Genetica umana= stiința care se ocupă cu studiul sistematic al variabilității biologice a indivizilor și

populațiilor umane.
Genetica medicală= știintă a variației biologiei umane, care stabilește o legătură între genom și starea de
sănătate sau boală. 3 ramuri:

- genetica fundamentală
- genetica clinică
- genetica medico-socială

ADN= baze azotate(heterociclice), un glucid și un rest de acid fosforic.

Purnice- AG
Pirimidinice- CTU
ADN-AGCT
ARN-AGCU
Nucleozide= Asocierea bazelor azotate cu d-riboza
Nucleotide= legarea unui rest de acid fosforic de carbonul din poziția 5’ al ribozei
Macromoleculele de ADN pot fi puse în evidență sub două forme diferite: cromatina în interfază (între
diviziunile celulare) și cromosomii în timpul mitozei și meiozei (diviziunilor celulare):
Cromatina = alcătuită structural din ADN, ARN, proteine histonice și proteine nehistonice. Miezul
proteic= alcătuit din histonele H2a, H2b, H3 și H4 asociate sub forma unui octamer, pe care se înfășoară
dublul helix de ADN, formează o structură de bază pentru aranjarea cromatinei, numită nucleosom. Sub
această formă, grosimea fibrei de cromatină este de 11 nm (fibra subțire). Răsucirea sub formă de
solenoid a fibrei de 11 nm ce conține 6 nucleosomi/tură, duce la apariția fibrei groase de ADN(30nm).
Prin atașarea fibrei de 30 nm de un schelet proteic central, are loc împachetarea în bucle ce conțin fiecare
aproximativ 75.000 perechi de baze (pb). Spiralizarea acestei structuri, de care sunt atașate buclele, duce
la împachetarea materialului genetic sub forma cromatidelor.

2 tipuri de cromatina:
A. Eucromatina

- activa transcriptional
- mult ADN codant (gene) și cu predominența unor secvențe de ADN non-repetitiv (unice)
- Se replică precoce în faza S
- conținut crescut de guanină și citozină G+C și proteine non-histonice
B. Heterocromatina
- puternic condensată (permanent - heterocromatina constitutivă sau temporar – heterocromatina
facultativă)
- conține secvențele de ADN non-codant si mult ADN repetitiv și înalt repetitiv
- se replică tardiv în faza S
 - bogată în adenină și timină A+T si proteine histonice

Cromatide- Condensarea cromatinei împachetare de 7-8 mii de ori, sub forma unor corpusculi dens
colorați

- asociate câte două (perechi)-> cromosomilor bicromatidici din profază și metafază

- unice-> cromosomii monocromatidici în anafaza și telofaza

Constricție primară(centromer) alcătuit din heterocromatină constitutivă

q-brat lung
p- brat scurt
Telomere= capetele cromosomiale- rol de menținere a integrității cromosomiale pe parcursul ciclului
celular

La nivelul celulelor umane două tipuri de genom:

- genomul nuclear - molecule de ADN în interiorul nucleului

- genomul mitocondrial

1,5% din totalul secvențelor de ADN este codant

ADN–ul nerepetitiv (aproximativ 60% din secvențele de ADN)
ADN-ul repetitiv poate fi subîmpărțit în:

- ADN moderat repetitiv (30% din total ADN, cuprinde secvențe scurte (300-1.000 pb) repetate de
zeci-sute de ori)
- ADN înalt repetitiv (10% din totalul ADN, alcătuit din secvențe scurte (2-200 pb), repetate de
până la mii de ori):
- ADN-ul satelit(blocuri de heterocromatină constitutivă)
- ADN minisatelit sau VNTR
- ADN-ul microsatelit sau secvențele STR

Gena= succesiune de nucleotide care codifică proteine sau molecule de ARN funcţional
<2% din ADN-ul nuclear este transcris, cuprinzând aproximativ 22.000 de gene

Genele se pot clasifica în următoarele trei categorii:

1. Gene de clasă I
 transcrise de ARN polimeraza I
 codifică precursorul 45s al moleculelor de ARNr 18s, 28s şi 5,8s
2. Gene de clasă II
  transcrise de ARN polimeraza II
 codifică proteine
3. Gene de clasă III

 transcrise de ARN polimeraza III

 codifică ARNt şi alte molecule mici de ARN

Poziţia fixă a unei gene pe un cromosom este denumită locus

Genele alele au aceeaşi localizare pe cei doi cromosomi omologi şi determină acelaşi caracter
Cele două alele care au aceeaşi localizare pe cei doi cromosomi omologi, câte unul moştenit de la fiecare
părinte, pot fi identice între ele, caz în care individul este homozigot sau diferite între ele, caz în care
individul este heterozigot
Excepţia este reprezentată de persoanele de sex masculin, la care genele de pe cromosomul X nefiind
echivalente cu cele de pe cromosomul Y, individul este hemizigot
Sintenie= Genele nealele, dispuse pe un cromosom una după alta-> fenomen de linkage
Pentru genele situate la distanţă una de alta-> fenomenul de crossing-over
Gena este alcătuită dintr-o secvenţă nucleotidică discontinuă, secvenţele codante (exoni) alternând cu cele
necodante (introni)
După ultimul exon se găseşte secvenţa 3’-UTR:

