FARMACOLOGIE

AMG I

Prof. Caraban Iuliana

NOŢIUNI DE BAZĂ SPECIFICE MEDICAMENTELOR

1.1. Elementele componente ale unui medicament.

Conform definiţiei agreate de Organizaţia Mondialã a Sãnãtãţii (OMS), orice substanţã sau
produs utilizat cu scopul de a modifica sau explora un sistem fiziologic sau o stare patologicã în interesul
individului cãruia îi este administrat se numeşte medicament.

Altfel spus, medicamentul poate fi definit ca substanţa sau produsul (rezultat din asocierea mai
multor substanţe) utilizat în scopul prevenirii, al vindecării bolilor sau al îndepărtării unor simptome
supărătoare pentru individ.

Noţiunea de substanţă medicamentoasă (substanţă activă) defineşte substanţa care are

proprietatea de interacţiona prin mecanisme fizice, fizico-chimice sau chimice cu moleculele, atomii sau
ionii din care este alcătuită materia vie, declaşând succesiv, la nivelul organismului, un lanţ de reacţii,
care se manifestă practic simultan, sub forma efectului farmacologic. Prin urmare, acţiunea biologică a
subtanţelor medicamentoase este determinată de structura chimică a acestora şi implicit de
proprietăţile lor fizice, fizico-chimice şi chimice. Prin acţiunea lor, substanţele medicamentoase au
capacitatea de a modifica funcţiile diferitelor celule, ceea ce se reflectă asupra întregului organism, ca
urmare a interrelaţiilor complexe ce caracterizează organismele vii.

De cele mai multe ori, asigurarea eficienţei terapeutice a substanţelor medicamentoase (active)
depinde de asocierea acestora cu substanţe auxiliare.

Substanţele auxiliare (excipienţi) sunt substanţe inactive din punct de vedere farmacologic, dar
care influenţează favorabil manifestarea efectului farmacologic al substanţelor medicamentoase,
îndeplinind mai multe roluri, indispensabile pentru utilizarea substanţelor active în scop terapeutic.

Formele sub care sunt prelucrate substanţele medicamentoase împreună cu substanţele

auxiliare, pentru a putea fi administrate în condiţii optime şi folosite în mod uzual cu eficacitate maximă,
poartă numele de forme farmaceutice.

Prelucrarea în forme farmaceutice a substanţelor active şi auxiliare se realizează prin

intermediul unor operaţii farmaceutice generale (cântãriri, pulverizare, dizolvare, solubilizare, filtrare)
sau speciale (granulare, comprimare, modelare, etc), care fac obiectul tehnologiei farmaceutice.
 Substanţele medicamentoase sunt în marea lor majoritate sensibile la factori externi,
degradându-se în timp. Din acest punct de vedere, formele farmaceutice asigurã stabilitatea în timp a
substanţelor medicamentoase cu pãstrarea proprietãţilor terapeutice ale acestora.

Formele farmaceutice sunt la rândul lor protejate de factorii denaturanţi din mediul înconjurător
prin intermediul ambalajelor.

Prin urmare, elementele care definesc în totalitate un medicament sunt următoarele:

• Substanţa medicamentoasă (activă), caracterizată din punct de vedere farmacologic, respectiv

farmacodinamic, farmacocinetic şi farmacotoxicologic (inclusiv teratogenitate, mutagenitate,
cancerogeneză) şi fizico-chimic (identificare, conţinut, proprietăţi fizico-chimice, puritate, stabilitate).
Caracterizarea farmacologică este realizată în urma experienţelor efectuate pe animale de laborator.

• Substanţele auxiliare, caracterizate din punct de vedere farmacodinamic şi farmacotoxicologic

(toxicitate acută, toxicitate a dozelor repetate, teratogenitate), prin efectul pe care îl au asupra
absorbţiei substanţei active şi din punct de vedere fizico-chimic (identificare, conţinut, proprietăţi fizico-
chimice, puritate, stabilitate). Caracterizarea farmacologică este realizată în urma experienţelor
efectuate pe animale de laborator.

• Forma farmaceutică ce se caracterizează prin compatibilitate, eliberare, stabilitate, toleranţă,

aspect, valabilitate. Toate aceste caracteristici se determină prin cercetări farmaceutice.

• Ambalajul, caracterizat prin natura materialului, compoziţie, puritate, compatibilitate

farmaceutică şi cu uzul terapeutic, teste microbiologice.

