ANEMIA HEMOLITICA Anemia hemolitie este defini ea un sindrom anemic ere este determina deo mata de “istugere majora a hematilor i cae determina oreducere a dare’ hematite =the CLASIFICAREA ANEMILOR: Duna sauza 7 Deeaca inrinsee ‘+ Majortateaeazurlor este congenitale + Este weneraa de prezenta unui detest l hematilo a nivel as + lanivell membrane’ sau citoscheleuli ~ ls nivelul metaboismulu acest hemati:enzimopati (C46°DH. pirwvat kinaza) ‘+ Singura anemic hemoiticacorpuscularacastigata este HemoglcbinuiaParoxstica ‘Nocturna in cae hematapreinao capaciat de a dice la activareaexapeata a ‘somplementul care determina liza prematura a globuteleor ross dare anulocteloe sa pishetelor 1» Decaica exrineca- poate fi: ‘+ Imuna (despre testul Coombs ese intrebare de barem: ~ Se caracterizeaza prin test Coombs direct -reaete de aglutinare care «valueaza prezentaanticorplor pe suprafata hematei prin ineuborea !hematilr de bolnay eu anticorpiant-Fe sat anticractiont ale Capt ce duce la agutnares hematlor pentru ea aticorit au 2 porn Fab care eoea ‘imunoslobuline de pe 2 hemati dferite Test Coombs indirect - (este mai putin specie) evalueaza prezenta anticorpllor anieritroitar in sangele perteric prin incubarea seruli de bolnay cu hematit de grup 0. dupa care se spalas se face un tet Coons leet daca pe hematile de grup U su iat anticorp care a fot in er Pocintulu.va.avea loc recta de agluinare => test Coombs indies poo + Nonimune 2 Duna osul unde aoe Ine hemoliza: 7 Exrvasculara ate oe anise fcatului spine. MOH. ganglion’ lint poate rata de: + Anomali ale plbuluii Anomali enzimatie Hemoslbinopati Deivte de membrana + Factor’ extinses ai clue: = bol patice hiperspenism,= infect marie, ent oxidant (nite, colorant alt agenti plum. cupru. venin de samp ~ in Jeucemie ca celle granulate mark hol atoimane a eal su la reve administrae de imunoglobuline iv > Inarseulara este mai svera dest cea extravascular: s intalneste in: Purpura trombocitopenicatrombocitopata (PTT) = Sindror emo 2 Stenoze stanse de aon rotezevalvulre (de obice. cele metalice) {React posttransfuzionale incomparbilitate ABO) Infect: mola. sepsis HPN {Boal imunoglobulineor la ese | Dupa tranfuzie de imunoglobulina anti-D - pt blocares izoimunizares la femei Rh- care a dat nastere unui copil Rh + Muscatui de sarpe <4 Hemoliza intravasculara apae la nivelu circulates este generata de o axtivare a prin ‘jress mecani seu blocara sistemului monocto-macroagic (nu mai poate prelus hematile cu defect) Aceastahemoliz se carctrizeaa prin prezentahemoglobine in ers in wins CColoarea roz este data de Hb oxigenat,culoarea maronie ese data de Hb reduso {In mod normal. canttatile reuse de Hb liberate sunt cptatehaprogobina emul d= hemopexina: complex Hb-haptoglobina este rapid indepartat de fies ‘Daca Hi libra ese in exces, dimer lfa-beta sunt capabl a filtreze prin membrana ‘lomeruiaradeterninand hemoglobinuria. care ese prezenta in monvtul eaculi de hemolizaintravaseulara Hemosiderina urinara ese un text care prezintaposbilitates diagnosiculuireoasty {de heroliza intravascular pt ea dimer de Hb sunt preluati de celuee epitcile ale tubilor contort proximal sdistal. Hb este metablizata dar hemul ma poate fh ‘rtabolizat si molecla de Fe ramne in epiteialrespestiv: dupa 2-zleeptlil se tleacuameara > la2-3 zie de la atacul acut de hemoliza intravascular se eolssteaza trina, se contfugheazas se eleeucaza un fot al sedimentuluieoerat eu alas de Pras => idetilica molecula de fie Hemolizaitravasculara ese o stare biologica extrem de grav. cate se aociaza cu tacanic,dspnee. palit. durenlombare. stare de NTA eare poste marae spre calaps+ dnterventi rebuie safe rapids * _Pasientl se srteaza in terapieinensva pt ca poate evolua care colo. cater insulisiemarenala cate soe i catre deces In caaul incompatbilati sanstizionale ABO -» se opeste media ansuria ~ hidestareaboinavulss 7 IRPTT ese nevoie de plasmatereza stu tanstizie de plasma poraspata * _Transfuzia de sange este necesra stuns cand hemolia est importa sa se ssociaza eu piers sanghina % Hemoliza extravasculara este mai bands, aceasta exe dtr ssemali mons ‘macrofasie din fia. spina. MOH si ganglion imac, ~ Hema care sunt acopeite cu fociuni de C” su de anon sunt retin si istuse mai aes in iat 7 Hemotiza nomala a hematlorsenescente ar ain splis: ~ Pent ese i torntlsangvi, hematile tebe sa traverseze un spatia de ~2 ‘micron (hematile ~ 7 micron. de accea ele rebuie sa alba capaci ds cele batrane ele on tralian membranare(seroctoza mu mai ruses sa travereze ses spt de 2 microns suntretinute de sistema! monocit-macrolasc ear rena slobine nt ‘@tansforma in biliverina, iar hema il cedeaa tanserne penta ajunge MOH pt af reutlzat in Hl (20 mg de Fe provne din Ferechcul din sisrugere hemailrsenescente) DIAGNOSTICUL anemiet hemolice euprinde 4 etape: 1. Precenta una sindrom anemic 2. Precemua reviculoctce (pen nol tt sunt eazur de exceptie) 2. Evidentere disorugri hematior + Grestereabilrbineindivecte + Creserea LOH + Sederca hpogtabineh 4. Hnitcarea local de disrucsic + darasusentars + Present i sancestin rin > Prezentaemosderinares Hemolira fara anemie - es posit dourececapasttea MOH de mace hema ‘ied 78. mai mare dest in mod normal: sea dura ds a hematin. sade sub 3d ile poste essa hemoliza fia anemic: diagnosculranane posbil prin pregents carer 8 cresteni LDH sia reduceri haptoglobin.ipersplenisnml se erterizeaze pri: seadere vrata valor emai rombosisior sau newofilclor + prezena splenomegalie (palpate sau imaistic)~ prezenta unei MOH Tiporelular cu aspect normal etl chrucl (daa se poate elect) splenesamia ez topenia Reticulocitoza fara hemoliza re este ev idea cad la un organ sanatos apa oanemie poschemarasisy. af reZerve rotielomte de fer si MOH produse mat multe emai pent estab romeostazis « Crenerea nr de retculoite cand se adasinistreaza Fe sitaming B12 sv flat la wm holnay care ext deficient in una din acest constituent: cel mai mare grad de eleuloctorn exe in defcitul de B12 deoarece Hl este seazuta pana la-69/ im Trajrinteacezurlr. si ptca administrarea de B12 fae ea ar de retislcite sa renca de 12% = Indiinisatea de eritonoietinacreste ne de rticlocite 1 ineticerea MOH dupa infect cu parvovirusur Duna medias = Dupnabuzal deals Hemoliza fara reticulocitoza vIn princi acest era na este posiil pentru ca hemoliza presupane 0 dstugere penferica a hematlr. adica MOH este normala dpdv fonctions __ ‘hewaatanormaliat a functiei MOH poste perurbata de deiciul defer de ‘hramina B12. de blocarea fiealu in macrotag (in AIC). de consumal excesiv de ‘leoot in mieodispazie. in apazia medulara care se pot asin cx hemoliza = Chiarinabsentaretculoitoze, diagnostcul poate fi pus pe haptglobina sazuia, LDH erescut «= Inerizeleaplastice din anemile hemoliticecongenitale, i infeete cu parvovinss ‘iu a ain defiitldefolattsutal hematopoietic este ineapabil sa genereze retculocitoza| = Poate apare si cand MOH este supresata de itstatice. can eal LLC. care se oociaza cu anemic hermliticaauoimuuna Si eare nu poate sa yerereze un asPs ‘evculostar adeeva hemolize rave “= Imunele emi ihemoltice care au capacitatea de a afeeta 8 progenitor hhematopoietici mai timpuri, agica © parte din elulele sterHEMostAza Este un proces extrei de complex care nt tine doar de cougulre i ea cuprnde: 1+ Tima vaseulo-plachetar- in care se formesza trombnlalh care opreste pt un momen pierderea de sange 2. Coogularea ~ formarescheasului rosa 3. Terminarea si tormarea cheweuuirasu este efectuata sub controll unce mecunivine auntromborice foarte efcient, care limitenza coasularea decat la nivel injure! unde Peretcle a fost leza: daca mu ar exista aceste mevanisme antitrombotige. in | minut tot sangele din comp ar fi congulat de la o singura taictura minora ‘+ Repermeabilizarea si remodelarea tesutuld care a Yost lect pentru reven la staustl piologie anterior rin procesul de ftbrinolisa: acest proces ete. de asemenea, sit ocalizat la nivelul cheaguluirespectiv FIZIOPATOLOGIE, {nara endoteliului vascular (sub acesta se gases: factor von Willenbrand fibre de colagen) , ‘Se initiaea procesul de aderare—s. adeziune —» agregate i sliberaree de actori ADP. Tromboxan (fac ca trombul su ereaca) fH fixarca prin intermedia! fibrne, are stabilzeaza romblplacetar Simultan cu leziunea vasculsaincepe si procesul de coagulate: ‘Vasoconsrictia din cauza dure - duce a limitarea pierre snes Apartia womb plachetar > Eliberare fctoruui sur» impreuna cu factoral VII este cel care stiveaza congue + Actvarea factorual VI Factorul Vit activatactioneaza pe factor X. pe cae il activeazs| Foctorl V activatactioneazaasupra protombine,transformando ntrombing => “anttatil de rombina produse sunt foarte mii incapable sa producs tansformavea ‘Torinogenuli in fibrina. dar aceasta trombina ae rol de w activa factor V. VIL Nt si impreuna cu factor Vil aetiveaza fatorul IX actor IN, impreuna cy factor VII si X.formeaza tenezaintrnssos Prime inaza ete ceuextrinsecs. aceasta reusest st genereze eat reduse de ‘wombina care dul ormarea tenazeiirinsei: ageasadeterminand frmarca de ‘rombina in cntitatsuficiente pt a produce anslormatea fibrinogen in fbmna ~ Factonil NI- stabilizerzacheagu!nara extensesg. care cuprind actor sul fastoal VI aetvat fate si facto {Xin eanittereduso mofeung cw factory XI (activat de tombina) aves tort IS si se formeazatenazaiwinseca, cea cre dstenmina formareaprotombinazei cu tranformarea protromibine in wrombino Elemente eae fc ea fenomentl de limits are care este un fenomen in esea, sae teomboredulina incepe sestonarea cheng entra.» pernite eluate circulate er vst fenomene care determina blocaresplasmine! activate sa ationcze asupra ‘brinogenuais asuprasctivatoul de plasminogen EVALUAREA uni bolnay ea sindrom hemoragipar: "> La rezentae,cbiaator,antecedenele personae: ‘sexu pacientulai (M/F) ‘Ge cand sangereza (de a nastere de cand inceput sa mare) conditile de sangerare(traumatisme minim, agresiuni mai mar) * rpembra imobilizatin antecedent ~ _membi i famile care sangereaza (posite bolt congenitale) | edicatie sou contact cu substante toxice eapabile sa interfere ea hemostazs sata paralinica = uneor la pacieni cu stngerari active. tebuiereptate de mai ‘multe or pe 2, dar oblizatri zl: » “LG -arde wombocite, H. nr de lecocite. formula leveoeitam (sndroame tnilodislazce.trombsetopenie + blast in LA. trombocitoza~ deviere la stanga in a micloroliferatis) Daca fibrinogen = ese nesesara. mai ales daca bolnavulasosiaza 0 boala invlamatore sepsis complete perinaiala, pentru identificarea coagulopatior le comsurs Determinarea impli de sangerae (TS) cu metodele Ivy say Duke ~ sunt rmetode tandardizate eae taco lezune de Lem Lmm si ri tamponare sucoesva, se masoara in cat timp se oprestesangerarea.adieaimpul frmars lcheasulu aly evalueazatimpul vasculo-plahetar.functonaliates Plachetelr si caltatea factoralui vom Willenbrand Evaluareaindicelui de protrombina (PT) acai extrineci sa tinpului paral de ‘romboplastina activat(aPTT) a coogulariintinsexi~ Timpul de tromiina «este fost in primul rnd pt a evalua, in asociere cu ‘imp de repilaza, daa fibrinogen este de buna ealitate dacs insane existaheparino| Testu slublizari cheagului tn uree SMolar- pt a evalua capaciatea de stabilize a fstoalai NUL + Testu de liza a cheagul eu lie - ativarea fbrinoliee PTT este ma pin sesiil deca TP. prelungitea acestora apa cand existao efisienta de fetor ~We din valoaresnormala CAUZELE trombocitopeniiloe- rebuiediagnosticata pseudo-trombocitopenis, cauata de ‘ncapociatea apartui de a mumaraiombecitele pt ed acesea sunt apltinate de EDTA, *xpenerea la drogur-nurofen. cimetidina, heparina, sulfonamide. uteleantbotice (arpiciinas bauturieatboeszoase cu chinina- in exces infectile: HIV, HVC. HP, sepsis consum alco! + hipersplenism din boi hepatic: de obice,nesimptomatic = defcienta BI2, acid fli, cupee boi