- începe cu unul din cei trei codoni stop al translaţiei (TGA, TAG, TAA)
- prezintă la capătul 3’ o secvenţă de şase nucleotide (AATAAA) = situsul de oprire a transcrierii

Lungimea exonilor variază de la foarte mici (50 pb pentru genele ce codifică anumite specii de ARNt),
pâna la foarte mari (180 pb pentru gena ce codifică distrofina), media fiind de 170 pb.
Genele încep şi se termină întodeauna cu un exon
gena distrofinei este cea mai mare genă umană (2.400 kb), dar ea are doar 79 exoni
gena pentru tipul VII de colagen, mult mai mică (31 kb) are 118 exoni.
Toate genele au mai mulţi exoni. Exceptie: histone şi diferitele tipuri de interferon
Intronii lipsesc la nivelul ADN-ului mitocondrial şi chiar din unele gene nucleare.

Dimensiunea intronilor este de obicei mai mare decât cea a exonilor (între 100-1.000 pb), ocupând 50-
90% din lungimea genei (lungimea medie a intronilor este de 500 pb pentru gena insulinei şi de 30 kb
pentru gena distrofinei).

Genele comune/ ubicuitare / domestice - 1/5 din totalitatea genelor

Gene specifice tisulare - 4/5 din totalitatea genelor
Gene duplicate:
 - copii cvasi-identice (genele pentru lanţurile 1 şi 2-globină de pe cromosomul 16p)
- copii cu functie neschimbata, dar expresie diferita:
- genele pentru lanţurile , ,  şi  - globină de pe cromosomul 11p
- genele pentru amilaza salivară sau pancreatică
- genele pentru isozimele citoplasmatice şi mitocondriale
- copii defective nefuncţionale (gena -globină de pe cromosomul 11p)

Genele dintr-o familie pot fi dispersate:

- in genom (familia genelor pentru colagen)

- grupate in clustere: fie pe acelaşi cromosom (de exemplu, familia genelor globinei), fie pe mai
mulţi cromosomi (de exemplu, familia genelor pentru histone)
Familii şi superfamilii de gene

- Familia "clasică" de gene

- Familii de gene ce codifică produse cu domenii mari identice ("conservate")
- Familii de gene ce codifică proteine cu un motiv scurt de aminoacizi identici
- Superfamiliile de gene

Expresia genică se realizează prin intermediul transcrierii şi translaţiei în proteine

Transcrierea este procesul prin care informaţia genetică este transmisă de la molecula de ADN la cea de
ARN. Transcrierea foloseşte enzima ARN polimeraza II. Genele transcrise fac parte din regiunile
eucromatinice mai putin compactate, fiind deci gene active.
Matisarea reprezintă fenomenul prin care intronii sunt excizaţi din ARNm precursor, iar exonii sunt
reuniţi pentru a forma un ARNm matur, mai scurt, care va fi transportat în citoplasmă
Spliceosomul taie capetele intronului, iar exonii sunt reuniţi.

matisarea constitutivă, caracteristică genelor ce conţin introni şi exoni

matisarea alternativă: mecanismul prin care anumiţi exoni sunt excluşi din structura ARNm
„amestecarea” exonilor (exon shuffling): mecanismul prin care toţi exonii rămân în structura ARNm, dar
într-o ordine diferită (rar)
trans-matisarea: mecanismul prin care exoni provenind de la gene diferite sunt asamblaţi împreună (rar)
Translaţia este procesul prin care ARNm este utilizat drept matriţă pentru sinteza unui polipeptid. ARN-
ul mesager ajuns în citoplasmă, se asociază cu ribosomii formand poliribosomi (polisomi)
Combinaţiile celor patru baze azotate luate câte trei formează 64 de codoni posibili. 61 codoni sunt „sens”
adică specifică aminoacizi în cursul sintezei proteice; trei codoni sunt „stop” (UAG, UGA, UAA)
Codonul sens AUG este codon „start” universal în celulele eucariote;
toate proteinele (nematurate) vor începe cu Met (metionină) dar el nu se va regăsi în structura tuturor
proteinelor mature
Codul genetic este nesuprapus continuu ne-ambiguu
Există doar 30 ARNt în citoplasmă
Met şi Trp sunt codificate doar de un codon, iar Arg, Leu şi Ser de către 6 codoni.
codonul UGA stop va codifica Trp, codonii AGG si AGA pentru Arg vor deveni codoni stop, iar codonul
AUA pentru Ile va codifica Met. In plus, în mitocondrie există doar 22 tipuri de ARNt.

