Antibiotice

Dezvoltarea și perfecţionarea tehnicilor spectrometrice de masă în ultimii

20 de ani au permis studierea în detaliu a fluxului de reziduuri de antibiotice în
diferite matrice complexe. Acum a devenit clar că antibioticele artificiale pot
pătrunde în mediul înconjurător în diverse moduri, de la producția de ingrediente
farmaceutice active, prin excreția reziduurilor după utilizare sau prin aruncarea
medicamentelor neutilizate. Unele antibiotice sunt ușor degradate, cum ar fi
penicilinele, în timp ce altele sunt considerabil mai persistente, cum ar fi
fluorochinolonele și tetraciclinele, permițându-le astfel să predomine timp mai
îndelungat în mediu, să se răspândească mai departe și să se acumuleze în
concentrații mai mari.
Descărcările directe din producție, fie în timpul producției efective a
ingredientului activ, fie în timpul formulării, pot fi extrem de mari. În mai multe
cazuri, concentrații care depășesc 1 mg/L au fost detectate în efluenții industriali
tratați sau în apele recipiente. Acesta este ordin de mărime mai mare decât
nivelurile de ng/L găsite în mod regulat ca urmare a contaminării prin excreție. În
sedimentul râului contaminat, 0,9 mg ciprofloxacină pe gram de materie organică
au fost găsite în aval de la o stație de tratare industrială comună din Patancheru,
lângă Hyderabad în India (8). Ca o consecință a poluării industriale, apele
subterane pe o suprafață mare au fost contaminate cu antibiotice în Patancheru,
cu concentrații ale apei de puț în intervalul mic de concentrație mg/L (9). Este
foarte rar să existe reglementări care limitează în mod specific evacuările de
ingrediente farmaceutice active. Acest lucru este valabil nu numai în India și
China, care deservesc o mare parte din lume cu medicamente în vrac, ci și în
Europa și SUA. În consecință, există, de asemenea, rapoarte de evacuări
industriale majore de produse farmaceutice din aceste regiuni.
Pentru multe antibiotice, urina și fecalele de la utilizatori pot conține
cantități considerabile de reziduuri active. În majoritatea țărilor cu venituri mari, cu
infrastructură de canalizare bine dezvoltată, evacuarea în mediu este redusă, dar
comunitățile microbiene din stațiile de epurare pot fi totuși expuse la concentrații
mg/L ale antibioticelor selectate . O mare parte din antibiotice se acumulează în
nămol, care ulterior poate fi răspândit pe terenurile agricole cu intenția de a recicla
nutrienții. În apele de suprafață care primesc ape uzate municipale, concentrațiile
de antibiotice rareori depășesc 1 mg/L, dar sunt mai regulate în intervalul scăzut de
ng/L. Reziduuri de antibiotice au fost găsite și în mediile marine.
Căile de expunere diferă adesea dacă antibioticul este destinat utilizării
animalelor. În funcție de specia animală, dacă sunt tratate animale de companie sau
animale pentru producția de carne și în funcție de practicile de fermă, urina și
fecalele sunt colectate, tratate și distribuite pe pământ și/sau apă în moduri destul
de diferite .Cu excepția evidentă a acvaculturii, în general, expunerea directă la
pământ/sol este mai frecventă pentru antibioticele utilizate pentru tratarea
animalelor decât pentru uz uman. Activitatea microbiană adesea ridicată din sol
contribuie la o îndepărtare relativ rapidă a multor antibiotice în timp, deși unele
sunt capabile să persistă ani de zile. Concentrațiile găsite în gunoi de grajd sau în
solurile modificate cu gunoi de grajd sunt adesea considerabil mai mari decât cele
găsite în mediile acvatice . Același lucru este valabil și pentru nămolurile generate
în stațiile municipale de epurare a apelor uzate . Cu toate acestea, multe antibiotice
tind să se lege puternic de particule și doar o fracțiune din cantitățile totale este
probabil bioactivă.
O parte din medicamentele prescrise pe care le cumpărăm nu sunt folosite
și în cele din urmă sunt aruncate . Multe țări nu au programe de preluare bine
stabilite și încă își aruncă deșeurile menajere în gropile de gunoi. În astfel de
situații, expunerea mediului de la medicamentele neutilizate nu trebuie neglijată.
Pe de altă parte, unele țări au un program solid de preluare în vigoare de zeci de
ani. Suedia este un exemplu în acest sens și, în plus, doar aproximativ 1% din
deșeurile menajere suedeze sunt depozitate în gropile de gunoi . În țările cu astfel
de practici, este foarte puțin probabil ca medicamentele aruncate să contribuie într-
o măsură apreciabilă la contaminarea mediului cu antibiotice.
