame seroase sunt purtatoare de mutatii somatice ale genei supresoare a tumorii von Hippel-Lindau (VHL), al cirei produs se leaga de factorul 1 alfa indus de hipoxie (HIFI- alfa) si fi provoaca degradarea (Capitolul 5) Figura 16-5 Chistadenom seros, A, Sectiine transversalé printe-un chistadenom seros, erssta hurai un ine subtree parenchim pancreatic rhormal, Chisturle sur relativ mil si contin lichid clr, gb. B, Chisturle Sunt tapetate de epite cubic ir atoa 6 Pancreasul nucinoase nucinoase apar la femei, coada pancreasului si se manifesta cu crestere lent. Chisturile sunt aderenta, si sunt tapetate de un xcric asociat cto stroma dens celulara arului (Fig. 16-6), Pe baza gradului si athitecturala a epiteliulut care le ie chistice mucinoase neinvazive sunt avand disp ‘azul, moderatt sau se aceste chisturi pot fi asociate cu un nom invaziv. Pancreatectomia distal este de va pentru chisturile neinvazive, chiar $i in ase papilare intraductale f ctale (IPMN, eng mucinous neoplasms) sunt neoplasme le mucina. Spre deosebire de ice mucinoase, IPMN apar mai frecvent \ fecal Ja femei si afecteaz mai frecvent capul © formeaza in ductele pancreatice lui majore si sunt lipsite in neoplasmele chistice prin in una din ranvaril y i inccazal necplasitilan rusts IN neinvazive au diverse grade de rstic_mucinos. AA, Sectiane tranevarsal nultlocular din coada pancreasului, Chstunile sunt i aderenta. B, Chisturle sunt tapetate de epitel romi dens Celulara de ip ovarian’ ‘oucinos clindrc. cu Figura 16-7 Neoplasm mucinas papilar intraductal. A, Secqiune transversala. prin capul unui pancreas ce prezintd. un neoplasm papilar proeminent care data ductul pancreatic principal. B, Neoplasm mucinos papilar al ductulul pancreatic principal (stdnga) cu extensie proximal i uctele 51 ductulele mici (dreopta), displazie, iar un subgrup de leziuni este asociat cu component a adenocarcinomului invaziv. Trebuie notat cé pana la doua treimi dintre IPMN prezinté: mutatii oncogene ale GNAS pe cromozomul 20q13, care codificd subunitatea alfa a proteinei stimulatoare G, G, (Capitolul 19). Activarea constitutiva a acestei proteine G determina o eascada intracelulars) care favorizeaa proliferarea celular Carcinomul pancreatic Adenocarcinomul ductal infiltrant al pancreasului (numit mai des ,,cancer pancreatic”) este a patra cauzi de deces prin cancer in SUA, precedat numai de cancerele de pliman, colon si sin. Desi este substantial mai putin frecvent decat celelalte tei tipuri de cancer, carcinomul pancreatic este aproape de varful listei, deoarece are una dintre cele mai inalte rate de mortalitate. Mai mult de 44.000 de americani au fost diagnosticati cu cancer pancreatic in 2010 si practic boala va cauza decesul in toate aceste cazuri; rata de supravietuire la 5 ani este sumbra - mai putin de 5%. Din picate, Ralph Steinman, unul dintre laureatii din 2011 ai premiului Nobel pentru Fiziologie sat medicina, a murit de cancer pancreatic cu trei zile inainte de anuntarea premiului stuee ‘de modifici genetice in epitelul pancreatic pe Suri ce acesia se transforma din non-neoplazic in lezini | precursoare neinvazive sin carcinomul invaziv (Fg. 16-8). Desi nneoplasmele mucinoase papilare intraductale, cit 31 “neoplasmele cistice mucinoase pot evolua citre adenocarcinom | invaziv si de aceea sunt considerate precursoare ale canceruli ~_(@um s-a descris mai sus), cele mai frecvente lezuni precursoare ~ ale cancerului pancreatic apar in ductele mic iin ductule si sunt _numite neoplazit_intraepiteliale pancreatice (PanlN). Dovezileinfavoarea relatie! de precursor al PanlN cu adevaratele __procese maligne includ faptul ci aceste lziunimicroscopice sunt " adesea aciacente carcinoamelor invazve sic amandous au in ‘comun mai multe modficari genetice. In plus, celulele epiteiale din PaniIN prezinté 0 scurtare dramatici a telomerior, care pot precispuneacesteleziunilaacumulareadeanomaliicromozomiale ‘suplimertare in evolutia lor spre carcinom invaziv. Secventierea recenta a genomului cancerului pancreatic a confirmat c& patru gene sunt cel mai frecvent afectate de ‘mutajisomatie in cazul acestui neoplasm: KRAS, CDKNAZA/ pl6, SMAD4 si TP53: * KRAS este oncogena cel mai frecvent modificata cancerul Pancreatic; este activata printr-o mutatie punctforma in 80.90% din cazuri. Aceste mutatii modificé activitatea GTPazei propria proteinei Kras astfel incdt aceasta este consttutiv activa. La réndil ei, Kras activeaz’ rai multe ci de semnalizare intraceluare (.efecto Kras") care favorizeazl carcinogeneza (Capitol! 