Legarea nucleotidelor conform complementarității este realizată cu ajutorul ADN polimerazei III
Rata de replicare a ADN-ului uman este de 500-1.000 pb/secundă
3.2. Ciclul celular

3.2.1. Interfaza reprezintă intervalul de timp dintre două diviziuni celulare successive.

 Faza G1 (G0-presintetică) - cromosomi monocromatidici, despiralizați

 Faza S (sintetică) - cromosomi bicromatidici, despiralizați cu dublarea cantității de ADN
 Faza G2 (post-sintetică) - controlul sintezei ADN și corectarea erorilor replicative
 Faza M sau diviziunea mitotică asigură distribuţia egală a materialului genetic în celulele fiice
 profaza – condensarea fibrelor de cromatină, formarea cromatidelor surori și ansamblarea fusului
de diviziune
 prometafaza - ataşarea cromatidelor de kinetocori
 metafaza - migrarea cromosomilor (placa metafazică)
 anafaza – separarea cromatidelor surori și formarea cromosomilor monocromatidici
 telofaza – citochineza
Anomaliile survenite pe parcursul mitozei celulelor somatice sunt cauza mozaicismelor și au la bază
următoarele mecanisme:

 non-disjuncţia cromatidiană în anafază

 prima diviziune a zigotului cu mozaicisme 46/47
 diviziunea blastomerelor cu mozaicisme 45/46/47
 întârzierea anafazică cu mozaicisme 45/46
 clivarea transversală a centromerului
 prima diviziune a zigotului cu mozaicisme 46,isop/46,isoq
 diviziunea blastomerelor cu mozaicisme 46/46,isoq/46,isop
Meioza reprezintă o succesiune de două diviziuni neseparate prin interfază, cu replicarea singulară a
ADN-ului, ce are ca rezultat formarea gameţilor prin intermediul cărora este susținută continuitatea
informaţiei genetice de la ascendenţi la descendenţi. Meioza este precedată de interfază, în care are loc
reduplicarea moleculelor de ADN și este susținută de mai multe etape:
Meioza I este un proces complex specific gametocitelor primordiale.

 profaza I este caracterizată prin modificări complexe ale cromosomilor.

 leptoten - cromosomi subțiri, bicromatidici
 zigoten - împerecherea cromosomilor omologi bicromatidici
  pahiten- condensarea şi spiralizarea cromosomilor cu recombinare intracomosomială (crossing-
over)
 diploten – clivarea cromosomilor
 diachineză - formarea fusului de diviziune
 metafaza I - formarea fusului de diviziune și a plăcii metafazice
 anafaza I - disjuncţia cromosomilor omologi şi recombinarea intercromosomială urmată de
diviziunea reducțională (2n  n)
 telofaza I – formarea diadei (două celule-fiice incomplet separate) cu cromosomi bicromatidici
Meioza II (diviziunea ecuațională/homotipică) și obținerea a 4 celule haploide.

 profaza II - condensarea cromosomilor și formarea fusul de diviziune

 metafaza II – formarea plăcii metafazice ecuatoriale
 anafaza II - disjuncţia cromatidiană cu migrarea cromatidelor
 telofaza II – formarea gameților (celule haploide, cromosomi bicromatidici)

3.2.5. Fecundația este un proces complex, ale cărui perturbări pot induce anomalii severe și are la bază
mai multe mecansime:

 dispermia - ovul haploid (23,X) fecundat de doi spermatozoizi rezultând un zigot triploid
(69,XXX/69,XXY)
 fecundaţia dublă - consecinţa ovulaţiei duble cu apariția gemenilor dizigoţi sau a organismelor
himere (mozaicime 46,XX/46,XX; 46,XX/46,XY)
 diginia – ovul diploid (46,XX) fecundat cu spermatozoid haploid (23,X/Y), rezultând zigoţi triploizi
 diandria - spermatozoid diploid (46,XY) fecundat cu un ovul normal (23,X), rezultȃnd produşi de
concepţie triploizi (69,XXY).

Expresia fenotipică - caracterizată prin noţiunile de expresivitate, penetranţă şi anticipaţie.

expresivitatea variabilă cît şi penetranţa incompletă sînt modificări de ordin cantitativ

Variabilitatea de specificitate a unei gene este o noţiune calitativă
O genă recesivă îşi exercită efectul ei numai în stare homozigotă datorită faptului că în stare heterozigotă
expresia genei recesive este „mascată” de efectul dominant al alelei normale, astfel încȃt indivizii cu
afecțiuni transmise autosomal recesiv sunt implicit homozigoţi pentru alela mutantă (risc de 25% de
transmitere- purtatori (heterozigoti)
consangvinizarea creşte rata frecvenţei bolilor autosomal recesive
Exista peste 800 de mutaţii diferite ale genei CFTR în fibroza chistică şi peste 400 de alele mutante ale
genei PAH în fenilcetonurie
Caracteristicile transmiterii gonosomal dominante: bărbaţii transmit mutația tuturor fetelor lor, dar
niciodată fiilor
Transmiterea gonosomal recesivă - Un caracter recesiv legat de X se manifestă la femeie doar în stare
homozigotă. incidenţa fenotipului patologic este mai mare la bărbaţi. femeile sănătoase şi heterozigote
transmit afecţiunea numai la băieţi, niciodată la fete.