Riscuri
Deși antibioticul ideal este toxic pentru bacterii fără a afecta
oamenii/animalele, realitatea este mai complicată, iar efectele secundare direct
toxice sunt comune pentru mai multe clase de antibiotice la dozele utilizate pentru
terapie. Câteva antibiotice, relativ persistente, au fost găsite în apa de băut la
niveluri foarte scăzute de ng/L . În apropierea deversărilor de producție,
contaminarea apelor subterane a dus la niveluri de până la mg/L în puțurile de apă
potabilă . Cu toate acestea, pe baza expunerii totale estimate la antibiotice, nici
măcar ultimele menționate nu se crede că prezintă un risc direct de toxicitate
pentru oameni care ingerează apa .
O altă îngrijorare este efectul potențial al antibioticelor asupra funcției și
serviciilor ecosistemelor. Microorganismele din solul terenurilor agricole sunt
cruciale pentru, de ex. fixarea azotului și a altor fluxuri de nutrienți și există
posibilitatea ca antibioticele să perturbe astfel de procese. Până în prezent, totuși,
nu există dovezi clare pentru serviciile ecosistemice perturbate în comunitățile de
sol din cauza expunerii la antibiotice, având în vedere nivelurile de expunere
predominante documentate în teren. În mod similar, tratarea apelor uzate atât a
deversărilor menajere, cât și a celor industriale depinde de funcționalitatea
ecosistemelor microbiene complexe din cadrul stațiilor de epurare, ecosisteme care
ar putea fi perturbate de expunerea la antibiotice. Un punct crucial este, desigur,
nivelul de expunere necesar pentru a afecta funcția ecosistemelor microbiene. Din
nou, până în prezent, concentrațiile de antibiotice găsite în stațiile municipale de
epurare a apelor uzate nu par a fi suficiente pentru a reduce eficiența tratării
acestora; totuși, pentru stațiile de epurare care primesc deșeuri foarte contaminate
de la fabricarea antibioticelor, nivelurile de expunere și, prin urmare, riscurile
pentru funcționarea perturbată pot fi destul de diferite. Multe ecosisteme
microbiene tind să arate un grad mare de rezistență, posibil guvernat de capacitatea
lor de transfer orizontal al genelor și capacitatea de a acumula rapid mutații. Astfel,
având în vedere timpi de expunere suficient de lungi, chiar și mediile expuse la
expuneri foarte mari la antibiotice par să adăpostească o floră bacteriană destul de
diversă.
Cea mai mare îngrijorare cu privire la antibiotice în mediu este rolul lor
potențial în promovarea dezvoltării rezistenței la agenții patogeni umani și
animale . Multe dintre genele de rezistență mobile cu care ne confruntăm la agenții
patogeni din clinică își au originea în bacterii inofensive din interiorul nostru și din
jurul nostru . Microbiomul de mediu reprezintă o diversitate mult mai mare decât
acele microorganisme care se dezvoltă în sau pe corpul nostru. Ca atare, mediul
extern oferă un rezervor sau sursă pentru genele de rezistență care nu sunt încă
întâlnite la agenții patogeni. Mediul extern oferă, de asemenea, oportunități unice
pentru recombinarea genetică și, astfel, crearea de noi vectori pentru genele care
circulă deja în agenții patogeni. Arenele și condițiile care favorizează astfel de
evenimente de recombinare și transfer nu sunt clare, dar o presiune suplimentară de
selecție din partea antibioticelor, creșterea fondului disponibil de gene de rezistență
și selectarea bacteriilor care dobândesc gene de rezistență prin transferul orizontal
al genelor, este un factor de risc evident. În principiu, transferul unei noi gene de
rezistență sau a unui vector de rezistență la un agent patogen care colonizează o
ființă umană trebuie să aibă loc o singură dată într-un singur loc de pe planeta
noastră, deoarece folosirea noastră intensă de antibiotice, lipsa unei igiene
suficiente și obiceiurile extinse de călătorie necesită adesea. îngrijirea diseminării
ulterior. Astfel de evenimente cruciale de transfer de gene pot avea loc în mediul
extern, la animale sau în interiorul corpului nostru, în una sau mai multe etape.
O întrebare crucială pentru identificarea mediilor de risc și evaluarea
mărimii riscurilor este definirea relației dintre concentrațiile de antibiotice și
selecția determinanților rezistenței. Folosind perechi de bacterii, care diferă doar
prin prezența unei mutații de rezistență specifice și gene marker care oferă culori
diferite, s-a dovedit că concentrații de ciprofloxacină de până la 100 ng/L oferă un
avantaj selectiv mic, dar măsurabil, bacteriei rezistente (26). ). Acest lucru
corespunde nivelurilor de antibiotice găsite în stațiile de tratare a apelor uzate și,
prin urmare, necesită îngrijorare. Cu toate acestea, nu este încă clar cum aceste
concentrații selective minime estimate se traduc în comunități mai complexe cu
multe genotipuri concurente și o suită de presiuni de selecție care variază în timp și
spațiu. Bacteriile rezistente, precum și genele de rezistență selectate par să crească
sau să scadă în număr relativ între influenți și efluenți ai stațiilor de epurare a
apelor uzate într-un mod destul de imprevizibil.