reumatismale, autoimune: LES. PR stares de gravitate - poate asociatrombocitopenie bol ale tesutlai hematopoietic: LA, mielodsplaia, neoplasme careinfltrazea MOH, hemoglobinuria paroxstic noctuma (HPN) ‘coagulare intravascularadiseminata (CID) foaegrava: implica mast terapeatice stat impotrva cauzei care a determinat CID, cat si pentu trates aveneie PTT purpura trombocitopenica rombocitopata sau SHU (sindrom hemolitc-remic) cumic; ~ Simptomatologle hemoragiea - poate sa orienteze fc care un deficit lita sau atv al plachetelor. Fie ear odetcinta de factor VII si IX, cel ma recvene hemofilia A si hemofiia B {e defictlplachetar (canta sau calitati)sindromal hemoragiparse manifesta la nivel eutanco-mucos: nazal.cavtate ore, gastrointestinal [ns deficit de facto VIILsi IX este mt freeventa formatea de hematoame la nivel ‘muscular sau de hemartze a nivelul articulator mar (genunehi et) acest sunt rare in detciemtele plachetre Sangerarea dupa taumaisne minore este teevent in defi de plachste mai pin unual in deficient de factor de coagulate Prezentapurpure este freeveta in dectlplachetar, nu se inalneste in deficiema de factor Vil saw IX, doar in azul CID unde se ntalneseambele decent (slacker si e Factor VU sau IX - prin consumn) Echimossle sunt supericale si eduse in deticientele plachetre si sunt cu formarea de hemateame importante subcutna iin tesutur moi in deficenta de fated conplare 21 Dupinterventile chirurgie ih deicienteleplachetare, hematoame apar imediat si pul de shdrom yhemoragipar usor maderau sever ete dat de pradul dsfunctie tmbocitare (2 in cal defectului de eoagulare, neon sonprare este itareiam cu cate. ore penin case formeaza cheagul all plochetareare mu test «+ EVALUAREA cclor 2 ca ale coagulari eCongularenextrinseea ese evalua prin timpal de protrombina -asestaevalueass factori VIL. X. V. tomb, protombina, ibrinogenut "> parte din acest factor (protrombina. VIL. X.preina C protena S * Tact 1X) sunt dependent de vitamin K: «factor trebuie carboxilat in prezenavtaminetK pent a deve astnis factor V este singuol care mu este dependent de vtamina K + Cates comuna si cea intrinseea sunt evaluate prin aPTT - evelueszatot facto ‘Sagulant ew exceptia factorului VU (cel care interetioneaza castor tsar st factorl XII (care de determina retrcta cheagului de fbrina) "Este mi putin sensbil decttmpul de potrombina pt evaluares factorilr XV. a protrombine! si fibrinogen + Tlmpul de trombina se face concomitent cu timpul de reptilaza 2 Fmmpl de tombina evalueaza caltatea fibrinogenulut Este alungit daca in sangele studi exstaheparna “Timpul de epilazainlocuieste trombina cu un ven de samp. insensibil a heparina Daca timpul de wombine est alungi timp de retilaza este normal deficit de coagulae este datrtaprezente de heparin in sistema ireulator «¢ Timpul de protrombina prelungit + aPTT normal ‘> Boli congenital (deficient de factor VI: ‘© Boli castigte(deficienta de VI, de vitamina K, bot hepatice care impiedica sinteza ‘i eaboxilares fatonilorcoagulai. administrarea de anticoagulant orale inhibitor factoralui VID) = Gimpul de roirombina se face simultn cu INR = INR. ‘ees oferta de OMS: este necestr pentru uniformizarea evaluat intemationale & i ttip de protrombina car se fae comparand trembeplastina laborstorla ‘ratamentlui cu anticoagulant orale 4 Timp de protrombina normal + aPTT prelungit © Boli congenital: deficit de factor VIL (hemofilia A. IX (hemofiiaB NI (psrtemoflia! Deficit factor NI pre prelun litena i chininogen ou molecula mare sunt diateze: 1 aPTT da au determina sindrom hemoragipatFactorul von Willebrand (PW)- implica in vimpul vascuo-pachetr, poate 2 molecule de factor Vill => defciemta de FvW determina deficient de factor VI prin absent transportoruui => prelangire aP TP. Bol castizate * onitoriarestratamentului cu hepatna normals ~ inhibitor ai tactoniloe VIL. IX. Nts NIL boala von Wilenbrand castigats ~ _amtcoagulantlupi (mai reevent trombova deat hemoragie) “© Timpul de protrombina aPTT prelungite ‘> Boalacongenitala: étisienainealeacomuna -protrombina.fbynogen. fator X sas Y sau o combinatie din acest factor > Boala castigats boule hepatica severa daca se asociza si numar de trombocite seat => CID * _Supradoze de heparna sau de deriva cumarnich = _terapia combinata in exces heparina sicumarina role molecule de anticoapulate orale inhibitor a facorilor HV. Vill fibrinogen ‘naira in amileidoza primra i" [aseulopatl N (Hrombocitopeaie aH [T—[) [efit eainativ N | wombocie \ {s i | Hemoiiia a WIN Ncionat [7 [ew I aeteie F vit tf vin | | tansmitere Xin la | imervine barbatipteaeste || snc in | cougulares | femelle au un ez X Fens) "normal care asigura F | vill: — Boala sv TN Rips transportor TCD cae Tian + septicemia cu GG fbr teonsumy Sa desire, lectata calea commana) factor’ procoagulant. = rupiuta plea“Slanpae STEP cu lichid amniotic Soe! avor septic “Transat incompst Muscatun ape scare extrem de grave Aun exinse Seeprescunat ‘TS= timp sangcrare ‘uma trombocte inp prowombina imp partial de womboplestna activat imp tombina fibrinogen 'SMD = sindrom mielodispazic ‘SMP-= sindrom micloproliteratvcurs 2 HEMATOLOGIE BOALA DE CELULA STEM (Caracterstcile celle stem. aapeste fuactionale 1 Gapasitatadeasmens ia xadisd Gl penta o perioade mare de timp ‘Cepaciates de auorepicare—pastreazacompertimentul celular sem a acest numar aate sa genereze progenitor ~ celule ere au inceput procesuldedferenter ‘marurare elu stem nu se gasese doar in hematlogie i exis in majortateorganelo i structuilor organism 1 Cea mai puterica cela stem este pyalul fecundat care esto 0 cout tutipotenta Pentru a are capactates sa genereze ast embrionul uma cats placenta, Dupa 7-10 zile de a fetlizare se transforma in blastoci si clulele devin Pluripotente,capabile sa generezesticturle ebriontlui uman, ca incapable sa _Benereze placenta ~tofoblasul % _ Unneaza celule stem mutipotente, alte ale diteitelor ogane si erganisme, ca ‘apacittea de ase matura si diferenta cate celule care aparn unda dn cele foite cnbrionare, Aste o ceil stem eae rove din teat mezoderml, precum eclela ‘Sembiematopaistia poste peer ton elementle sanguine, darn exs cape sk {Benereze celle ale tubul neural, care fac parte din foita extodermica, so ficatului, care fae parte din fota endodermica, el care sinttizeaze insula, deoarece ansiders ca aici arf eeu de tip adult cu eapacitatea aaa diferenteze ds produce alte ‘cule de tip Langethans scretoare de insulng, dar acetea a capaci: de pcre ‘ecu lata af ua din potezele DZ de tip 2,adica absena celleloc stom Lenpechans ‘apsbile ss formeze celle Langerhans secretant de insulins, Experiment 2005 7. Intr-o celula somaticsdiferentat si maturaa s-a is inoeus, prin manipulae pete, ‘ene caractristice celui earicnere multipotenteé g Se observ ca supusa unor anumite medi ge eultra si unor anumitestimlari aceasta "sella ene capil sa teverseze drural eet evening eelula indusa enibrionss eu ‘eracter pluriposer Este un Ivers extrem de important in vitoral medicine! inrueat Stiineres de eelule induse embrionic-like ofa, din elemente celular dferensiate ‘precum celle peli (Gbroblat sau se sanglui, o sursa de cele newrale sa ocardice capable se repareafectiusi cericee sau neurologic ‘obtneren de multiple ceule de la un asut soinay eu o anumitaafetione peste studies in amanant boli respective si sdentificaea unor texan prscnalizae strict pena bala respective, da in tmp pots gente celle imanolosice denies cu Price indvidulu. dele care a fost recoltareputand fi folsite in transplant de organ. ‘Scinzma metodei de inducere a caracterelorembrionic-like se vecolteza de la pacientul bolnay eu 0 arumitaafectiane penetica,imfocite sau fob inde pin eporamae ete din pti xr cp ec, recat dtecnen eee se oa ste pate non dere ear el ce: ee sere bey mae (in AVG) soe beatae oan suncese ae f sce celiac a pant vindecares respective’ afetiunt WEMATOROLEZA ste un concept complex fling eapabila sa mentin producta de 10 ls putres 11/12 celle pera, imp ce ec de ani, in iuda agresiunilor Ia cae este supusa madura hematopens {perder de sange, medicamentemielosupresca Este un proces complex, seevetial in care ar kc maturarca si difeenteea cellars pererate atat de program genetic inscrisin ADN-l celle respective cts de lomentele de modulare ofeite de mieromedin prin hormoni si citokine. s,cost proces poste 8 evoluezefavorabil atinci card cele respectivainalneste Clemente noveserediferenieri si meurari, is dace nu, cela respective va fi locas in volute si va musi prin apoptoza. cuprince 2 elomente: 181 selul ste hematopoiticn- cave genereaza grenulocte, macrofege,heret s ‘rombocite 2 cella stem limfopoitia - capable su generezelimnociteB si Flsoaze foc Bs Teste unc — nicitaten este generata de receptont pence antigen al limfoctuli B sau T, pentru cafecarelimfact este capa sa {nteracioneze cu un sigur determinant antigentc. ezltand proce de ‘earanjament genetic al recepcorilor pentru antigen al limfoctey B sir 4 Toate hemattle noastre sw afl $+ Toate gramulociele sunt I fe si sunt produse pe baza informatii genetice din ADN- ul natiy 6 Macrofageledifera deoarece: monocitle sunt eliberate din sisteratl monecito ‘macrofagic in sange si sunt identice, dr in finctie de localzares la alert tenuturt ‘epate propictatibiologicecistincte, daria orgines ele sunt Ie, 7. Siplachetele sanguine sunt la fl identic, Ii Dlferentadintre cele 2 Uni este aceea ca producerea receptorulei de suprafata at HimfocttelorB iT areloe sub influent rearanjamentuli genetic pt antigen 1 5. _Acest proces de rearanjament genetic scuteste organismal uman de un eonsum de ADN foarte mare, dar in acelesi tmp este un consum energetic dcosehit de ‘important. Acesta este leat la ntumplare casa nu poata sa apara pe une un micro sau un antigen caria mecar o parte din noi st mu facem fata. 99% din eel le tale de a nivelltimumaui mor incercandsareranjeze pent aes onepoe Pentru antigen ~ eft considerbil facut pentru mentinerca vient (Mai puting, Fiecare celula umana nu ar receptor paricular care ofa sa interactionezecu celle din Jmediata spropiere dar a si primeascs stimuli de la intereukincle sau horn Procesul biologic este complex si secvential Pentru a se ajunge del cella stem bematpoictice, aceasta tebe sa sia un anu numar de marker de supra» so Primeasca anumit stimuli. Odata prim aceasta se diferentcara, apa al stimul 1 mecker 5 va necesita un alt tml. (glima: orice berbat, dupa un pahar eu vin, devite elt om sie snevoie de un alt paar cu vin) [in alc lur legat de apoptoza si de evoluia eesti sistem complex exec m so poate wece este etape = lueruile se far seeveni) (pluma cu sgatat’ din Flme) Sceventaliate presupune sparta de nos materi de supafata de noi stimu, ce sa permite ‘Sols cate marrare i diferent, Daca acess mu apar ella ess obliga st mosey spoptoza. |1 se piea I! Neoplazile meloide: “acutt ~ lencemia acuta mieloblastiea- blast in maduva > 20 % ‘Fe Lauceraia acta mieloida (LMA) —boals ralign, clonal, in care cela ‘ransformata malign pierde eapacitstea de muaturere si diferetiere => se asarmuleazs ‘cat blati la aivel medulas, diggnosticl bl gan la peste 20 % last in maduva — ‘Nast. caresranguleva hematopoiers nocnala genccand insuficienta medtlara = tepenie, ‘e+ Acestsleucemi acute preintaenomali gencsce side biologie molesulara care a impact major asupra prognosticulu si volute aestar fect -croniee— blast <20 %: ‘Sloane mielcdieplazice = anomaliicanttive i calitatve ale hematopoiezei generatoare de citopeni si anoreliifntonale ale respectvelor celle, Sunt boi clonale si sunc de $ feta ‘Tn sindeomul mielodispazic~ exsta © lterare a procesului de maturare si diferente iesotiata de apoptoza ereseua la nivel medular 1, Necplazile misloprotiferatve: 1. PHT pozitiv—eromozom Philsdelptis saws gens BRC Abelson ~ din aceasta categorie fue parte leucemia gramulocitara erontea (LGC) PH | negetiv~din