Mutațiile instabile (dinamice):

 sunt secundare expansiunii/repetițiilor de trinucleotide (cel mai frecvent CAG)

Exemplul cel mai potrivit pentru afecțiunile determinate de mutații dinamice este boala Huntington,
cauzată de o mutație dinamică, cu cȃștig de funție la nivelul genei HTT. Numărul normal de repetiții a
tripletului CAG pentru această regiune genică este de 10-35, manifestările caracteristice survenind după
36-40 repetiții, şi penetranță completă la >40 de repetiții.
numărul genomurilor ADN mitocondriale per mitocondrie (între 2-10)
fiecare celulă conține mii de copii ale ADN-ului mitocondrial (200.000-300.000 de copii)

Variabilitatea este determinată de modificări ale secvenţei de baze azotate din ADN (0,1%).

Sursele variabilităţii genetice sunt recombinările genetice, migraţiile şi mutaţiile.

Recombinarea genetică

- Recombinarea meiotică intracromosomială- prin crossing-over în cursul pahitenului (profaza

I). Numărul de recombinări depinde de mărimea cromosomului şi de sexul individului(F>M)
- Recombinarea meiotică intercromosomială- în cursul anafazei din meoiza I. numărul posibil
de recombinări fiind 223
- Recombinarea genomică- în procesul fecundaţiei, prin fuzionarea materialului genetic al celor
doi gameţi haploizi de origine diferită, maternă şi paternă
Mutaţiile pot fi clasificate în trei mari categorii:

 genomice – afectând numărul total de cromosomi

 cromosomiale – afectând structura cromosomilor
 genice – afectând structura/funcţia genică
Clasa de mutaţie Mecanism Frevenţa Exemplu

anomalii de disjuncţie
genomică cromosomiala în meioză 10-2/diviziune celulară aneuploidia
sau mitoză

cromosomială rearanjamente 6x10-4/diviziune celulară translocaţia

cromosomiale prin
anomalii de disjuncţie
 deleţia
cromosomială în meioză
duplicaţia
sau spontane
inversia

mutaţii
10-10/pb/diviziune celulară punctiforme
genică anomalii de pb
10-5-10-6/locus/generaţie sau mutaţii
extinse

In cazul mutaţiilor genice două mecanisme de bază: erori de replicare şi erori de reparare la nivel de
ADN. Rata de eroare la copiere este de 1 nucleotidă la 10 milioane de pb, iar prin corecţia ulterioară se
ajunge la 10-10/pb/diviziune celulară.
Există trei categorii importante de mutaţii: substituții, inserţii și deleţii.

Tip de mutaţie Frecvenţa

cu sens greşit (missense) sau stop (nonsense) 56

cu afectarea situsurilor de splicing 10

în regiunile reglatoare 2

deleţii şi inserţii mici; in-dels 24

deleţii şi inserţii extinse 7

altele (rearanjamente complexe sau variaţii ale numărului de

<1
repetiţii)

in-del= deleţie şi inserţie

Notarea la nivel de Notarea la nivel de

Tip de mutaţie Descriere
nucleotidă proteină

cu sens greşit
c.482G>A p.Arg117His înlocuirea Arg cu His
(missense)

înlocuirea Gly cu un codon

stop (nonsense) c.1756G>T p.Gly542X
stop

cu afectarea
situsurilor de c.621 +1G>T alterarea unui situs de splicing
splicing

deleţie (1 pb) c.1078T p.Val358TyrfsX11 deleţie a unei pb (T) care

induce schimbarea cadrului de
citire (frameshift): înlocuirea
Val cu Tyr şi introducerea unui
codon stop care opreşte sinteza
proteică după inserţia a 11
 aminoacizi

deleţie a trei pb (CTT) care

determină deleţia Phe fără
deleţie (3 pb) c.1652_1654delCTT p.Phe508del
modificarea cadrului de citire
(in-frame)

inserţie a unei pb (T) care

induce schimbarea cadrului de
citire (frameshift): înlocuirea
inserţie c.3905_3906insT p.Leu1258PhefsX7 Leu cu Phe şi introducerea
unui codon stop care opreşte
sinteza proteică după inserţia a
7 aminoacizi

c. = secvenţa codantă (la nivel de ARNm)

p. = secvenţa proteică

Tip de mutaţie Efecte

înlocuirea unui aminoacid cu altul identic, fără afectarea

sinonimă silenţioasă
funcţiei/stabilităţii proteice

cu sens
înlocuirea unui aminoacid cu altul diferit, cu sau fără
greşit
afectarea funcţiei/stabilităţii proteice
(missense)