5). * Genap6 (CDKN2A) este gena supresoare tumoral cel mal ‘recvent inactivaté in cancerul pancreatic, find inactivata in 195% din cazuri, Proteina p6 are un rol esentialn control -ciclului celular; inactvarea ei suprima un punct de control important. | + Gena supresoare tumoral SMAD4 este inactivaté in 55% ‘din cancerele pancreatice si numai rareori in cazul altor NORMAL —PaniN-1A PaniN-18 Panin2 ‘tumor: €a codtficd 0 protein care joac& un rol important ‘n transducia semnalului in aval de receptorul TGF. + Inactivarea genei supresoare tumorale TP53 se produce in '50-70% din cancerele pancreatice. Produsul acestei gene. p53, are o actiune dubls, de intarire a punctelor de control ‘ale cicllui celular si de inducere a apoptozei sau a senescentei (Capitolul 5) + Mutatile VHL sau GNAS, intanite in chisturile pancreatice rmaisus mengionate, nuau fostdescrisein adenocarcinoamele cductale gdeterminaio paletalarga de aspectehistopatologice '§ evolupe natural a acestor lezuni Nose stie ce determin aceste modifcsri moleculare. Cancerul pancreatic este in primul rind © boal a varstnicilor, 80% in ‘azurapirnd intre 60 si 80 de ari. Cel mai puternic factor de medi este furnatul, care dubleaza riscul. De aserrenea, ppancreatita cronic& si diabetul zaharat sunt amandoua asociate cu risc crescut de cancer pancreatic. Este dificil de stabilt daca pancreatta cronicd este cauza cancerului pancreatic sau dacé este un efect al boli, deoarece mici cancere pancreatice pot bltera ductul pancreatic si implicit pot produce pancreatita cronicd. Pe de alti parte. cum s-a discutat in Capitolul 5 inflamatia cronica este considerata acum un factor favorizant al canceruhil in plus, nu este clar nici principlul de asociere a ciabetului zaharat cu cancerul pancreatic, deoarece diabetul poate apdrea cao consecingla cancerului pancreatic s, de apt. diabetul recent instalat Ia pacientul varstnic poate fi primul semn de malgnitate. A fost sernnalaté predispozitiafamilals a cancerului pancreatic, cunoscut find faptul ca riscul de cancer pancreatic este crescut de diverse anomali genetce erecitare. De exemplu, mutatile de linie germinal ale gerei farniale a cancerulu mamar/ ovarian BRCA2 sunt prezente in aproximmativ 10% in cazurile de carcinom pancreatic apdrute la persoanele cu origine evreiasca Ashkenazi ‘Aproximativ 60% din cancerele pancreatice iau nastere in capul sglandei, 15% in corp 315% in coads; in restul de 20% din cazur rneoplasmulcuprinde in mod dfuzintregul organ. Carcinoamele cARCINOM INVAZIV Eee) | Inactvarea p16 Mutajiale RAS | ‘SMADA BACA2 Inacivares p53 | Neoplasmele pancreaice [a Figura 16-8 Model de evolutie pentru apariiacancerului pancreatic. S-a postlat ci scurtarea telomesilor si mutagile oncogenei K-RAS au loc i primele Stadi, ed inactivarea genei supresoare tumorale p16 are loc in stadileitermediae sich inactvarea genelor supresoare tumnorale TP53, SMAD4 s BRCA2 Se produce in staile terminale. Trebvie retrut c& desi exist o succesiune temnporala generala a modificrlor, acumularea de ruta multiple este mai imporeanti decit aparifa lor ntr-o anumitiordine, PanIN. neoplazie incraeptelialé pancreatici, Numerele care urmenza etichetelor de deasupra se refers la sadile de deavokare ale PanlN. (Wedfect cups Mair Hnéan Ret Pres oer Arr Rey Pal Mech Dis 3:57. 