În mediile contaminate de descărcări de producție, s-au găsit concentrații
mult peste concentrațiile inhibitorii minime pentru o gamă de bacterii, creând
gradienți de la foarte ridicat la scăzut în mediile receptoare . Astfel, este evident
dincolo de orice îndoială rezonabilă că o astfel de expunere determină selecția
rezistenței. În conformitate, aparițiile fără precedent de bacterii multirezistente ,
gene de rezistență și elemente genetice mobile asociate cu transferul de rezistență
au fost documentate în aceste medii.

O provocare comună în corelarea concentrațiilor de antibiotice cu selecția

rezistenței în domeniu este co-contaminarea antibioticelor și a reziduurilor fecale.
Deoarece fecalele conțin adesea bacterii rezistente la antibiotice, precum și
reziduuri de antibiotice, este dificil să se atribuie cu siguranță abundențe crescute
de gene de rezistență la contaminarea cu antibiotice în teren. Un exemplu ilustrativ
este creșterea aparentă a abundențelor unei game de gene de rezistență în timp într-
un studiu al solurilor arhivate . Modificările de-a lungul timpului se pot datora
acumulării de agenți din ce în ce mai selectivi în sol, dar și din cauza anilor de
amendare cu gunoi de grajd de la animale care în timp conține din ce în ce mai
multe gene de rezistență ca urmare a generațiilor de utilizare a antibioticelor în
ferme și selecția în intestinele animalelor de fermă, mai degrabă decât în sol
 O altă provocare pentru evaluarea riscului este efectul combinator al
multor agenți selectivi. În mediu, un scenariu de expunere complicat este mai
degrabă regula decât excepția. În general, se așteaptă ca mai multe antibiotice care
acționează prin aceleași mecanisme să acționeze aditiv. Diferite clase de antibiotice
pot selecta în comun pentru rezistența la alte clase de antibiotice dacă fie aceleași
mecanisme, adică o pompă, oferă o toleranță crescută la ambele (rezistență
încrucișată) sau dacă mai multe gene de rezistență sunt localizate în aceeași
bacterie și sunt selectate pentru împreună (co-rezistență). O astfel de co-selecție
între diferite antibiotice este un factor important în spatele dezvoltării
multirezistenței la agenți patogeni. Metalele și biocidele antibacteriene sunt alte
clase de compuși care au capacitatea de a co-selecta pentru rezistența la antibiotice.
Având în vedere ceea ce este în joc, principiul precauției poate fi invocat
pentru a reduce riscurile legate de contaminarea cu antibiotice a mediului și în
absența dovezilor finale că aceasta duce în cele din urmă la mai multe infecții cu
agenți patogeni bacterieni rezistenți. După cum sa subliniat mai sus, transferul
rezistenței de la o bacterie de mediu la un agent patogen uman poate fi un
eveniment unic. Astfel, prevenirea sau întârzierea acestui lucru este esențială,
indiferent de locul în care s-ar putea întâmpla. Acest lucru pune provocări pentru
coordonarea acțiunilor internaționale, precum și concentrarea atenuărilor către
medii în care riscurile sunt considerate a fi deosebit de mari. Reglementările sunt
importante, dar nu neapărat ușor de influențat în alte regiuni sau țări. În plus,
reglementările nu sunt întotdeauna respectate. În general, este important să se
creeze gradul de conștientizare în toate sectoarele relevante și să se ofere
stimulente, în primul rând stimulente economice, pentru a motiva acțiunile de
reducere a riscurilor (13). Care ar putea fi soluțiile tehnice depinde în mare
măsură de calea de expunere. Diferite opțiuni de management sunt evidențiate și
discutate într-o revizuire recentă a Pruden și colab. (13). Important este că nu
numai deversările de antibiotice trebuie controlate, ci și bacteriile rezistente la
antibiotice care s-ar putea dezvolta și se îmbogăți în, de ex. procese industriale.
Chiar și eliberările de bacterii patogene care conțin integroni, capabile să capteze
și să exprime matrice de gene, pot accelera dezvoltarea rezistenței, oferind
posibilități crescute de a sonda rezistența de mediu pentru gene de rezistență noi
care nu au fost încă întâlnite în clinică (27).
(https://www.tandfonline.com/doi/pdf/10.3109/03009734.2014.896438?
needAccess=true)