stop introducerea unui codon stop, rezultand o proteina trunchiată

substituţie (nonsense) instabilă
non-sinonimă
cu afectarea
situsurilor splicing anormal
de splicing

la nivel de
alterarea expresiei genice
promoter

deleţie de codoni, respectiv aminoacizi, cu afectarea funcţiei/stabilităţii

multiplu de 3
proteice
mică
ne-multiplu de schimbarea cadrului de citire (frameshift), respectiv modificarea secvenţei
deleţie
3 de aminoacizi cu afectarea funcţiei/stabilităţii proteice

alterarea secvenţei genice, respectiv a transcrierii sau a secvenţei de

parţiala
extinsă aminoacizi

completa pierdereafuncţiei

inserţie mică multiplu de 3 inserţie de aminoacizi, cu afectarea stabilitaţii/funcţiei proteice

ne-multiplu de schimbarea cadrului de citire (frameshift), cu pierderea expresiei sau a

 3 funcţiei genice

duplicaţie
pierderea expresiei sau funcţiei genice
genică partială
extinsă
duplicaţie
efect de dozaj genic
genică totală

expansiun
e de
mutaţie
triplete alterarea expresiei genice sau a stabilităţii/funcţiei proteice
dinamică
nucleotidic
e

Cel mai frecvent tip de mutaţie este substituţia. Mecanismul de apariţie poate fi de tip:

 tranziţie: înlocuirea unei purine cu o altă purină sau a unei pirimidine cu alta pirimidină
 transversie: înlocuirea unei purine cu o pirimidină şi vice-versa
Număr
Număr
normal
Boala Trinucleotid patologic Localizare
de
de repetiţii
repetiţii

Coreea Huntington CAG 9-35 36-100 regiunea codificatoare

Distrofia mitonică tip 1 CTG 5-35 50-4000 3’UTR

Distrofia musculară oculo-faringiană GCG 6 8-13 regiunea codificatoare

situsul A
CGG 10-50 200-2000 5’UTR
(FRAXA)
Sindromul
situsul E
cromosomului X fragil CCG 6-25 >200 promoter
(FRAXE)

Boala Kennedy CAG 13-30 40-62 regiunea codificatoare

Ataxia Fridreich GAA 8-33 100-900 introni

1 CAG 6-38 39-80 regiunea codificatoare

2 CAG 16-30 36-52 regiunea codificatoare

3 CAG 14-40 60-85 regiunea codificatoare

6 CAG 5-20 21-28 regiunea codificatoare

7 CAG 7-19 37-200 regiunea codificatoare

8 CTG 16-37 100-500 3’UTR

 12 CAG 9-45 55-78 5’UTR

Ataxia spinocerebeloasă 17 CAG 25-42 47-55 regiunea codificatoare

Expansiunea CGG în regiunea 5'UTR a genei FMR1, determină metilarea promoterului şi lipsa de
expresie a proteinei FMR1, rezultând sindromul cromosomului X fragil.

În distrofia miotonică, amplificarea CTG în regiunea 3'UTR a genei DMPK determină hiperexpresia
genică şi dereglarea proceselor de maturare a proteinelor embrionare.

Efectele mutațiilor asupra structurii proteinelor pot fi divizate în două grupe principale: sinonime sau
non-sinonime (Tabel 4.4).

a) sinonime sau silenţioase: când mutaţia nu modifică produsul polipeptidic al genei

b) non-sinonime: când mutația modifică polipeptida codificată
- cu sens greşit (missense) conservative/ neconservative
- cu schimbarea cadrului de citire (frameshift): deleţia sau inserţia unor nucleotide care nu sunt un
multiplu de 3
- stop (nonsense): apariţia unui codon stop în locul unui codon ce codifică un aminoacid corect

situsurilor de splicing donor (GT) sau acceptor (AG)

mutaţie hipermorfă (de exemplu, boala Charcot-Marie-Tooth tipul 1A sau boala Huntington

mutaţiile cu efect dominant negativ (de exemplu, mutațiile responsabile de osteogeneza imperfectă, care
interesează genele ce codifică lanțurile α1 (COL1A1) și α2 (COL1A2) ale colagenului de tip 1).

mutaţiilor genei BRCA1 cu riscul de a dezvolta cancer ovarian sau/şi mamar

mutațiilor genei RET, care în funcție de locația lor, pot conduce la patru patologii diferite: boala
Hirschsprung în cazul unor mutaţii cu pierdere de funcţie, respectiv cancer tiroidian medular familial sau
una dintre cele două tipuri de neoplazie endocrină multiplă tip 2 (MEN2A sau MEN2B) în cazul
mutaţiilor cu câştig de funcţie
Tipuri de anomalii cromozomiale. Clasificarea anomaliilor cromozomiale