2008)Figura 16-9 Carcinom pancreatic. A, Sectiune transversalé. prin capul Ppancreasuiui si ductul bilar comun adiacent - ambele prezinté © masi precis deliitaa in pancreas (eérinie de sdgeata) si colorarea in verde a ductull cauzati de obstrucya total a fluxulu ilar B, Glande incomplet formate sunt esutul pancreatic romi flbroasi densa (desmoplazics) in pancreasului sunt de obicel mase dure, alb-cenusi, stele, imprecis delimitate (Fig. 16-9, A. Mareamajoritate.acarcinoamelorsuntadenocarcinoame ductale, aseminitoare intr-o anumiti misura cu epitelil ductal normal prin formarea de glande si prin secretia de mucin. Doud aspecte sunt caracteristice cancerulii pancreatic: este foarte invaziv (chiar si cancerele pancreatice invazive ,timpuri” invadeaz’ fesuturile peripancreatice in mod extensiy) si provoacd o reactie intensé a fesutului ganda ‘non-neoplazic reprezentata de fibroblaste,limfocite imatrice extracelulara (reaetie desmoplazica), Celemai multe carcinoamealecapului pancreasului oblitereaza ductul biliar comun distal deoarece acesta strabate capul pancreasului, In 50% este cazuri se produce o dlistensie marcata a arborelui bilar si de obicel pacienti au icter In schimb, carcinoamele corpului cozii pancreasului nu comprima tractul biliar si prin urmare raman silentioase un anumit timp. Ele pot fi, destul de mari si de larg diseminate in momentul diagno: Cancerele pancreatice se extind adesea in spatiul retroperitoneal, ingloband nervii adiacenti (explicind astfel durerea) si ocazional invadeaza splina, glandele suprarenale, coloana vertebral, colonul transvers i stomacul Ganglionii limfatici peripancreatici, gastric, mezenteric, ‘omentali si porto-hepatici sunt implicati frecvent, este adesea marit ca 0 consecinti a focarelor metastatic apirea metastaze la distanfa, in special in plamani sin care formeaza structuri tubulare sau culburi de diferentjate si prezinta un model de crestere agresiv, infitrativ (Fig, 16-9). © fibrozi stromalé densi i invazia tumorala si existi o tendinga spre invazia perineut in interiorul si in afara organulu. Invazia limfatic asemenea frecvent intalit Formele mai putin frecvente de cancer pancreatic carcinoamele _adenoscuamoase if scvamoasi focalaalituri de diferentierea glandular carcinoame nediferentiate cu celule gigante simi osteoclastelor apartinind , interiorul neoplasmulul Manifestiri clinice Carcinoamele pancreatice riamin de obicei silenfionse pani cind extinderea formatiunii tumorate comprima o alta structura, In general durerea este primul simptom, dar in momentul in Care apare durerea aceste cancere sunt adesea in stadia incurabil. Icterul obstructiv poate fi asociat cu carcinomtl capului pancreasului, dar acesta rareori atrage atentia care cancer suficient de devreme pentru a permite o interventie timp util. Pierderea in greutate, anorexia, slabiciunea gi starea generala alterata sunt manifestari ale bolii avansate. Tromboflebita migratorie (sindromul Trousseau) apare la 10% din pacienti si este atribuit producerii de factori de agregare_ Plachetard 9 pro-coagulanti de cite tumor’ sau produ ecrotici (Capitolul 3). j Evolutia clinica a carcinomului pancreatic este a progresiva si regretabil de scurté. Mai putin de 20% din cancerele pancreatice sunt rezecabile la momentul_ diagnosticului. Exist o mare nevoie de biomarkeri capabili: si identifice cancerele pancreatice primare, potential curabile. Desi nivelurile serice ale multor enzime si antigene (e.g. antigenul carcinoembrionar si CA 19-9) sunt crescute in cancerul pancreatic, acesti markeri nu sunt nici suficient de specifici, nici indeajuns de sensibili pentru a fi uti pentru screening. Unele tehnici imagistice, precum ecografia endoscopica si CT de rezolutie inalta sunt utile pentru investigarea cazurilor cu suspiciune de cancer, dat nu au utilitate ca teste de screening, Reames + Cancerul pancreatic ia nagtere pro Precursoare neinvazive (cel mai frecvent, ] Vincent A, Herman J, Schulick R, et al: Pancreatic cancer. Lancet 378607, 2011. {A state of the art clinical and pathologic review on ‘ncer Yadav D, Whitcomb DC: The role of alcohol and smoking in ‘pancreatitis, Nat Rev Gastroenterol Hepatol 7131, 2010, (An excellent Feview on the pathogenesis of pancreatitis in the seting of alcohol and icotine exposure, including the contribution of genetic susceptibility]5 Bie. Penisul 657 Maiformatile 657 Letiunile inflamatorit 657 Neoplasmele 