aceasta categorie fs parte: policitemia vers (PY), trombocitemia esentiala (TE) si melftbroza primara 3, elesunt boli maligne, clonal in cae capacitatea de diferentiere si maturar soe relay normal, astfel hematopoveze bolnavulu respectv este cu o=igine ‘lonal,adicaeeluele maligne difeentiate complet provenit din clon respectiva (hematile, granulocitel, tombocitele) sunt eapabile sa indeplineasea funetile pentru care au Tost ereate. “e.Neeplazi cu carcteristc intricate mislalaslazice si mieloproliferaive ~ aspect de ‘niclodispleis si de mielopoliferare. Aic ints leucemia mlelo-morociara cronica ‘i leucemia granulocitara cronica fara gene BRC Abelson, Retinem!t Clona = 0 popwlatie celulara ce isi are originea intr 0 singura celula si pastreaza caracteristicile acesteia. (se pica!!!) nice neoplazie este elonaila, dar nu orice clona este neoplazica LMA, leucemiile cronice si apiazia medulara(non-clonala) fac parte din conceptui de celuia stem; aplaria medular face pare din aoeeas eategrie eu ceelalte tleoureve ate 839 eelula stern & neopazie cate au suferit nomali Teziun genetice mai won seu rai pin importante, aceasta afectare puand fide difenite tur si sutand aects ilare stem. Acest lu ete jstifcat de urratoarele evenimente10. u ‘Anemia aplsticatratata cv imunosupresoare evolueaza relat frecvent, 3 boli clonale de tip HPN, sdr mielodisplaic sau leucemie Sdrmielodsplazice (LGC) fnetizeozs, in sfara unui tatament eficen, in trensformere Dlastica (= evolutia in leucemia acute -in 75% din eazui transformer ia LMA, sn 25% transformare in leucemie acuta limfoblasica=LAL); procemcle de ansionmars acuta sunt mai reduse in mielofitozaidiopatica, PV stu pt ttomboceria hernregice (are cel mai seazut <5%) ‘dr micloisplazice evoluenza in functie de tpl de se mielodipazie in 555% eatre IMA PY, trombocitemia hemoragica pot evolu eate mieofibroza secuncara Existao categorie de leucemi acute cu linie de proliterare ambigua: fae pane din nec x diferentiere mieloida si limfoida > sunt levcemil acute care pour pe suprefite ‘matkeri ce apartin stat ini meloide, ea i ine imfoide => cella stern acestl ‘stegori ae origina ins-o celula care aveacapacitaten sae difeenticze att pe liz micloida, cat si pe linia lifoica APLAZIA MEDULARA (AA) Aplazia medulra este o bonla non-clonale,caracterizata prin insuficiente medulara (Pancitopenie), gonerata de prezensa uni MOH eu caracterdesartic, cu asenta rediucearea marcata @tesutui ‘Alectime rara= 2-4/1 milion defo! an Cae afectiuni congenttale~ cea mal frecvents = sdr Fanconi - se caracterzenza pin ‘rezenta: unor anomalié de plementare, crestee staturala reduso, anomelit osoase ‘Mpogonadisn, malformati: renal, malformati ale urechi,absenta polis. Se asocienza cu maduva hiponlaiss, prezenta de celule grasoase si un inflteatlnfoid Este botla complexa cu mulsple leziuni genetice, diagnosticatafieeve in eoplare ‘mal rar la adult <30 i ‘lopatice - fra petogenie evidetita = 60.90% ca freeventa ‘seneratadedroguri ca caractr miclosuresiv (ctostatie) - determine oeplacie ‘medular in general tanzitori, cx revenrea hematopoiezeléupa 3-5 saptamar in Fietie de ctostaic, ‘expunerea la radiati ontzante ~ casabila sa generezeanemie aplzice ~ deca ete afectatscheletal axial, eu os spongios. care adgposteste MOH. De obice este reversibil, dar poate evolu crite splazie medulara,5. expunerea la alchilante, benzen si solvent predispune mai degra la rmielodisplazi sa transtormere malign in leueemia acuta !! atorate uaor medlcamente anticonvulswiate, antibiotics, AINS, sanuide aur, nfitioidiene. Mecenisme: ‘ dependente de doza- sur ur, une antibiotic. aniconvuls generate de reat idsosinsrozice= indiferent de doza— CClorarmfenicol- sees din uz cexpanere la benzen poste genera aparita de anemie aplastica, dar mai Feevent ‘mislodisplai seu Isucemie acuta Infecta vicala— cel mai freevent in cusul nor hepattevirae, fara sa fle implica ‘ichanul dite upurile de virasur hepattioe cunoseute, Aplazia poate st pare ‘onsomitent san la luni, in prioada ds revere a hepatite vitae, muse coreleazs ffectarea aepacica cu gravitate afectunil nematologice(afeetareaemato est de tir sever) ©, sii neta cu Epstein Bas, hrs, HW. fascitaecsinoflca-rar Le Giseminat- or anomie eplstica pura in react ref coma gazda = rar CCatagori pantculare care pot evoius cate aplazie medulara: 1. hemoglobinuria paroxstca noctuma (HPN) 2, timenul- dupa inlaturareéispre anemia 3. starea de graviditate~ AA moderata, care reapare la umatoarea sarcing 4. norexia nervoase \Veen sa rotinem!!! Patogenia anemiel aplastie are 2 componente: Componeata cere afecteaza direct compartimental celular stem: ‘Mecanistne inune amorsate de agresiuues initiala 12 In spsiinul componente! 28 AA vin urmatosrele elemente 3. Metodele de trope ale AA idtopatice este terapiaimunosupresoae su sex antcimocitar + cilosporina 4, Asacierea eu unele bal imune. ea fascia eozinofiice Reastc grefa contra gezde in cae sistemul mun al donatoeui recunoaste ca self eorpl primtorui => reacte imuuna care duce la deces daca nv este contolata|6. Limfocitele din MOH cu AA sunt capable sa inhibe hematopoieza rormala cand sunt asezateimpreuna 7, Prezenta uner pops imfoide T CD8+ eu earacter monoclonal sas policional 1. CLINIC- prezenta manifesurilor depinde de insuficienta medulara 1. cmemia~apare weptst, evolueazs pana la gral sever, starusul biological bolnavuli este reatv bun 2. prezenta purpure,echimoze,sinirom hemoragipar, sangerarigingivale, prelungires ‘cll mensirua,recoragi- generate de trombositopenis 3. sindrom infectios — gonert de neutropenic 4 debut insidios sau bras prin infectiesevera seu sindrom hemoragierdigestv sau cerebral, 5. microhemoragi retiniene/ hemoragi in vitos 6. ulcer bucale (neutropenic) 7. Nu prezinta organo-megaie(adenopatie,splenomezalie- extol exceptional); Drezenta organomegale! => suspciune de afectune maligna 8. PARACLINIC: 1. HLG=esentiala:- anemie nonnocroma, normocitars, sever (in general); rt este ‘macrocitar; asociazatrombocitepenle (depinde de graéul de insuficen: neutrofilie;numar de limfocite in senge periferic normal sau scazt. 2 punctie medular: nu extrage punji medulari, i num sange— ESTE CALITATIVA. 5. biopsia osten-medylara ~evslueaza CANTITATIV SICALITATIV tesus) ‘hematopoietic; este OBLIGATORIE “ MOH desertica + infiltratlimfoid’adipocitar 4 tse pica 1! Dingnosticul necesita identiiearea: 1. Mada profi hipocelulara cu seadereaelementelor hematopoietce 2. Tesur medular din spa! mertrasecular care contine test adipos sistroma ‘medulara eu infiltraslimfoid rit 3. Hematopoieza reziduala are aspect marfologie normal + Absentainfitaratlus malign sau a fibroce medulare -exte OBLIGATORI5. Hematopoieza NU are aspect megaloblastic In functie de gravitate poate fi (= stadializare): practic! 1 parte din barem !! plea ia 1 Mederata- celularitate medulara > 508s presents bicitoponil absenta nei pancitopenii severe — necesita tesut hematopoietic <28% din celaleitatea normala ‘SAU cicea MOH are mai multe celulartare trebule x <30% a fe de origine namotopoietica(ertriu central) ‘lest obigatrieidentficores aco! putin 2 dinte crterile perfrie: -rtewocite <40,000microi { rewrite algoritm de dlagnoste: © HLG din sange perfeic >bivtry pancitopenie > pt diagnostic se exectts biopic ‘medular pt diagnostic ~ blast displazifbroza celle neo/tezaurismoze ‘= sir mielodispazic (MDS: = leucemie mic‘oida ac (LMA) => mielofbroza diopatica (AMM) ~ inflate erasoasa => dg de aplazie medulara > teste ctopenetic. ‘> excludere Fanconi (rata capaciate erescuta de faganentsre wcz) “> ramanediagnosticul de anemie splastieacastigaaidiopatTRATAMENTUL ia orice boala(hemstologics) are 2 mari sspece ‘erepi.de fond > indepartares etiopatogeniis. clone maligne sransplant medularallogenic HLA compatiil de Iso ra de gradul I allotransplantal medular exec raetoda extrem de complena cae implica ‘un eft din partes bolnavulu sia echipe care exeutatanspiantul acest reprezinta obtinerea unui gefor medular dela un donator HLA compatibil ‘ee contne eelule eu marker CD34 ° reine! In sangele peifrie exist in mod normal < 1% elule -nononucleate CD34 pozitive in MOH exist 2-5 taste de celule. Co jutoralstmlari procenal éecelole CD34 + din sangelepeiferic poate ‘reste pana la nivel medular si chiar mai mult, pana la 10% doar 1% dl: 1000 (care ofera protect semiicaiva contra infect *** ambeleteropi au prognostic si rezltatediferite: transplant meduler cofera o rata de vindecare>80 9, imunosupresia 20-40 %: in plus terapie Jimunosupresoare este responsibila de induceres une Hematopoieze clo sale ‘care poate sa duce. in timp le apaitia HPN, a unor sar mielaisplazce sla partis leucemior sexe ‘**alegereacelor 2 modaltat terapeutice depinde de varstaboleavului si ‘comordiditatile ui i de prezena stu absenta uni donator familia: compaibi liner (simptomatica) ‘masa eritrocitara/ masa plachetara - in sd anemic sever, plechete ~10,000/mam seu sdr hemoragipar detemminat de mumbocitopenie pt sdefebril > se recoltaze material biologic pt determinares permerulsi response mata de instiurea anibioteapie eu spectra lrg, adapts apoi ie fncte ce snibiogramasmavan igieno-ditetice 4. ablineres de la examenul gnitletal penta evitarea insamentarit fsangcui eu gemeni angerobi local urma wnor maneveebrstale => septcemi grave, 5, blocarea menstruatie pt scaderensierderi suplimentre de singe daca pacientul ae posibilitate dea execute allotransplant de Teun donator fails HLA compatibil > membri familie: sunt mndeparati de la a dona produse biologice pt pocett pa nu sensibiliza sia determina react ée respingere in urma tinsplanclui in prim rand se caua oetiopatogsae a aces! aplazii medulare (are poste 6 ddesanineta de efectiuni congenital in se Fanconi sau generata de expunerea ‘irusuri hepatice state viru} => in acet context tatament spesitc este suportiv + tatamentul inst de seest actin mosicae daca na so gaserte cauza exopatopenica 1 splaziel medulare abordares tine cont d= ‘arse si comertiditatle bolnavuluistcabolntvul ae-<20 nj prima ontiune ee transplanta medularallegenic in ‘rezenta unui donstor familial eompaibi, si char nefamiil vul are inte 20-50 ens ae status biologi bun si post tolera sllotansplatul meduler, prima intentie este dea identifica un donater familiat ‘ompatibilsi de a se administra allotransplantul + rata morali <20ani ‘daca bolnaval ae >S0 ani terapin indieata este terapia imunosupresoareinrucat ‘monslitaea si morbiditateaallansplantului depaseste benefcils accu, De asemenea, trapia imunosupresoare exe indicata sin clelaleea:urt in are NU este ientfon: un donator familial HLA ecmpanis. i si morbiditati este mai mare desat in grupa bolassilor identifica fami ati,LEUCEMILE ACUTE INTRODUCERE: CELULA STEM NEOPLAZICA (NU NE CERE!!!!!!"1 4, 12. ‘Hematopoieza umans ese capaila st genereze aa infopoiea(imfit de dip B i T ‘ati clomentefigurate sangine plackete, hemsti, monovte si nettle, Amportant! Desi rovin din sees cella stem, ctapele pause de cate cela stem hsmatopotice clue ssm linfoida sun diferte=> carctersticileelinise bilogice, ‘ermpeutice a bolilor care sin! senemc in celula hemtopoetics si ealimfemaicice sun slifrte => neoplail linfoctae vor 6 centale si perience. iat buns de clula seo upside neoplazie miloice sews, cronies apazia molar, ‘Vavictte clinica, biologicateapeutics a neoplezlor meloide acute,cronie in splziei medulare deriva din loca in care exist compart cular in sa este presente ela stem afoctatas de ial agresiuni cares nai ‘Exo leziune'ustreumatsm la un membru la vasta de § ani, cand upe: medica de Statca si dnamica a crests, iar membralrespectiv nu este canal se urmece dezvoltarea normalarezuied un handicap deosebit exe der de acelas ip de mn laun.adul, cand procesul de dezvoliae sa incheist, In cad boli de cella stem sunt prezene neoplazile micloide cute, neoplazilemicloide eonice, neoplazilelimfoide