1.2. Substanţe medicamentoase (active)

De obicei substanţele medicamentoase se clasifică în funcţie de două criterii şi anume:

natura (originea) şi compoziţia lor.

Luând drept criteriu de clasificare natura lor, substantele medicamentoase pot fi împărţite in
urmatoarele categorii:

a. substante anorganice (minerale) care pot fi naturale (obţinute din natură) si de sinteza (rezultate in
urma unor reactii chimice);

b. substante organice, care la rândul lor pot fi:

 naturale
 de sinteza
 de semi-sinteza.

Substantele farmaceutice organice naturale se diferenţiaza (în funcţie de originea lor) astfel:

1: substanţe de origină vegetală, care pot fi plante întregi, părţi din plante, extracte vegetale sau
substanţe active chimic pure izolate în urma proceselor de extracţie din materii prime vegetale, produse
obţinute din culturi de celule vegetale;
 2: substanţe de origină animală - organe, ţesuturi sau glande, extracte din ţesuturi sau produse
obţinute din culturi de celule animale;

3.: substanţe de origină microbiană, care sunt produse ale metabolismului celulelor microbiene
şi se obţin prin tehnologii de biosinteză. În această categorie se încadrează şi produsele biosintetizate de
către microorganismele modificate genetic.

Un alt criteriu de clasificare a substanţelor medicamentoase (utilizat în special în tehnica

farmaceutică) în care substanţele medicamentoase sunt considerate materiile prime pentru obţinerea
formelor farmaceutice, este cel referitor la compoziţia acestora. Din acest punct de vedere, substanţele
medicamentoase pot fi:

a. substanţe unitare;

b. substanţe complexe.

Substanţele unitare sunt alcătuite dintr-o singură specie moleculară, corespunzătore unei
singure structuri chimice bine definite (papaverina, penicilina GK, insulina, etc.). Aceste substanţe au un
conţinut maxim omogen în toatã masa, nu conţin impurităţi sau conţin impuritãţi în limite minime. În
principiu, substanţele folosite la prepararea medicamentelor trebuie sã fie foarte pure, mai pure decât
aşa numita calitate "pro-analisi", calitatea lor fiind denumitã "farmaceuticã".

Prezenţa impurităţilor în substanţele medicamentoase nu este admisă sau, cel mult, sunt admise
anumite impurităţi în limite extrem de mici, deoarece aceste impuritãţi pot avea acţiune toxicã asupra
organismului sau opusã substanţei medicamentoase şi, în anumite situaţii, pot determina dificultãţi la
formularea farmaceutică.

Substanţele active complexe sunt de fapt amestecuri de două sau mai multe substanţe şi sunt
de regulă produse biologice vegetale, ca de exemplu extractele vegetale, în care, alături de unul sau mai
multe principii active, se găsesc şi o serie de substanţe inactive din punct de vedere farmacologic, dar
nedăunătoare organismului. Extractele totale şi extractele purificate sunt substanţe medicamentoase
complexe în a cãror compoziţie se gãsesc mai multe substanţe chimice, dintre care unele au structurã
chimicã şi acţiune farmacologicã bine cunoscute, iar altele nu sunt bine definite din punct de vedere
chimic şi farmacologic. Acestea se folosesc în terapeuticã pentru cã, pe baza experienţei acumulate, s-a
constatat cã sunt active sub aceastã formã şi pentru cã, prin mijloacele obişnuite, nu s-au putut separa
în componenţii activi, iar substanţe sintetice care sã le înlocuiascã nu s-au putut prepara. În general,
aceste produse sunt amestecuri neomogene, standardizate numai în anumiţi componenţi şi anume în
aceia care pot fi determinaţi cantitativ. Substanţe inactive (substanţe-balast), conţinute de aceste
extracte, în anumite proporţii, nu pot fi îndepãrtate în totalitate fãrã a se pierde şi din substanţele
active.

Substanţe medicamentoase pure, de sinteză, semisinteză sau biosinteză, care au acţiune

farmacologică sinergică sau care se potenţează reciproc se pot asocia în vederea prelucrării într-o formă
farmaceutică adecvată unică şi caracteristică unui medicament unitar.

Pentru evitarea confuziilor este necesară precizarea diferenţei între termenii substanţă activă şi
principiu activ. Principiul activ este o noţiune folosită în cazul substanţelor medicamentoase complexe,
pentru a defini acel component al unui amestec de substanţe naturale dintr-un extract, care are o
acţiune bine stabilitã asupra organismului.