Astfel, în funcție de:

- numărul de celule afectate-> omogene sau în mozaic

- tipul de celule în care apare modificarea cromozomială-> somatice sau germinale

- tipul de cromozom implicat -> autosomale sau gonosomale

- momentul în care se produc-> constituționale(caz în care ele sunt prezente în celule încă din viața
intrauterină (prezente la naștere)) sau dobândite (caz în care apar într-un grup de celule, generând clone
celulare ce poartă anomalia)

- tipul și amploarea anomaliilor cromozomiale -> numerice sau structurale

Anomaliile cromozomiale numerice

poliploidia și respectiv aneuploidia

Poliploidia constă în apariția suplimentară a unui număr de cromozomi ce constituie multiplu/multiplii al

setului cromozomial haploid (n=23). Triploidia(69 cromozomi), Tetraploidia(92 cromozomi).

Aneuploidiile semnifică modificări care nu sunt multiplu al setului haploid (n=23) (pot fi autosomale sau
gonosomale):

- monosomiile constituie pierderea unui cromozom dintr-o pereche oarecare (2n-1), acest tip de anomalie
fiind letală în cazul autosomilor, singura monosomie compatibilă cu supraviețuirea produsului de
concepție la om fiind monosomia cromozomului X

- Nulisomia- absența totală din genom a unei perechi cromozomiale

- trisomii tetrasomii sau pentasomii

Mecanismele care generează poliploidii

Trei mecanisme:

- diandria prin fertilizarea unui ovul normal de către un spermatozoid diploid

- fertilizarea unui ovul normal de către doi spermatozoizi
- un ovul diploid printr-o anomalie de diviziune, care conține astfel un număr dublu de cromozomi
decât cel normal, va fi fertilizat de către un spermatozoid normal
diandrie= placenta mare
diginie= placenta mica
Mecanismele care generează aneuploidii
Aneuploidiile autosomilor sau gonosomilor pot fi clasificate în două tipuri majore: aneuploidii
omogene/mozaic

Anomalii cromozomiale structurale echilibrate

a. Translocațiile reciproce - între cromozomi neomologi
 b. Inversiile - presupun puncte de ruptură la nivelul unui cromozom, iar fragmentul aflat la nivelul
rupturii va fi inversat cu 180◦, iar apoi reunit cu cromozomul de origine
c. Translocațiile robertsoniene - doar între cromozomi acrocentrici, purtând și numele de fuziune
centrică. Translocația robertsoniană reprezintă cea mai frecventă anomalie cromozomială la
om. Cea mai frecventă translocație robertsoniană întâlnită la om este translocația între
cromosomii 21 şi 14.
Anomalii cromozomiale structurale non-echilibrate
a. Deleția - microscopice (≥5 Mb) sau submicroscopice (≤5 Mb).
b. Duplicația - apare ca urmare a unui crossing-over inegal între cromozomii aparținând aceleiași
perechi (omologi)
c. Inserțiile - Inserția poate fi directă (dir ins) atunci când fragmentul își păstrează orientarea sau
inversată (inv ins) atunci când fragmentul inserat pierde orientarea inițială și se rotește cu 180◦
înainte de inserție
d. Isocromosomii - deleția în întregime a unui braț cromozomial asociate cu duplicația celuilalt braț
e. Cromozomii inelari - Cel mai frecvent inelar este reprezentat de cromozomul inelar din perechea
13
f. Cromozomii dicentrici - tip particular de cromozom care prezintă două centromere
g. Cromozomii marker
h. Rearanjările cromozomiale complexe- mai mult de doi cromozomi și mai mult de trei puncte de
ruptură la nivelul acestor cromozomi
Anomaliile cromozomiale funcționale
reprezentate de prezența în genotipul unui organism a unei perechi de cromozomi în care cei doi
cromozomi au aceeași origine parentală= disomie uniparentală

Genomul mitocondrial (ADNmt) unor molecule de ADN cu o formă diferită față de cel nuclear și anume
sub forma unor molecule circulare, având în alcătuire două catene: una notată „H” (en. heavy) și una
notată “L” (en. Light).
Replicarea ADNmt se realizează pe seama ADN polimeraza γ.
ADNmt au în compoziție doar aproximativ 16 kb (16.569 pb).
La nivelul ADNmt nu există secvențe de ADN non-codant care să separe între ele genele mitocondriale,
acestea fiind așezate una după alta.
ADN-ul mitocondrial conține gene alcătuite doar din exoni.
ADNmt conține un număr extrem de redus de secvențe genice și anume 37 (28 la nivelul catenei H și 9 la
nivelul catenei L).
13 reprezintă secvențe genice ce codifică proteine care intră în structura lanțului respirator al
mitocondriilor
22 de gene codifică diverse specii de ARNt
2 gene codifică molecule de ARNr 12s şi respectiv 16s
La nivelul unui zigot nou format prin procesul normal de fecundare, se regăsesc doar mitocondriile care
au aparținut ovulului. (numărul foarte mare de mitocondrii existente în citoplasma ovulului (mii de copii),
comparativ cu gametul masculin (câteva zeci de copii))
Mai mult ADN la mitocondrii fata de nuclear
Rata mutațiilor ADNmt este de zeci de ori mai mare decât la nivelul ADN-ului nuclear.
Această frecvență mai ridicată a mutațiior își găsește explicația în câteva trăsături particulare care
contribuie la modificarea secvențelor ADNmt:

- lipsa proteinelor histonice din structura moleculelor ADNmt - scade stabilitatea

- slaba capacitate de reparare prin ineficiența mecanismelor de reparare la nivelul mitocondriei
- slaba capacitate de corecție a ADN polimerazei γ responsabilă de replicarea moleculelor de
ADNmt
- existența în însăși interiorul mitocondriilor a unor compuși chimici puternic generatori de mutații
(speciile reactive de oxigen), rezultate din metabolismul redox
Sindromul de miopatie, encefalomiopatie, acidoză lactică, accidente cerebrale vasculare (MELAS -
myopathy, encephalomyopathy, lactic acidosis, stroke)

- adesea la vârsta copilăriei, mai rar sau chiar foarte rar sub vârsta de doi ani sau după decada a
patra a vieții.
- mutaţii ale genei MT-TL1, care codifică o specie de ARNt leucina 1
- altele: la nivelul genei MT-ND5, ce codifică subunitatea 5 a NADH-ubiquinon oxidoreductazei +
MT-TC, MT-TK, MT-TV, MT-TF, MT-TQ, MT-TS1, MT-TS2, MT-TW, MT-CO1, MT-CO2,
MT-CO3, MT-CYB, MT-ND1, MT-ND3 şi MT-ND
- se testează mutațiile m.3243A>G, m.3271T>C şi m.3252A>G. Daca sunt negative-> secvențarea
întregii gene MT-TL
- Altă mutație întâlnită mai frecvent poate fi m.13513G>A la nivelul genei MT-ND5

Neuropatia optică ereditară Leber (LHON - Leber hereditary optic neuropathy)

- determinată în majoritatea cazurilor de : m.3460G>A, m.11778G>A şi m.14484T>C (mutaţia

m.11778G>A, apărând cel mai frecvent). Aceste mutaţii afectează trei gene (MT-ND1, MT-ND4,
respectiv MT-ND6) ce codifică proteine ale subunităţii I a lanţului respirator mitocondrial și care
funcționează ca și subunităţi ale NADH dehidrogenazei.
- activitatea subunităţii I a lanţului respirator fiind păstrată între 60-80% (în cazul mutaţiei
m.3460G>A) şi între 0-60% în cazul mutaţiilor m.11778G>A şi m.14484T>C
- de cele mai multe ori în decada a doua sau a treia a vieții

Boala Leigh (MILS - Maternally inherited Leigh syndrome)

- în majoritatea cazurilor de mutații ale unor gene nucleare

- poate fi reprezentată de mutaţii ale ADNmt (frecvent m.8993T>G şi m.8993T>C), care modifică secvența
genei MT-ATP6 ce codifică o proteină aparținând complexului ATP-sintetazei (complexul proteic
mitocondrial V).
 - Anomaliile complexului proteic IV (citocrom c oxidaza - COX) reprezintă cauza cea mai frecventă pentru
boala Leigh.
- Mutaţiile în secvența genei SURF1 cu rol în asamblarea complexului COX sau ale genei nucleare LRPPRC
(leucine-rich pentatricopeptide repeat cassette) pot reprezenta cauze importante și pot fi analizate pentru
confirmarea diagnosticului.

Surditatea indusă de aminoglicozide (aminoglycoside ototoxicity).

- MT-RNR1 (gena codificând ARN-ul ribosomal mitocondrial 12s) şi MT-TS1 (genă ce codifică ARN-ul
mitocondrial de transfer serină 1)
- Pentru diagnosticul de suspiciune a surdității induse, frecvent se testează la nivelul genei MT-RNR1,
mutația m.1555A>G şi o deleţie/inserţie notată m.961_962delTinsC(n).
- Pentru gena MT-TS1, indicația de testare este pentru substituţia nucleotidică m.7445A>G.
- Alte mutaţii ce pot fi testate sunt m.7443A>G, m.7444G>A, m.7445A>C, m.7510T>C și m.7511T>C

Boala Parkinson, în care anomalii ale complexului proteic I au fost demonstrate și în care se constată o prezență
crescută a radicalilor liberi generați de metabolismul dopaminei (substanța neagră).

Bolii Alzheimer sau sclerozei laterale amiotrofice, boală ce afectează preponderent motoneuronii și în cazul căreia
mutațiile genei super-oxid-dismutazei (SOD1) pot fi constatate cu o anumită frecvență.