eu precursor si T (LAL), ‘eplazieolimfoide cu imunofencep periferic cu eela de tip B, boala Hodgkin (Kimfom de tip B) neopleci limfoide de tip T Un element obligatory pt tunsformaces malign spt neoplaie il repent clnalitatea (ona ~ populatie de celule ca oriinea ini singum elu, care pastes eatateristicile clince si biologce sl sceti), rice maligntste este cionla, dar nv orice clona exe religal!! ‘etiicarea conalitatint-o profzare determina supiciunea de maligiate!!! A fost evidentiataexistenta comparimentuli cellar al neoplazei in emer main ‘cancer prostata, leucemii acu, rumeri mezenchimale, tumor cerebral Deosebire intrea marea mass tumorala si celulele stem ale neoplaze ete ca celal ‘stem aie neoplaziei sun in cantitnteredus, dr eu eapacttate metusatica ‘umorigena si su reistenca cresuts Ia chimioterspie pt ca ele pastes o pare dis Propretatle celui stem normal, prize care canacitates doa ramanc peviee, ‘ndslungata in fz GO care o fae inseasbila la PT, dar si anumite eal dio-ogice de sparare impotiva citostaticeor. Pt ca celulasadeving cela stam necplazicatrebuie se posed eapaciten de ‘utoreplicare, Celula stem necplizica poseda aceasta ceracteristica pn provenienta dincelui stem normale crea sufeita proces de transformare mailgns si potest gnerezs ‘elie magne care eu deficit de marurre si diferentiere si prolifera ‘Dar. rice celula.chier st dn comparimext celular diferent care capatacapacitate de autoreplicere daterta unoranomaliigenetie uzcesve si, ulterior, prin anomalit renetice supl:mentre, sa ufere procesul de transforare maligne ‘Schematic: celula din compartimentdiferentiat | iprin asomalit geneticesuceesive) Dobandeste capacitate de autoreplicare 1 fanomalilgenetice suplimentare) “Transformare maligna 1. Desi. elu stem a neopltziei peste ave origin int-o cella stem sormala ‘ransformata malign sa intro clu difeeatiataeare dobandestesecundar “Sapacitatea de autoreplicare (prin anomalii genetcesuplimentar) 1! Acaua,evaluares neoplazie se fase prin Evaluare morflogica FEvaluae immofenotpice EEvaiuaresitogensica (6, Evaluates profiluli expresiei genctice 17. Analiza proteomica al macifmase de clue tumorale Pe acestea se bazeazecrterie de evluare prognostic si critrile do evaluereterapeutca {Marea masa morala are impact evident asupre homeostazel interne (lips pote de rancare,scadere pondeal, prezata sre e etenie, oboseal), dar mu aceasta este ‘inovate de modifica, ci compartment clolar stem care asigura progres deoarece ‘eancerl ace tenant dea evola si dea cree agresivtetea (pt cacelu stem / subclone tle ei pot ta primeasca lenin care si cease apresivitatea) 9. Ceiulele stem ale neoplaziel sunt responsablle pt incapacitate de vindceare & rneoplaziei side evolatiaagresiva a acesteia in timp!!! 19, Pentru ecivare une celule sunt necesare: (Sexe mass 1 anstimul un bgand 2 unseceptoe specific pt ligand ineracticneaca specific culigandul si determina tnmiteres tuo seme pein NAD-kinaze sale siseme biologce celular (= mecanisms ‘euaductionale > transmit informa det receptor Ia mucle): 4 urmeaza amorsarea mesanismelor tanccripuorl - moduleazaexpresiaanumitor genes ‘eenereezao proteine stu rspans chim la stir. pe care a primit(glama cu musea pe obeaz) => reacte adecvate Ia stil! Ligon, receptor i protelnee din proceselo de transducte ransriptle sunt codiicate de {ene care pot suferi modifcar si se po transforma in ONCOGENE. !110 oncogena = gem care actioneaca dupa carecter dominant = suficiena wodieares une singurealee pt spacita wansformari maligne {11 Exist si anti-oncogene, ex: gens rtinobastomul si, mai ales, ena pS3 care ste o gena cv caractr recs = ext necestaalizngeaambelo alle pp apareafenotigal lin, 111 Transformarea maligna este un proces compies, multistep, generat de aeumulareu de ‘anomalibolopce si genele cu caracternon-letal care ofera respective celle gvantsl de rolifrare, bla sau modiicand capactatea de dferention,ceea ce face oa ‘elute respeciva sa determine o cona, In celula a acesteiclane spare o rowa anomlis ‘wenetica ce determina, in final, ransjormarea maligna definitina 1. Leucemiile acute limfoblastie si cele nor-limfbblastice(mieloblatice se studia ‘mpreuna deoarece, épd al manfestrlorchimice, ambele se bazeasa pe pita wei insificlente medulae, anemic, romboctopeni, sranilocitopene => pedispoitic le infect dar LAL face parte din eoplail limbide cu imunofenotp ema sur ita cu aspect cline, boioice, de teapie complet frit de LMA cs face pare din bos de celula stem si cate prezinta ae aspececlnice imunotenoipice de solo ‘molecular si, mal ales terapeutie 1. Dinenosticul de Leucemie acuta (uso 2044 blast in MOM. Mai difiilese de sant «deca apatine de lini neloida su de cea lf,“Yerepia este comle feta in leucemiile lie mietoide de cle ale lini kimfoide Evaiuares prognestic este difiis: acta eve efsctunta de modificar de genetic si biologie roleclara > pentru evaarea snomlillprezente LEUCEMIA ACUTA MUELOBLASTICA In glopasagenia levcemilor acute miekolstice ints Exuneres la radia ‘6 Nagasaki si Hiroshima - LMA st LGC sunt mal intalnite deeatin esta tit in urma borabardamentelor din Al doilea RM ‘achat cu SA sat femei cu neoplaie de col uterin radia erspeutic, *** ragologi ma slab protejat su 0 nsidenta mal erescuts: + depind de varia deirdre, de coza si de timp scurs de I iradiere pana in recent CCongenitsia-sdr Langdon Dov, sir Fanconi, sr ataxetelangiectazice sunt sinsroams congenital eae predispan lt LMA: Expuners Ia infeeti: ‘+ HTLV1 (rervins similar eu HTL 3 = HIV; prezeot in bazinul Marit CCanibe, in Japon te asociaza cu limioea de tip Tl edultai) ‘+ Sdr Bukit (VEB) -suprapanere cu LALS Exounere la eltostatice ‘ee expurnere la alehllant ~ medicament sua ADN si eae ‘gensreaz ur impact esupra cz, freevet cu multiple anomali ctogencice ‘complexe, da mai les cu monosomi sav delet partial ale ez Si 7; ncidenta maxima gpare Js ~7 an de [a expunere. cu proenosti neftyorbl "+ expnerea la inhibitor de lopoizoreraza 2 etoposi, doxonbici, cepidoxerubicins) => determina spirits uneileucemi acute eu impact frevent Ia vel 11q23;apereprecoce ls 12-18 jun de a expunere;earactes monocitar ‘Lenses acute precedate de sr milodsplazie - au caparitatea ce a evlua ine 5-55 in ft de eraviatea sd miclodsplzic) ears leucemi acute; prognostenefavorsbil, (Ceula tumoral (de pe slid)4 In LAM exista 2 mecansme se domina petogenio ‘Alterarea semaaluui tansductional Alterares semalulu transcriptions) 1 Ipoteza"doubie-ai’ a fost confimataitrueat transformer in leucemic po acuta necesita cel pata 2 lenis 2. deslesn | - care determina avana ce prliferae 3. deslssa Il-blocheazscapaciatea de diferente ‘Anomalil citogentice sunt evaluate cu sutorl examenuli itogenctic + evantjl -evaluenzainreg genom! ~ dczavantaje: *¥* celula rebuie sas fle in mitozap a se putea identifica cz; *** sensibiltate russ -pta fi identficats, anomalis tebuie sa evident! grosolana >50kbze: de uma (moncsomil, som), siasturale (transloca, deletic) ‘ehnicile de biologic moleculara (FISH s.a.) au avantaiul ca sunt mel sensbie, dar sunt ‘dependents de existenta unsi genesonda cae sa se hibridizeze eu anomalia prezenta in AADN-ul de eereetat => la un singur test FISH poate i dentifcatao singuramnaatis (ce tare exist sonds) -Avomai gontice ar par de obice in neplai ‘ieare gen este monitrizata de un comple cre i modulet ca expres: xem: gena de pe cz A -modulata de compiexul promoteleahaacer nog ena de pace H- modulta de complexul promoteehaacer alas ‘translocate tp | => gga de faziun: ¥genaneaera + gem albasi proteina cu alte propretat biclogice deat proteins coficaa de geca de 2e.2 su cz B (gena BRC Abelson din LGC, da aare sin LAL) *** translocate ip 2: gene de pe cz A este modulata dealt complex, al alte! gene Dromoterienhancer => subexpresie sau supracnpresie a genei respective foncogens “=” ere. in linlomal Burt. este supraesprimat ptea aceasta ‘oncogena depecz 3 ese modulate de promoter si ensances eae modalexco sinteza de lantriusoarek, ~elementele care produc imunoglobulineIn TMA evem element esenil-o rls ects de prolifera, dari blocres pariala« liferenteri, deoarece LAM provine fe din ceul stem care s- desprins dn ea pimitva, fie cin ceilee stem primitive Aceaia cella stem are capactatea sn cvouez? sre Newt Menocit > macrofas Hemimie Plachete sagvine LMA LAM) se imparte, dupa clsiticarea FAB, in 6, dieremiere micloda = LAMO- LAMS “ifeentiore ast micloida, casi moncctera= LAM$ - LAMS cu eozinoile diferente monocitara~ LAMSs - LAMSD 8, dierentiere entriods = LAM: 10, diferentiere megacrioeitam = LAM?11, I LMA exist catevs anomalitgenetce si moleculare ca impact major asupra rognosticuli 1. (8:21) *** modifica gins AML care determina acileres ADN: *7* acti ADN = ADN poate fi anscrs, poate f “ett” => sinieze ecitokine de receptor pt antigen al limfocitluiT, de mieloperonidaze s esteraze => celulaevolueaza normal ‘7 snomali a rvel molecular este RUNXI/ RUNXITI care adc lt ena AML afectats de prezenta MYHI (ena repesoere) = (enotip LAMS cu prezenta Je 10 % precursor: 3. 15:17) *** (ces mai irtersansa) acociata cu leucemis promitseitara LAS ‘en hibrda RAR de pee: 17-PMLI de pe cz 15 ear detenniae deaccie ADN > blocares transcriptst aceasta gona mu est aféctata de All trans-retinoic ac (ATR) in camitaifziologice, dar, n (15:17) adaupirea de ATRA in ant armacologice => debiccrsa gencihibride PML-RAR cu scetilares 'ADN => permiteres transpsripte => cella leucemica evolueaza nomusl sasediferetieze, sa. se mstureze si, ulterior, st mosra pit apoptozs ve este singura lucene in care traps cu caractrreversor prin ATRA, poste sa induca remisiunca completa de scure dura => asocier INTRA + eitostatcespcifice pt lecemia seu (in terapis de inducties Wee ATRA are un impect major - in LMA promielostara promictcitl malign este pln de granlai secundare si de eepi Auer care contin substana procoagulents => daa pacenrl are sdrhemoragipa si dace ‘Se inoepetratamentl ca eiostati, sd hemoragipar se araveazs si poate duce In deesul pacienti ‘8 ATRA a transforma: LAMS int loucemic eu progrstic fvorabil entra ca determinareadferenieri si maura ceulelor fara agravarce ‘dr hemoragipar 1 Alte anomali a nivel molecola (de gena) care an impact major in progaostcul unei leacei acute: 3 A ‘NPM 4 Clesiicarea leucemilor acute (OBLIGATORIU DE STIUT!) 