Un alt criteriu de clasificare a substanţelor medicamentoase se referă la tipul de procedeu

tehnologic de bază, utilizat pentru obţinerea lor. Din acest punct de vedere, substanţele
medicamentoase se pot clasifica în urmãtoarele patru categorii:

- substanţe medicamentoase naturale, care se obţin din materii prime naturale de originã vegetalã sau
animalã prin procedee de extracţie;

- substanţe medicamentoase de biosintezã, care se obţin din materii prime de originã microbianã în
urma unor procese de biosintezã (în anumite condiţii de mediu), urmate de extracţie;

- substanţe medicamentoase de sintezã, care se obţin din materii prime artificiale, în urma unor procese
de sintezã chimicã.

- substanţe medicamentoase de semi-sintezã, care se obţin în urma modificãrii prin sintezã a unor
substanţe naturale şi prezintã noi proprietãţi farmaco-terapeutice.

În afarã de natura, compoziţia şi tehnologia de obţinere, existã şi alte criterii de clasificare a

substanţelor medicamentoase, cum ar fi: structura chimicã, acţiunea farmacologicã, organul asupra
cãruia acţioneazã, etc.

Clasificarea în funcţie de structura chimicã nu este cea mai reprezentativã, deoarece substanţe
medicamentoase cu structuri chimice foarte diferite, conţinând grupe funcţionale diverse, au adeseori
acţiuni terapeutice asemãnãtoare. În schimb, clasificarea în funcţie de acţiunea farmacologicã prezintã
avantajul de a încadra în aceeaşi clasã substanţe medicamentoase cu aceeaşi acţiune, favorizându-se
astfel stabilirea unor corelaţii între acţiunea farmacologică şi anumite elemente de structurã chimicã.

1.3. Substanţe auxiliare

Substanţele auxiliare se asociază cu substanţele active pentru că ele pot influenţa acţiunea
farmacologică a acestora în următoarele direcţii:

- unele substanţe auxiliare au rolul de a favoriza pătrunderea substanţei medicamentoase în organism,

servind drept vehicul dizolvant (cum este cazul apei , cu ajutorul căreia se pot obţine soluţii
medicamentoase oftalmice, injectabile sau perfuzabile sau drept baze se încorporare cu caracter
hidrofil, cum sunt excipienţii hidrofili folosiţi la prepararea unguentelor (bentonitele, PEG-ul,
metilceluloza, alcoolul polivinilic, pectinele, etc.

- o altã serie de substanţe auxiliare au un rol foarte important în menţinerea stabilitãţii fizicochimice şi
biologice a substanţelor medicamentoase; în acest scop se folosesc antioxidanţii (pirosulfiţii, cisteina,
acidul ascorbic, etc.), agenţii chelatanţi (EDTA-sare de sodiu), conservanţii (fenoseptul, nipaginul,
clorhexidinele, etc.);

- unele substanţe auxiliare se asociazã substanţelor active cu scopul de a imbunãtãţii absorbţia acestora,
în sensul de a o accelera (compuşii tensioactivi de tipul tween-urilor), sau de a o întârzia
(polivinilpirolidina - PVP, metilceluloza, carboximetilceluloza);
- o altã categorie de substanţe auxiliare sunt folosite cu scopul de a corecta gustul sau mirosul neplãcut
al unor medicamente, atât pentru adulţi, cât mai ales pentru copii (substanţe edulcorante sau
aromatizante, etc.).

1.4. Forme farmaceutice

Prin prelucrarea lor în forme farmaceutice, substanţele medicamentoase pot fi mai uşor
administrate, într-o formã mai plãcutã şi cu eficacitate maximã.

Obţinerea formelor farmaceutice ca urmare a prelucrãrii substanţelor active şi auxiliare se poate

realiza fie "în mic", în farmacii, fie "în mare", în industria de medicamente şi poartã numele de
condiţionare sau formulare farmaceuticã a substanţelor medicamentoase.

Formularea farmaceutică poate fi definită ca “procesul de selecţionare cantitativă şi calitativă a

substanţelor active şi excipienţilor în funcţie de forma farmaceutică şi de operaţiile pe care obţinerea
acesteia le implică” sau ca “procesul de selecţionare a formei farmaceutice, pentru o substanţă activă
dată, în funcţie de calea de administrare”.