-----

50% din toate sarcinile sunt pierdute, fie înainte de implantare sau la scurt timp după aceea
15% finalizează prin avort spontan înainte de săptămâna 12

Anomalii morfologice majore sunt prezente în 80-85% din avorturi

Anomalii cromosomiale se regăsesc în aproximativ 50% din avorturile spontane, această incidență ajunge la 60%,
atunci când sunt prezente anomalii cromosomiale structurale

Dintre toate decesele perinatale, 25-30% apar ca rezultat al unei anomalii congenitale grave și în 80% dintre
acestea pot fi implicați factori genetici.
 Tabel 10.1. Anomalii congenitale majore

Organul/sistemul/aparatul Incidenţa /1.000

afectat naşteri
Cardiovascular 10
Defect septal ventricular 2.5
Defect septal atrial 1
Duct arterial persistent 1
Tetralogia Fallot 1
Creier 10
Anencefalie 1
Hidrocefalie 1
Microcefalie 1
Spina bifida lombo-sacrată 2
Digestiv 4
Cheilo/palatoschisis 1,5
Hernie diafragmmatică 0,5
Atrezie esofagiană 0,3
Anus imperforat 0,2
Membre 2
Amputaţie 0,2
Urogenital 4
Agenezie renală bilaterală 2
Rinichi polichistic 0,02
Extrofie de vezică 0,03

Tabel 10.2. Anomalii congenitale minore

Fosete / tuberculi preauriculari

Epicantus
Stenoză de duct lacrimal
Pete Brushfield
Fosete labiale inferioare
Şanţ palmar transvers unic
Clinodactilie deget 5 mană
Sindactilie degete 2-3 picior
Hernie ombilicală
Hidrocefalie
Fosetă sacrală
Mameloane accesorii

2-3% dintre nou-născuți au cel puțin o anomalie majoră evidentă la naștere

Anomaliile minore se regăsesc la aproximativ 10% dintre nou-născuți

Dacă două sau mai multe anomalii minore sunt prezente la un nou-născut, există 10-20% risc pentru existența și a
unei malformații majore

In timpul copilăriei, aproximativ 25% din totalul deceselor sunt rezultatul unor anomalii majore, ajungând la 20%
între 1-10 de ani și la ~ 7,5% între 10-15 ani

Tabel 10.3. Incidenta anomaliilor congenitale

Incidenţa %
Avort spontan
I trimestru 80-85
II trimestru 25
In general
Anomalii majore aparente la naştere 2-3
Anomalii majore cu debut tardiv 2
Anomalii minore 10
Deces perinatal 25
Deces în primul an de viaţă 25
Deces între 1-9 ani 20
Deces între 10-14 ani 7,5
Anomaliile unice

- Malformația
- Disrupţia - structură anormală a unui organ sau țesut ca rezultat al unor factori externi care perturbă
procesul de dezvoltare normală. Poate include ischemia, infecția și traumatismele
- Deformaţia - defect provocat de presiuni mecanice anormale
- Displazia - organizare anormală a celulelor unui tip de țesut

Anomalii multiple

- Sevenţa - evenimente inițiate de un factor primar unic

- Sindromul - anumite anomalii au o cauză comună cunoscută
- Asociația - existenţa mai multor malformații care tind să apară împreună, dar fără o cauză comună
cunoscută

Tabel 10.4. Cauzele anomaliilor congenitale

Cauza %
Genetică 30-40
cromosomială 6
genică 7,5
multifactorială 20-30
Externă 5-10
medicamente şi chimicale 2
infecţii 2
boli materne 2
agenţi fizici 1
 necunoscute 50

Tabel 10.5. Anomalii congenitale cauzate de defecte monogenice

Anomalie izolată Transmitere Fenotip

Sistem nervos central
-hidrocefalie XR
-megalencefalie AD
-microcefalie AD/AR
Ochi
-aniridie AD
-cataractă AD/AR
-microftalmie AD/AR
Membre
brahidactilie AD
ectrodactilie AD/AR/XR
polidactilie AD
Altele
rinichi polichistic AR
Anomalii sindromice
Apert AD -craniosinostoză
-sindactilie
EEC AD -displazie ectodermală
-ectrodactilie
-cheilo/palatoschisis
Meckel AR -encefalocel
-polidactilie
-rinichi polichistic
Roberts AR -cheilo/palatoschisis
-focomelie
Van der Woode AD -cheilo/palatoschisis
-fosete labiale inferioare

Tabel 10.6. Anomalii congenitale izolate cu origine multifactorială

Cardiace defect septal ventricular

defect septal atrial
duct arterial persistent
tetralogia Fallot
Cerebrale anencefalie
ecefalocel
spina bifida
Genito-urinare hipospadias
agenezie renală
 disgenezie renală
Altele cheilo/palatoschisis
luxaţie de sold
picior strâmb