657 Scrotul, testiculul si epididimul 658 CCriptorhidismul si atrofa testiculara 658 Leziunileinflamatori 659 Afectiunile vasculare 659 Neoplasmele testiculare 659 Prostata 663 Prostatita 663 nodulara) 664 Ureterul 668 Vezica urinar’ 668 Hiperplazia benigna de prostata (hiperplazia Carcinomul de prostata 665 Ureterul, vezica urinara gi uretra 668 Bolile cu transmitere sexual 671 mul genital masculin si caile urinare inferioare Sifiisul 671 Gonoreea 674 Uretrta negonococic si cerviita 676 Limfogranulomul venerian 676 Sancroidul (sancrul moale) 677 Granulomulinghinal 677 Trichomoniaza 677 Herpes simplex genital 678 Infecta cu virusul papiloma uman 678 ‘Celemai frecvente malformatiiale penisului suntanomaliile delocalizare a orificiului uretral distal, respectiv hipospadias si epispadias. In hipospadias, cea mai frecventa dintre cele doua afectiuini, deschiderea anormala a uretrei se afla pe fala ventral a penisului, oriunde de-a lungul corpului penian. Acest orificiu uretral anormal este uneori ingustat Si stenozat, ducand la obstructia tractului urinar si rise crescut de infectii urinare. Anomalia apare la 1 din 300 de nou-nascuti vii de sex masculin gi se poate asocia cu alte malformatii congenitale, cum ar fi hernia inghinali. 9i testiculul necoborat in scrot. In epispadias, orifictul uretral se deschide anormal pe fata dorsala a penisului. Leziunile inflamatorii Balanita si balanopostta, sunt iflamatt ee al landului_penian si, respectiv, ale preputului. eiteall celal fresvent ali sunt Candids acs acteriile anaerobe, Gardnerella si bacteriile piogene. Cele mai multe cazuri apar ca o consecinta a igienei locale deficitare, la birbatii necicumeisi, la care ‘se produce acumularea de celule epiteliale descuamate, transpiratie si detritusuri, cunoscute sub denumirea de smegmii, care actioneaza ca un iritant local. Fimoza este o afectiune in care preputul nu poate acoperi cu usurinta glandul. Desi fimoza sd ca anomalie congenitald, cel mai frecvent este © afectiune dobanditi, secundara cicatriz’rii preputului dupa episoade de balanopostta. 8 Neoplasmele este 95% din neoplasmele penisului au originea in epiteliul scuamos. In Statele Unite, carcinoamele scuamocelulare ale lui sunt relativ rare, reprezentand aproximativ 0.4% Gincazunile de cancer aparatels baba. Totus, in rl alate incurs de dezvoltare, carcinomul penian apare cu 0 frecventa mult mai mare. Majoritatea cazurilor se inregistreaz la tii necircumecisi, cu varsta peste 40 de ani. In patogeneza carcinomului scuamocelular al penisului au fost implicati mai ‘mul factori, reprezentati de igiena deficitara (cu expunerea ‘consecutiva la carcinogeni potentiali continu in smegma), famatul si infectia cu virusul papilloma uman, in special cu subtipurile 16 si 18. Carcinonmul scuamocelular in situ al penisului (boala Bowen) apare la barbatii in varsta, necircumcisi si se prezinta, la ‘examinarea macroscopicd, sub forma unei plici solitare pe corpul penisului. Examinarea histologica pune in evicenta elute €u caractere morfologice maligne prezente in tot epidermul, fara invazia stromei subiacente (Fig. 1 ‘Acestea vor da nastere, la aproximativ 10% din paci unui carcinom scuamocelular infltrativ. Carcinomul scuamocelular invaziv al penisului se prezints sub forma unei leziuni de culoare cenusie, cu cruste, papular, cel mai frecvent localizata la nivelul glandului sau prepufului. in multe cazuri, infiltrarea jesutului conjunctiv subiacent produce o leziune indurat’, ulcerat3, cu margini neregulate (Fig, 17-2). Histologic este un carcinom cheratinizat tipic, cu celule scuamoase. Prognosticul depinde de stadiul tumorii. In cazul leziunilor localizate, rata de supravietuire la 5 ani este de 66% in timp ce carcinomul metastazat in ganglionii limfatici inghinali are o rat’ de supravietuire de 27% la 5 ani, Carcinomul verucos este 0 varietate de carcinom scuamocelular, caracterizat printr-o athitectura papilara, teoretic fra atipiiFigura 17-1 Carcinom in situ (boala Bowen) al pensului, Epitelilsituat ddeasupra_membranel bazale intacte prezinta maturare intaziaté. 31