În mod curent, în practica farmaceutică, termenul de formulare are şi un sens mai restrâns şi el
se foloseşte pentru a desemna compoziţia calitativă şi cantitativă a unei forme farmaceutice.

Pentru stabilirea compoziţiei şi formei unui medicament, adică pentru obţinerea unei forme
farmaceutice, se au în vedere o serie de factori şi de considerente legate de proprietăţile fizico-chimice
ale substanţei active, de aspectele biofarmaceutice sau de biodisponibilitate şi de cele terapeutice.

Cunoaşterea completă a proprietăţilor fizico-chimice, farmacocinetice, farmacodinamice şi de

biodisponibilitate a unei substanţe active este cazul ideal, spre care se tinde, dar care este greu de atins
pentru cele mai multe din substanţele medicamentoase uzuale.

Dacă substanţa activă există în mai multe forme cristaline sau ca diferite entităţi (sare, ester,
hidrat), alegerea celei mai adecvate forme se va face în funcţie de modul de administrare şi de
considerentele de stabilitate, solubilitate şi biodisponibilitate.

Fiecare tip de formă farmaceutică cere un studiu amănunţit privind proprietăţile substanţei
active: proprietăţile organoleptice, dimensiunea particulelor şi suprafaţa specifică, solubilitatea, viteza
de dizolvare, coeficientul de partaj, constanta de disociere, proprietăţile cristalelor, starea de hidratare,
stabilitatea, proprietăţile reologice şi compresibilitatea pulberii de substanţă activă.

Formele farmaceutice pot fi clasificate în funcţie de mai multe criterii, dintre care cele mai
importante sunt următoarele:

a) starea de agregare, în funcţie de care formele farmaceutice se împart în:

- forme farmaceutice lichide (soluţii injectabile, soluţii buvabile, soluţii uz extern, soluţii oftalmice, unele
emulsii sau suspensii injectabile, buvabile sau pentru uz extern);

- forme farmaceutice solide (pulberi, granule, comprimate, drajeuri, supozitoare, ovule);

- forme farmaceutice semisolide sau "moi" (unguente, creme, extracte).

b) sistemul de dispersie.

Întrucăt orice formă farmaceutică reprezintă un sistem dispers, acest criteriu de clasificare este
considerat ca cel mai adecvat pentru studiul formelor farmaceutice.

În funcţie de particularităţile structurale, respectiv de afinitatea reciprocă a componentelor şi de

gradul de dispersie (adică de raportul dintre mărimea particulelor fazelor care compun sistemul dispers),
formele farmaceutice se împart în categoriile ce vor fi menţionate în continuare.

Forme farmaceutice omogene sunt sisteme disperse omogene, respectiv dispersii moleculare
sau ultramicromoleculare, în care faza dispersatã şI mediul de dispersie, adicã faza dispersantã au
afinitate reciprocã, în sensul cã sunt miscibile sau solubile una cu, respectiv în alta. Aceste sisteme sunt
formate dintr-o singurã fazã cu una sau mai multe specii de molecule. Dimensiunile acestor molecule
sunt comparabile, fiind de 10-7 cm. Un exemplu de astfel de dispersii sunt soluţiile. După modul de
obţinere, formele farmaceutice din categoria soluţiilor se împart în: soluţii obţinute prin dizolvare (soluţii
uz extern, soluţii injectabile şi perfuzabile, soluţii oftalmice) şi soluţii obţinute prin extracţie (soluţii
extractive apoase şi soluţii extractive hidroalcoolice (tincturi, extracte fluide).

Medicamentele din aceastã categorie difuzeazã rapid în organism, se absorb uşor, dializeazã şI
de regulã nu pot fi separate prin membrane filtrante sau ultrafiltrante

Forme farmaceutice neomogene (sau heterogene) sunt sisteme disperse heterogene. Ele sunt
formate două sau mai multe faze, ca urmare a lipsei de afinitate reciprocă între componente şi/sau a
diferenţei dintre dimensiunile particulelor fazei disperse (substanţa medicamentoasă) şi a celor ce
formează mediul de dispersie (substanţele auxiliare). Formele farmaceutice din această categorie se
caracterizează prin prezenţa suprafeţelor de separaţie între faze, cu consecinţa apariţiei unor fenomene
specifice de interfaţă.