1 Leucemissoutamisioblastice-cu anomalii geatie recurente & 4 {LAM (8:20 / RUNXI-RUNNITL LAM fnv(16yp13 «221 LAM promielocttara cu (18:57) Mutaia NPMI - prognostic favor Anomalia 11923 unde ete gene MLL -prognosie nefavonbil Leucemiile acute cu mielodispazie§ _ctranomeli merfolosice si inctional ale granulocitel ae trombocitelor se hemator care preced sau sunt simatan eu lecemus acuta: 9. au prognostic nefavorabils 10. OBLIGATORIU tebuieexcisa insite expunerea la ciostatice se a ria inizanie Leucemile acute ew si str mielosisplazce legate de terapiaentncoplaica cu alchilamte sau cu inhibitor de topoizomeraza say cu raat ionzante 12, Anomalie citogssetie sunt complexe 15, Frecvenafetat cx 5s 7, fe rin monocomie fe prin delet partiale ‘Levent acute care nu ptf incadate in cele eater 15, Clasificares FAB de a MO la M7 16, Leucemin acute cu bazofle 17, Panmietozs acuta eu mielfibroza 18, Sarcoml miclomatos- ete o tumors localizas cu miclebasi, io generat Fenivelul esl i pti; aceasa formate tumoraia NU tebuie tata Je fel ea leucemie acuta deoarecetatamenul local iradere stu excreza chirurgicala face ca incateva luni sa aparaleucemie acuta 19, Proliferri mieloide asociate ew sds Down - sunt tz 20. Neoplasmul cu celle denditice de tip pasmocitoid cu excter peste RECAPITULARE LMA Este o afectune care determina, dp patologic,apaitia une clone muligre cu rita de proliferareinalta => ev acurulaes de celle nediferetite (bast) » 20% care stranguleaza hematopoiezs normala ait prin ocupare spatilui MO}, at pri Se bazesza pe existenta unui comperumnt stem lescenic10. Sun obligatori mii 2 lean: | care raodificeproliferares si | care medica Aifeesiesa (tora *doublesi") ous fi generte de chimioterape, agent ionizati, benzen si derivati lui Esto enitate biologie trapeatica distinct de LAM Biologia LAL a coplul e 1-9 ani fas de bioogia LAL a adult este dite: Rata de videcar In copi ste cu prognostic fvorbil este de~ 75% Raia de vindecre a adult et < 30% Ancmalf togentice side bologe moesuiva «cu impact progotcfavorbil 3. mailer hiperdiploidi de a $0 ie 60 4. prezente somiloree 4 105i 5 prezents x12;21)/ 11 4 cu prognostic nefavorabil 7. ipodipiodia- ev eat are o cantare mai scazuta de ADN (tponosomi) et stat progmosticul este msi nefavoril 8 prezent e Philadelphie = «9, 9 wat 10, somali 11423 =I fel cain LMA. 1011, Clasiicare FAB (franco-americtno-ritanics) in 3 aspecte morologice: 1, LAL eu prognostic favorabil + in majortate eazuilor ia copi - limfoblas de tlie mica. port NIC mare, ctoplestoaredusa, ra grupula fuciew cu cromatina reltiv condensata cre lass reu sa se vada unde de ‘muceoi (1-2 sau absent) ) “rar a adult ~ 25.35 % (pe slide = 25 3024 + se caracterizeaze prin aspect monomorf al populiticiplasice neopazic leuemic limbids este heterogens 1, LAL2- popu + euprinde <2 % colle cu aspect din LALL + msjriateaceluleorblastice au citplasma mai sbundenta,nucleu es romatin mai ix, 1-2 nucleoli mai bine vzibil + este cea mai prezena forma de leucemie acuta a adult + prognostic rfivorsbil 1. LAL 3 se caractrizeaza prin proenta uni popula blastic emogere ~celuele sunt pain mai mari, au vacuole citoplasmatice care sunt generate de spalareaimunoglobuinelor din aceste granule in proceaul de fnare + esterara= 1.2% + se suprapune peste leueria acuta FimfoblasicT (cu imunoglobuline de suprafate de tp Burkit-lke)MIELOMUL MULTIPLU(MM CClasiicaes WHO 2008 o limoproliferaior: + Detip Tc imunofentip cent si eu imunofenotip periris + Dep B LAL timfom lmoblastic de tip B (rar) = Limfoame eu precursor Timiom cu clue paroase “airy cell, inoame fliculare imfpamele ox eelule nar lnfoamse ifoplasmocitode,raletom multiply (~cislzile Timfoplasmocitare: cu eapaitate mare de diferente si marurae} Cetua din misloml multiple este un plasmocit care sia definiivateapacitaten de manure si “iterenticre~ pe lang aspestl de plasmocit normal are capacitatea de seerta I sau fretian de imfola si ew imunofenotip mar: fmfom in mants te dep IgM in aspunsul umoral primar si de tip IgA, gE, IgG in raspunsl moral ecundar (Cote de diagnos, cele i revert tlie in mich rupli (2068-2010) - eae tele 3 rie rebuiau indeplint: 1, Prezenta unui component monoclonal - eric stu winar 2 prevent une nfltariplastncitareclonle in MOH sau a niell und fez ‘extramedulare saa osulul spongios 5, Prevent une! insufiiene de organ majore <> CRAB (Cat. insuficiena Renal. Anemie. [Rone =leiuni osoase) iter de diagnostic 2016 Miclom muliplu smoldering (SMM) - presupune ‘evznta un component monoclonal >3 al sais >10% infra clonal MOH. dar abigatorin <60% [Nu tebuie existe niiuna din insufiientele majre de orear ita biolosica. nu lisa «+ Gamapati monoclonaa eu important nedetermiat Proteine monoclonal in sange peiferi <3y/dl Plasmocitoza medulara Us Fara prezenta eiunu simptom. mai ales CRAB Actual erieile de MLM sunt urmatoarele:225 y Poezenta unui infltrat monoclonal, plasmocitar 10% in MOH sau int-un test 2 $MINIM 1 evteriu CRAB ‘ipercalcemie= Ca >) nl © Insuficiena renal eventinina >2 melts Anemie = Hb [ eciun osteolitie [a Rs, CT, PET-C! “> Daca exist nila plasmocitae >10Ps.cncare din urmatoarle 3 aroma sunt somenea diagnosicate ea MM. chiar daca nu sunt MM, darboals este att de«vansata cain 15-2 ani va fi nevoie de tratament => se cuider eficienta institirea Watamentuli fa momentl diasoosticulus Prezenta a 64s plasmocite clonal in MOH tpt. nu putea fi tata ea sump Prezentaraporul lature liber i se = _Prozenta la RMN a mai mult de | leeune foal 4 lia executariimunafenoipari plasmocitare, rtrd conaltate ese eieurat de ‘presenta componentului monoclonal sere sau urinar£!? nila. desi cuprinde tote oases schelctulu vil (rani, colona venciala, couse bazin. pitize proximal humerus si Femuri nu are carter dtu ci et eval => ovr unctisi osoasevatiaza 2, spac plsmocitara ar spoctte de a se matura complet iar clon respective are eu 100 ‘+ Clasitiaree eamapatilor monoclonal: MGUS = gsmapatie monocionaa cu semanificatienedeteminaa = 51% -o ntitate biologic, ssimpromatica in care estinflrareplamoctam «10%, Semponent monoclonal seri: <3yl si absenaorcarisimptom generat de Jimoproliterare sau de componentul monoclonal MM activ 189% ~ _Amiloidoza =o lifoprolieare in care se sinttizeaza doar lanturusoare. nai ales lambda, ear infitreazatsutul cardia si ma ales nihil decree insuliciema de organ = Alte leziun itoproliteraive = 4% SMM = indeplinesteerterile de MM: >10% infleare lonalaplasmocitera in MOH si'sau 3 I in sangete periferi. dar nu preinta NICIUNUL fan semnele CRAB ~_Masmecitom solar exramedular se pez. in yeneral I nivluleapului si "tulle oformatiune tumoralaalcania din plasmocie aceves pcr mens Strponent monoclonal in canitteredusa, dar extrpareafrmatunl merc duce la disparitia components monoclonal iar MOH exe somal ioe inluare plstnociaa Sacroulbulinea Walden - component monoclonal ext dep Ight © ona uttoulobuline sere, maonaeagamapailorionolenale sum dep ne {Soto urmeaza IgM (20%: [A (12) lane usore (5.8%) preceus enue ao” Jee nen monoclonal exits 2 lone distinct cae sintetizzacay cel mai var ene ee.+ Tipurile de gamapatii monoslonale ‘NoncIaM (de tiple sau IgG) - are ca ete evolutive MGUS (ise de malig |-2%éan) — SMM ese de wanstoemare maligna 10am) —= MIS ass = Detip [gM -urmata de smoldering Waldenstrim (SWA) ~ Waldenschm (WA ‘pate di aceste uamapatii monoclonale de tip I Ia (ar este FOARTE RAR!"! $umal eu lant usoare- este diagnosticata prin somalia raporul lananlor livre in ser klamba: poate evolua eae proveinuria Bence-loesidiopatica sin Final, aire MM cu lantun usoare (Zara compenent monoclonal seri de ip doar cu lant usoare: ele au greutate moleculara mia. tre in rin determina Fheevent afectre reals) NGUS SM Tavaciv reds rez un component important ‘monoclonal cei! ‘ncadreta ind de 1 pot sa evolueze cate MM eu LMM ‘Tatars rede S10 TTR plasmositars I Simpiome, ‘nimpiomais aimpinate TOBLIGATORIU>= Teziuni organice fara leziun organise fara semne CRAB | | semn CRAB (CRAB) L malore I [ Atdine apeaTca na neentawoamen’ [ma pessota | oboe wap | | strict observatie: | tatament, doar | insta imediat | dour 1-2%%/an se | observare mai sits trasforma in MM sau | (in primi $a ata site displazie | de tranformare in plasmoctara maligna | MM™= 108wan} «+ “Ribstnal in care poate apare component monoclonal = Discrazi plasmocitare: gamapatia biclonala,sindrom POEMS, sindrom Castleman, amilodoza, MM. Plasmocitom slitar Alte limfoprolierari de tip B: LLC, infor imfoplasmocioid * Gamapatia posttransplant Baa lanturilo grele Boi autoimune (LES, PR. Sindrom Sjogren, sclerodermis) Infeti:hepatita eu virus C. HIN Boli demaologice:wnisaria Crioulebulineni Bola von Willembrand eastigata + PATOGENIA MGUS si MME Cella de ovine waverst central seminatv sia sueritprocesul mutator somstice si procesul de switch izotpic. de avec component monoclonal seer este de tp IgA. 1pG. mai rar IgE si EXCEPTIONAL (aproanedeloc! MM cu le 2BOALA HODGKIN (BH) Bola Hedskin exe olimfoproliferare pariculara in care lona maligna. repezentata de celulele ‘Stemipere-Reed (SR) si echivalentul or repeeznia 1-24 din mas nora. eu find un infra elularpolimort aati din limite. macrolage si neutral, ce ae carter feat 83 ‘are usureaza formularea disgnosticul Incidents: 2-3100.000 lo’ an (Europa si SUA) 12.6/100.000 locian (Asia) Varsia de apart este diterita in funtie de zona goograic si gradu de indstraizare al ait respective Distribute bimodals: un peak 20-29 ani cei maim bolnavi sin all la >S0 ani Distribute unimodala - un singur peak I 20-29 ani Rapor BIF este~ egal (1.31.4) In SUA - distribute bimodal un peak Ia 20 ani lula 65 ani + wsour predominenta a sexuluiM la copii sla pacienti malin varsa + subtipl histologic predominant est selerozanodulara (NSHL) lo tare dezavantajate ~ rata BH I adult tne este Scazuta, dar exists un peak le nivel ‘opilarie si una la aduli in versa > 50 an + este mai feeventa forma cu eellantate mixta (MCEL) in tari in curs de industrilizare~ exist un peak a varsta copia si alu in # dous decada de + fiveventaegala NSHL si MCHL In coneluzie. in SUA si Europa de ves: = Selerza nodlara 70% = Celulrtate minta = 20-25% Forma histologica bogata in limfocit Deplesialimfoctara<1% stecel fmt cancer in grupa de var i ETIOPATOGENIE complet cunoseuta Ineriminai ‘ VEB - povitvtatea in clulele Stemberg-Reed ~ 26-50" in BH slasic (SUA si EU) ‘mai fev in BH eu celulartate missin forma cu dale imfocitara (spore mat reevent la bolnav imunodeprimti |Wef0%s in BH cu selerozanodulara = in forma apica de BH eu predominenalimfoctara (BHPL) - VEB negativ - influentavirsulu este determinaa de capactate i des fi limgtrop pe ‘imioeita B. adca de infects si dea produce o stare de permanenta ‘mulilicae si supravieuire init prin expresia uno proveine de supatata: [LMI (supraexprimafactoral NFKB care geneeaza pierre si LMP2 (= reveptor ear inhiba spaptoza!‘> Bol autoimune (PR. LES. sarcidoza,coita ulcerative) 7 Aregare familia stat pe oriontla (rai cat si pe verticala (coi. paras ~ riscul este yenerat de caratristile enomula fale. das de fstorit de meu pe care ities iipreuna membri aii: “prezena rei boli Hodgkin aun frate geaman ea adult tne. seul pent ‘lala peaman sa dervolt BH ereste de 100 de on ‘soaraagrezae familia cu CMH-A\L rai putin cu BS. BSsi BIS ‘> Invunodepresia: exist o diferenta clara inure BH care apare la mints 4 ani dupa un n urmat de terapieimunosupresoare la belnavi eae au un status ‘nr aproape normal de CD4) i limfoame maligne non-Hodskin transplant de on ‘mun eativ bur ‘are apar dupa {an (la bolnai care a iwanitate deprimata = nr reds de CD4) ‘> BH post-transplant este. in majoniatea cazurior. VEB si se intalnete de multe or ‘informa cu deplete limtoeitara ‘+ Boala Hodgkin, si orm clsic si cea pica este de fap o limfopoliferare de ip B, In BH tipica- acest fat est grew de evident pe baza celle SR. deoweee aceasta pierde imunofenoipul de limfost B: doar in~30% din cazurexita markerul CD20 care Sgereazaapartenenta lt linia B.altfel marker peezenti pe eelula sunt CD15 - marker ‘monocitar si CD30 - marker independent Prin dseetieuniclulara si studil penomuli celui SR s-aconstea a prezinta rearnjament genetic al receptorui pt antigen eu muti somatice multiple. care sunt foarte lar si determina ca acest ADN sa nu pont fi ranserptt din cauzadeletior foarte importante Cella SR apastne central germinatv sau este post centr germinativ. sto celula care ‘sufeit procesul mutator somatic. dar care din cauza dfiientei unor promoter si ‘enhancer, face ea acest receptor pt antigen sa nu fe exprimat ‘Ocelua a ceniili genminaiv sau post cer, earepierderereceptorul de suprafita su ru ilexprima, a tru sa se declanseze proces de apoptoza, da clulaSR pierde rmorfologia de IB (esula isnt >50 micron, cu nucle poilobat nucleoli bine villi ‘Sinucleu perings) prinimplisareatectorulsi NRKB. 2 IL-13 si prin elea NOTCH est to lifoproifrare de ip B de centr perminati. cat are rearanjament genetical receptor pt antigen, prezinta muta somatice continu care ‘vor determina transcripts receptoruli pt antigen Arco frecventa de <$% din totaal cazuilor de BH ‘Aceasta cella esa “popcom’ sau celula LACH, a linomului apie forma noduara eu redominents limita se gaseste in central gemninai impreuns cu celule focus thndrtce si uo populate spciala de elule CDS, respestiv cu marker CDS0 care are impact asupra evolu’ si dezvoltart acest tip de cancer Aceasta forms stipica is