S-ar putea să vă placă și

• Robbins Patologie. Bazele Morfologice Și Fiziopatologice Ale Bolilor. Capitole 13-15

  

  Document127 pagini

  Robbins Patologie. Bazele Morfologice Și Fiziopatologice Ale Bolilor. Capitole 13-15

  Isa Cretu

  Încă nu există evaluări
• Curs 9 Boli Neuromusculare

  

  Document83 pagini

  Curs 9 Boli Neuromusculare

  Isa Cretu

  Încă nu există evaluări
• Acord Prealabil Bransament

  

  Document1 pagină

  Acord Prealabil Bransament

  Isa Cretu

  Încă nu există evaluări
• • Reviste
  • Podcast-uri
  • Partitură
• Stresclin Cps Prospect

  

  Document2 pagini

  Stresclin Cps Prospect

  Isa Cretu

  Încă nu există evaluări
• PCSPMF Infecția Cu Coronavirus de Tip Nou COVID 19 Editia II Aprobat Prin Ordinul MSMPS nr.598 Din 27.06.2020

  

  Document7 pagini

  PCSPMF Infecția Cu Coronavirus de Tip Nou COVID 19 Editia II Aprobat Prin Ordinul MSMPS nr.598 Din 27.06.2020

  Isa Cretu

  Încă nu există evaluări