Mărimea particulelor fazei disperse determină clasificarea dispersiilor heterogene în trei mari
grupe:

- dispersii ultramicroheterogene (coloidale) cu diametrul particulelor fazei interne (disperse) între 1-100
nm (φ = 10-7 – 10-5 cm), categorie din care fac parte gelurile specifice sistemelor micelare,
microemulsiile, unii lipozomi, nanoparticule şi nanosfere.

- dispersii microheterogene cu diametrul particulelor fazei interne (disperse) între 100 nm -10μm (φ =
10-5– 10-3 cm), cum sunt unele microcapsule, microsfere, aerosoli, emulsii, suspensii, supozitoarele şi
pulberile micronizate.

- dispersii macroheterogene (grosiere) cu diametrul particulelor fazei interne (disperse) între 10 μm –

1000 μm (φ = 10-3– 10-1 cm), cum sunt emulsiile grosiere, unele suspensii, unguente, supozitoare,
majoritatea pulberilor, comprimatele, granulele.

c) repartizarea dozelor de substanţă activă

În funcţie de acest criteriu, formele farmaceutice pot fi:

- unitare sau unidoze, care conţin cantitatea de substanţă activă corespunzătoare unei singure doze,
respectiv administrări; aceste forme farmaceutice oferă o mai mare precizie la dozare şi sunt mai uşor
de administrat (comprimatele);

- multidoze sau doze multiple, care conţin o cantitate de substanţă activă corespunzătoare mai multor
doze, din care bolnavul trebuie să-şi măsoare singur doza prescrisă de medic pentru administrare;
avantajul acestor forme farmaceutice constă în posibilitatea de adaptare a posologiei în funcţie de
bolnav (siropurile).

Între forma farmaceuticã, calea de administrare şI acţiunea farmacologică a medicamentului

existã o legãturã strânsã. Forma farmaceuticã este un factor determinant al intensitãţii şI vitezei de
adsorbţie a medicamentului; bineînţeles cã acţiunea farmacodinamicã (adică interacţiunea substanţei
active cu organismul) depinde în primul rând de structura chimicã a acesteia. Efectul biologic al
medicamentului apare numai dupã interacţiunea substanţei medicamentoase cu farmacoreceptorii. În
consecinţã, acţiunea substanţei active depinde de concentraţia şi durata staţionãrii în compartimentul
receptorilor. Tocmai aceastã duratã este influenţatã de forma farmaceuticã: în funcţie de asocierea
anumitor substanţe auxiliare, medicamentul acţioneazã mai rapid sau mai lent. În acest sens, deosebit
de utile sunt cunoştinţele de farmacocineticã, domeniu ce se ocupã cu modificãrile pe care le suferã
substanţele medicamentoase în procesele de absorbţie, distribuţie, metabolism şi eliminare. Informaţiile
furnizate de farmacocineticã sunt de cea mai mare importanţã pentru optimizarea formulãrii
farmaceutice şI a preparãrii formelor farmaceutice. Pentru asigurarea biodisponibilitãţii este necesar ca
substanţa medicamentoasã sã fie eliberatã într-o formã termodinamic activã şi să fie cedatã cantitativ
din forma dozatã; din acest motiv ea nu trebuie sã fie legatã fizic sau chimic de alte molecule ale unei
alte substanţe, eventual asociate în medicamentul respectiv şi nici de substanţele auxiliare folosite la
formularea farmaceuticã. Forma farmaceuticã trebuie sã asigure o concentraţie sanguinã eficientã, în
condiţii de securitate clinicã, spre a determina, la nivelul receptorilor, rãspunsul biologic dorit şI deci
efectul terapeutic optim. Alegerea substanţelor auxiliare influenţeazã pozitiv sau negativ cedarea
substanţei medicamentoase.

Disponibilitatea unei substanţe medicamentoase pentru absorbţie descreşte în urmãtoarea

ordine a gradului de dispersie a formei farmaceutice: soluţii apoase, suspensii apoase, pulberi, capsule,
comprimate, drajeuri.

Ca urmare a progreselor înregistrate atât în domeniul tehnologiei farmaceutice cât şI în

domeniul biologiei celulare şI moleculare, formularea farmeceuticã sau condiţionarea substanţelor
medicamentoase a evoluat în ultimele decade în direcţia obţinerii de forme farmeceutice cu cedare
controlatã a substanţei active, caracterizate prin eficacitate terapeuticã maxima.