gusesteproiferarea si perpetares pri stimuli pe ear i primeste prin intermedia rceptorlu pt antigen, total difent de eelula SR care nu are ‘eas eapacitate prin absent sativa pin calea NERB ‘a deoseite exe data detpul de interate al esulelor eu mieromedinl celular a2 Incazul L&H este de tip dret,redusa ca sctiune 7 Lacel SR est complexa prin fapul ca ea gibereazacitokine responsable de paritiasemnelor de ip B: tanspirai nocturne feb seadereponderala ~ _Dilerenterea inte BH clasia si cea nodulara cu predominenta limita: BA clasica T BA nodularacu predominena Fimtociara OULPHL) Pliers T Bifiaa itefoiculara 1 Nodular (ce: putin para odlars Cale tmorale Tr cantare red (1 200-estal = a Ceiula diagnostics 1 Cella SR mononucteare: | Celul“popeom® tvcleul ata ul lcunare {29 lonieav L8H T Matia dedezvolare 1 Limfocite,histioc, imfocite B s rare histooie | eosinoile plasmocite [isa Comuna ‘av absent de abc cbis = z 1 (CD30 (oo ——| [cous it TEMA (protsina de T- oF | membrana ere | determina rozetares | nematilor de soarece) ‘VEB (v. Epsein-Bar) | "ia 50% Populatalimfoeitara | Predominant T Predominant 1 in jur [CD87 eae T Felina Doula tae | sila ni prezent!s format celle popcorn) [TRearanjament genetic 1+. clonal cu muti earie | +. clonal, produstv- math sever. foc ea receptorl de somatic comin! at ea nu fie exprimat | ("Aspect microscopic Dimensuni ~30 micron | Cella wignt dimensiant 1 © Nucleu mulilobat asemanateore eu celala SR + Nucleolimutipi, + Prezinta aspect convo a Uuneon in och de bafta | nuslulut + Halou perinuclear Absenta tou perinuclear Infilrare cy B si hstioive = _Citoplsma bazofla + Celulemaligne a BA in Lmpioma) = epreinia (Cella SR veri mat sus in tabel *Colula Hodgkin" este vananta mononucleara a celle SR Celula mamtieata - prezina nucleu picnotc. cu tenta rosie i citoplasna condenssts. = Celulalacunara -eslula earactersica informa cu scleroza nodulara=artetact de fixe ‘numa carua dispar citopasma s apare ca un spat liber + Celula LH - earacerstia forme’ nodulare cu pred limfactara = clulapopcom are rucleu vericular polilobat, eu mceol mic la perifere ara halo pina din misaganglionars as[[eeisleLan Asimptomatic-idntficare intamplatoare, de cate medic sau de eatre prcient. une ‘adenopati lterocervicalestangi de consstentaelastica: nu modifica tegumenteles nist ‘esuturilesubiacene:nedureroasa mobila Efectuarea unei Rx pulmonate poste permite ideniicares uni mase mediastinal in ‘mediastinal anterior. mai les in frm eu slerozanodulara. mal freeveatl frei ‘Aetarea est. in principal la vel ganalionar (ind o limfoproliferare) 7 Lateocervcali = 60-70% Axilar = 30-3888 Mediastnali = 30-60% Hilor = 15-35% Paraaontisi = 30-40 ‘Orie erup poate fi ainsa. cu except ineului Waldeyer. unde aesarea este ‘extrem de are vay [MOft- rar afectata:biopsia se face numat peste stad Ib = |?» Alestarea extranodal (plamani cat. ase) - poate fi de dows tifa: ev euructer oculizut prin cotiguitate dels un grup yanlionae(impaet prommosticredus) sav aracter df. bolaaval ntand tet in stad IV, eu prognoste mai bun = Monitestari de tip B: seadere ponderala > 10% in ultimele 6 luni sindeom fbi inion > ‘aman fora cauzainfetoasa say inflamatori si tanspratisnoctumecae obig la schimbare lenjei~ Adgnopatile din BH invadenza rar organeleadiacente si nu exersita eompresiune importantaasuprascestor.astiel cao adenopatie mediastinal cu sinom de vena cava, une problema unui liom non-Hodgkin sau a unui neoplasm pulmonar ‘+ Forma atipiea (cu celula popcorn) - rpreznts “5% din aul limoamelor Hodgkin: in stadia lealizat [4 simptome B nu sintetizeaz citokine) volute Leta. indoenta 7 Poate prezenta reader tecvente, care rspund foarte bine la terapie si na invlueteaza dura de supravietire Se poate transforma in limgom malign tip Bagresiv cu progmesti eras 7 Freeventa in decuda a 4-a. predominant la sexul masclin coracterisici (* Prezena ell L8H i nivel una 5 siagnostig!"| * PrezentavT, CD3, CD4, CDS7, prezenscellelorfoliculardendsitice si mi (CD205 suCDL sai ‘+ Forma clasca a BH cuprinde 4 aspecte histologic: 1. Forma eu sclroca nodulara Are. in msjoiatea cazrlor. debut cu formatiune mediastinala- chiar daca deaseste 13 din iameru cutie oracice. determina foarte rar sindrom de corpresiune + Mai frecvent Ia femei ~ _Se-aracterizzaza prin apal ca gangionu!limfatic este strabatat de benz de fibrozs ‘aril impar in noduli: in acest noduli se dentiia. in mod specifi, celul lacunar (cela mare, nucleoli vzibili. absent citoplasmei digparitain ure procesuui de fixare,dand aspect de vidinre membrana si nicleu) 2. Forma cu celulartate mista Este prezena in ~25%: este forma clasica de BH. in care exist o mudtit de celule SR si Hodgkin. inconurate de un infiltrat format dinlimfocite de tip T.eozinofile.histocte si plasmocite + Scleroza si fibroza sunt raeabsente Pate prezentanecroza central Este o forma care se poate prezenta att n tai incipient, cts in stat avant Poateprezena simptomatologie de tp B Forma boqata in lmtoci Se aseamana eu forma atipiea (nodular eu predom limfocitara}. doar a in vest az este ‘ula SR eu imunofenotp CD15 si CD30. infiltratcoular bogs in lenfcite de tip T: ‘La barbati de varia medieprezintarecaderi multiple, faa a avea un prognostic Favorabil a in Yorma aipica.ducand la resent a terapie 4 Forma eu deplete tintacnara = Este forma cea mai rire, «1% Este cea mai ayresiva: se pezins cu sare generals alteraa,semne de tip B.apare Iscovent a bolnaviimunodeprimat lie rin transplant de organ su prin infects HICella maligna sehiteaza occlu SR, dar freevent are carateranaplae (anomali smorfoloyice exmem de importante) In urms suspiciunii de BH ere obligatorie biopsiaganulionara sau a organull ctl (p. stobilieacorecta a aspectuli histologic. cel mai indica este biopsia anions) GGangionul care ica swspiciunes de lnsfors Hodakin (LHD) si necesita biopsi preznt: Pessistenta > 1 hana Dimensiune “5-2 6m ‘Se evita adenopaileinghinae si axilae pt ca sunt atetate mai freeventde antiene si modifica stractura ganglonulu imfatie (Cel mai fecvent se indica biopsiayanglionslu aterocerveal la un pacent care preznia _alenapstielteroerviala fara semne de aetare infecioasa. muna sa cu suspiciune de ralignitate in zona respectiva Diagnosticu necesita studi histo-patologic care incadeaza in forma de Hodgkn tipi sau atipica sin ubspul histologic de BH ups sabiliresdisgnosticulai este necesar un algoritm de investigatil care sa statsul biologic si comorbiiatifebolnavuli si apacitates de primi un tratament citostate, pe de o pan, s trebuie evaluata extensia boi pa incadra in cele 4 stad evlutve ale BH = HILG eu numaratoare de limocte > limopesialeucosteza => prosnosis neat = SH = cel mat fidel params in cea ce priveste evolutia bali reste cand boalaareo periods de eerudescenta,scade cand bolnavul ese inremisiune elinies) = Evaluarea testelorhepatice sa funtei renal - tbilese tolerantabolnavlui I sitostaticele pe care le presupune ratamentul BH = LDH -corelat cu masa tumorala Alburnina - marker de prognostic © Teste arcing - pa decide care este atnadinen att fata de sarcina, cats fta de boals| ‘Testare prezeta infect HIV valuareaimuistca~rleva extensia bli: in pezen,se considera ca sa mai buna smetoda este PET-CT pt ca substana cares injeceaza(Muoredeoxiglucsza) ae © afintate extrem de mare pt tesutriealectate de BH: este util at pera stadalizar si saeco Rx pul fas profil - daca exista susp de lez > CT toarace. abdomen, pein -elarfica extensia = Afeetarea spline! este importa -incadarea in stad = Atecurea hepatica = _Alect test os0s- de obiceiosteoscleroica (ostevblastica): PET este cea mat sensbils = Aectarea SN - aa: poate fl idemiliata prin RMN examinare fluid cerebrospinal. CT cerebral = Fractia de siete a VS pt a vedea tleranta pacientul a tratamenal eu antaccline = Ferilitatea- peste 75a din boinai se vindeca, dar pot devent ifetili dap ‘diministrareaeitostaticelor-barbati pot apela a depunereaspermel inane de sperma‘+ STADIALIZAREA BH cuprinde 4 sad dupa clasiticarea Cotswolds '--‘Stadiul I= in care ese prezent | singuraafectae ganlionara sou 1 snguraafectare evranodal, eu earacer lcalizat 1 Stadil 11 incare sunt tect 2 su mi multe nodurilimfatice +1 zona xtralimfatic, ew euracer daca. de aceeas pane a diafagmul supradiatgmatic sau subdiatragmatis) ~ Stadiul IH implica mutple afectr ganglionare imfstice de ambele par ale Ainragmului~-prezena uneiaectar extalimfatice de contiguitate.cu caracer locaizar ‘ly sun afta ganglion splenic hilar celiac, poral (eta abdominal sup) ts sant asst ganglion pareuorict iliac si mezentrci (zon inf abdominal > Stadiul IV’ ese stadt cu prognosicl cel mai putin favorbil: este caracterzat de afectareadifuza a unui organ extaimiatc. ndierent de prezenta sau absentaleiunilor limfaice(adenopaifor: MOH, fiat, plaman “ ‘Stadializarea A si este o stadialzare clinica, fra caractrinvsziv ‘A fara simptomatolosic B- febra 38 grade >2 sap, scare ponderala cu >10% in ultimele 6 lun si, eu mai tina importants transpratii noctume car obliga la chimibarea lei ~ Staal Bulky stadiu masiv. ie eu adenopatie de peste 10cm ie dismetral format ‘mediastnale depaseste /3 din diametral aterotoracc pe Rx standard de orace {In recut, se faceasadializarea anatomo-patologica ce presupunes laparotomiaexplortorie, cu splenectomie. cu fixarea onganelor pe linia centrala,biosic hepatic, biopsiaorcari orpan st ‘lune imfaties ce pareaafectata => nei o metoda neste prea invaziva cand determina diagnostic sau tpul de tratam ce trebuie aplicat, + INDICELE DE PROGNOSTIC INTERNATIONAL = o evaluare parametrica ce stbileste rognostiul bolnavilor ew Lit Factor impact ness = Albumina-< id - Hb <103 wi Sexul mascuin Varta > a Stal IV Nelewsocite>15.000 + Limite <600:mm3 sau <8% din ne de celle albe ** Supraviewire a5 ani seade pe masura ce erese nde factor cu impact neti prezent ‘+ Bola Hodgkin. din punct de vedere al abordariterapeuice lost impanita in 3 eatesoni Stadia! localiza eu prognostic tavorail Stal localizat ew prognostic nefvorabil Stal avansst A fast necesara pt a se diminua intensata protocol terapeutic. pt ea dupe 15 ani, pave ou BH decedeuza din auza eectelarsecundare ae erapi si nu din eaiza balios de prognostic netavorail liza "> EORTC (European Organization for the Research and Treatment of Canceri Adenopatie mediastinala Bulky = Afectatea a4 sau mai multe zone ganglionare = Varsta la diagnostic >= $0 ani 1 simptomatologie B si VSH > 30mm tora sau VSH > SO mm ora fara simprome B > GHSG (German Hodakin's Study Group) = Adenopatie mediastinala Bulky Afectarea a3 sau mai multe zone eanglionare ‘SimptomatologieB si VSH > 30 mav I ora sau VSH > $0 mm ora fara simpome B ‘7% singua diferent inte cele doua este numeral de start vangionare atte" “Eacton de prognostic favoril ai boli localizate > EORTC Fara masa mediastinala |VSH GHSG Fare masa mediastinal © _VSH 50mm fara simptomatologie tp B sau <30 mm in prezentaacstio << 3resunilimfatice estate ‘TRATAMENT 4 Terapia de fond a BH este ct intentie curativa: pa se obine vindecarea estenecesara “btinerea remisiunit complete; obtinerea remisiunil complete se caracterizeaa prin dsparita ‘uurororganometalillorevidentate rintr-n algoriun similar la todiaizae si revenirea le statusl biological ndividlui anterior imbolnaviri ~ -Remisiunea completa este elemental fara de care muse poate obtine vinieares respetiv.supravietuirea peste Sani in BH s+ Indiferent de staiu, Bh are o rata de cursbilitate> 75%, > 95% in stadilocalizate eu prognostic favorabil ins ebuie umat eu stritete protocol de rape (deze intervals) “® ‘Modalitatie terapeuice floste in BH |. Badioterape de mata - cu aeeleratoarelinire care foloe dozede 30-45 Gy petra fect amore in teeeu, cand raditerapia ers singura metodaerapeutica in stale localizte-UsiL) "Actual, iraiere se face pe zona afectata, ea i camp extns se zone ‘diacente, eu doze de 20-30 Gy Modilitai de radiotrapi extinsa cares fost abandonat din caua efectelor seoundre:radoterapie “in manta” (A) in Y inversat (B) si oti (in manta ~ prragonica + ¥ inversat= C)2. Protocoalele de chimioterpiefloste in BH Cel mai putin toxie= ABVD Doxontlena 35mm? Bleomicina = 10 Vim se administreaza iv. in iva | siz 15 din ziva Vinblatina = 6 mgim2 28 incepandu-se ummatoareacura de ABVD Gacarbazina 375 gm2__| (cuprinde?apicati a distant de 15 zit) BEACOP? cxealadat in formele eu prognostic nefavorabil cu extnsie marta boli stadia IV) si BEACOPP standard - sunt mult mat toxie pt MOH. dp tolerane digestive si nervoase: poate fi folosia pt un grup retans de bolnavi (cuprind Bleomicina,Etoposd, Doxorubicina,Cielofosfimida, incistina, Procarbszina Predaison - 1 trebuie sa stim ce eupind) MOP? - este prima care a adus cusbiitatea BH in stad avansst:cuprinde medicament non-ross-esstamt = nua acelas mod de intrts cu eeula neoplazica => nu da rezistenta (Mecloretamina. Vinctsina, Procabazina, Prednison- nu trebue sa stim): poate f folosit cand exist rezistnta lo ABVD sau in recaderiprecce. [n stadiult de BH forma clasica, loealizata, favorabila au fost propuseomultindine de ‘opti terapeutce si a demonstra ca toate au prognostic favorabi:alegeea ine ele este legata de gradul de atzctar l bolnauluirespestiv 1.123 zone limfaticeafetate> 2 ciclur de ABVD + iraiere locazata de 20 Gy 2. 34 afectari nodulare > 4 cicluri ABVD + 30Gy Aceastaabordsere trap care nu afect ata deobtinerearemisiuii completes nici rata de supravietire a5 ani este oabordare pur mai blanda deat cele anteioane ln stadiol Un cazul BH localizate eu prezenta a eel putin wnul factor nefavorabil se splica 4 cre totic. dupa care se poate efectua PET-CT pentru evalarea post: ‘erapeutca, Daca nu sa obtinutremisiunea completa se mat adaga ince 2 cic de ‘hinioterapie + obligatora inferential de aectare si de ar de seene de chimioteropie. radoterapie de meguvoltatlaculizats 30 Gr ln std avansate > oblignoru 68 ciclur de chimio ~~ radioterapie infact de raspuns) sunt obligatori2seeventechimioterapice dupa obtinerearemisiuni complete‘TONICITATILE trap 4 ites minor Infect virale Imunosupresie Distinct endocrine la iraiere:hiptiroidim. amenoree h. Gre Fibpozapulmonara-iradiere. bleomicina au fama festa mocandia adie insu cadiaes I >S80 my m2 de dovorsbicins| Steriiate la Fs B Intest oprotunste - mai als la splenetomizt festarepsinologica-perturbores vet eotdiene de etre prorecoalleerapeutice complexe © Cu potential fatal Aparitia de LMA si sindrosme mielodisplazice ‘Aparitia unorlimfoame maligne non-Hodgkin auresive Prezenta unorcancere de plaman. san. colon si sarsoume ‘Dope 15 ani install 1A ~INB, rata de moralitate prin BH ramane stabil la ~8%. in shit rata de montalitate rin neoplaii secundare,aetare cardia si infec continua st 1 Aceste toxcitati cu impact tardiv depind de: ‘Dosa si extinderescampului de iadiere Tipul de chimioterapieadministrat (ABVD mai putin toxic) ‘Varta a care se incepetatamental (eu cat tatamentul ese lao vars mal tamara cu suateresterscul de aparte a nei complicti) = Istoniul de imator (mi les pt cancer pulmonar) 4+ Riscul oltv dea dezvolta LMA poate eeste ine 10-80 deo + Rata linoamelor non-Hodgkin poate erste pana la 35 de or + Rata cancer de san, plaman stoma, colon = poste eres de pana a2 oi ‘+ Serecomanda ea Ia femeile inere la varstaprocteat, sa se exclda iradierea in zono toraciea pens a se micsorarscul de denvolare a cancerui mamar~> aplicarea 46 eure de himioteropic in tunctie de tail bois A spus ca din limfoame, si Hodgkin si non-Hodgkin, vrea sa stim: = Forme histologice = Stadializare ~ Forme de tratament ~ Toxicitate Restul informatiilor NU si 10CONTINUARE CURS ~ LEUCEMI ACUTE Leucemia acuta + Mieloblastica~ apartine neoplazie mieloida + Limfoblstca (imom cu precursor Bsa T)~ apartine sindrom limfoproiferativ Ambele sunt heterogene din punct de vedere clinic, genetic, morfoiogic stu de biologie molecule [La baza oricarei neoplaii se ffs un compartment celular stem malign. responsabi? de mentinerea si progresie procesult/enotipului malig. + CLINIC: ‘Ambele LA se carctrizeazaprintr-n proces malign care determina: = Acumulare de blast in MOM care sanguleaza hematopoiezs normal att fzic, ‘at i biologic prin reac de ip recepor-ligand, si determina pancitopenie, bitricitopenie = Treceres blasilorinsangele perfec ~ Infilirareadiverseiororgane de determiner de bos (cutanate, digestive, nervoase) ‘© In hematologie NU se vorbeste de metastazal! (celle sunt lidere ‘a circu in tot organismul si se pot stabill in orice test umac) 2 Semnele clinice sunt genarae de eitopeii = Febra (gramuloctopenie => infectie) = paloare (anemia) + sindrom hemoragic (twombocitopenie) ureriosoase + seadere ponderala + seaderea forte’ si astenie + infetirecurene sdenopatelimfitisa-citera + In LAL gangicniilimfatici, splenomegalia si heaxoms intalnite in procent mult ma maze {In LAM: determinari ocular, determinari eutanate, deterini la nivelul camerei anterioare «ochiului, infect + determinar eutente,hipervofis singivala (LAM morositera,eruptialergice si infetioase Tn LAL: adenopati, masa mediastinal, afeetare retina ~ afectares sistemului nervos,parlizie fciala detoritastrangulariénervaui VIL ds etr: adeuopatie, HTA intacerebrala datortaincapecitai seuageri LCR dele nivel emisferelar cerebral ia sunt a‘+ PARACLINIC: (pe etape) 1 HL ca ~ Bleitopenie = sndrom anemic usor/ modera sever! grav, eu trombectopenie care ‘variaza de a uoara la grava (cele asoiatecu CID precurn informs M3- ‘romilociar} = Anemie normocroma normocitara.hiparegeneratva deoarece madwva ese infirata cu blast = LeSN0 in oucemiialeveemic in care in 8 peritere, dar se intlness bitricitopeni Blast! in MOH > 20% (Jeovent 50's) PUNCTIA MEDULARA (evaluarea morfologicai: ~ Procent > 2% Blasi, cu aspecte morfolozice care pot sa sugereze qpartenent la linia mieloda cslle mai mai ev citoplasma mai abundents, cu 2-4 nuleol, ‘romana laxa si corp Auer - particule cu caracterpatognomonic) sala nie limfoida (eta de aspectl L1.L2, 12). + cbiigatoriu_ceretatea colori paameti: = glicemia,fanctia renal, FunciaFepatcs~pxcomoriditaileboinavull si tevaluace tolerant terapiel agresive din LA ~ YSHPCR, + congulograma, = emceulturi,uroculturi, secret biologiceprelevate din plage respective, = LDH~necesare pentru ea terspia este diferita de la bolnay la bolnav iz funetie de tipul de boala, de prognostic side comorbiditatile aociate! Pentru stabilirea apartenentei la una din cele 2 linii sunt necesare: 2. REACTIICITOCHIMICE: = In LAM: R, Mieloperosidarelor (colorsta in negra sin prezenta¢ in celulele blastic asigura apartenenta la linia mieaida) sR. Sudan-negraseseraztie nespeifie sunt specifice penra linia manoctara MS si MA. = InLAL: Ta (enzima care actioneaza asupranucleotdelor) si PAS (Far carscter petognomonic. cazuri nu se evidericaza bast in 3. FLOWCTTOMETRIA : (etna evaluat imunofenotipise) ‘re eapacitazea de examinare a unui numar extsm de mare de celle, extrem de reid si ‘ectuarea de histogame prin treveres fieace celui print-o raza laser care clastica tipul de eelule exprimet procentul 4, Precursor de Atg care arata ea celulele sunt tnere: TT, CD 34. HLA-DR, b. LAL eu Ly B ~CD 19, CD 20, CD22, CD 79A. CD 10 «LAL uLyT~CD2,CD3,CD5,D7 6. LAM~CD 13,CD33,CD 117, DIS ¢.Linsa monocitara CD 14, CD4, CD 11B, CD IC £.Linis ertoida ~ sicoforina Lina megacarioctara~CD 41. CD 614. EVALUAREA CITOGENETICA; ~ Prin eitogenetica conventional se examineaza crit iar eapacittea sa cevalueze intreg genom, agica tot cromazomi 5. IMUNOFENOTIPIC: LAL eu Ly: precursor timpuni de tip + LApeB ~ LAs cu celuls B > se suprapune peste LAL3 (Burkitt-lke) ~ caracterizata prin prezena imunoglobuline de supraita LALeuLyT: + precursor priv = LAT—care prezina toute cele 3 aspecte + Existadiferentaesentilaintre LA a eopialu inte 21 ‘8 copilului <2 ani sau adult cu prognostic nefavorabil: rezent cz Philadelphia este in 2-5% Ia cop, fata de 30% Ia opi + 1(12;21)-prezenta 28% a copii, 3% la edu + Hiperdiptoidie - prognostic tavorbil; prezenta in 30-40% cop 2-10% Ia adults {(4:11)- prognostic nefavorail; 60% din pacienti <12 luni racla LAL in restul srupurilor de botnavi AL de tip B sau T este acelas!Incru cu limafomul limfoblasti!! Pt ca exista limoprolif maligne eu precursri de tip B= LAL B si imtfom limfoblate s limfoprotif ou precusor de tip T~ LAL Tsilnfom limfoblastic. Sunt, dpdv biologie strap, acelcas entitati, cu aceleasi anomali citogenctice,singuradierenia e ein EAL naiferen: ani, cu prognostic favorabil, 5: de masa tumorala ave blast medulari > 25% icin limfomullimfebt de ‘last din maduvn < 25% si prevaicaa organomegalia si adenopatia, rasele medhastinale ‘+ DIAGNOSTICUL DIFERENTIAL: de organomegaie se face cu ‘Anemia plastica, LES. PR, alte limfoame, metastazecsoase ale uno newplazit solide, sindrom mielodisplavc, react leveemoide ‘+ PROGNosrIC: 1. LAM ~ Favorsbil~varsta < 50 de ani, stetus biologie bun, absentafenotpul de multirezstents la drog(ctotatic) fara expunereanteroara la eimiotsdzoterapic, fara mielodisplazieanterioara, fara prezenta cel 3 anomali citogenetice ca cagae favorabil (8:21), inv (16) (15,17) si fra anomahi genetic NMI si CEBPA. + Nefavorabili— varsta > 60 de ani, status biologic alert, ancmali dtogenetce complexe (monosomie 5, 11¢23), moleculare (MLL./ FDL3 dupiict).sinéroune ‘mieloproiferative sau mieiosisplazice in antecedente LAL + Nefavorabili prezenta unui numar erescut de celule le diagnostic, ancmalii sitogenetice (4:11), (9:22), mezenca markerilor de linieB fara CD 10, numas de saptamani necesare induoeri emisiuni complete > 4, varsta > 60 a in funetie de apectecinice, maifetariclinice si+ TERAPIA ‘AL LAM. Ene aiversificat in funetie de grupul populationel care se adreseazs 1. Tratamentul Solnavulu tanar capabil sa olereze trait intensive 2. Tratamentel bolnavuli in vers sau e3 comorbiditat multiple, reapabi 33 suport teapit intense ~in acest cz terapa de fond va fi cu caractr pleat 5. ‘Tratamentul LA care sunt secundare unorsindroume mielodispazice seu unor cexouner a eximiofadioterapie 4, Terapia LA promielcitare care (ATRAY in indcere i mentiner: ‘5, Terepia LA larecadere sau rezistest + Terapia LA. 1a blnaval unas: Este de fond sau de sustinere “Scepal aesteia este vindecares,curbitae se poate induce don rin inducerea remisiunit complete sk Prime etapa = induetie - Schema de tratament 3 cu 7” -vizeazaremisiunea ‘complete Citarbina —perfuziecontinus 100-200 mg/m2, timp de 7 zile ‘Daunoribicine - 60.90 mg/m, in bolus in primete 3 zite = Este o cura agresiva, aplasia, distrage cela maligna, dar dstrage si parte din hematopoieza normale, asfel ea bolnavului ise va administra masa ‘riroctara, masa placketara si antisoterapie eu spectr larg, éyparecoltarea (probelor bojogice!!! = Remnisiunea completa poste f obtinata dupa une sau mai multe seevente/eure [emisiune completa = <§% blast! in MOH cu suspiciune de maliga, ‘mumar de neutrofle in periferie > 1000, tromboeite >100,00¢ si bolnaval ‘este independent de transfuria de sange. = Indifeent de procentl din celuleie bo navului in cae se identifia (8:21), inv(16) sau t(15:17), se pune ditgnostic de LAM 2/3/4; pt confiares rersiuail no este necssaraidenficarea apomalilor la nivel molecular, dar anata lor dupa disparitiiials => reexpansiune de boals ‘Daca dupa pococolul de inducte se opreste terepia, bolnaviirecad dupe 4-8 tun Reta remisiunilor complete in LAM, botnaval tanar este de 60-80%; daca se plea terepie post remisue completa vornavea rata la 4 ani (aproape echivalent cu Vindecarea) de aproximatv 40% 1k Terapia post fnducere remisiene ~tinteste bo cestedetesabla prin exmenl mortelegi ol MOK. ‘Daca nu se face consolidare dupa indus, bolnavi prezntaprces leucemic cu tendinta de a reexpansions sides determin boaia cu recaere “Terepia post inducere a remisiunii complete este ghidata de etcetera ancmalilor genetic si molesulere esa administrare de acd allirensreinoic ‘miaima reriduala cae 2 **Gene favorable ~ supravietit ln 4an\ in aproximativ 60% cazus **Gene intermedia supravistute la 4 ani in aproximati 30% cazuri **Gene nefavorabile ~ suoravinsit la ani aproximativ 10% eau 6+ Terapia postinducere a remisiuni: complete poate sa faca ape a + Chimioterapie de consolidare Auotensplant = Transplant allogenie + Gitarabina ~ a cazurile eu prognostic favorabil in doze mavide 4/2. i ‘ecursde3 oe, I interval de 12 ore in aaa 1/3/5 este sufiiena: sta de smortalitate redusa <4; + Allotanspiant medolar te boinavi euise intermediar, daca sunt tne si au ‘donatori HLA compatiili * Grupa cu rise inalt va necesitsitroducerea in triahuri pen idemiicares de no ‘erapi sau chimioterapia standard de indcere a remisiuni urate de llotransplet. 1! Allotransplantul are impact de curabilitate major - prin reactia de grefa ‘contra neoplazic, dar rata de mortalitate minima este de 20% ~creste ou varsta, B LAL ~ in ince de vasa existe prooeoele dif s complexe pera vrapie in LAL 1. Inducerea (a adul~ Vinesina, -Asparaginaza, Ciclofostamida sn comico: tot in inducre su in consoidare sb ada noi cosa: Ete 6 Mereapto-Purna care, prin expunerea celui maligne la mai multe dur, 3. determine redaerea ve tunoraleeat mat mult, 2. Profilaxia SNC- Citostatcee nu parund in SNC a in testa iva neces rofilaxiadeoseceresaderile in LAL se fac lanivel testicular, malar st SNCs up inducere remisivoi complete ese obligate prfisra SNC, care sev fectua administra itratecal de citozina, arabirozid,cortcod si Metorenat + iradiere in $ sine pe SNC. 3. Consolidarea precoce si tardiva care rotates edauga ni totic I ele din induc, ae tnese masa ravorla minima reiduala (ra ml oat ‘demifieata a examen morfologi). Cite remisiuns comaleta = qelesicain ‘LAME <$9 bast in MOH, puameaihemstologiet multuniter (1000 sranulocite,>100000 1) si absenta necesita ansuzil 4. Terapia de mentinere~sdiinstata so forma ce eure pul au else de Mercapto-Purin si Mettexat aptamanal + O paricuartate este LAL PU poz ~ Prognostic nefavorail = Necesiaadministare in nduetie si mentinere «unui inhibitor de txoein-kinzo, pe langatratamentul sgresiv chimiterapic Consoldare prin alloanspiantmedular aBlnavi cu rise nat (cel mai oa remtat <35 an) Afotrangplantl nus are oll penn ea ae ela inferoere ciotespil + Rata remisiunilor la adult in LAL esto de 60-80% ra supravietite la 3 sa de 30% Ie pacent cv aliovansplantrou! micloproliferativ eronic ‘Neonlaile mislide ewnice sum hol deexlla stom in eam existaw proliferate unica sy ‘rulilisaea pe linia eriuvida, meeseuriosiuwa, mosucitara sou granules => eresterea or Jsselule, in eagyorile nspective sta ee ent mal genetee preety A\K2, CALR sau ML sau fama Hin PY AK ‘romzomiy [88.13 si 20, geste anemali gentee variaza inte 10-80 ureava in absent timalilor ob Poictins. romispoetinay Neves miu nei eelule stem {clatter MOH ese N sau ma batt: prbeeata de blast din MOH poate fi normal saw usr eresent, dar obligatoriy <20%% temutpisca. la poretic aspirate sau ops estoomedulara, cue ef muigna, dar ste ‘fuuts ees ve inseam ea eriteitle ganlocitee si tombocitele din pris sum evan hematopoietic prfitencva s se ‘aduve de clona malign dar acasta are canacitas de maturare evasinrmal si ee, "Psvluta este mareata Ge -translrmared in LA in procente inte 54M s ‘evenimente uomboembolice ta anomlilr ivcinknaecor PY 00 JAKE + T= not JAK2= 20% CALR + ibro7aidiopaiea (PMI) = 38% JAK3 + Sr CALR + 10% MP al CALIRsi MPL nu este ela in genera sr eshoprliertiy sau in dotrminancs ‘necputuitdezy in PV. TE sat PM). da on olin tansformanea levee ls hietul ean comsarinent celular stem este achiziionata anomaliarespeetta: se sie ea ‘hematopoicea elonala este amteroaraapartct anoniilor JAK? si MP-. Neuplile miei sunt Aette: LAI Choice -» sindroamele misloprliferatine Sindromul clopeliteraie Pht povitiy = Leu eiia ranulociata eonica LGC) Polictema vera (PV) Irombocitemia eset hemiragnes Micloibwoza primar (PUio otal mulipnenta emai Compartment ella stom is re og are capitate su evolve aap Finis milo. eat teat fini io 8 en pewental ain tn frat Bastice din FG sua de tp Iranstemaril blasts (Clomaltatea este elemento Tndamenta are recede tamsorare malign: pri eto adr Jw LGC elonalitaten poate iden 1 Cereetarew tenoncinoi J Ba owas test (toe0h-bte nA peu c7si gos H peel e792 {a tae boteroz ‘envionate ot de tp eens = ps taste ev hi Sarin elu a incimns 8 5 6 Jngetivewa. iar eeu rams se «vin svenvina 1 ‘Daca pe linia hematopwicticsaareo glu eare eapata a ants te pie elon iv deveni prominan: 0 sStanguleaza rest hematopo procentel de clule eu izocnvima A. respestiv 14 se derectiiea ori eu gena Is Anu mai ese 50-0), in Faas ele apis da patie. = Sstfl fst demons ints elenaitate 1 GC: hea sina tritoeite granulocite, meyacarineit. ones, omboette - aati eb penicu ca prima acceusi avin, 0 Sau B. care devine predominant Anomaie cure determina earacierul cima SL Adeniticn LC este U2 ca ie fo gene de fusiune BRCABL (Ceomozom 22 eu gena ARC + yromrom 8 eu gena ABL => translate reps Silungire eramozom 9 =* eromezont Phiadelphis * = go bibs de fizione BRC-ABL Aeeasta anomie witgenstiea ee eatigat in tmp. vane Jeena formar uni 1c ht a tensa proteine ev activated eons (Gena ABL- de pee79 se rape a pa a pate nize se pat ip gen BRC de pe eromorna 22 in 3 punate ‘i. Bungtal minor dune esol et "Cel ma feevent in | AL = Gana hibrida 2 = Caacnproveina PI ou ativitate TR aly HLS ma atenst aes be Pumetul msi = Cel mai freesen in LGC wedunayy tele ‘ibis 2 = Proterna ibrads P2Veu ative 1K dese tom deat sem AB ce Puyetul mie = dss ct = Menica na Por ha din 22 ~ hab Te pee 9 > go Wd= Inwate cele rn hibride domenil tinzinhinavic (TK) este dente si gpartne 2 9. din poviunes ABL a2-a|: doar poniunea din gona BRC diera: €-a2 (pentru P19), 2a (pn DE1W) sie 1.82 pL P28: BRC-ABL. este capbila sa determine» moditiare in imroetiunea celulelor stem hensatpietice microm elu determina eltrari. dar repreziea so plea biolugiee INRKB. MAB kina wene BCR si pene dervelarea cont maligne + Aceasta anomie genet Independent at de Simul de lowe proven pn + CUNICS PARACLINIC on holnai sun descopeiti ase ae. cute balsa, pale afbetunit pe HLA nr ereseut de eat dover la stanga formule lencoetare, pana la mielob ast Fie la evalurea stem elinicianului-> splenomegalie (in ipsaatorsimpome) anal hier eu deviese Meier sistemice = Stare de asin’ Oboseala = Pieedere pears “Transprai pe - mai ales neste ‘Senzatie de plenitudine si saietae prevoce din eauza dimensiunior spline! Sd hemoraipar -disianetie plasketara Fenomne de anita putoasa Ale seme Splenomegulia- 76% din eazui Aetie mowderat’usoar «62% © Letasocitona> 10,000) - 72%. ipsrPlachetva pana ka 70.000 «34» Infitae ganglion Finan Prezenta die a stanga pas Ia mills, cu prezenta taut element seria mielcitarainsangelepertric Jn fava ageeleata erese: progenies deb 10 Ia 19 i hayolia peste 20 egumen alte testa tmai les in taza blastic) Lov evotucuza in 2 1. Fass ero = Holnsval es elas bine = Prevent v7 Philadehis + Latdiagnostie se earaterzeaza pin splenomegale hipertinocioza ~100.000, cu doviere [a stanga pana la ieloblast = <8 blast! ia MOH, « prezen bazolle sf eons abst fistatuca asain lesions Seaata sau sentsa Fee Cites obligatoria de diaunonte este proven e7 Paste + 98¢e lin caauti a6 Pi + 2.3toau gona BRC-ABL. tara ex Mau evolu simlara eu GC ees se considera ct levine etenetce mast zie dr inte a 2.Sto time de LGC Pht nes an evolutie apes, sa ie gs AL si ran a inte TK, Tinuta sub con eu hltwvise, eet aps Sani ona tarts Fava tardiva -eupyinds > byt eles Davee sha De oie’ dueaza 6-12 Ian 10-19% blast am periterie sau MOI evential~evteriu OMS: Simpomatologie nis nai * pacintanernie * wombocitoperie Sau biperpaehetoza 1 il. * splenome le responsi fea eu hoses sa OFS * poate eest Fides med * poate eeste evolu conta ¢pin aarti Ue noi anamai cite tice Fa blasiea = fia terminals = Igussmi wuts + Stare genera alteraa Pancitopenie + Blasti>20% (eriteria OMS} + Proliterae bawics extrmedulrs + Prozente de aglomerari de Wn MOI sa est nidostoames + _Asociat pot apure noi arama eteyenetice evolu lanai DPRINCIPH DE TERAPIE 1 LGL sunt 2 modal de anne verapetnics in prevent 1. Alloansplant medulgy (LX compa refers amills ans Familial n eau ew pragnosti nekworabi ‘Meta terapeutics ert de sph mortalitate de min =. pviemtl py re arew stad sate erete eu vars si combi rin rerio eactic roto comme ym ae est unum eels ‘Mem primitive care a eases Uo mins si dea aetemuns erate neoplaviel «spe dkoseire dihitr detain (Tse impact supra recursontoy eeulel stem CD34 tanve si sera ek stom itera Ramune « opine de ckesvund in cael in cane mu bine rps ws terapia eu IK sa evi un Lstor de pygmnie motor sa 1hibit de sswzinkina UTR PRIMLA LINIE TERAPEUTICA: carats pleats. dest are relate are buns, tea tatamentl nu poate opt dewarece in $0" din eszur, boalarecade “Mesoltatea de aetiune este aceva va Noeheazaanumiteste-ri = Inmed noel. in LGC exisa 7K. subs inmpreona ew A 1P actioneavs asus ulu eterna evolia ces malign = adicaateea7a ul matrar ella: determina pediterare sinha apap: ean 211K oni se Bleheaatiitatea TK nas mai actonea supra subs si se ad mica ane revorsava ersten sea ato erie al TK RRC-ABL. iar clula muligna are capasittea de a se slterentia, dea se maura st 3 man pri apoptoe Liston moddalitateterapeutica avantajoasa pentru ea arc earacter tate si wa deeateelula si clona maligna, neinfluentand eelelalte eelule «din organism in LMA.» seoventa $:01:7 este foarte afscieaza deca ella maligna, ci determina 8 panitopeniesevera care esva prea nu hovesita tronic de sustinere) Sunt mai mule genera de IT {&. Gonerata | natin rim intros in eeapia TK: 8. Genera Hes - Nilo Dash De retina! Pentru ea fare dtiane asus une anoml T31S1 la nila gone BRC-ABL ahiITK > to prima lini eranoutiea se incepe ea orca din ITK - Imatinib Niotnib su 3 Genera Ms Hosts, Pomatinth ‘sre godifica TI. mutatis risen htt el Dassinis 1 Disc spare imokrani st ins ee toss ficient => revere hat Th de7 Viizares 11. si tua in considera un allteanypant mer ee aanajul bolnavilor eae au far dese prognostic neti ari a aspund favorail i prima dar mai ales ea dea Hea ie peut 1) BH ‘omsiderar in nar asta 1 Lin Mba de trap «pasa Ponatni este sin date eiicnt 8 InLGC exis 3 tinue romisiun, mea completa hematologiea -prepune revenines bln uli a ststustl sinainte de boala. HI.G eu parame normal, spina nepalpabila: esc v rmisiane sor de wbtinat ew TK 2, Remisiunen citogenetica - este mpl cal nu se mai evideettara eons Philadephia a examinare eneogenetca > 200 gelule sal tent FISH se idemttiea 1-33% metataze Phe tna st mir mimics veal va ne 5. Remisiune moleeutara - uses. dsotilcs in funetie ue sensi + MRX-Vecluiaanoralaa i etule USRC-ABL 9.1%. = reducers ae! boew + MRA se detetea/s 1 gens BRCABL la MRS BROAN ht 0.0K) coe st tte fekaste d W 010 de ene AB som ie iiHl > NRT BRCABIL “0,7 fi diy gonele AL Jo SRE BRC-ABL “0.01 © fe ames snc. 08 ii 4. ht eee rede de ‘+ Reducerea mase’vumorale slut 1, + Un bol se pre align in weganisnaa icv cancer can evista MI elule neoplazies=apeos thy elie + Remisiunea hematologica completa = 0!"= 10°= Igreotule neogavie residual rete complet = 10" ~ 1 eelule maligne Ineazul raspansului molscular MIR3 «108 chivaleaza eu 0.1® BRC-ABL din rele ABL.- ne eelule maligne La 10 = rasp molec MRE Lest" = rasp moles MAS Cand BRC-ABI. nu este idctifieat prin MIR344.5 - se considers raspunsul molecular este complet si este actor de prognoti Evorabil ‘Schema: enrelare nivel BRC-ABL cu nr de cule leucemice reziduae (repradusa dupa slide) Niele Proce xm ecco oan medie obras diagosticare BRC-ABL iw TY / | \—SaEeeee | . v spun crogencis compen Ge Rasps ts aprox 108 = rasp molecular major \, Mote \¢omate: / | NM NY